THE BEST OF URO-ONCOLOGY IN 2016

THE BEST OF URO-ONCOLOGY IN 2016 PROSTATE CANCER ΔΡΟΓΩΣΗΣ ΑΧΙΛΛΕΥΣ MD, FEBU, FECSM ΕΠΙΚΟΥΡΙΚΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ

ΘΈΜΑ Σύγκριση μεταξύ ανοικτής και ρομποτικά υποβοηθούμενης λαπαροσκοπικής ριζικής προστατεκτομής. Πρώιμα αποτελέσματα από τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 Yaxley et al Lancet sept 2016

ΕΙΣΑΓΩΓΉ Έλλειψη κλινικών trials σύγκρισης μεταξύ ρομποτικής και ανοικτής προστατεκτομής Σύγκριση μεταξύ ογκολογικών και λειτουργικών αποτελεσμάτων κατά την διάρκεια των πρώτων 12 εβδομάδων μετά την επέμβαση

ΥΛΙΚΌ ΚΑΙ ΜΈΘΟΔΟΣ Τυχαιοποιημένη μελέτη σύγκρισης ανοικτής ρομποτικά υποβοηθούμενης ριζικής προστατεκτομής Αύγουστος 2010 έως Νοέμβριος 2014 326 ασθενείς (Royal Brisbane and Women s Hospital Australia ) 2 Χειρουργοί με την μεγαλύτερη εμπειρία στην κάθε τεχνική) 163 ανοικτή προστατεκτομή 163 ρομποτικά υποβοηθούμενη ριζική προστατεκτομή 18 ασθενείς εγκατέλειψαν την μελέτη 151 ORP 157 RARP

ΚΡΙΤΉΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΉΣ Ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσμένο τοπικά εντοπισμένο καρκίνο προστάτη χωρίς ιστορικό 1. Κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης 2. Άνοιας 3. Ψυχικού νοσήματος 4. Σύγχρονης κακοήθειας 5. Προσδόκιμο επιβίωσης πάνω από 10 έτη 6. Ηλικία από 35 έως 70 έτη

ΚΡΙΤΉΡΙΑ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΎ Μη τοπικά εντοπισμένος καρκίνος προστάτη PSA>20ng/ml Προηγηθείσα λαπαροσκοπική επέμβαση κήλης Προηγηθείσα ακτινοθεραπεία ή μείζον χειρουργείο στην ελάσσονα πύελο Κακοήθες νεόπλασμα άλλου οργάνου την τελευταία πενταετία

ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΑ (ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΆ ΚΑΙ ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΆ) Αξιολογήθηκαν βάσει των ερωτηματολογίων Urinary domain of EPIC (Extended Prostate Cancer Index Composite) Sexual domain of EPIC IIEF Των παθολογοανατομικών εκθέσεων (Όσον αφορά στα θετικά χειρουργικά όρια) (Blinded)

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΆ ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΑ ΘΕΤΙΚΆ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΆ ΌΡΙΑ ΕΠΙΠΛΟΚΈΣ

ΕΡΜΗΝΕΊΑ ΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΆΤΩΝ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ (ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΆ ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΑ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΉ ΕΜΠΕΙΡΊΑ ΚΑΜΠΎΛΗ ΕΚΜΆΘΗΣΗΣ ) Η διαφορά στα λειτουργικά αποτελέσματα δύσκολα φαίνεται στο χρονικό διάστημα των 12 εβδομάδων Η χειρουργική εμπειρία είναι ένας σημαντικός παράγοντας που επηρεάζει τα αποτελέσματα Το ρομπότ βοηθά στην μείωση της καμπύλης εκμάθησης δεδομένης της διαφοράς χειρουργικής εμπειρίας μεταξύ των χειρουργών και των παρόμοιων λειτουργικών αποτελεσμάτων

ΕΡΜΗΝΕΊΑ ΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΆΤΩΝ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ (ΕΠΙΠΛΟΚΈΣ) Ρομποτικά υποβοηθούμενη ριζική προστατεκτομή: Βραχύτερη νοσηλεία, λιγότερη απώλεια αίματος, λιγότερος μετεγχειρητικός πόνος Η σχέση κόστους αποτελεσματικότητας καθώς και η εργονομία και άνεση για τον χειρουργό πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν Επιλογή χειρουργού και όχι τεχνικής

Εισαγωγή Στις ΗΠΑ υπολογίζεται ότι 180,890 άντρες θα διαγνωσθούν και 26,120 θα πεθάνουν από PCa to 2016 Η ιδανική αντιμετώπιση των ασθενών σε κλινικά εντοπισμένο PCa παραμένει αμφιλεγόμενη, λόγω της αργής προόδου της νόσου που οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο υπερδιαγνωσης και υπερθεραπειας. 2 προηγούμενες μεγάλες RCTs (PIVOT & SPCG-4) συνέκριναν την αποτελεσματικότητα της χειρουργικής θεραπείας (RP) σε σύγκριση με την WW. Δεν έχει γίνει όμως πότε άμεση σύγκριση ανάμεσα στις συχνότερα πλέον χρησιμοποιούμενες μεθόδους αντιμετώπισης του PCa: την RRP, την ακτινοβολία και την AS.

Σκοπός Σκοπός της ProtecT (prostate testing for cancer and Treatment) τυχαιοποιημένης κλινικής δοκιμής ήταν να εκτιμηθεί-συγκριθεί η αποτελεσματικότητα της ριζικής προστατεκτομης, της ενεργού παρακολούθησης και της εξωτερικής ακτινοβολίας σε ασθενείς με κλινικά εντοπισμένο καρκίνο προστάτη, ο όποιος διεγνώσθη βάσει του PSA των ασθενών. Στο παρόν άρθρο παρουσιάζονται η αποτελεσματικότητα της κάθε θεραπείας σε σχέση με την ειδική για την νόσο θνητότητα, την συνολική θνητότητα και την συχνότητα εμφάνισης μεταστάσεων και προόδου της νόσου με ένα διάμεσο fu 10 ετών.

Υλικό & Μέθοδοι Η ProtecT σχεδιάστηκε στα τέλη του 90 με σκοπό να συγκρίνει την αποτελεσματικότητα της ριζικής προστατεκτομης, της AS και τη 3D σύμμορφης εξωτερικής ακτινοβολίας σε ασθενείς που έπασχαν από κλινικά εντοπισμένο PCa, οι οποίοι είχαν διαγνώστει μέσω ενός PSA screening του πληθυσμού. 337 πρωτοβάθμια κέντρα παροχής υγείας, ανέλαβαν την καταγραφή-πρόσκληση όλων των ανδρών ηλικίας 50-69 ετών, αποκλείοντας αυτούς με προηγούμενη νεοπλασία, μεταμοσχευμένους, ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, ασθενείς με αυξημένη καρδιοαναπνευστικη συνοσηρότητα Στη συνεχεία και κατόπιν ενημέρωσης, όσοι υποψήφιοι δεχτήκαν να υποβληθούν σε PSA test υπέγραψαν εγγραφή συγκατάθεση

Υλικό & Μέθοδοι Οι άνδρες με PSA > 3 ng/ml παραπεμφθήκαν στο δευτεροβάθμιο κέντρο όπου υποβλήθηκαν σε φυσική και δακτυλική εξέταση και διορθικη βιοψία ( 10 cores) Άνδρες με PSA> 20 αποκλείσθηκαν λόγω αυξημένης πιθανότητας προχωρημένης νόσου Οι ασθενείς με PSA>10 η GS> 7 υπεβλήθηκαν και σε bone scan. H Βιοψία επαναλήφτηκε σε ασθενείς με: PSA ratio <0.11 ASAP ή πολυεστιακο high grade PIN. Ανεξάρτητη επιτροπή 7 ατόμων αξιολογούσε την πορεία της μελέτης σε ετησία βάση.

228966 προσκλήθηκαν 122502 ανταποκρίθηκαν 82429 ελέχθησαν με PSA 7414 υποβλήθηκαν σε βιοψία 2896 είχαν θετικοί βιοψία 2417 ήταν κατάλληλοι για την τυχαιοποιηση 1643 τυχαιοποιήθηκαν (62% των υποψήφιων)

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (με την χρήση υπολογιστή μέσω κεντρικού τηλεφωνικού κέντρου) 1:1:1 στις 3 εναλλακτικές θεραπείες με διαστρωμάτωση αυτών ως προς την ηλικία, το GS (<7, 7, 8-10) και το PSA (<6, 6-9.9, >0.9). 545 ασθενείς AS, 553 ασθενείς RP, 545 ακτινοβολία.

Οι ασθενείς στο group AS παρακολουθήθηκαν με μέτρηση του PSA και κλινική εξέταση κάθε 3 μήνες τον 1 χρόνο και κάθε 6μηνες στην συνεχεία. Αύξηση του PSA κατά 50% σε σχέση με την τιμή του προηγούμενου χρόνου (επιβεβαιωμένη με 2 μετρήσεις) οδηγούσε είτε σε επαναληπτική βιοψία είτε σε θεραπευτική παρέμβαση. Οι ασθενείς που έλαβαν RT έλαβαν νεοεπικουρικο ανδρογονικό αποκλεισμό για 3 με 6 μήνες και 3D σύμμορφη ακτινοβολία με συνολικά 74 Gy. Μέτρηση PSA γινόταν κάθε 6 μήνες το πρώτο έτος και μετά ετησίως. Στο group του χειρουργείου οι ασθενείς αντιμετωπίσθηκαν ως επί το πλείστον με ανοιχτή RRP, ενώ στους έχοντες PSA>10 η GS>7 έγινε και λεμφαδενικος καθαρισμός. Επικουρική RT προσφέρθηκε σε ασθενείς με PSM ή Τ3α νόσο. Μέτρηση PSA γινόταν κάθε 3 μήνες τον 1 χρόνο, κάθε 6 τον 2 ο κ έπειτα ετησίως. Σε όλα τα group προσφέρθηκε ανδρογονικός αποκλεισμός όταν το PSA έφτανε τα 20 ng/ml.

Πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η 10 ετης σχετιζόμενη με την νόσο θνητότητα. Ο τρόπος καταγραφής της αιτίας θανάτου που χρησιμοποιήθηκε ήταν μέσω μιας ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης της αιτίας (όμοιος με την PLCO & ERSPC) Δευτερεύοντα καταληκτικά ήταν: Συνολική θνητότητα Συχνότητα ύπαρξης μεταστάσεων και προόδου αποτυχία θεραπείας, επιπλοκές της θεραπείας. Μεταστατική νόσος θεωρήθηκε όταν στην απεικόνιση υπήρχαν οστικές, σπλαχνικές ή λεμφαδενικες μεταστάσεις ή όταν το PSA>100

Κλινική πρόοδος της νόσου θεωρηθήκαν τα εξής: Μεταστάσεις, κλινική Τ3 ή Τ4 νόσος, μακροχρόνιος ανδρογονικός αποκλεισμός, ουρητηρικη απόφραξη, ορθικο συρίγγιο, τοποθέτηση καθετήρα. Οι επιπλοκές της θεραπείας καταγράφηκαν για τις πρώτες 90 ημέρες και περιλάμβαναν: Για το χειρουργείο τον θάνατο, μετάγγιση με >3 ΜΣΕ, θρομβοεμβολικα ή καρδιαγγειακά επεισόδια, τραυματισμός του ορθού και προβλήματα στην αναστόμωση. Για την RT τον θάνατο και οποιαδήποτε επιπλοκή που αντιμετωπίστηκε με χειρουργείο.

Η στατιστική ανάλυση έγινε με πρόθεση θεραπείας (intention to treat). Χρησιμοποιήθηκαν πολυπαραγοντικά μοντέλα κίνδυνου λογαριθμικής παλινδρομήσεως (Cox hazard models), διορθωμένα ως προς το κέντρο αναφοράς, την ηλικία, το GS και το baseline PSA. Έγιναν συγκρίσεις ανά ζεύγη αντιμετώπισης με βαθμό στατιστικής σημαντικότητας το 0.05. Με τον ίδιο τρόπο έγινε και η ανάλυση για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία. 4 προαποφασισμένες subgroup αναλύσεις διεξήχθησαν με βάση την ηλικία, το στάδιο, το GS και το baseline PSA.

Αποτελέσματα Από τους 1643 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, 14 χαθήκαν στο fu, μόνο ως προς τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία. Από το group της AS 291 έλαβαν ριζική θεραπεία: 142 υποβλήθηκαν σε χειρουργείο 97 υποβληθήκαν σε ακτινοβολία βάση πρωτόκολλου 22 βραχυθεραπεια 27 ακτινοβολία 3 HIFU

Από τους ασθενείς που υπεβλήθηκαν σε RRP 18 εμφάνισαν primary treatment failure. 5 έλαβαν ακτινοβολία διάσωσης 1 μακροχρόνιο ανδρογονικό αποκλεισμό 9 έλαβαν επικουρική ακτινοθεραπεία 114 ασθενείς είχαν pt3 νόσο 93 ασθενείς είχαν PSM. 4 /280 που έγινε λεμφαδεκτομη είχαν θετικούς λεμφαδένες Από τους ασθενείς που έλαβαν RT 55 εμφάνισαν βιοχημική υπότροπη από τους οποίους 3 salvage προστατεκτομη 14 μακροχρόνιο ανδρογονικό αποκλεισμό 1 HIFU

Οι θάνατοι σχιζόμενοι με την νόσο που σημειωθήκαν ήταν: 8 στο group της ενεργού παρακολουθήσεως 5 στο group του χειρουργείου 4 στο group της ακτινοβολίας Η σχετιζόμενη με την νόσο επιβίωση ήταν τουλάχιστον 98,8% για όλα τα group και οι διάφορες ήταν μη στατιστικά σημαντικές (P=0.48, log rank test) Οι σχετικοί κίνδυνοι του θανάτου σχετιζόμενου με τη νόσου: 0.51 (95%CI, 0.15 to 1.69) RT vs. AS 0.80 (95%CI, 0.22 to 2.99) RT vs. χειρουργείο 0.63 (95%CI, 0.21 to 1.93) χειρουργείο vs. AS

Από την ανάλυση των subgroup δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στην σχετιζόμενη με τη νόσο θνητότητα. Σημαντική διαφορά ανάμεσα στα group δεν υπήρχε ούτε και στην συνολική θνητότητα.

204 ασθενείς εμφάνισαν πρόοδο της νόσου (inc μεταστάσεις) Η συχνότητα πρόοδο ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στο group της AS (112 AS, 46 χειρουργείο, 46 RT, p<0.001)

Ως προς τις επιπλοκές από το χειρουργείο δεν σημειωθήκαν θάνατοι. 9 ασθενείς υπέστησαν θρομβοεμβολικο η καρδιαγγειακό επεισόδιο, 14 μετάγγιση άνω των 3 ΜΣΕ, 1 είχε τραυματισμό ορθού και 9 είχαν προβλήματα με την αναστόμωση, ενώ σημειωθήκαν 3 θάνατοι εντος των 90 ημερών από την συμπλήρωση της RT. Ως προς τους αριθμούς που θα πρέπει να αντιμετωπιστούν: 27 ασθενείς θα πρέπει να υποβληθούν σε RP (αντί για AS) για αποφύγει ένας ασθενής την μεταστατική νόσο 33 ασθενείς θα πρέπει να υποβληθούν σε RT (αντί για AS) για αποφύγει ένας ασθενής την μεταστατική νόσο 9 ασθενείς θα πρέπει να λάβουν οριστική θεραπεία για αποφύγει ένας ασθενής την κλινική πρόοδο της νόσου

Συζήτηση Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η θνητότητα από τον PCa στους ασθενείς της μελέτης παρέμεινε σε ένα πολύ χαμηλό ποσοστό της τάξεως περίπου 1% σε βάθος 10ετιας, ασχέτως θεραπευτικής αντιμετώπισης. Η πρόοδος της νόσου όμως καθώς και η εμφάνιση μεταστατικής νόσου ήταν σημαντικά μικρότερη στους ασθενείς που έλαβαν άμεσα οριστική θεραπεία. Αυτό δείχνει ότι η άμεση οριστική θεραπεία είναι ίσως αποτελεσματικότερη από την AS, εντούτοις αυτή υπεροχή δεν μεταφράσθηκε σε αυξημένη επιβίωση. Πιθανώς να χρειάζεται μεγαλύτερο f.u.

Εν σύγκριση με τις άλλες μελέτες οι συγγραφείς σχολιάζουν ότι η μελέτη τους εμφάνισε αντίστοιχα αποτελέσματα με την PIVOT, ως προς την θνητότητα Βεβαία η θνητότητα της ProtecT ήταν πολύ χαμηλότερη από την θνητότητα και της PIVOT & SPCG-4. Αυτή η διάφορα θα μπορούσε να αποδοθεί είτε σε recruitment υγιέστερου πληθυσμού, είτε στην βελτίωση αντιμετώπισης των νοσηροτήτων, είτε τέλος στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων για την αντιμετώπιση του mpca.

Αποτυχία θεραπείας παρατηρήθηκε σε 18 ασθενείς στο group του χειρουργείου, και 55 στο group της ακτινοβολίας. 291 ασθενείς υπό AS έλαβαν τελικά ριζική θεραπεία Η αποτυχία της RP ήταν άμεσα αναγνωρίσιμη, ενώ της ακτινοβολίας καθυστερούσε βασιζόμενη σε διαδοχικές αυξήσεις του PSA. Οι συγγραφείς σχολιάζουν ότι χρειάζεται προσοχή στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων περί της προόδου της νόσου. 29% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε χειρουργείο είχαν εξαρχης Τ3α. Αντίστοιχο ποσοστό υποθέτουν ότι θα υπήρχε και στα αλλά group το οποίο θα εμφανίστηκε αργότερα ως πρόοδο της νόσου.

Βάση των guidelines ασθενείς με low risk low volume Pac θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με AS. Οι υπάρχουσες μελέτες έχουν καταδείξει μια θνητότητα σχετιζόμενη με την νόσο της τάξεως 0.1-1.5% σε βάθος 15ετιας. Ακόμα όμως δεν υπάρχει συμφωνία στα πρωτοκολλά παρακολούθησης. Στην ProtecT σχεδόν οι μισοί από τους ασθενείς του group της AS δεν χρειάστηκε να υποβληθούν σε ριζική θεραπεία.

Περιορισμοί Οι συγγραφείς αναγνωρίζουν τους έξης περιορισμούς: Λόγω του χρόνου σχεδιασμού, η μελέτη δεν συμπεριέλαβε νέες τεχνικές διάγνωσης και θεραπείας. Δεν χρησιμοποιήθηκε mpmri, ρομποτικά υποβοηθούμενη προστατεκτομη, IMRT ή βραχυθεραπεια. Δεύτερον, η μεγαλύτερη πλειοψηφία των ασθενών ήταν Καυκάσιοι, με μόλις 1% να είναι African-Caribbean.

Συμπεράσματα Με ένα διάμεσο fu 10 ετών, η ProtecT έδειξε ότι η θνητότητα από τον PCa είναι χαμηλή, ασχέτως στρατηγικής αντιμετώπισης. Η Προστατεκτομη και η ακτινοβολία σχετίστηκαν με χαμηλότερα ποσοστά μεταστάσεων και προόδου της νόσου σε σχέση με την AS. Εντούτοις, 44% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με AS δεν χρειάστηκε να υποβληθούν σε ριζική θεραπεία. Ασθενείς με εντοπισμένο PCa θα πρέπει να συνυπολογίσουν τα ανεπιθύμητα αποτελέσματα της ριζικής θεραπείας έναντι του αυξημένου κίνδυνου προόδου της νόσου με την AS. Χρειάζεται περεταίρω fu των ασθενών για οριστικά αποτελέσματα

ΕΥΧΑΡΙΣΤΏ ΠΟΛΎ