Δημήτριος Β. Βλαχάκος Καθηγητής Παθολογίας Νεφρολογίας Υπεύθυνος Νεφρολογικής Μονάδος Υπερτασικού Ιατρείου Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «ΑΤΤΙΚΟΝ»
30 kg 300 mg 1/5 ΚΛΟΑ
Sympathetic Nervous System Antidiuretic hormone BP = CO x SVR RAAS
CxΡ = UxV C = UV/P Aναξίμανδρος
60 ml/min Βλάβη Νόσος Stage I Stage II Stage III Stage IV Stage V Kidney damage with normal or GFR Kidney damage with mild GFR Moderate GFR Severe GFR Kidney failure 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 15 10 0 Glomerular filtration rate (ml/min/1.73m 2 ) National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002; 39(2 Suppl 1):S1 S266
Υπολογισμός νεφρικής καθάρσεως (ml/min) (140-ηλικία σε έτη) Χ (Βάρος σε Kg) ------------------------------------------------- (72 ή 85 ) Χ (Κρεα,mg%)
ANTIΔΡΑΣΤΗΡΙΕΣ ΤΑΙΝΙΕΣ ΑΝΑΛΥΣΗΣ ΟΥΡΩΝ (MULTISTIX) GLU (30 SEC) BIL (30 SEC) CET (40 SEC) DEN (45 SEC) BLD (60 SEC) Ph (60 SEC) PRO (60 SEC) URO (60 SEC) NIT (60 SEC) LEU (2 MIN)
Aποτελέσματα γενικής ούρων Negative Trace - between 15 and 30 mg/dl 1+ - between 30 and 100 mg/dl 2+ - between 100 and 300 mg/dl 3+ - between 300 and 1000 mg/dl 4+ - >1000 mg/dl
Relaxation
Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνηςαλδοστερόνης στην εγκυμοσύνη Ρενίνη 8 Αγγειοτασινογόνο 3-4 Αγγειοτασίνη I Αγγειοτασίνη II 15 Μετατρεπτικό ένζυμο BP = CO x SVR
Αρτηριακή πίεση, mmhg Αρτηριακή πίεση στην εγκυμοσύνη 110 Συστολική 75 Διαστολική 6-10 mmhg Προ εγκυμοσύνης 28 40 Εβδομάδες κυήσεως BP = CO x SVR
Ο νεφρός στην εγκυμοσύνη Ανατομικές αλλαγές Αύξηση μήκους κατά 1 cm Αύξηση όγκου κατά 30% Διάταση πυέλου-ουρητήρων (Φυσιολογική υδρονέφρωση της κυήσεως, κίνδυνος ουρολοιμώξεων)
Ο νεφρός στην εγκυμοσύνη Φυσιολογία Αιμοδυναμικές μεταβολές ERPF (50-80%) GFR (50%) Ουρία, κρεατινίνη ουρικό οξύ } Καρδιακής παροχής (50%) } Καρδιακής συχνότητας (20%) Αγγειακών αντιστάσεων } Αρτηριακής πιέσεως BP = CO x SVR
«Το a renal physiologist, a pregnant woman is a very interesting phenomenon. I do not know any other way to increase the filtration rate by 50 per cent or better for prolonged periods. Homer Smith, 1951
ΑΛΛΑΓΕΣ ΣΤΟ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΤΗΣ ΜΗΤΕΡΑΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ Κατακράτηση 520 meq νατρίου και 2-5 L ύδατος Διήθηση Αιμάτωση Αύξηση Μαζας Ερυθρών Αιμοσφαιρίων Αύξηση του όγκου του αίματος κατά 1-2 L στο το τέλος της κυήσεως, αλλά λόγω αιμαραίωσης συνήθως αναιμία Aύξηση του ΚΛΟΑ κατά 30-40% Aύξηση του GFR >50% και του FF >40%
Εργαστηριακά ευρήματα στην Εγκυμοσύνη Κρεατινίνη ορού <=0.6 mg/dl Ουρικό οξύ < 4.5 mg/dl Λεύκωμα ούρων <= 300 mg/ημέρα Αιματοκρίτης <36%
Υπέρταση στην εγκυμοσύνη Αρτηριακή υπέρταση (>140/90 mmhg) παρουσιάζεται στο 6-8% των εγκύων Αποτελεί τη συχνότερη παθολογική διαταραχή στην εγκυμοσύνη
Pregnancy: a risky business? Θάνατος 9 σε 100.000 εγκυμοσύνες Τρεις κύριες αιτίες θανάτου σε εγκύους = υπέρταση, αιμορραγίες, πνευμονική εμβολή Η υπέρταση ευθύνεται για 12% των θανάτων εγκύων γυναικών Βλάβη του ενδοθηλίου (Postpartum Hemolytic Uremic Syndrome, HELLP syndrome)
Υπέρταση στην εγκυμοσύνη Συνέπειες στην έγκυο Καρδιαγγειακά επεισόδια Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια Αποκόλληση πλακούντα Οξεία νεφρική ανεπάρκεια Ηπατική αιμορραγία Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη Θάνατος
Υπέρταση στην εγκυμοσύνη Συνέπειες στο έμβρυο 3-6 φορές συχνότερα θνησιγενή νεογνά 5-12 φορές συχνότερα ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης Μακροπρόθεσμα νευρολογικά και σωματικά προβλήματα (;)
ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΤΗΣ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗΣ ΠΡΟΕΚΛΑΜΨΙΑ > 20 wk) (~3-14%) PREECLAMPSIA + Seizures = ECLAMPSIA HELLP syndrome (0.1%) Proteinuria!! 1/4 ΧΡΟΝΙΑ ΥΠΕΡΤΑΣΗ (<20wk) CHRONIC HYPERTENSION 3 % ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΤΗΣ ΚΥΗΣΕΩΣ GESTATIONAL HYPERTENSION No proteinuria! 6 %
Χρόνια υπέρταση 1/3 των περιπτώσεων υπέρτασης κατά την εγκυμοσύνη Προϋπάρχει της εγκυμοσύνης Διαπιστώνεται πριν την 20η εβδομάδα της κύησης αλλά και σε προχωρημένη εγκυμοσύνη και δεν υποχωρεί μετά τον τοκετό Το 30% επιπλέκεται με προεκλαμψία Συνήθως ιδιοπαθής και σπάνια 2παθής (στένωση νεφρικής αρτηρίας, νεφροπαρεγχυματικά νοσήματα, 1παθής αλδοστερονισμός, φαιοχρωμοκύττωμα, σ. Cushing, σκληρόδερμα
Υπέρταση της εγκυμοσύνης Εμφανίζεται σε προχωρημένη (>20 εβδ.) εγκυμοσύνη, χωρίς σημεία προεκλαμψίας και εξαφανίζεται μετά τον τοκετό Παράγοντες κινδύνου: Πολυτόκες Παχυσαρκία Οικογενειακό ιστορικό υπέρτασης
Προεκλαμψία Σύνδρομο που παρουσιάζεται μετά την 20η εβδομάδα της κυήσεως και χαρακτηρίζεται από de novo υπέρταση>140/90 mmhg και λευκωματουρία >300mg/24ωρο.
Ετυμολογία των όρων εκλαμψία/προεκλαμψία ( τοξικώσεις της εγκυμοσύνης ) Εκλάμπω : αστράφτω, ακτινοβολώ, εμφανίζομαι με σφοδρότητα Εκλαμψις: αιφνίδια αναλαμπή, ισχυρή λάμψη Ο όρος εκλαμψία καθιερώθηκε από τον Γαληνό, λόγω της αιφνίδιας εμφανίσεως σπασμών, που συνοδεύονται από απώλεια συνειδήσεως. Επειδή σχεδόν πάντα προηγείται υπέρταση, οιδήματα, κεφαλαλγία, διαταραχές στην όραση και λευκωματουρία καθιερώθηκε αργότερα και ο όρος προεκλαμψία.
Προεκλαμψία Επιδημιολογικά δεδομένα Συχνότητα: -3-14% των κυήσεων παγκοσμίως, 3-5% στις ΗΠΑ. -Ίδια σε όλες τις φυλές Παρατηρείται μόνο στον άνθρωπο Συχνότητα επανεμφάνισης: 5-65%
ΠΡΟΕΚΛΑΜΨΙΑ/ΕΚΛΑΜΨΙΑ: Μία συστηματική νόσος De novo εμφάνιση πρωτεϊνουρίας λεύκωμα > 300 mg/d ήπια > 500 mg/d σοβαρή >5 g πολύ σοβαρή Αύξηση της πιέσεως > 140/90 mmhg (>160/110 mmhg σοβαρή). Αύξηση κρεατινίνης > 1 mg/dl, Ουρικό οξύ > 5.5-6 mg/dl (GFR μειώνεται κατά 30-40% σε σύγκριση με την ομάδα των μαρτύρων Οιδήματα (αλλά 83% των εγκύων αναπτύσσουν κάποτε οίδημα και 10% έχουν γενικευμένο οίδημα) Ολιγουρία (< 500 ml/ημ) στην σοβαρή προεκλαμψία Υπερδιεγερσιμότητα του ΚΝΣ (Εκλαμψία)
Σύνδρομο HELLP Χαρακτηριστικά: Αιμόλυση (Hemolysis)-Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία Αυξημένα ηπατικά ένζυμα (Elevated Liver Enzymes). Τρανσαμινάσες και LDH>1000 μον. Θρομβοπενία (Low Platelet count)<40000/mm3 Πρόγνωση: Ταχεία επιδείνωση ασθενούς Θεραπεία: Διακοπή εγκυμοσύνης ακόμη και χωρίς βαρειά υπέρταση ή νεφρική ανεπάρκεια. Βελτίωση κατάστασης σε 48 ώρες
RISK FACTORS FOR PREECLAMPSIA Past history of preeclampsia (RR 7.19) First pregnancy (nulliparity) (RR 2.91) Family history of preeclampsia in a 1 st degree relative (RR 2.90), Blood pressure 130/80 mm Hg at the first prenatal visit (RR 1.38-2.37) Antiphospholipid antibodies (RR 9.72) Body mass index 26.1 (RR 2.47) Chronic kidney disease. In women with advanced CKD (stages 3, 4, 5), as many as 40 to 60 percent may be diagnosed with preeclampsia. Twin pregnancies (RR 2.93) Advanced maternal age, (maternal age 40 RR 1.96)
Pre-eclampsia: disease of theories - Placental tissue is necessary for development of the disease, but the fetus is not - Preeclampsia is always cured after delivery of the placenta
ΒΙΟΨΙΑ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΜΕ ΠΡΟΕΚΛΑΜΨΙΑ Εndothelial cell swell Capillary loops collapse Proteinuria develops
Εναπόθεση ινικής σε σπείραμα ασθενούς με προεκλαμψία (thrombotic microangiopathy)
Σύγχρονες απόψεις για την Παθοφυσιολογία της προεκλαμψίας Αύξηση του soluble VEGFR (sflt-1) σε ασθενείς με προεκλαμψία και ισχαιμία του πλακούντος Αύξηση του VEGF στα ούρα ασθενών με προεκλαμψία Ελάττωση του VEGF-A και του υποδοχέα VEGFR- 1 στις τροφοβλάστες του πλακούντα ασθενών με προεκλαμψία Ελάττωση του VEGF και του NO στο αμνιακό υγρό ασθενών, που ανέπτυξαν προεκλαμψία Χορήγηση anti-vegf αντισωμάτων προκαλεί πρωτεϊνουρία, ενώ VEGF knockout mice αναπτύσσουν «προεκλαμψία» (πρωτεϊνουρία και σπειραματική ενδοθηλίωση)
Πιθανή αιτία πτώσης αρτηριακής πίεσης στην εγκυμοσύνη PIGF VEGF NO, PGI 2
Circulating Angiogenic Factors and the Risk of Preeclampsia (Levine et al, NEJM, 2/2004) 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 sflt-1 (pg/ml) 160 140 120 100 80 60 40 20 0 pre-eclampsia PIGF (pg/ml) pre-eclampsia controls controls
Πρόληψη προεκλαμψίας/εκλαμψίας H ασπιρίνη (</= 100 mg) > 12-14 wk έχει μέτρια ευεργετικά αποτελέσματα και μειώνει τον κίνδυνο προεκλαμψίας κατά 10-15% μόνο σε μετρίουυψηλού κινδύνου γυναίκες (έναρξη προεκλαμψίας < 28 εβδ) Συμπληρώματα ασβεστίου (1-2 g/ημ) κατά την εγκυμοσύνη μειώνουν τον κίνδυνο προεκλαμψίας στο μισό και είναι καλά ανεκτά, μόνο όταν η πρόσληψη ασβεστιόυ με τις τροφές είναι ελλιπής Χορήγηση L-Arg, αντιοξειδωτικών (vit C και E) ή ιχθυελαίων δεν συνιστάται
Θεραπεία προεκλαμψίας Διακοπή κύησης Τοκετός Συντηρητική αντιμετώπιση Στενή παρακολούθηση μητέρας-εμβρύου Κλινοστατισμός Αντιϋπερτασικά Προφύλαξη από σπασμούς
Αντιμετώπιση της υπέρτασης στην εγκυμοσύνη Διαιτητικές παρεμβάσεις Δεν συνιστώνται: -Μείωση σωματικού βάρους -Περιορισμός αλατιού (εκτός περιπτώσεων με χρόνια Na-ευαίσθητη υπέρταση γνωστή προ της εγκυμοσύνης) Αποφυγή οινοπνευματωδών Παραμονή στην κλίνη (αριστερά πλάγια θέση)
Αντιμετώπιση αρτηριακής υπέρτασης Γενικές αρχές Με τη δραστική μείωση της ΑΠ υπάρχει πιθανότητα ανεπαρκούς αιμάτωσης του πλακούντα Η πτώση της ΑΠ δεν επηρεάζει την πρόοδο ούτε αποτρέπει την εμφάνιση της προεκλαμψίας και δεν μειώνει την περιγεννητική θνητότητα Κανένα αντιϋπερτασικό φάρμακο δεν είναι απόλυτα ασφαλές για το έμβρυο ιδιαίτερα το 1ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης Η πτώση της ΑΠ είναι ενδεδειγμένη για την ασφάλεια της μητέρας
Αντιϋπερτασική αγωγή Ενδείξεις Ήπια-μέσης βαρύτητας υπέρταση (140-160/90-110) -Δεν υπάρχει απόλυτη ομοφωνία πότε απαιτείται φαρμακευτική αντιμετώπιση -Απαραίτητη η έγκαιρη έναρξη (ΣΑΠ>90 mmh) αν υπάρχουν βλάβες σε όργανα στόχους -Η διατήρηση της ΑΠ 130-150/85-100 παρέχει μεγαλύτερη ασφάλεια στη μητέρα χωρίς ενδεχομένως να βλάπτεται το έμβρυο Βαρειά υπέρταση (>160/>110) -Απόλυτη ομοφωνία για φαρμακευτική αγωγή
Επιλογή αντιϋπερτασικού φαρμάκου (I) Φάρμακο Δόση Σχόλια 1ης επιλογής Μεθυλντόπα 0.5-3.0 g/ημ σε Καλά τεκμηριωμένη 2-3 δόσεις ασφάλεια μετά το πρώτο τρίμηνο 2ης επιλογής Λαβεταλόλη Υδραλαζίνη 200-1200 mg/ημ σε 2-3 δόσεις 50-300 mg/ημ σε 2-4 δόσεις Μικρό έμβρυο Βραδυκαρδία εμβρύου Θρομβοπενία νεογνού Λύκος
Επιλογή αντιϋπερτασικού φαρμάκου (II) Φάρμακο Δόση Σχόλια 2ης επιλογής Νιφεδιπίνη SR 30-120 mg/ημ Συνέργεια με MgSO4 Μικρή εμπειρία β-αποκλειστές (Atenolol, metoprolol) Εξαρτάται από το σκεύασμα Βραδυκαρδία εμβρύου Καθυστέρηση ανάπτυξης (atenolol) Υδροχλωροθειαζίδη 25mg/ημ Υπογκαιμία Αντεδείκνυνται Διαταραχές ηλεκτρολυτών ACE αναστολείς και ανταγωνιστές της ΑΤIΙ ή της ρενίνης Εμβρυοπάθεια Νεογνική ΟΝΑ
Βαρειά υπέρταση Επείγουσα αντιμετώπιση > 170/110 mmhg) Ενδείξεις Υπερτασική εγκεφαλοπάθεια Εγκεφαλική αιμορραγία Απότομη άνοδος της διαστολικής πίεσης>=110 Στόχος Σταδιακή μείωση σε επίπεδα: 140-160/90-100 Φάρμακα IV Λαβεταλόλη (max 300 mg) Υδραλαζίνη (max 30 mg) Νιτροπρωσσικό (;) Φάρμακα PO Νιφεδιπίνη α-methyldopa
Αντιμετώπιση της γνωστής προ της εγκυμοσύνης χρόνιας υπέρτασης (Ι) Λόγω της φυσιολογικής πτώσης της ΑΠ η αγωγή αρκετές φορές χρειάζεται να διακοπεί Εάν ΑΠ>150-160/100 (επαν)έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής. Αντικατάσταση ACEI, ARB s και ατενολόλης με μεθυλντόπα ή λαβεταλόλη (1η επιλογή) ή αποκλειστές διαύλων Ca (2η επιλογή)
Αντιμετώπιση της γνωστής προ της εγκυμοσύνης χρόνιας υπέρτασης (ΙΙ) Συνέχιση των διουρητικών σε άτομα που ήδη τα λαμβάνουν, αλλά διακοπή τους επί υπόνοιας προεκλαμψίας ή καθυστέρησης της ανάπτυξης του εμβρύου. Προσοχή στην αξιολόγηση των επιπέδων του ουρικού οξέος Θεραπεία με ACE αναστολείς ή αποκλειστές των ΑΤ ΙΙ υποδοχέων νωρίς στην εγκυμοσύνη δεν αποτελεί ένδειξη διακοπής της
ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΡΟΕΚΛΑΜΨΙΑΣ Εισαγωγή στο νοσοκομείο, ανάπαυση, πρόκληση τοκετού Θεραπεία υπερτάσεως (διαστολική πίεση < 100 mmhg) - α-μεθυλντόπα ή κλονιδίνη και υδραλαζίνη - αμεα και σαρτάνες καλύτερα να αποφεύγονται (νεφρική ανεπάρκεια στο έμβρυο) - β-αποκλειστές, atenolol, metoprolol, labetalol (βραδυκαρδία και υπογλυκαιμία στο έμβρυο, καθυστέρηση του τοκετού) - Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου π.χ. νιφεδιπίνη, καλά ανεκτοί (διλτιαζέμη τοξική σε ζώα, βεραπαμίλη περνά στο γάλα, αλλά ανεκτή στο νεογνό) - νιτροπρωσσικό νάτριο - Θειϊκό Μαγνήσιο (η θεραπεία να συνεχίζεται 24Η μετά τον τοκετό) ή φαινυτοϊνη και διαζεπάμη
«PREGNANCY...stress test for life!» H εγκυμοσύνη συσχετίζεται με παροδικές εκδηλώσεις του μεταβολικού συνδρόμου (αντίσταση στην ινσουλίνη, υπερλιπιδαιμία, υπερπηκτικότητα). Ολες αυτές οι γυναίκες πρέπει να επανεξετάζονται για μεταβολικό σύνδρομο σε μια δεκαετία. Γυναίκες με υπερτασική νόσο κατά την κύηση έχουν 20 χρόνια αργότερα τριπλάσιο κίνδυνο να αναπτύξουν υπέρταση ή εγκεφαλικό επεισόδιο (ΒΜJ, 2003) Γυναίκες με προεκλαμψία εξακολουθούν να έχουν παθολογική λειτουργία ενδοθηλίου (forearm blood flow) ένα χρόνο μετά τον τοκετό (Am J Physiol, 2004) και 5 χρόνια αργότερα οι μισές έχουν μικροαλβουμινουρία. Οι προεκλαμτικές γυναίκες έχουν 7-8-πλάσιο κίνδυνο για στεφανιαία νόσο και θάνατο, αν έχουν γεννήσει πρόωρα και μικρού σωματικού βάρους παιδιά (Lancet, 2001)
Επιβίωση (% των εγκύων) - - - - - Προεκλαμψία Μακροπρόθεσμη θνητότητα Νορβηγία, 626272 έγκυες μεταξύ 1967-1992 100-99 - 98-97 5 10 15 20 25 Έτη από την 1η κύηση Οχι προεκλαμψία-τελειόμηνες Οχι προεκλαμψία-πρόωρος τοκετός Προεκλαμψία-τελειόμηνες BMJ 2001:323;1213-17 Προεκλαμψία-πρόωρος τοκετός
Συμπεράσματα (Ι) Η υπέρταση αποτελεί τη συχνότερη παθολογική διαταραχή κατά την εγκυμοσύνη και μία από τις σημαντικότερες αιτίες περιγεννητικής και μακροχρόνιας νοσηρότητας και θνητότητας της εγκύου Η αντιμετώπιση της υπέρτασης προφυλάσσει τη μητέρα από καρδιαγγειακά και εγκεφαλικά επεισόδια και πολύ λιγότερο το έμβρυο
Συμπεράσματα (ΙΙ) Οι περισσότεροι συστήνουν έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής επί ΑΠ>=150/95 με κύριο στόχο την αποφυγή περαιτέρω αύξησης Η βαρειά υπέρταση είναι απόλυτη ένδειξη έναρξης φαρμακευτικής αγωγής Φάρμακο 1ης επιλογής είναι η μεθυλ-ντοπα και έπονται η λαβεταλόλη και η νιφεδιπίνη Αντεδείκνυνται οι ACE αναστολείς και ανταγωνιστές της ΑΤΙΙ ή της ρενίνης
EYXAΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ!