ΑΡΧΕΣ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗΣ

Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών «ΜΟΝΑΔΕΣ ΕΝΤΑΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ» 2017-2018 ΑΡΧΕΣ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗΣ Χριστίνα Μάνδηλα Καρδιολόγος- Εντατικολόγος Επιμ. Α', ΜΕΘ 1

Περιεχόμενα μαθήματος Ορισμοί Φαρμακοκινητικοί παράγοντες Φαρμοκοκινητικές παράμετροι Δοσολογικά σχήματα 2

ΟΡΙΣΜΟΙ ΦΑΡΜΑΚΟ κάθε ουσία που μπορεί να μεταβάλλει τις ιδιότητες ενός βιολογικού υποστρώματος και χρησιμοποιείται για : o o o πρόληψη διάγνωση θεραπεία ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ η μελέτη της κινητικής του φαρμάκου στο σώμα ή η χρονική εξέλιξη των ποσοτικών και ποιοτικών μεταβολών των φαρμάκων στον οργανισμό ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ η μελέτη των βιοχημικών και φυσιολογικών δράσεων των φαρμάκων στον οργανισμό 3

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ.τι κάνει ο οργανισμός στο φάρμακο 4

ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ.τι κάνει το φάρμακο στον οργανισμό 5

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ : Fate of drug Absorption ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ Distribution ΚΑΤΑΝΟΜΗ Metabolism ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ Excretion ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ 6

Φάρμακο στο σημείο χορήγησης (στόμα, δέρμα, ορθό, κλπ) Απορρόφηση Φάρμακο στη κυκλοφορία του αίματος Φάρμακο στους ιστούς & στα όργανα Μεταβολίτες του φαρμάκου Απέκκριση Κατανομή Μεταβολισμός Φάρμακο & μεταβολίτες του στα ούρα, κόπρανα, χολή κλπ. 7

ΣΗΜΑΣΙΑ Της ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗΣ Υπολογισμός επίπεδων φαρμάκου στο πλάσμα Επιλογή δόσης εφόδου και δόσης συντήρησης Επιλογή συχνότητας δοσολογίας (μεσοδιαστήματα) και ταχύτητας χορήγησης Πρόβλεψη φαινομένων από αλλαγή δοσολογίας Εντοπισμός ασθενών (ή παραγόντων) που δύναται να μεταβάλουν το κλινικό αποτέλεσμα. Οδοί χορήγησης MTC : Maximum Tolerated Concentration MEC: Minimum Effective Concentration MTC MEC 8

9 Φαρμακοκινητικά μοντέλα

Φαρμακοκινητικές Παράμετροι Βιοδιαθεσιμότητα Όγκος κατανομής Κάθαρση Χρόνος ημίσειας ζωής Φαρμακοκινητικά Μοντέλα Προκειμένου να υπολογίζουμε τις διάφορες φαρμακινητικές παραμέτρους και να καθορίσουμε τη δόση ενός φαρμάκου, έχουν σχεδιαστεί φαρμακοκινητικά μοντέλα που συνδέουν τις συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο αίμα με το ρυθμό απορρόφησης, κατανομής και απομάκρυνσης του φαρμάκου 10

Η μεταφορά του φαρμάκου από το σημείο χορήγησης μέχρι την συστηματική κυκλοφορία 11

Η διαδικασία της απορρόφησης αφορά όλες τις οδούς χορήγησης ΕΚΤΟΣ από την την τοπική χορήγηση (δρα άμεσα στον στόχο) την ενδοφλέβια (κατευθείαν στην κυκλοφορία) Η θέση χορήγησης καθορίζει την ταχύτητα και την έκταση της απορρόφησης του φαρμάκου 12

13 Διέρχονται διαμέσου μιας ή περισσότερων στοιβάδων κυττάρων για να φτάσουν στην κυκλοφορία

Η απορρόφηση προϋποθέτει τη μεταφορά των φαρμάκων διαμέσου των κυτταρικών μεμβρανών ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΦΡΑΓΜΟΙ ΗΜΙΠΕΡΑΤΕΣ ΜΕΜΒΡΑΝΕΣ Υδρόφιλη, πολική «κεφαλή» 14 Υδρόφοφη, μη πολική «ουρά»

15

Παράγοντες που επηρεάζουν την ταχύτητα και την έκταση της απορρόφησης ενός φαρμάκου: I. Οδός χορήγησης - Φαρμακοτεχνική μορφή του φαρμάκου II. III. IV. Φυσικοχημικές ιδιότητες φαρμάκου, δόση Οξεοβασική κατάσταση του ιστού, ph Φυσικοί παράγοντες (τοπική ροή αίματος στο σημείο χορήγησης, συνολική έκταση και χρόνος επαφής με επιφάνεια απορρόφησης, συγχορήγηση άλλων φαρμάκων ή τροφής) V. Φαινόμενο 1 ης διόδου 16

Ι. Οδός χορήγησης - Φαρμακοτεχνική μορφή Εντερική : per os, υπογλώσσια, buccal, ορθό Παρεντερική: ενδοαγγειακή, ενδομυϊκή, υποδόρια Άλλοι οδοί τοπική, εισπνοές, ενδοραχιαία, κλπ 17

Οδός χορήγησης Ενδοφλέβια Ενδοοστικά Ενδοτραχειακά Εισπνοή Υπογλώσσια Ενδομυϊκά Υποδόρια Από το ορθό Από το στόμα Διαδερμικά Χρόνος έναρξης δράσης 30-60 sec 30-60 sec 2-3 min 2-3 min 3-5 min 10-20 min 15-30 min 5-30 min 30-90 min Ποικίλει (min to hours) 18

Ι. Οδός χορήγησης - Φαρμακοτεχνική μορφή Τα περισσότερα φάρμακα κυκλοφορούν στο εμπόριο ως «φαρμακοτεχνικά σκευάσματα» ή «ιδιοσκευάσματα». Αποτελούν μείγματα δραστικών συστατικών & αδρανών εκδόχων Μπορεί να κυκλοφορούν πολλά εμπορικά ιδιοσκευάσματα μιας συγκεκριμένης φαρμακοτεχνικής μορφής (πχ δισκία) ή πολλών διαφορετικών μορφών (πχ δισκία & σιρόπι) 19

Ι. Οδός χορήγησης - Φαρμακοτεχνική μορφή Ανάλογα με το πώς θα χορηγηθεί ένα φάρμακο, έχουμε διάφορες μορφές φαρμάκων Δισκία, κάψουλες, υπόθετα, εναιωρήματα, απλά διαλύματα, βάμματα-ελιξήρια, ενέσιμα διαλύματα, οφθαλμικά διαλύματα, αλοιφές-κρέμες, εμποτισμένα αυτοκόλλητα, εισπνεόμενα Ταχύτητα απορρόφησης σε peros χορήγηση: Solutions > Emulsions > Suspensions > Capsules > Tablets > Coated Tablets > Enteric Coated Tablet > Sustain Release Tablet 20

ΙΙ. Φυσικοχημικές ιδιότητες φαρμάκου Ο κυριότερος μηχανισμός διέλευσης διαμέσου των κυτταρικών μεμβρανών είναι η απλή διάχυση D = K A (C 1 -C 2 ) d D :βαθμός διάχυσης Νόμος του Fick Α :επιφάνεια μεμβράνης που συμμετέχει στη διάχυση C 1 -C 2 : διαφορά συγκέντρωσης d: πάχος της μεμβράνης K: σταθερά διάχυσης της ουσίας και εξαρτάται από: Θερμοκρασία Μέγεθος του μορίου (αντιστρόφως ανάλογη) Λιποδιαλυτότητα (ευθέως ανάλογη) Βαθμό ιονισμού (αντιστρόφως ανάλογη) 21

ΙΙ. Φυσικοχημικές ιδιότητες φαρμάκου (συνέχεια) Για τη διάχυση διαμέσου των βιολογικών μεμβρανών ισχύει: Τα ΜΙΚΡΑ μόρια διαπερνούν ευκολότερα από τα μεγαλύτερα μόρια Τα ΛΙΠΟΦΙΛΑ διαπερνούν ευκολότερα από τα υδρόφιλα μόρια Οι βιολογικές μεμβράνες, λόγω της πολικότητας του λιποειδικού τους τμήματος, διαπερνούνται από ΜΗ ΙΟΝΙΣΜΕΝΕΣ ΟΥΣΙΕΣ Η μη ιονισμένη μορφή ενός φαρμάκου είναι περισσότερο λιποδιαλυτή. Το ποσοστό της εξαρτάται από το ph του περιβάλλοντος 22

ΙΙ. Φυσικοχημικές ιδιότητες φαρμάκου (συνέχεια) Η ιονισμός και η λιποδιαλυτότητα σχετίζονται ως ιδιότητες: μη ιονισμένα μόρια ~Λιποδιαλυτά ιονισμένα μόρια ~ Υδατοδιαλυτά 23

ΙΙΙ. Οξεοβασική κατάσταση του ιστού, ph Τα περισσότερα φάρμακα είναι ασθενή οξέα ή ασθενείς βάσεις, δηλ μπορεί να βρίσκονται σε μερικώς ιονισμένη μορφή. Ο βαθμός ιονισμού ενός φαρμάκου εξαρτάται από το ph του περιβάλλοντος ιστού και τη σταθερά διάστασης ή ιονισμού (pka) που εκφράζει την τάση ενός οξέος ή μιας βάσεως να διίστανται 24

ΙΙΙ. Οξεοβασική κατάσταση του ιστού, ph (συνέχεια) Φάρμακα που είναι ασθενή οξέα θα απορροφηθούν καλύτερα σε όξινο περιβάλλον γιατί στο αλκαλικό διίστανται αντίθετα Φάρμακα που είναι ασθενείς βάσεις θα απορροφηθούν καλύτερα σε αλκαλικό περιβάλλον γιατί στο όξινο διίστανται Επίδραση του ph στο βαθμό ιονισμού ενός ασθενούς οξέος και μιας ασθενούς βάσης. 25

ΙΙΙ. Οξεοβασική κατάσταση του ιστού, ph (συνέχεια) Τα ασθενή οξέα απορροφώνται ευκολότερα στο στομάχι HA H + + A - C 8 H 7 O 2 COOH H + + C 8 H 7 O 2 COO - Ακετυλοσαλυκιλικό οξύ (ασπιρίνη) ανιόν ασπιρίνης ph 1~3 Μη ιονισμένη, λιποδιαλυτή μορφή Ιονισμένη, υδατοδιαλυτή μορφή Οι ασθενείς βάσεις απορροφώνται ευκολότερα στο έντερο RNH 2 +H + RNH 3 + Ph 7~8 26

IV. Φυσικοί-βιολογικοί παράγοντες ΌΠΩΣ: η τοπική ροή αίματος στο σημείο χορήγησης συνολική έκταση και χρόνος επαφής με επιφάνεια απορρόφησης-κινητικότητα ΓΕΣ συγχορήγηση άλλων φαρμάκων ή τροφής 27

V. Φαινόμενο 1 ης Διόδου : φάρμακα που χορηγούνται διεντερικά απομακρύνονται ή μεταβολίζονται από το έντερο ή το ήπαρ πριν φτάσουν στη συστηματική κυκλοφορία πχ λιδοκαΐνη νιτρογλυκερίνη προπρανολόλη απορρόφηση 28 από τοίχωμα ΓΕΣ πυλαία φλέβα ήπαρ συστηματική κυκλοφορία

29

αορτή Διαφορετικές οδοί χορήγησης εισπνοή υπο γλώσσια ενδοφλέβια από το στόμα Πυλαία φλέβα Κοίλες φλέβες από το ορθό30 κάτω αιμορροΐδικές φλέβες υποδόρια ενδομυϊκά διαδερμικά

Το ποσοστό του χορηγουμένου φάρμακου που φτάνει αναλλοίωτο στη συστηματική κυκλοφορία (μετά από χορήγηση από οποιαδήποτε οδό) Εξ ορισμού Βιοδιαθεσιμότητα από ενδοφλέβια χορήγηση : 100% Μέτρο της απορρόφησης Εξαρτάται από : Τους παράγοντες που επηρεάζουν την απορρόφηση Μεταβολισμό 1 ης διόδου 31

ποσότητατο φαρμάκου που εισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος Βιοδιαθεσιμότητα χορηγούμενη ποσότητα φαρμάκου ΕΚΦΡΑΖΕΤΑΙ από τον υπολογισμό της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (Area under the curve-auc), που προκύπτει από τη σχέση της συγκέντρωσης της ουσίας στο πλάσμα ως προς τον χρόνο Ίδια δόση iv & peros 32

Ο ρυθμός απορρόφησης συνήθως μετριέται με την μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) και το χρόνο (Tmax) που απαιτείται για να επιτευχθεί η Cmax Η έκταση της απορρόφησης με την AUC (Area Under the Curve), Συγκέντρωση ενός φαρμάκου που χορηγείται σε μια δόση από το στόμα σε συνάρτηση με το χρόνο 33

Βιοδιαθεσιμότητα και φαρμακοτεχνική μορφή Ίδιο φάρμακο, ίδια δόση, διαφορετική μορφή διαφορετική ποσότητα απορροφάται διαφορετική μέγιστη συγκέντρωση διαφορετικές AUCs Cp συγκέντρωση στο πλάσμα time 34

Υποθέτουμε η βιοδιαθεσιμότητα είναι ίδια (π.χ 1 για όλες τις οδούς χορήγησης) αλλά χορηγούμε το φάρμακο από διαφορετικές οδούς Cp iv Ίδιες AUCs Διαφορετική ταχύτητα απορρόφησης Διαφορετική μέγιστη συγκέντρωση Διαφορετικός χρόνος επίτευξης αυτής Διαφορετικός χρόνος παραμονής του φάρμακου στον οργανισμό sc oral time 35

Οδοί χορήγησης Βιοδιαθεσιμότητα Χαρακτηριστικά Ενδοφλέβια (ΕΦ, IV) 100% (εξ ορισμού) Ταχύτερη έναρξη Ενδομυϊκή (ΕΜ, IM) 75 έως 100% Μεγάλοι όγκοι συχνά εφικτοί, μπορεί να είναι επώδυνη Υποδόρια (ΥΔ, SC) 75 έως 100% Μικρότεροι όγκοι από την ΕΜ, μπορεί να είναι επώδυνη Από του στόματος ή εντερικά (PO) 5 έως <100% Περισσότερο πρακτική. Το φαινόμενο 1 ης διόδου μπορεί να είναι σημαντικό Από το ορθό 30 έως <100% Λιγότερο φαινόμενο1 ης διόδου από εκείνο από του στόματος Εισπνοή 5 έως <100% Συχνά πολύ ταχεία έναρξη Διαδερμική 30 έως <100% Συνήθως πολύ βραδεία απορρόφηση. Όχι φαινόμενο 1 ης διόδου Παρατεταμένη διάρκεια δράσης 36

Δύο συναφή φάρμακα (πρότυπο/αντίγραφο) είναι βιοϊσοδύναμα όταν εμφανίζουν συγκρίσιμη βιοδιαθεσιμότητα (ρυθμό και έκταση απορρόφησης) ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΙΣΟΔΥΝΑΜΙΑ (Therapeutic equivalence) Δυο παρόμοια φάρμακα είναι θεραπευτικά ισοδύναμα αν έχουν συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια 37

Η διαδικασία μετακίνησης του φαρμάκου από τη συστηματική κυκλοφορία στους περιφερικούς ιστούς (αίμα διάμεσος χώρος κύτταρα ιστών) 38

Και εδώ, όπως και κατά την απορρόφηση, το φάρμακο συναντά βιολογικούς φραγμούς. Οι φραγμοί κατανομής έχουν την ίδια σύσταση με τους φραγμούς απορρόφησης. Επομένως ό,τι ισχύει για τη διάβαση απο τους φραγμούς απορρόφησης ισχύει και εδώ. 39

Παράγοντες που επηρεάζουν την ρυθμό και την έκταση της κατανομής ενός φαρμάκου: I. Αιματική ροή - αιμάτωση του ιστού II. Σύνδεση με πρωτεΐνες του πλάσματος III. Iδιότητες του φαρμάκου (λιποδιαλυτότητα- βαθμός ιονισμού- μοριακό βάρος) IV. Τριχοειδική διαπερατότητα - Βιολογικοί φραγμοί 40

I. Αιμάτωση των ιστών Η ταχύτητα κατανομής ενός φαρμάκου μέσα σε έναν ιστό είναι συνάρτηση της παροχής αίματος στον ιστό. Όσο πλουσιότερη αιμάτωση έχει ένας ιστός τόσο πιο γρήγορα το φάρμακο φτάνει σε αυτόν. Εγκέφαλος, νεφροί, ήπαρ > μύες> λιπώδης ιστός> οστά 41

Σχέση αιματικής ροής-μάζας Όργανο Αιματική ροή (ml/min) Μάζα (Kg) Φυσιολογική αιματική ροή (ml/min/kg) Ήπαρ 1700 2,5 680 Νεφρός 1000 0,3 3333 ΚΝΣ 800 1,3 615 Μυοκάρδιο 250 0,3 833 Λίπος 250 10 25 Άλλα (μύες.) 1400 55,6 25 Σύνολο 5400 70 42

II. Σύνδεση με πρωτεΐνες του πλάσματος: Κυρίως με: αλβουμίνη (όξινα, υδρόφοβα φάρμακα πχ φαινυντοΐνη, λιδοκαΐνη) α1 γλυκοπρωτεΐνη (βασικά φάρμακα πχ μορφίνη) Το συνδεδεμένο φάρμακο δεν διαπερνά τα τριχοειδή, δεν μεταβολίζεται, δεν απεκκρίνεται Μόνο η ελεύθερη μορφή του φαρμάκου είναι δραστική 43

II. Σύνδεση με πρωτεΐνες του πλάσματος (συνέχεια) Σύνδεση αντιστρεπτή, μη ειδική Επέρχεται ισορροπία μεταξύ δεσμευμένου ελεύθερου φαρμάκου Δηλ οι πρωτεΐνες του πλάσματος αποτελούν 44 ένα είδος «αποθήκηςreservoir» του φαρμάκου

II. Σύνδεση με πρωτεΐνες του πλάσματος (συνέχεια) Η εκτόπιση ενός φαρμάκου από τη θέση σύνδεσης με την αλβουμίνη ( λόγω συναγωνισμού με άλλο φάρμακο) μπορεί να προκαλέσει ταχεία αύξηση της συγκέντρωσης του ελεύθερου φαρμάκου Αλλά αύξηση της δράσης του φαρμάκου μείωση της διάρκειας δράσης του εντοπιζόμενου φαρμάκου λόγω γρήγορης ανακατανομής και αύξησης της κάθαρσης Δεν έχει τόσο μεγάλη κλινική σημασία, θεωρητικά επικίνδυνη για φάρμακα με πολύ υψηλό ποσοστό σύνδεσης με τις πρωτεΐνες και μικρό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. βαρφαρίνη) 45

III. Ιδιότητες του φαρμάκου Ευκολότερα διέρχονται τις κυτταρικές μεμβράνες τα φάρμακα : Μικρότερου μοριακού βάρους (ΜΒ) Περισσότερο λιποδιαλυτά Μικρότερο βαθμό ιονισμού 46

IV. Διαπερατότητα τριχοειδών φραγμοί: Αιματοεγκεφαλικός φραγμός μόνο λιπόφιλα μόρια, χαμηλού Μ.Β., με μικρή σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος πχ L-DOPA αντί για την ντοπαμίνη φεντανύλη είναι 100X πιο λιποδιαλυτή από μορφίνη (έχει ταχύτερη έναρξη και ταχύτερο τερματισμό δράσης ) Πλακούντας, όρχεις 47

Από τη στιγμή που ένα φάρμακο εισέρχεται στη κυκλοφορία θα αρχίσει να κατανέμεται στα διάφορα διαμερίσματα υγρών του οργανισμού: Πλάσμα (~4L) Εξωκυττάριος όγκος (~14L) Ενδοκυττάριος όγκος (~28L) Τελικά, θα επιτευχθεί ισορροπία στη κατανομή του φαρμάκου στους διάφορους ιστούς 51

Υδάτινα διαμερίσματα του σώματος 49

Το κάθε φάρμακο κατανέμεται με διαφορετικό τρόπο στους διάφορους ιστούς Πολλά φάρμακα συγκεντρώνονται σε συγκεκριμένους ιστούς λόγω της λιποδιαλυτότητας τους και της σύνδεσής τους με τις πρωτεΐνες των ιστών: Κατανομή της διαζεπάμης πχ Βενζοδιαζεπίνες :συσσωρεύονται στον λιπώδη ιστό και έχουν μακρά διάρκεια δράσης Θειοπεντάλη (βραχείας δράσης γενικό αναισθητικό): συσσωρεύεται στο λιπώδη ιστό μετά ανακατανομή Διγοξίνη: δεσμεύεται από τις ιστικές πρωτεΐνες και συσσωρεύεται στο μυοκάρδιο 50

ΤΟΠΟΣ ΔΡΑΣΗΣ «ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ» «ΙΣΤΙΚΕΣ ΑΠΟΘΗΚΕΣ» Δεσμευμένο Ελεύθερο Ελεύθερο Δεσμευμένο ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ Ελεύθερο φάρμακο ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ Δεσμευμένο φάρμακο ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ 51 ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ

Μ Concentration Mass Volume V V m C Vd ποσό φαρμάκου στον οργανισμό(mg) συγκέντρωση στο πλάσμα(mg/l) 52

Δόση : 10mg iv bolus Vd iv dose C [C] : 2,5 mg/l Όγκος κατανομής : 4L [C] : 1 mg/l Όγκος κατανομής : 10 L Πλάσμα 4L 53 Εξωαγγειακός όγκος

Ο υποθετικός όγκος των υγρών μέσα στα οποία το φάρμακο διαχέεται σε συγκέντρωση ίση με αυτή του πλάσματος Είναι ενδεικτικός των υδατικών διαμερισμάτων στα οποία κατανέμεται το φάρμακο Το μέγεθος αυτό δεν έχει καμιά απολύτως φυσιολογική σημασία, αλλά είναι ενδεικτικό της εκτεταμένης κατανομής και του εκλεκτικού εντοπισμού του φαρμάκου σε κάποιον ή κάποιους ιστούς. Χαρακτηρίζει κάθε φάρμακο 54

iv dose συγκέντρωση στο πλάσμα Μικρός όγκος κατανομής Πλάσμα Εξωαγγειακός χώρος Οφείλεται στη μεγαλύτερη υδατοδιαλυτότητα Οφείλεται στη μεγαλύτερη πρωτεϊνική δέσμευση Αποτέλεσμα μεγαλύτερη συγκέντρωση στο πλάσμα Το φάρμακο παραμένει ενδοαγγειακά Μεγάλος όγκος κατανομής Οφείλεται στη μεγαλύτερη λιποδιαλυτότητα Οφείλεται στη μεγαλύτερη ιστική δέσμευση Αποτέλεσμα μικρότερη συγκέντρωση 55 στο πλάσμα Πολύ μικρή συγκέντρωση στο πλάσμα, είναι δεσμευμένο στους περιφερικούς ιστούς

Αν ένα φάρμακο έχει μεγάλο όγκο κατανομής σημαίνει ότι πολύ λίγο βρίσκεται ενδοαγγειακά και μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιάλυση/αιμοδιήθηση πχ διγοξίνη- τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά 56

Απομάκρυνση (elimination) Ο τερματισμός της δράσης των φαρμάκων επιτελείται με: - Μεταβολισμό Απέκκριση - Σε μικρότερο βαθμό με την ανακατανομή στους ιστούς (αποθήκευση στο λιπώδη ιστό, δικτυοενδοθηλιακό σύστημα, οστά κλπ.) 58

Απομάκρυνση (elimination) Οι δύο κύριες θέσεις απομάκρυνσης φαρμάκων από τον οργανισμό είναι οι νεφροί και το ήπαρ Μέτρο της ικανότητας απομάκρυνσης ενός φαρμάκου από τον οργανισμό είναι η κάθαρση 59

Τα περισσότερα φάρμακα είναι λιπόφιλα, οπότε τείνουν να επαναρροφηθούν κατά μήκος των νεφρικών ή διάμεσων μεμβρανών μετά από σπειραματική διήθηση ή χολική απέκκριση αντίστοιχα Ο μεταβολισμός των φαρμάκων στοχεύει κατά κανόνα στην βιομετατροπή τους προς πιο πολικά / υδρόφιλα μόρια προκειμένου να απεκκριθούν από τα ούρα ή τη χολή Κυρίως στο ήπαρ (νεφροί, έντερο, πνεύμονες, αδένες, δέρμα, πλακούντας, αίμα) 60

ΗΠΑΡ Σημαντικότατο όργανο στον μεταβολισμό των φαρμάκων. Έχει μεγάλη αιματική ροή ενώ τα ενδοθηλιακά του κύτταρα διαθέτουν ιδιαίτερα μεγάλους πόρους. Έτσι διευκολύνεται η επαφή του παρεγχύματος και των ουσιών. Επιπλέον, το ηπατοκύτταρο έχει μεγάλο αριθμό μικροσωμιακών ενζύμων (ηπατικό λείο ενδοπλασματικό δίκτυο) αλλά και μη μικροσωμιακών ενζύμων (κυτόπλασμα, μιτοχόνδρια) που συμμετέχουν σε μεταβολικές αντιδράσεις. 61

Αντιδράσεις μεταβολισμού Φάσης Ι (βιομετατροπή σε πολικότερα μόρια) Φάσης ΙΙ (αδρανοποίηση του φαρμάκου) 62

: Αντιδράσεις φάσης I Προσθήκη ή αποκάλυψη μιας πολικής ομάδας (-OH, -NH 2, -SH, -COOH) που θα αυξήσει τη διαλυτότητα και θα προετοιμάσει για φάση ΙΙ Κυρίως οξειδώσεις, αναγωγές, υδρολύσεις Συνήθως καταλύονται από ένζυμα του συστήματος του κυτοχρώματος P450 που βρίσκεται στο λείο ενδοπλασματικό δίκτυο των ηπατικών κυττάρων (μικροσωμάτια). Αλλά και από μη μικροσωμιακά ένζυμα στους διάφορους ιστούς : πχ αλκοολική αφυδρογονάση, αλδεϋδική αφυδρογονάση, μονο- & διααμινοξειδάσες, ξανθινοοξειδάσες, εστεράσες, κα 63

Σύστημα κυτοχρώματος P450 (CYP450) Τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 είναι ο κύριος καταλύτης των αντιδράσεων βιομετατροπής των φαρμάκων στο ήπαρ. Τα περισσότερα φάρμακα μεταβολίζονται από περισσότερα από ένα ισοένζυμα > 240 οικογένειες γονιδίων, >18 οικογένειες στον άνθρωπο Κυρίως CYP1, CYP2, CYP3 64

Αποτελέσματα βιομετατροπής πχ: κωδεΐνη μορφίνη ibuprofen, paraketamol levodopadopamine prednisoneprednisolone enalprilenalaprilat isonizide 65

: Αντιδράσεις φάσης II Συζεύξεις ή συνθέσεις Οδηγούν στην προσθήκη κάποιου ενδογενούς υδατοδιαλυτού μορίου καθιστώντας το φάρμακο ή τον μεταβολίτη του αδρανή και λιγότερο λιποδιαλυτά, ώστε να μπορoύν να απομακρυνθούν από τον οργανισμό Καταλύονται από μια ποικιλία ενζύμων (κυρίως μη μικροσωμιακά ) Γλυκουρονυλίωση, ακετυλίωση, σύζευξη με γλουταθειόνη, με θειικό οξύ, μεθυλίωση κλπ 66

Μη ενζυμική βιομετατροπή : Αποδόμηση κατά Hoffman Αυτόματη διάσπαση τεταρτοταγών ενώσεων του αμμωνίου κάτω από καθορισμένες συνθήκες ph και θερμοκρασίας πχ Cis-ατρακούριο {NIMBEX } (μη αποπολωτικό μυοχαλαρωτικό) 67

Παράγοντες που επηρεάζουν τον μεταβολισμό ενός φαρμάκου: I. Φάρμακα που προκαλούν επαγωγή ενζύμων II. Φάρμακα που προκαλούν αναστολή ενζύμων III. Παθήσεις, πχ κίρρωση ήπατος ή καρδιακή ανεπάρκεια IV. Γενετικοί παράγοντες V. Παράγοντες σχετιζόμενοι με την ηλικία 68

Οι περισσότερες αλληλεπιδράσεις των φαρμάκων εξηγούνται μέσω της επαγωγής ή αναστολής ισοενζύμων του P450 Επαγωγείς (αυξημένη σύνθεση των ενζύμων) πχ φαινυντοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη Αναστολείς (αναστολή των ενζύμων) πχ ερυθρομυκίνη, κετοκοναζόλη, ριτοναβιρη, σιμετιδίνη, ομεπραζόλη 69

I. Φάρμακα που προκαλούν επαγωγή ενζύμων Φάρμακο Α Μεταβολίζεται από ένζυμα CYP450 Ανενεργοί μεταβολίτες Επαγωγή από φάρμακο Β Αύξηση ανενεργών μεταβολιτών Μείωση θεραπευτικού αποτελέσματος φαρμάκου Α Παραδείγματα: Φαινυντοΐνη επάγει μεταβολισμό αλοπεριδόλης Ριφαμπικίνη επάγει μεταβολισμό των από του στόματος αντισυλληπτικών και ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων. Καρβαμαζεπίνη αυξάνει τον δικό της μεταβολισμό με αποτέλεσμα όσο περισσότερο καιρό δίνεται τόσο πιο γρήγορα μεταβολίζεται 70

II. Φάρμακα που προκαλούν αναστολή ενζύμων Φάρμακο Α Μεταβολίζεται από ένζυμα CYP450 Ανενεργοί μεταβολίτες Αναστολή από φάρμακο Β Αύξηση επιπέδων φαρμάκου Α Αύξηση τοξικότητας και παρενεργειών του φαρμάκου Α Παραδείγματα: Σιμετιδίνη μειώνει τον μεταβολισμό της διαζεπάμης Ομεπραζόλη μειώνει τον μεταβολισμό της βαρβαρίνης 71

72

III. Παθολογικές καταστάσεις Καρδιακή ανεπάρκεια Μείωση της ηπατικής αιματικής ροής 73

IV. Γενετικοί παράγοντες Σημαντικοί γενετικοί πολυμορφισμοί που εμφανίζονται στα CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 καθώς και στις ακετυλιώσεις στη φάση II επηρεάζουν τον μεταβολισμό των φαρμάκων πχ κωδεΐνη μορφίνη 10% καυκάσιων είναι CYP2D6 υπερ ταχείς μεταβολιστές μετατροπή σε μορφίνη με ταχύτερο ρυθμό από το κανονικό, με αποτέλεσμα τα υψηλά επίπεδα μορφίνης στο αίμα να μπορεί να προκαλέσουν τοξικές επιδράσεις (αναπνευστική καταστολή). Επιτροπή Φαρμακοεπαγρύπνησης Αξιολόγησης Κινδύνου (PRAC) του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων : όχι σε < 12 ετών 74

V. Παράγοντες που σχετίζονται με την ηλικία Βρέφη: «ανώριμο» ήπαρ μειωμένο ηπατικό μεταβολισμό σύστημα P450 στη γέννηση (28% βαθμού ενήλικα) έως ηλικία 6 μηνών αντιδράσεις σύζευξης σύνθεση γλουκουρονιδίου ωριμάζει σε ηλικία 3 ετών Ηλικιωμένοι: μείωση μεγέθους, της αιματικής ροής του ήπατος, της παραγωγής ένζυμων μειωμένο ηπατικό μεταβολισμό 75

Τα φάρμακα, αφού μεταβολισθούν, αποβάλλονται από τον οργανισμό Μερικά αποβάλλονται αναλλοίωτα Η αποβολή γίνεται κυρίως με: ούρα, χολή και κόπρανα, εκπνεόμενο αέρα, ιδρώτα, σάλιο, δάκρυα, μητρικό γάλα 76

Νεφρική απέκκριση Τα περισσότερα φάρμακα αποβάλλονται από τα ούρα είτε αμετάβλητα, είτε ως μεταβολίτες. Η αποβολή απο τα νεφρά γίνεται με τη διήθηση του πλάσματος ή με ενεργητική μεταφορά των φαρμάκων δια μέσου του τοιχώματος των τριχοειδών κατευθείαν στα νεφρικά σωληνάρια Ισχύει και εδώ ότι και στην απορρόφηση και κατανομή των φαρμάκων, διότι το φάρμακο περνάει από τις ίδιες μεμβράνες (φραγμούς). 77

Νεφρική απέκκριση Το ποσοστό του φάρμακου που αποβάλλεται στα ούρα είναι το αποτέλεσμα των ακόλουθων λειτουργιών: Νεφρική αποβολή = (διήθηση + απέκκριση) - επαναρρόφηση 78

μικρά ελεύθερα ασθενή οξέα και βάσεις λιπόφιλα, μη ιονισμένα Νεφρική απέκκριση 1) Σπειραματική διήθηση: διηθούνται μικρά ελεύθερα μόρια. Φάρμακα και μεταβολίτες αυτών με ΜΒ<500 διηθούνται με ευκολία. Ελαττώνεται προοδευτικά όσο το ΜΒ αυξάνεται και σταματά όταν το ΜΒ>70.000. 2) Ενεργητική απέκκριση: με τη βοήθεια μεταφορέων αποβάλλονται (καταναλώνοντας ενέργεια), κυρίως ασθενή οξέα & βάσεις Υδρόφιλα, ιονισμένα φάρμακα 3) Παθητική επαναρρόφηση: λιπόφιλα, μη ιονισμένα φάρμακα (λόγω διαφοράς συγκέντρωσης) 79

Νεφρική απέκκριση Έτσι οι λιπόφιλες ουσίες επαναρροφώνται στα νεφρικά σωληνάρια, ενώ τα ιονισμένα, υδρόφιλα φάρμακα αποβάλλονται. Το ph των ούρων επηρεάζει την απέκκριση. Έτσι μεταβάλλοντας το ph μπορούμε να αυξομειώνουμε την αποβολή του φαρμάκου ανάλογα με την περίπτωση. 80

Νεφρική απέκκριση Τα όξινα φάρμακα απεκκρίνονται σε αλκαλικό περιβάλλον ενώ Τα βασικά φάρμακα απεκκρίνονται σε όξινο περιβάλλον ΕΦΑΡΜΟΓΗ: Σε δηλητηρίαση με ασθενή οξέα, όπως η ασπιρίνη, κάνουμε αλκαλοποίηση των ούρων (με χορήγηση NaHCO 3 ) για την ταχύτερη απέκκρισή της Σε δηλητηρίαση με ασθενείς βάσεις, όπως οι αμφεταμίνες, κάνουμε οξινοποίηση των ούρων (με χορήγηση NH 4 Cl) 81

Ηπατική απέκκριση Ένα φάρμακο μπορεί να απεκκριθεί από τα ηπατοκύτταρα και να καταλήξει έτσι στον εντερικό αυλό. Αν οι ιδιότητες του μορίου είναι τέτοιες ώστε να ευνοείται η εντερική απορρόφηση,το φάρμακο θα εισέρθει στην εντεροηπατική κυκλοφορία όπου η ηπατική απέκκριση και η εντερική επαναρρόφηση του θα συνεχιστούν μέχρι να μεταβολισθεί ή να απομακρυνθεί με τα ούρα. Η χοληφόρος οδός έχει σημασία για την απέκκριση των φαρμάκων που ιονίζονται από το ph του εντερικού αυλού, παγιδεύονται και αποβάλλονται. Τα μόρια εκείνα που εμφανίζουν πολικότητα και έχουν ΜΒ μεγαλύτερο από 300 αποβάλλονται σχεδόν αποκλειστικά από τη χολή. 82

Ο όγκος του πλάσματος που απαλλάσσεται από το φάρμακο στη μονάδα του χρόνου (με μεταβολισμό ή απέκκριση) Κάθαρση Cl φάρμακου ρυθμός απομάκρυνσης (mg/min) συγκέντρωση στο πλάσμα (mg/ml) ΔΕΝ είναι δείκτης της ποσότητας του φαρμάκου που απομακρύνεται αλλά αντιπροσωπεύει τον θεωρητικό όγκο του πλάσματος που «καθαρίζεται» από το φάρμακο στη μονάδα του χρόνου Αφορά είτε συγκεκριμένο όργανο (κυρίως ήπαρ ή νεφρό ) ή στο σύνολο του οργανισμού 83 Πλασματική ή ολική ή συστηματική κάθαρση = νεφρική + ηπατική + άλλη

Κάθαρση Cl ρυθμός απομάκρυνσης (mg/min) Cp (mg/ml) 84

Κινητική πρώτης τάξης (First-Order Kinetics) Τα περισσότερα φάρμακα παρουσιάζουν εκθετική κινητική (ή κινητική πρώτης τάξης). Ο ρυθμός απομάκρυνσης του φάρμακου είναι ανάλογος με την συγκέντρωση του Στη μονάδα του χρόνου μετακινείται ένα σταθερό ποσοστό του φαρμάκου και όχι ένα σταθερό ποσό. Λίγα φάρμακα ακολουθούν κινητική μηδενικής τάξης (Zero- Order Kinetics) όπου ο ρυθμός απομάκρυνσης του φαρμάκου είναι σταθερός και ανεξάρτητος της συγκέντρωσης του στο πλάσμα 85

Απομάκρυνση με κινητική πρώτης τάξης (εκθετικός ρυθμός απομάκρυνσης) Ένα σταθερό ποσοστό του φαρμάκου απομακρύνεται στη μονάδα του χρόνου Ο ρυθμός απομάκρυνσης του φαρμάκου είναι ανάλογος της συγκέντρωσης του στο πλάσμα ΑΦΟΡΑ τα περισσότερα φάρμακα (εκτός από περιπτώσεις υπερδοσολογίας) 86

Απομάκρυνση με κινητική πρώτης τάξης (εκθετικός ρυθμός απομάκρυνσης) παράδειγμα Χρόνος (h) Ποσό που παραμένει στον οργανισμό Ποσό που απομακρύνθηκε Ποσοστό που απομακρύνεται 0 1000-1 850 150 15% 2 723 127 15% 3 614 109 15% 4 522 92 15% 5 444 78 15% 87

Χρόνος που απαιτείται για να μειωθεί η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα κατά 50% 0,7 0,7 k t1/2 e Vd Cl Ο χρόνος ημιζωής αποτελεί δείκτη για το χρόνο που χρειάζεται ένα φάρμακο για να απεκκριθεί από τον οργανισμό Θεωρητικά το φάρμακο θα έχει απομακρυνθεί μετά παρέλευση 4 t 1/2 88 Ke: σταθερά του ρυθμού απομάκρυνσης

t1/2 0,7 Vd Cl Παράγοντες που επηρεάζουν t 1/2 Επίδραση στον t 1/2 Μεταβολές Vd (όγκος κατανομής) Παχυσαρκία Υπερφόρτωση με υγρά Μεταβολές CL (κάθαρσης) Ηλικία Επαγωγή ενζύμων CYP Αναστολή ενζύμων CYP Καρδιακή ανεπάρκεια Ηπατική ανεπάρκεια Νεφρική ανεπάρκεια αύξηση αύξηση αύξηση μείωση αύξηση αύξηση αύξηση αύξηση 90

91 αφού ο ρυθμός απομάκρυνσης του φαρμάκου είναι ανάλογος της συγκέντρωσης στο πλάσμα ο χρόνος ημιζωής είναι ανεξάρτητος της συγκέντρωσης

Απομάκρυνση με κινητική μηδενικής τάξης (Zero-Order Kinetics) Τα φάρμακα, των οποίων οι οδοί απομάκρυνσης έχουν κορεστεί, εξαφανίζονται από το πλάσμα με μη εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση τρόπο. Συγκεκριμένο ποσό φαρμάκου μεταβολίζεται στη μονάδα του χρόνου Ο ρυθμός απομάκρυνσης του φαρμάκου είναι σταθερός και ανεξάρτητος της συγκέντρωσης του στο πλάσμα Αιθανόλη Φαινυντοΐνη σε υψηλές θεραπευτικές δόσεις, Σαλικυλικά σε τοξικές δόσεις 92

Απομάκρυνση με κινητική μηδενικής τάξης (Zero-Order Kinetics) Τα φάρμακα αυτά δεν έχουν συγκεκριμένο χρόνο ημιζωής Cp Ποικίλει ανάλογα με τη συγκέντρωση 93 time

Συνεχή ενδοφλέβια έγχυση Ένα φάρμακο συσσωρεύεται έως ότου η χορηγούμενη ποσότητα ανά μονάδα χρόνου να είναι ίση με την ποσότητα που αποβάλλεται ανά μονάδα χρόνου. Η συγκέντρωση πλάσματος σε αυτό το σημείο ονομάζεται συγκέντρωση σταθερής κατάστασης (Steady-state concentration,css). ρυθμός χορήγησης = ρυθμός απομάκρυνσης = Css x Clearance Ο χρόνος για την επίτευξη της συγκέντρωσης σταθερής κατάστασης 4 t 1/2 94

Χρόνος που χρειάζεται για να επιτευχθεί η σταθερή κατάσταση Από τη ποσότητα του φαρμάκου που εγχύεται σε ένα χρονικό διάστημα, παραμένει η μισή σε κάθε χρόνο ημιζωής του φαρμάκου. Καθώς δεν απομακρύνεται όλο το φάρμακο στην επόμενη χρονική περίοδο, ένα πόσο αρχίζει να συσσωρεύεται. Έτσι το πόσο που θα απομακρυνθεί στη συνέχεια, θα είναι το μισό του αθροίσματος του συσσωρευμένου φαρμάκου και του φαρμάκου που εγχύθηκε. Αν υποθέσουμε ότι ο ρυθμός έγχυσης είναι σταθερός, η συγκέντρωση σταθερής κατάστασης εξαρτάται αποκλειστικά από τον ρυθμό απομάκρυσνης. Ο χρόνος που χρειάζεται για να επιτευχθεί η σταθερή κατάσταση εξαρτάται μόνο από το χρόνο ημιζωής του φαρμάκου. Το 94% της σταθερής κατάστασης επιτυγχάνεται σε 4 χρόνους ημιζωής. 95

Η σημασία του χρόνου ημιζωής Πόσο συχνά πρέπει να χορηγείται το φάρμακο Ο χρόνος που χρειάζεται για να φτάσει στη σταθερή επιθυμητή συγκέντρωση Πόσος χρόνος χρειάζεται για να απομακρυνθεί το φάρμακο από τον οργανισμό Προβλέπει τη συγκέντρωση του φαρμάκου σε διάφορες χρονικές στιγμές 96

Συνεχής χορήγηση ή επαναλαμβανόμενες δόσεις Απαιτείται ο ίδιος χρόνος για να επιτευχθεί ένα σταθερό επίπεδο, που εξαρτάται από τον χρόνο ημιζωής. Επιτυγχάνεται η ίδια συγκέντρωση σταθερής κατάστασης αλλά με μεγαλύτερες διακυμάνσεις Οι επαναλαμβανόμενες δόσεις σχετίζονται με μέγιστες (peak) και ελάχιστες (trough) συγκεντρώσεις στο πλάσμα. 97

98