Μετά τη μετφορμίνη τι; Ζωγράφου Ιωάννα Διαβητολογικό Κέντρο Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Γ.Ν.Θ. Ιπποκράτειο

Κάθε 6 δευτερόλεπτα 1 άνθρωπος πεθαίνει εξαιτίας του ΣΔ IDF 2015

Impact of Intensive Therapy in Diabetes Summary of Major Clinical Trials Study Microvascular CVD Mortality DCCT/EDIC UKPDS ACCORD ADVANCE VADT Initial Trial Long Term Follow-up

STENO 2 Study-Πολυπαραγοντική προσέγγιση στο ΣΔ Τροποποίηση λιπιδίων Ελάττωση γλυκόζης Μέγιστη Μείωση Καρδιαγγειακού κινδύνου Παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής Ελάττωση αρτηριακής πίεσης N Engl J Med 348:383-93, 2003

Κατευθυντήριες οδηγίες ADA 2017

All drugs are equal

Σακχαρώδης Διαβήτης και φάρμακα Αποτελεσματικότητα φαρμάκων Αναστ. DPP-4 Αναστολείς SGLT-2 Ανάλογα GLP-1 Πιογλιταζόνη Σουλφονυλουρίες Ινσουλίνη Μετφορμίνη 0-0,5-1 -1,5-2 Μείωση της ΗbA1c (%)

Plasma glucose level Επιδράσεις της σοβαρής υπογλυκαιμίας 110 6 100 5 90 4 3 2 1 mmol/l 80 70 60 50 40 30 20 10 mg/dl Increased Risk of Cardiac Arrhythmia 1 Abnormal prolonged cardiac repolarization QTc and QTd Sudden death Progressive Neuroglycopenia 2 Unusual behavior Seizure Coma Cognitive impairment Brain death

Η υπογλυκαιμία είναι ανεπιθύμητη

Σακχαρώδης Διαβήτης και φάρμακα Ανεπιθύμητες ενέργειες ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ: Υπογλυκαιμίες ΓΛΙΤΑΖΟΝΕΣ: Κατακράτηση ύδατος, ΚΑ ΙΝΣΟΥΛΙΝΕΣ: Υπογλυκαιμίες, αύξηση βάρους ΑΝΑΛΟΓΑ GLP-1: Γαστρεντερικές διαταραχές ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ DPP-4: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ SGLT 2 Παγκρεατίτιδα; Λοιμώξεις ουροποιητικού, διαταραχές ύδατος και ηλεκτρολυτών

Αντιδιαβητική αγωγή & ΧΝΝ 2 3α 3β 4 5 Ινσουλίνη Λιραγλουτίδη Eξενατίδη Λιναγλιπτίνη Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Μετφορμίνη SGLT2 Γλιμεπιρίδη Γλικλαζίδη Πιογλιταζόνη 90 60 45 GFR Schernthaner G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(2):454 7 and respective EMEA SmPCs, 30 15 ΧΝΑΤΣ. Deacon CF. Diabetes, Obes Metab. 2011;13(1):7 18

Κόστος Σουλφονυλουρίες 2 15 Πιογλιταζόνη 8-24 Αναστολείς DPP-4 40 Αγωνιστές GLP-1R 90-110 Ινσουλίνη ποικίλει Αναστολείς SGLT2 45-70 Μετφορμίνη 2-4

LSE Health, London School of Economics

Κόστος Pay me now or you can pay me later

All drugs are equal

Timing of CV safety trials with drugs for type 2 diabetes. Edoardo Mannucci et al. Dia Care 2016;39:S196-S204

Are drugs all equal?

Σουλφονυλουρίες Οι σουλφονυλουρίες ελαττώνουν κατά μέσο όρο την προγευματική τιμή γλυκόζης του πλάσματος κατά 50-70 mg/dl Η δραστικότητα των σουλφονυλουριών μειώνεται με την πάροδο των ετών διάρκειας του διαβήτη, ασχέτως με το αν χρησιμοποιήθηκαν ή όχι νωρίτερα.

Ασφάλεια αντιδιαβητικών δισκίων: νεφρική ανεπάρκεια και σουλφονυλουρίες Γλιβενκλαμίδη Γλικλαζίδη Γλιμεπιρίδη Μεταβολισμός ηπατικός ηπατικός ηπατικός Μεταβολίτες Αδρανείς και ασθενώς δραστικοί Αδρανείς Αδρανείς και ασθενώς δραστικοί Απέκκριση Νεφρά 50% Χολή 50% Νεφρά 70% Χολή 20% Νεφρά 60% Χολή 40% Αυξημένος κίνδυνος υπογλυκαιμίας σε Cr > 2 mg/dl Μικρότερος ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας με γλικλαζίδη Harrower DBA. Clin Pharmacokinetic 1996;31:111-119.

Σουλφονυλουρίες Γρήγορη ρύθμιση της γλυκόζης Μικρό κόστος Υπογλυκαιμίες Αύξηση ΣΒ Eξάντληση του β-κυττάρου

Γλιταζόνες Γλιταζόνες Κυτταρική μεμβράνη PPARγ PPARγ PPARγ RXR NF-kB NF-kB-RE Μεταγραφικοί παράγοντες Stat1:Stat3 ISGF-RE PPARγ PPRE RPR Γονίδιο-στόχος Καταστολή Αντιφλεγμονώδεις δράσεις Ενεργοποίηση Μεταβολισμός λιπιδίων - υδατανθράκων Circ Res. 2004;94:1168-1178, Vasc Pharmacology 2006;45:19 28

Γλιταζόνες Βελτιώνουν την ινσουλινοευαισθησία Η μέγιστη υπογλυκαιμική τους δράση εμφανίζεται αργά, 2 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Όταν χορηγούνται ως μονοθεραπεία, επειδή δεν αυξάνουν την έκκριση της ινσουλίνης δεν προκαλούν υπογλυκαιμία.

Γλιταζόνες και οιδήματα Διέγερση ΑΝΣ Ενδοθηλιακή διαπερατότητα Κατακράτηση Na + Αγγειοδιαστολή The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 89(3):1140 1145,2004 Diabetologia 2003;46:288-290, FASEB J. 20, E367 E380,2006, JPET 312:718 725, 2005

Γλιταζόνες και καρδιακή ανεπάρκεια Κατακράτηση υγρών αύξηση διαπερατότητας πνευμονικής μικροκυκλοφορίας Αποκαλύπτουν ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα καρδιακή δυσλειτουργία Idris I et al. Diabetologia 2003;46:288-290 Nesto WR et al. Circulation 2003;108:2941-2948 Erdmann, E. et al. Eur Heart J 2008 29:12-20; doi:10.1093/eurheartj/ehm529

Emea όχι σε ΚΑ οποιουδήποτε σταδίου κατά NYHA

Οι γλιταζόνες αυξάνουν τον κίνδυνο καταγμάτων ιδίως του ισχίου μετά από 12 18 μήνες χορήγησης Arch Intern Med. 2008;168(8):820-825

Lancet Diabetes Endocrnol.2017 Sep 12

TOSCA.IT pioglitazone vs su Lancet Diabetes Endocrnol.2017 Sep 12

Lancet Diabetes Endocrnol.2017 Sep 12

Όχι υπογλυκαιμίες Διατήρηση β-κυττάρου Γλιταζόνες Οιδήματα Αντενδεικνύεται σε ΚΑ Αύξηση σωματικού βάρους Αυξημένος κίνδυνος καταγμάτων

Στην αρχή της θεραπείας,εάν η HbA1c είναι μεγαλύτερη από 10%, η γλυκόζη νηστείας είναι μεγαλύτερη από 300 mg/dl ή ο ασθενής έχει συμπτωματική υπεργλυκαιμία και/ή απώλεια βάρους Αποτυχία επίτευξης γλυκαιμικών στόχων με τα άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα Αντενδείξεις των άλλων φαρμάκων (νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια)

ΟRIGIN 12,537 patients from 573 sites treated with insulin glargine (open) vs standard care and n-3 fatty acids (1g per day) versus placebo (double-blind) Median follow-up, 6.2 years Primary outcomes CV death or MI or stroke CV death or MI or stroke or revascularization or CHF hospitalization Secondary outcomes Microvascular composite New T2DM All cause death N Engl J Med 2012; 367:319-328

ΟRIGIN: Main Results N Engl J Med 2012; 367:319-328

Degludec-DEVOTE

Ινσουλίνη Μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα Καμία αντένδειξη Κίνδυνο υπογλυκαιμίας Αύξηση σωματικού βάρους

Η δράση του γλουκαγονόμορφου πολυπεπτιδίου Ussher J R, Drucker D J Endocrine Reviews 2012;33:187-215

Άξονας ινκρετινών: Στόχοι θεραπευτικής παρέμβασης GLP-1 Analogs/ Incretin Mimetics Intact GLP-1 Meal Incretins: Intact GLP-1 Intact GIP 15 10 5 DPP-4 inhibitor DPP-4 inhibitor DPP-4 t 1/2 ~ 1 min 0 Inactive GLP-1 inactive GIP

Αναστολείς DPP-4 Μειώνουν την HbA1c κατά 0,5%-1,0%. Χωρίς ιδιαίτερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Παγκρεατίτιδα;

Αναστολείς DPP-4 Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Αλογλιπτίνη

Μελέτες με DPP-4i

SAVOR-TIMI 53 and Heart Failure Circulation. 2014;130:1579-1588

DPP-4 Inhibitors and Heart Failure Diabetes Care 2016 May; 39(5): 735-737

1.499.650 ασθενείς από τον Καναδά, Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής και Αγγλία Δεν εμφανίζεται αυξημένος κίνδυνος νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια για τους ασθενείς που βρίσκονται υπό θεραπεία με αντιδιαβητικά που ανήκουν στις κατηγορίες των DPP-4 & GLP-1

GLP-1R αγωνιστές Μειώνουν την HbA1c κατά 1%-1,6%. Ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό Παγκρεατίτιδα;

Κατάταξη GLP-1R αγωνιστών ανάλογα με τη διάρκεια δράσης Βραχείας δράσης (χρόνος ημίσειας ζωής < 5 ώρες) 2 φορές/ημέρα Exenatide 1 φορά/ημέρα LIxisenatide Ενδιάμεσης δράσης (χρόνος ημίσειας ζωής 13 ώρες) 1 φορά/ημέρα Liraglutide Μακράς δράσης (χρόνος ημίσειας ζωής > 24 ώρες) 1 φορά/εβδομάδα Exenatide LAR Albiglutide Dulaglutide Semaglutide Diabetes Ther (2014) 5:333 340

Evaluation of CV Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes After Acute Coronary Syndrome During Treatment With Lixisenatide

LEADER: Σχεδιασμός μελέτης Randomised and treated (n=9340) Placebo (n=4672) Liraglutide (n=4668) Διάρκεια 3,5 5 ετών Κύρια κριτήρια ένταξης ΣΔΤ2, HbA 1c 7,0% Πρωτοθεραπευόμενοι με αντιδιαβητικό φάρμακο, OAD και/ή βασική ινσουλίνη /μείγματα Ηλικία 50 ετών και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσος ή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια ή Ηλικία 60 ετών και παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο Κύρια κριτήρια αποκλεισμού ΣΔ τύπου 1 Χρήση GLP-1RA, DPP-4i, πραμλιντίδης, ή ινσουλίνης ταχείας δράσης Οικογενειακό ή ατομικό ιστορικό MEN-2 ή MTC N Engl J Med 2016;375:311-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827 67

LEADER trial: Results N Engl J Med 2016;375:311-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827

SUSTAIN 6 -Results

EXCEL-Exenatide

Νεφρική επαναρρόφηση γλυκόζης Majority of glucose is reabsorbed by SGLT2 (90%) SGLT2 Glucose Proximal tubule Remaining glucose is reabsorbed by SGLT1 (10%) Minimal to no glucose excretion Glucose filtration SGLT, sodium-glucose co-transporter. 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14 21.

Αναστολείς νεφρικής επαναρρόφησης γλυκόζης SGLT2 SGLT2 SGLT2 inhibitor Proximal tubule SGLT2inhobitor SGLT2 Glucose Glucose filtration Increased urinary glucose excretion

Αναστολείς επαναρρόφησης γλυκόζης Αυξάνουν την απομάκρυνση του σακχάρου του αίματος από τους νεφρούς Προκαλούν απώλεια βάρους Δεν αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης

Canagliflozin SGLT2 αναστολείς Dapagliflozin Empagliflozin

Monotherapy: A1c Reductions 1. Invokana (capagliflozin) package insert. Titusville (NJ): Janssen Pharmaceuticals; May 2014. 2. Farxiga (dapagliflozin) package insert. Prineton (NJ): Bristol-Myers Squibb; Aug 2014. 3. Jardiance (empagliflozin) package insert. Ridgefield (CT): Boehringer Ingelheim; Aug 2014. 4. Yang XP, Lai D, Zhong XY, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2014; 70:1149-58. 5. Zang M, Zhang L, Wu B, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2014;30:204-21. 6. Liakos A, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Diabetes Obes Metab. 2014; 16: 984-93.

Απώλεια βάρους Group Low Dose (kg) High Dose (kg) Canagliflozin 2.2 3.3 Canagliflozin + Insulin 1.9 2.4 Dapagliflozin 2.2 2 Dapagliflozin + insulin 1 1.7 Empagliflozin 2.5 2.8 Empagliflozin + insulin 3 3 1. Invokana (capagliflozin) package insert. Titusville (NJ): Janssen Pharmaceuticals; May 2014. 2. Farxiga (dapagliflozin) package insert. Prineton (NJ): Bristol-Myers Squibb; Aug 2014. 3. Jardiance (empagliflozin) package insert. Ridgefield (CT): Boehringer Ingelheim; Aug 2014. 4. Yang XP, Lai D, Zhong XY, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2014; 70:1149-58. 5. Zang M, Zhang L, Wu B, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2014;30:204-21. 6. Liakos A, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Diabetes Obes Metab. 2014; 16: 984-93.

Λοιμώξεις 1 Invokana (capagliflozin) package insert. Titusville (NJ): Janssen Pharmaceuticals; May 2014. 2. Farxiga (dapagliflozin) package insert. Prineton (NJ): Bristol-Myers Squibb; Aug 2014. 3. Jardiance (empagliflozin) package insert. Ridgefield (CT): Boehringer Ingelheim; Aug 2014. 4. Yang XP, Lai D, Zhong XY, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2014; 70:1149-58. 5. Zang M, Zhang L, Wu B, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2014;30:204-21. 6. Liakos A, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Diabetes Obes Metab. 2014; 16: 984-93.

Κατάγματα; The Lancet. December 16, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/ S2213-8587(14)70227-X

Προσοχή στη χορήγηση Νεφρική ανεπάρκεια egfr < 45 ml/min/1,73 m² Διουρητικά της αγκύλης Σε ασθενείς με κίνδυνο μείωσης του ενδαγγειακού όγκου, υπότασης και/ή διαταραχών της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών

ΕMPA-REG trial Placebo (n=2333) Screening (n=11531) Randomised and treated (n=7020) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Study medication was given in addition to standard of care. Key inclusion criteria: Adults with type 2 diabetes and CV disease (heart attack, stroke, etc.) HbA1c 7 10%; egfr 30 ml/min/1.73m2 (MDRD) The trial was to continue until at least 691 patients experienced an adjudicated primary outcome event Zinman B et al. N Engl J Med 2015, DOI:10.1056/NEJMoa1504720 88

CV death Empagliflozin 10 mg HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p=0.0016 Empagliflozin 25 mg HR 0.59 (95% CI 0.45, 0.77) p=0.0001 Zinman B et al. N Engl J Med 2015, DOI:10.1056/NEJMoa1504720 89

Hospitalisation for heart failure Empagliflozin 10 mg HR 0.62 (95% CI 0.45, 0.86) p=0.0044 Empagliflozin 25 mg HR 0.68 (95% CI 0.50, 0.93) p=0.0166 Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 90

Απαιτούμενος αριθμός προς θεραπεία ασθενών ώστε να προληφθεί ένας θάνατος Empagliflozin for 3 years T2DM with high CV risk 92% hypertension 91

CANVAS-Σχεδιασμός Placebo 2 week placebo Run-in Canagliflozin 300 mg Canagliflozin 100 mg Key inclusion criteria: Adults with type 2 diabetes >30 y and CV disease Adults with type 2 diabetes >50 and > 2 risk factors HbA1c 7 10%; egfr 30 ml/min/1.73m2 (MDRD) Zinman B et al. N Engl J Med 2015, DOI:10.1056/NEJMoa1504720 94

CANVAS-MACE N Engl J Med 2017; 377:644-657

CANVAS-Νοσηλεία για ΚΑ N Engl J Med 2017; 377:644-657

Αλλά

Canvas Benefits and risks N Engl J Med 2017; 377:644-657

Empagliflozin and Liraglutide

Έχουμε ισχυρές ενδείξεις για την υποστήριξη της χορήγησης των φαρμάκων αυτών σε ασθενείς με ΚΔΝ

All drugs are equal but some drugs are more equal than others

Are There Patient Populations That Favor Use of One Class Over Another?

New Recommendation: Pharmacologic Therapy For T2DM- ADA 2017 In patients with long-standing suboptimally controlled type 2 diabetes and established atherosclerotic cardiovascular disease, empagliflozin or liraglutide should be considered as they have been shown to reduce cardiovascular and all-cause mortality when added to standard care. Ongoing studies are investigating the cardiovascular benefits of other agents in these drug classes. B American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Approaches to glycemic treatment. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S64-S74

Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση του διαβητικού ασθενούς ΕΔΕ, 2017 Σε ασθενείς με ΣΔ2 όχι καλά ρυθμισμένο, μακρά διάρκεια νόσου και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο η εμπαγλιφλοζίνης ή λιραγλουτίδης επιπρόσθετα του προϋπάρχοντάς θεραπευτικού σχήματος μειώνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια.

Έχουμε ισχυρές ενδείξεις για την υποστήριξη της χορήγησης των φαρμάκων αυτών σε ασθενείς με ΚΔΝ Έχουμε ενδείξεις να χορηγήσουμε αυτά τα φάρμακα σε ασθενείς χωρίς εγκατεστημένη ΚΔΝ, αλλά υψηλού κινδύνου ή ακόμα και στον υπόλοιπο πληθυσμό με ΣΔ 2;

CVD-REAL Study Kosiborod et al, Circulation 2017;136:249-259

CVD-REAL Study Death any cause Kosiborod et al, Circulation 2017;136:249-259

Άρα 25% εγκατεστημένη ΚΔΝ SGLT-2i, GLP-1R 75% χωρίς ΚΔΝ Βαθμός υπεργλυκαιμίας Αντενδείξεις, ΧΝΑ Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Παχυσαρκία Προτιμήσεις ασθενή βαθμός μείωσης HbA1c έχουν έγκριση μικρότερο κίνδυνο μείωση ΒΣ το καταλληλότερο

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ