ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΠΤΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΩΝ ΤΥΠΩΝ ΤΩΝ ΒΛΕΝΝΙΝΩΝ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ, ΤΟΥ ΦΥΜΑΤΟΣ ΤΟΥ VATER ΚΑΙ ΤΩΝ ΜΕΓΑΛΩΝ ΧΟΛΑΓΓΕΙΩΝ

Σχετικά έγγραφα
ΠΡΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΩΔΕΙΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ

Section A: Είδος επέμβασης

ΧΟΛΗΔΟΧΟΣ ΚΥΣΤΗ ΧΟΛΗΦΟΡΑ

Κ. Λυμπερόπουλος Γ.Ν.Α «Γ.Γεννηματάς»

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΚΑΙ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟΙ ΤΥΠΟΙ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ

Ι) ΗΠΑΤΕΚΤΟΜΗ ΓΙΑ ΕΝ ΟΗΠΑΤΙΚΟ ΧΟΛΑΓΓΕΙΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ: ΜΑΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ:

ΠΡΟΚΑΡΚΙΝΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΣΤΟΜΑΧΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ

Παράγοντες κινδύνου για τον καρκίνο του Παγκρέατος. Στέργιος Δελακίδης Γαστρεντερολόγος

Δ. Μαγγανάς Νοσοκομείο Ευαγγελισμός

Βιοψία εκτομής (εκπυρήνιση) Μερική παγκρεατεκτομή, σώμα-ουρά παγκρέατος. Μερική παγκρεατεκτομή, ουρά παγκρέατος. Δεν καθορίζεται.

Εξωκρινές πάγκρεας. A Εργαστήριο Παθολογικής Ανατομικής, Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ. Σ. Σακελλαρίου Επίκουρη Καθηγήτρια Παθολογικής Ανατομικής

ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΚΥΣΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΥ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΚΟΡΔΕΛΑΣ, ΠΑΘΟΛΟΓΟΝΑΤΟΜΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΟΥ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΥ ΝΑΥΤΙΚΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

ΟΡΩΔΕΙΣ ΟΡΙΑΚΟΙ ΟΓΚΟΙ ΩΟΘΗΚΩΝ. Ηβη Αρβανίτη

ΕΥΜΕΓΕΘΕΣ ΛΑΧΝΩΤΟ ΑΔΕΝΩΜΑ ΔΩΔΕΚΑΔΑΚΤΥΛΟΥ

Συνήθεις νεοπλασματικές βλάβες τραχήλου / σώματοςμήτραςκαι ωοθηκών. Στ Εξάμηνο ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΟ #4

ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ ΤΟΥ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΥ ΚΑΛΠΑΚΤΣΙΔΟΥ ΒΑΚΙΑΝΗ ΜΑΧΗ

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟ ΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Α ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΟΓΚΟΙ ΕΠΙΦΥΣΗΣ. ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΚΑΒΑΝΤΖΑΣ Επίκουρος Καθηγητής

ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΜΑΖΙΚΟΥ ΑΔΕΝΑ. Τριανταφυλλιά Κολέτσα Λέκτορας

Στην περισσότερο επιτυχημένη αντιμετώπιση του καρκίνου έχει συμβάλλει σημαντικά η ανακά-λυψη και εφαρμογή των καρκινι-κών δεικτών.

21. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ

ΣΥΝΟΠΤΙΚΟΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ 16:30-16:50 Διαφοροποιήσεις: Αδενοκαρκίνωμα προς Καρκίνωμα εκ Πλακωδών Κυττάρων (Α.

ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ Ι.Φ.Ν.Ε. Αξιολόγηση της ιστολογικής απάντησης Αντιπαράθεση Παθολογοανατόμου-Γαστρεντερολόγου

Iστοπαθολογία νευροενδοκρινικών όγκων πνεύμονος. Δ Ροντογιάννη

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ. Έλλη Μποτσφάρη Αναστασία Νικολαϊδου Α.Ν.Θ.Θεαγένειο Μάρτιος 2018

VIN (Ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία αιδοίου)

masterclass καρκίνοι του πεπτικού ΔΕΛΦΩΝ Φεβρουαρίου ΕΥΡΩΠΑΪΚΟ ΠΟΛΙΤΙΣΤΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ Π Ρ Ο Γ Ρ Α Μ Μ Α Ιατρικός Σύλλογος Θήβας

ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ. Άννα Μπατιστάτου Επίκουρη Καθηγήτρια Παθολογικής Ανατομικής Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΑ ΗΠΑΤΟΣ ΧΟΛΗΔΟΧΟΥ ΚΥΣΤΕΩΣ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ

Όρχεις -Χειρισμός παρασκευάσματος -Εισαγωγή στους όγκους. Α.. Κιζιρίδου, Αναπ. Διευθύντρια Παθολογοανατομικού Τμήματος A.Ν.Θ.

Ο ρόλος της βιοψίας στην εκτίμηση της ηπατικής αρχιτεκτονικής. Η παθολογοανατομική βάση της πυλαίας υπερτάσεως.

Η παγκόσμια οργάνωση υγείας συνιστά την κατάταξη σε 4 βασικούς ιστολογικούς τύπους: καρκίνωμα μεταβατικού επιθηλίου, καρκίνωμα πλακώδους

Παθολογία Σαλπίγγων. Ηβη Αρβανίτη

φυσιολογικό δέρμα - 1

Aννα Αγγελούση Ακαδημαϊκή Υπότροφος Ενδοκρινολογικό τμήμα, ΕΚΠΑ

Ιδιαιτερότητες χειρουργικής αντιμετώπισης ΝΕΤ εντέρου

2 o masterclass. στους καρκίνους του πεπτικού συστήματος Μαρτίου2017 Domotel Xenia Volou Βόλος

ΜΕΤΑΣΤΑΣΗΣ ΠΛΑΚΩΔΟΥΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΟΣ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΟΣ ΣΤΗΝ ΚΕΦΑΛΗ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ

Καρκινικοί δείκτες: υπερεκτιμούνται, τρομοκρατούν, παραπλανούν... Τι πραγματικά ισχύει;

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΤΩΝ ΝΕΥΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΩΝ ΟΓΚΩΝ ΠΑΝΟΣ ΠΡΑΣΟΠΟΥΛΟΣ ΔΗΜΟΚΡΙΤΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΡΑΚΗΣ

Λίγα λόγια για τους καρκίνους, τη γενετική τους βάση και διερεύνηση

TI NEOTEΡΟ ΣΤΟΥΣ ΝΕΥΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΟΓΚΟΥΣ ΤΟ Ορισμοί-Κατάταξη-Ιστολογία. Δ Ροντογιάννη

Προληπτική Μαστογραφία Ανακαλύπτοντας το DCIS. Ιωάννης Θ. Νατσιόπουλος Ειδικός Χειρουργός Μαστού

Η ενδιαφέρουσα περίπτωση του μήνα

Γ. Καραγιαννοπούλου, Αναπληρώτρια ιευθύντρια Παθολογοανατοµικού Εργαστηρίου, Νοσοκοµείο Θεσσαλονίκης ΑΧΕΠΑ

Ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα κατωτέρου γεννητικού συστήματος θήλεος. Μαρία Σωτηροπούλου Νοσοκομείο Αλεξάνδρα

ΙΦΝΕ (ΕΚ, ν.crohn, απροσδιόριστη) Συνήθεις λοιμώδεις, παρατεταμένες συστηματικές, αφροδισιακές-παρασιτικές, ιογενείς λοιμώξεις Φάρμακα και τοξίνες

Απεικονιστική προσέγγιση κυστικών βλαβών παγκρέατος Ξυνού Κατερίνα

Ρ. Κωτακίδου Αναπλ. Διευθύντρια Γ.Ν.Θ. «Γ.Γεννηματάς»

Οι σκοποί της Εταιρείας μας είναι επιστημονικοί και κοινωνικοί και αφορούν στην:

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΕΝ ΟΜΗΤΡΙΟΥ

ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ - ΡΑΔΙΟΒΙΟΛΟΓΙΑ

ΔΙΑΒΑΖΟΝΤΑΣ ΤΗ ΒΙΟΨΙΑ ΗΠΑΤΟΣ

ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΕΙΣ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΧΕΙΡΙΣΜΟΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΜΑΤΟΣ

NETS ΤΟΠΙΚΟ-ΠΕΡΙΟΧΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΤΑΥΡΟΣ ΓΑΛΑΝΗΣ ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΟΣ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΟΣ ΒΙΟΚΛΙΝΙΚΗ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ

Γαστρεντερο-Παγκρεατικά Νευροενδοκρινή Νεοπλάσματα grade 3 (GEP NEN G3) Νεότερα Παθολογοανατομικά Δεδομένα

ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΚΕΝΤΡΙΚΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Εργαστήριο Γενικής Παθολογίας και Παθολογικικής Ανατομικής

ΝΕΑ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΟΥ GLEASON SCORE ΚΑΙ Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ. Μιχαλοπούλου Μανωλούτσιου Ηλέκτρα Παθολογοανατόμος

ΜΗ ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΑ Ιστοπαθολογία- Μοριακή διαγνωστική. Δ Ροντογιάννη

Δ. ΠΕΚΤΑΣΙΔΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ-ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ (ΗΚΚ)

ΗPV και ενδοεπιθηλιακές αλλοιώσεις κατωτέρου γεννητικού συστήματος. Ε.Κωστοπούλου Λέκτορας Παθολογικής Ανατομικής Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας

Κατευθυντήριες οδηγίες της EAU για τον ουροθηλιακό καρκίνο ανώτερης αποχετευτικής μοίρας ουροποιητικού

18. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΥ

IgG4 χολαγγειίτιδα μια νέα κλινική οντότητα. Πολυξένη Ι. Αγοραστού

ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ και ΚΑΡΚΙΝΟΣ: συνύπαρξη ή αιτιολογική σχέση;

ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΑ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΑ ΕΚ ΜΕΤΑΒΑΤΙΚΟΥ ΕΠΙΘΗΛΙΟΥ ΑΝΩΤΕΡΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ

Νέα Ταξινόμηση Αδενοκαρκινώματος του Πνεύμονα. Δημήτρης Χατζημπούγιας Dr. Med., Msc

UROGOLD III: Οι σηµαντικότερες δηµοσιεύσεις της χρονιάς Καρκίνος Όρχεως και Πέους Ευάγγελος Φραγκιάδης Ακαδηµαϊκός Υπότροφος Α Ουρολογική Κλινική ΕΚΠΑ

ΜΕ ΑΦΟΡΜΗ ΤΟ ΜΕΛΑΝΩΜΑ ΔΙΑΛΕΥΚΑΝΣΗ ΟΡΩΝ ΚΑΙ ΕΞΕΛΙΞΕΩΝ

Επιδημιολογία καρκίνου του πνεύμονα Ενότητα 1: Ογκολογία Πνεύμονα. Κυριάκος Καρκούλιας, Επίκουρος Καθηγητής Σχολή Επιστημών Υγείας Τμήμα Ιατρικής

Η παθολογοανατομική βάση της «στένωσης» ή απόφραξης. Μορφολογικές και. κλινικές συσχετίσεις. Αίτια και μηχανισμοί δυσφαγίας.

Πρώιμος καρκίνος μαστού. Σπύρος Μηλιαράς MD, MRCS(Glasg), AFRCS(Edin) Αναπλ. Καθηγητής Χειρουργικής ΑΠΘ Α Χειρουργική Κλινική ΑΠΘ, ΠΓΝΘ Παπαγεωργίου

Σήμερα η παγκόσμια ημέρα κατά του καρκίνου: Στατιστικά-πρόληψη

Προκαρκινωματώδεις γαστρικές αλλοιώσεις


Γράφει: Δημήτριος Μιχ. Γιάλβαλης, MD.MSc, Γενικός Χειρουργός-Χειρουργός Ενδοκρινών Αδένων

Κλινικές επιλογές σε μεταλλάξεις των BRCA 1/2 γονιδίων. Ιωάννης Θ. Νατσιόπουλος Χειρουργός Μαστού

Κουμανίδου Χρυσούλα Συντονίστρια Διευθύντρια

BEST OF URO ONCOLOGY Penile Testicular Cancer 2016 ΦΡΑΓΚΟΥΛΗΣ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΣ ΕΙΔΙΚΕΥΟΜΕΝΟΣ ΟΥΡΟΛΟΓΟΣ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΑΘΗΝΩΝ Γ.Ν.Α. Γ.


Σύνθετο ΗΚΚ-Χολαγγειοκαρκίνωμα (Διφαινοτυπικό Ηπατοχολικό ΠΚΗ)

Program MSc in HPB Surgery Ακαδημαϊκό Έτος

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ (PATHOLOGY) Πρόδρομος Χυτίρογλου Εργαστήριο Γενικής Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής Tμήματος Ιατρικής Α.Π.Θ.

Συχνότητα. Άντρες Γυναίκες 5 1. Νεαρής και μέσης ηλικίας


Επίδραση θεραπειών στον καλοήθη και κακοήθη προστατικό ιστό. Θ. Γεωργιάδης Επιμελητής A, ΔΘΚΑ ΥΓΕΙΑ

8 η έκδοση σταδιοποίησης NSCLC. Τι άλλαξε, που κατευθύνεται; Ιωάννης Γακίδης, MD, MSc. Χειρουργός Θώρακος Γ.Ν. Αττικής «ΚΑΤ»

ΜΑΣΤΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ Ο ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ

Δεκαπεντάλεπτη προετοιμασία του φοιτητή ιατρικής για το μάθημα του καρκίνου του όρχη βασικές γνώσεις :

Χαράλαμπος Κ Σταθόπουλος. Ογκολογικό Τμήμα - ιευθυντής ΕΣΥ

Α ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ & ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΤΜΗΜΑ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ Γ.Ν.Α. «ΑΛΕΞΑΝΔΡΑ» ΝΟΣΟΣ PAGET ΑΙΔΟΙΟΥ

19. ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΑΙΔΟΙΟΥ

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΓΕ ΕΝΟΤΗΤΑ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΗΠΑΤΟΣ-ΧΟΛΗΦΟΡΩΝ-ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ

ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΡΟΔΟΥ «ΑΝΔΡΕΑΣ ΠΑΠΑΝΔΡΕΟΥ» ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΗΣ ΟΥΡΟΔΟΧΟΥ ΚΥΣΤΗΣ

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΠΛΟΗΓΗΣΗΣ

Πρόληψη κληρονομικού καρκίνου παχέος εντέρου. Μιχάλης Οικονόμου Γαστρεντερολόγος

Νευροενδοκρινείς όγκοι (NETs) Χειρουργική αντιμετώπιση

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ-ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ-ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ- ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Transcript:

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΜΗΜΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΜΠΣ : «ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΩΠΟ: ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΚΛΙΝΙΚΟΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΚΑΙ ΕΡΕΥΝΑ» ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΠΤΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΩΝ ΤΥΠΩΝ ΤΩΝ ΒΛΕΝΝΙΝΩΝ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ, ΤΟΥ ΦΥΜΑΤΟΣ ΤΟΥ VATER ΚΑΙ ΤΩΝ ΜΕΓΑΛΩΝ ΧΟΛΑΓΓΕΙΩΝ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Ι. ΜΟΣΧΟΒΗΣ ΜΕΤΑΠΤ. ΦΟΙΤΗΤΗΣ ΑΘΗΝΑ, 2015

1 Η παρούσα διπλωματική εργασία εκπονήθηκε στο πλαίσιο των σπουδών για την απόκτηση του Μεταπτυχιακού Διπλώματος Ειδίκευσης στη ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΩΠΟ: ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΚΛΙΝΙΚΟΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΚΑΙ ΕΡΕΥΝΑ που απονέμει η Ιατρική Σχολή του Εθνικού & Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών. Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΟΝΟΜΑΤΕΠΩΝΥΜΟ ΒΑΘΜΙΔΑ ΥΠΟΓΡΑΦΗ Ι. ΔΕΛΛΑΔΕΤΣΙΜΑ (Επιβλέπων) ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Γ. ΜΠΑΜΙΑΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ. Σ. ΣΑΚΕΛΛΑΡΙΟΥ ΠΑΝ/ΜΙΑΚΗ ΥΠΟΤΡΟΦΟΣ..

2 Στον μικρό Γιαννάκη

3 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΚΕΦ. ΣΕΛ Εισαγωγή 5 1.1 ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ 5 1.1.1 Επιδημιολογία 5 1.1.2 Γενετικό μοντέλο καρκινογένεσης 6 1.1.3 Παράγοντες κινδύνου 6 1.1.4 Ταξινόμηση 7 1.1.5 TNM σταδιοποίηση 8 1.2 ΚΑΛΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ 8 1.3 ΠΡΟΚΑΡΚΙΝΙΚΕΣ ΒΛΑΒΕΣ 8 1.3.1 Παγκρεατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (Pancreatic Intraepithelial Neoplasia, PanIN) 9 1.3.2 Ενδοπορικά σωληνοθηλώδη νεοπλάσματα (Intraductal Tubulopapillary Neoplasms, ITPN) 10 1.3.3 Κυστικά νεοπλάσματα 10 1.3.4 Ενδοπορικά θηλώδη βλεννώδη νεοπλάσματα (Intraductal Papillary Mucinus Neoplasms, IPMN) 11 1.3.5 Βλεννώδη κυστικά νεοπλάσματα (Mucinous Cystic Neoplasms, MCN) 13 1.4 ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ 15 1.4.1 Πορογενές αδενοκαρκίνωμα 15 2.1 ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΧΟΛΗΦΟΡΩΝ ΠΟΡΩΝ 18 2.1.1 Επιδημιολογία 18 2.1.2 Γενετικό μοντέλο καρκινογένεσης 19 2.1.3 Παράγοντες κινδύνου 19 2.1.4 Κατάταξη Bismuth-Corlette 20 2.1.5 Ταξινόμηση 21 2.1.6 TNM σταδιοποίηση 22 2.2 ΚΑΛΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ 23 2.2.1 Αδένωμα χολαγγείων 23 2.3 ΠΡΟΚΑΡΚΙΝΙΚΕΣ ΒΛΑΒΕΣ 24 2.3.1 Ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία των χολαγγειων (Biliary Intraepithelial Neoplasia, BilIN) 24 2.3.2 Ενδοπορικά θηλώδη νεοπλάσματα των χολαγγειων (Intraductal Papillary Biliary Neoplasia, 24 IPNB) 2.4 ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ 25 2.4.1 Αδενοκαρκίνωμα χολαγγείων 25 3.1 ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΦΥΜΑΤΟΣ VATER 27 3.1.1 Επιδημιολογία-παράγοντες κινδύνου 27 3.1.2 Γενετικό μοντέλο καρκινογένεσης 27 3.1.3 Ταξινόμηση 28 3.2 ΚΑΛΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ 28 3.2.1 Εντερικού τύπου αδένωμα 28 3.3 ΠΡΟΚΑΡΚΙΝΙΚΕΣ ΒΛΑΒΕΣ 29 3.3.1 Μη διηθητική παγκρεατοχολική θηλώδης νεοπλασία (Non Invasive Pancreatobiliary Papillary 29 Neoplasia, IAPN) 3.4 ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ 29 3.4.1 Αδενοκαρκίνωμα 29 4.1 ΒΛΕΝΝΙΝΕΣ 32 4.2 MUC1 36 4.2.1 Έκφρασητης MUC1 στο πορογενές αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (Pancreatic Ductal 38 AdenoCarcinoma, PDAC) 4.2.2 Έκφραση της MUC1 στο θηλώδες βλεννώδες ενδοπορικό νεόπλασμα (IPMN) 38

4 4.2.3 Έκφραση της MUC1 στο βλεννώδες κυστικό νεόπλασμα (MCN) 41 4.2.4 Έκφραση της MUC1 στο σωληνοθηλώδες νεόπλασμα (ITPN) 41 4.2.5 Έκφραση της MUC1 σε παγκρεατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (PanIN) 41 4.2.6 Έκφραση της MUC1 σε νεοπλασματικές αλλοιώσεις των χοληφόρων πόρων 42 4.2.7 Έκφραση της MUC1 σε χολική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (Bilin) 43 4.2.8 Έκφραση της MUC1 στο καρκίνωμα του φύματος του Vater 43 4.2.9 MUC1 ως προγνωστικός βιοδείκτης 45 4.3 MUC2 47 4.3.1 Έκφραση της MUC2 στο πορογενές αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (Pancreatic Ductal 47 Adenocarcinoma, PDAC) 4.3.2 Έκφραση της MUC2 στο θηλώδες βλεννώδες ενδοπορικό νεόπλασμα (IPMN) 48 4.3.3 Έκφραση της MUC2 σε βλεννώδες κυστικό νεόπλασμα (MCN) 48 4.3.4 Έκφραση της MUC2 σε παγκρεατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (PanIN) 48 4.3.5 Έκφραση της MUC2 σε νεοπλασματικές αλλοιώσεις των χολαγγείων 48 4.3.6 Εκφραση της MUC2 στο καρκίνωμα του φύματος του Vater 49 4.4 MUC4 49 4.4.1 Έκφραση της MUC4 στο πορογενές αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (PDAC) 49 4.4.2 Έκφραση της MUC4 στο θηλώδες βλεννώδες ενδοπορικό νεόπλασμα (IPMN) 51 4.4.3 Έκφραση της MUC4 στο βλεννώδες κυστικό νεόπλασμα (MCN) 51 4.4.4 Έκφραση της MUC4 στην ενδοεπιθηλιακη παγκρεατική νεοπλασία (PanIN) 51 4.4.5 Έκφραση της MUC4 σε νεοπλασματικές αλλοιώσεις των χολαγγείων 51 4.4.6 Έκφραση της MUC4 στο καρκίνωμα του φύματος του Vater 53 4.5 MUC5AC 53 4.5.1 Έκφραση της MUC5AC στο πορογενές αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (PDAC) 54 4.5.2 Έκφραση της MUC5AC στο βλεννώδες κυστικό νεόπλασμα (MCN) 54 4.5.3 Έκφραση της MUC5AC την παγκρεατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (PanIN) 54 4.5.4 Έκφραση της MUC5AC σε νεοπλασματικές αλλοιώσεις των χολαγγείων 55 4.5.5 Έκφραση της MUC5AC στο καρκίνωμα του φύματος του Vater 56 4.6 ΑΛΛΕΣ ΒΛΕΝΝΙΝΕΣ 56 5 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 60 6 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 62

5 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι νεοπλασίες των πόρων του παγκρέατος, των εξωηπατικών και των μεγάλων ενδοηπατικών χολαγγείων και του φύματος του Vater παρουσιάζουν σημαντικές ομοιότητες ως προς τους ιστολογικούς τύπους και υποτύπους στα πλαίσια της κοινής εμβρυική καταβολής του παγκρεατοχολικού συστήματος. Το γεγονός αυτό δεν αναιρεί την ύπαρξη διαφορών ιδιαίτερα της βιολογικής συμπεριφοράς, ώστε να καθίσταται αναγκαία η ανεύρεση δεικτών, οι οποίοι θα διαθέτουν διαγνωστική αξιοπιστία ή θα παρέχουν ενδείξεις για την πορεία του καρκινώματος. Οι βλεννίνες αποτελούν τα τελευταία χρόνια αντικείμενο μελέτης όσον αφορά το ρόλο τους ως προβλεπτικοί και προγνωστικοί δείκτες της συμπεριφοράς των προαναφερθέντων νεοπλασμάτων. Η ανασκόπηση της βιβλιογραφίας που ακολουθεί έχει αντικείμενο το προφίλ έκφρασης των βλεννινών στις ως άνω νεοπλασίες, τη συμβολή τους στην ανάδειξη των ιστολογικών υποτύπων και παράλληλα το συσχετισμό τους με τη βιολογική συμπεριφορά των όγκων και τη δυνατότητα συμβολής τους στη στοχευμένη θεραπεία. ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 1.1 ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ 1.1.1 Επιδημιολογία Ο καρκίνος του παγκρέατος παρουσιάζει τα τελευταία χρόνια αυξανόμενη επίπτωση. Σήμερα κατέχει την τέταρτη θέση μεταξύ των καρκίνων ως αιτία θανάτου και στα δύο φύλα στις Ηνωμένες Πολιτείες και τον ξεπερνά μόνο ο καρκίνος του πνεύμονα, του παχέος εντέρου και του μαστού [1]. Ο συνήθης όρος που χρησιμοποιείται «καρκίνωμα του παγκρέατος» ή «παγκρεατικός καρκίνος» αναφέρεται συνήθως στο πορογενές αδενοκαρκίνωμα (συμπεριλαμβανομένων των υποτύπων του), το οποίο αντιπροσωπεύει περίπου το 85% του συνόλου των νεοπλασμάτων του παγκρέατος. Οι περισσότερες υποκατηγορίες του πορογενούς αδενοκαρκινώματος παρουσιάζουν παρόμοια δυσμενή πρόγνωση. Περισσότερο από το 95% των κακοήθων νεοπλασμάτων του παγκρέατος προέρχονται από την εξωκρινή μοίρα. Ο όρος «εξωκρινή παγκρεατικά νεοπλάσματα» περιλαμβάνει όλους τους όγκους που σχετίζονται με τα κύτταρα της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος, τα ενδοπορικά, τα κυψελιδικά και τα βλαστικά κύτταρα

6 (συμπεριλαμβανομένου του παγκραετοβλαστώματος). Τα νεοπλάσματα που προέρχονται από την ενδοκρινή μοίρα του παγκρέατος, δηλαδή οι κυτταρικοί όγκοι των νησιδίων, αντιπροσωπεύουν όχι περισσότερο από το 5% των παγκρεατικών νεοπλασιών [2]. 1.1.2 Γενετικό μοντέλο καρκινογένεσης Ο παγκρεατικός καρκίνος εξορμάται από το επιθήλιο των πόρων και ακολουθεί εξελικτική πορεία. Η πορεία από την χαμηλόβαθμη δυσπλασία του επιθηλίου σε υψηλόβαθμη δυσπλασία και τελικά σε διηθητικό καρκίνωμα σχετίζεται με παράλληλη συσσώρευση μεταλλάξεων που συμπεριλαμβάνουν την ενεργοποίηση του KRAS ογκογονιδίου, την απενεργοποίηση του ογκοκατασταλτικού γονιδίου CDKN2A και τέλος την απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων TP53 και DPC4. Το 90% των όγκων εμφανίζει μεταλλάξεις του KRAS γονιδίου, το 95% του CDKN2A, το 50-75% τουtp53 και το 50% του DPC4. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς με παγκρεατικό καρκίνωμα φέρουν τουλάχιστον μία από τις τέσσερις παραπάνω γενετικές βλάβες [3,4]. 1.1.3 Παράγοντες κινδύνου Πολλοί περιβαλλοντικοί παράγοντες έχουν ενοχοποιηθεί για τον καρκίνο του παγκρέατος, όμως μόνο το κάπνισμα έχει αποδειχθεί ότι έχει αιτιοπαθογενετική σχέση. Περιορισμένα στοιχεία υπάρχουν όσον αφορά τον πιθανό ρόλο της υπερκατανάλωσης αλκοόλ και καφέ καθώς και της παρατεταμένης χρήσης ασπιρίνης. Αυξημένη επίπτωση έχει επίσης παρατηρηθεί σε ασθενείς με ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη, χρόνιας παγκρεατίτιδας, μακροχρόνιας κίρρωσης του ήπατος και χολοκυστεκτομής. Περίπου 5-10% των ασθενών με παγκρεατικό καρκίνωμα έχουν θετικό οικογενειακό ιστορικό. Η ύπαρξη ενός, δύο ή τριών συγγενών πρώτου βαθμού με ιστορικό καρκίνου του παγκρέατος αυξάνει τον κίνδυνο 2, 6 και 32 φορές αντίστοιχα. Σε ορισμένους ασθενείς ο παγκρεατικός καρκίνος αναπτύσσεται στα πλαίσια ενός προδιαθεσικού γενετικού συνδρόμου όπως το σύνδρομο οικογενούς μελανώματος σχετιζόμενο με πολλαπλούς άτυπους σπίλους (Familial atypical multiple mole melanoma), μεταλλάξεις του BRCA2 και άλλα γονίδια της αναιμίας Fanconi, σύνδρομο Peutz-Jeghers και κληρονομούμενη παγκρεατίτιδα [3].

7 1.1.4 Ταξινόμηση Η ταξινόμηση των εξωκρινών νεοπλασμάτων του παγκρέατος που χρησιμοποιείται σήμερα διεθνώς είναι αυτή του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO), [5,6], πίνακας 1. Η τελευταία αυτή ταξινόμηση όπως και αυτές που προηγήθηκαν από τη δεκαετία του 1990 συμπεριλαμβανομένης της ταξινόμησης του Armed Forces Institute of Pathology (AFIP), βασίζονται σε μακροσκοπικά και ιστολογικά χαρακτηριστικά. WHO classification of tumours of the pancreas Epithelial tumours Mixed acinar-ductal carcinoma 8552/3 Benign Mixed acinar-neuroendocrine carcinoma 8154/3 Acinar cell cystadenoma 8551/0 Mixed acinar-neuroendocrine-ductal carcinoma 8154/3 Serous cystadenama 844110* Mixed ductal-neuroendocrine carcinoma 8154/3 Premalignant lesions Mutinous an associated cystic invasive neoplasm carcinoma with 8470/3 Pancreatic intraepithelial neoplasia, Pancreatobiastoma 8971/3 grade 3 (PanIN-3) 8148/2 Serous cystadenocarcinoma 8441/3 intraductal papillary mucinous neoplasm with Solid-pseudopapillary neoplasm 8452/3 low- or intermediate-grade dysplasia 8453/0 Neuroendocrine high-grade dysplasia 845312 Pancreatic neuroendocrine neoplasms microadenoma 8150/0 Intraductal tubulopapillary neoplasm 850312* Neuroendocrine tumour (NET) Mucinous cystic neoplasm with Nonfunctional pancreatic NET, G1, G2 8150/3 low- or intermediate-grade dysplasia 8470/0 NET G1 8240/3 Mucinous cystic neoplasm with NET G2 8249/3 high-grade dysplasia 8470/2 Neuroendocrine carcinoma (NEC) 8246/3 Malignant Large cell NEC 8013/3 Ductal adenocarcinoma 8500/3 Small cell NEC 8041/3 Adenasquamous carcinoma 8560/3 EC cell, serotonin-producing NET (carcinoid) 8241/3 Colloid carcinoma (mucinous noncystic carcinoma) 8480/3 Gastrinoma 8153/3 Hepatoid carcinoma 8576/3 Glucagonoma 8152/3 Medullary carcinoma 8510/3 Insulinoma 8151/3 Signet ring cell carcinoma 8490/3 Somatostatinoma 8156/3 Undifferentiated carcinoma 8020/3 VIPoma 8155/3 osteoclast-like giant cells 8035/3 Mature teratoma 9080/0 Acinar cell carcinoma 8550/3 Mesenchymal tumours Acinar cell cystadenocarcinoma 8551/3 Lymphomas Intraductal papillary mucinous neoplasm with an associated invasive carcinoma 8453/3 Secondary tumours. EC, enterochromaffin; ViP, vascactive intestinal peptide. " The morphology codes are from the international Classification of Diseases for Oncology (ICD-O) 1904A1. The classification is modified from the previous WHO histological classification of tumours {691} taking into account changes in our understanding of these lesions. In the case of neuroendocrine neoplasms, the classification has been simplified to be of more practical utility in morphological classification. These new codes were approved by the I ARC/WHO Committee for ICD-O at its meeting in March 2010 Πίνακας 1

8 1.1.5 TNM σταδιοποίηση Η αναθεωρημένη σταδιοποίηση (2010) των όγκων του παγκρέατος αναγράφεται στον πίνακα 2. TNM classification of tumours of the pancreas T - Primary tumour ΤΧ Primary tumour cannot be assessed Τ0 No evidence of primary tumour Τις Carcinoma in situ, includes PanIN-3 Τ1 Tumour limited to the pancreas, 2 cm or less in greatest dimension Τ2 Tumour limited to the pancreas, more than 2 cm in greatest dimension Τ3 Tumour extends beyond pancreas Τ4 Tumour involves coeliac axis or superior mesenteric artery N - Regional lymph nodes ΝΧ Regional lymph nodes cannot be assessed No Regional lymph-node metastasis N1 Regional lymph-node metastasis M - Distant metastasis MO No distant metastasis M1 Distant metastasis (762. 29961 "The classification applies to carcinomas of the exocrine pancreas and pancreatic neuroendocrine tumours neoplasia. A helpdesk for specific questions about the TNM classification is available at http://www.uicc.org. Πίνακας 2 1.2 ΚΑΛΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ Στην κατηγορία αυτή ανήκει το κυσταδένωμα από κυψελιδικά κύτταρα και το ορώδες κυσταδένωμα, το οποίο είναι και το συχνότερο. 1.3 ΠΡΟΚΑΡΚΙΝΙΚΕΣ ΒΛΑΒΕΣ Η κατηγορία αυτή περιλαμβάνει νεοπλασίες που αναφέρονται ως όγκοι με αβέβαιο κακόηθες δυναμικό ή «οριακής κακοήθειας». Ειδικότερα περιλαμβάνει τα βλεννώδη κυστικά νεοπλάσματα (Mucinous Cystic Neoplasms, MCN) με χαμηλού, ενδιάμεσου και υψηλού βαθμού δυσπλασία, τα ενδοπορικά σωληνοθηλώδη νεοπλάσματα (Intraductal Tubulopapillary Neoplasm, ITPN) και τα ενδοπορικά θηλώδη βλεννώδη νεοπλάσματα (Intraductal Papillary Mucinus Neoplasms, IPMN) με χαμηλού, ενδιάμεσου ή υψηλού βαθμού δυσπλασία. Οι ασθενείς με αυτές τις νεοπλασίες παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικού καρκινώματος. Ο κίνδυνος

9 μετάπτωσης σε καρκίνωμα αυξάνει με τον βαθμό της δυσπλασίας. Στις προκαρκινωματώδεις βλάβες ανήκει επίσης και η παγκρεατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (Pancreatic Intraepithelial Neoplasia, PanIn). 1.3.1 Παγκρεατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (Pancreatic Intraepithelial Neoplasia, PanIN) Η παγκρεατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (PanIN) αναφέρεται σε ενδοπορική μη διηθητική νεοπλασματική βλάβη ταυτόσημη με δυσπλασία του πορογενούς επιθηλίου [7]. Το επιθήλιο είναι συχνά κυλινδρικό και περιέχει αυξημένη κυτταροπλασματική βλέννη. Η PanIN μπορεί να εμφανισθεί στον μείζονα παγκρεατικό πόρο και τις μεγάλες διακλαδώσεις του, αλλά στην πλειονότητα των περιπτώσεων απαντάται σε μικρότερες πόρους. Η PanIN εμφανίζει ποικίλους βαθμούς δυσπλασίας, η οποία χαρακτηρίζεται ως ήπια, μέτρια ή σοβαρή/καρκίνωμα in situ που ορίζεται ως PanIN-1, PanIN-2, και PanIN-3, αντίστοιχα (εικόνα 1). Αυτή η ονοματολογία έχει αντικαταστήσει παλαιότερους όρους όπως βλεννώδης υπερπλασία, άτυπη υπερπλασία και καρκίνωμα in situ. Μερικές, αλλά όχι όλες οι εστίες οι PanIN εξελίσσονται από χαμηλόβαθμη σε υψηλόβαθμη δυσπλασία και στη συνέχεια σε πορογενές αδενοκαρκίνωμα. Υποστηρίζεται ότι τα περισσότερα πορογενή αδενοκαρκινώματα αναπτύσσονται σε έδαφος PanIN ως αποτέλεσμα μιας σειράς γενετικών συμβάντων. Αν και οι PanIN αντιπροσωπεύουν πρόδρομες βλάβες του πορογενούς διηθητικού αδενοκαρκινώματος, φαίνεται ότι μόνο ένα μικρό ποσοστό τελικά θα εξελιχθεί σε διηθητικό καρκίνωμα [8]. Η συχνότητα και ο αριθμός των PanIN αυξάνονται με την ηλικία, η δε χαμηλόβαθμη PanIN (PanIN-1) είναι πολύ συχνή σε ασθενείς ηλικίας άνω των 50 ετών (>50%). Επίσης οι PanIN είναι συχνότερες και υψηλότερου βαθμού σε ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παγκρέατος [9].

10 Εικόνα 1 1.3.2 Ενδοπορικά σωληνοθηλώδη νεοπλάσματα (Intraductal Tubulopapillary Neoplasms, ITPN) Τα ITPN είναι ενδοπορικά επιθηλιακά νεοπλάσματα που αντιπροσωπεύουν <1% των νεοπλασμάτων της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος και μόνο το 3% των ενδοπορικών νεοπλασμάτων του. Προσβάλουν με την ίδια συχνότητα τόσο τις γυναίκες όσο και τους άνδρες μεταξύ 35 και 84 ετών [10]. Μακροσκοπική εικόνα Πρόκειται για μεγάλων διαστάσεων οζώδεις μάζες (έως και 9εκ) εντός διατεταμένων παγκρεατικών πόρων. Η παρουσία κυστικών σχηματισμών είναι σπανιότερη από τα IPMN. Ο περιβάλλων παγκρεατικός ιστός είναι συνήθως σκληρωτικός. Το 50% των ITPN απαντώνται στην κεφαλή του παγκρέατος το 33% παρουσιάζουν διάχυτη κατανομή, ενώ το 15% αναπτύσσονται στην ουρά. Στις περισσότερες περιπτώσεις τα ITPN διακρίνονται με δυσκολία από τα IPMN. Ιστολογική εικόνα Έχουν σύνθετη αρχιτεκτονική με σωληνώδη ή σωληνοθηλώδη διαμόρφωση. Συνήθως παρουσιάζουν υψηλόβαθμη δυσπλασία. Η παραγωγή βλέννης είναι ελάχιστη ή απούσα. Παρουσία διηθητικού καρκινώματος αναγνωρίζεται στο 40% των περιπτώσεων. 1.3.3 Κυστικά νεοπλάσματα Νεοπλάσματα του παγκρέατος, που αξίζουν αναφοράς λόγω των ειδικών χαρακτηριστικών τους, είναι τα καλοήθη και κακοήθη κυστικά νεοπλάσματα, τα οποία πρέπει να διαφορογιγνώσκονται μεταξύ τους, αλλά και από άλλες μη νεοπλασματικές κυστικές βλάβες του παγκρέατος, όπως οι ψευδοκύστες. Τα κυστικά

11 νεοπλάσματα αποτελούν περίπου το 5% νεοπλασμάτων. των εξωκρινών παγκρεατικών 1.3.4 Ενδοπορικά θηλώδη βλεννώδη νεοπλάσματα (Intraductal Papillary Mucinus Neoplasms, IPMN) Τα IPMN είναι κυστικά πορογενή νεοπλάσματα. Παρουσιάζονται σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας (μέση ηλικία περίπου 65 έτη) και των δύο φύλων. Τα IPMN προέρχονται τόσο από τον μείζονα παγκρεατικό πόρο όσο και από μικρότερους πόρους. Μερικές φορές μπορεί να είναι και πολυεστιακά ή να καταλαμβάνουν ολόκληρο τον μείζονα παγκρεατικό πόρο. Τα IPMN μπορούν να αναπτυχθούν σε όλες τις μοίρες του παγκρέατος, αλλά εμφανίζονται συχνότερα στην κεφαλή (εικόνα 2, εικόνα 4). Εικόνα 2 Τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα περιλαμβάνουν ολική ή τμηματική διάταση του παγκρεατικού πόρου ή και μεγάλων κλάδων και άφθονη ποσότητα βλέννης στον αυλό που εκκρίνεται εντός του δωδεκαδακτύλου. Υποψία για τη διάγνωση συχνά εγείρεται όταν παχύ στρώμα βλέννης εξωθείται από το φύμα του Vater κατά την ενδοσκόπηση σε ασθενείς με κυστικές αλλοιώσεις στο πάγκρεας. Το περιεχόμενο βλέννης των IPMN έχει συχνά αυξημένο ιξώδες και ως εκ τούτου, είναι πιθανό να παραμένει στο σύστημα των πόρων προκαλώντας διάταση του αυλού. Ασθενείς με IPMN μπορεί επίσης να παρουσιάσουν επαναλαμβανόμενα επεισόδια οξείας παγκρεατίτιδας, που κατά πάσα πιθανότητα προκαλείται από διαλείπουσα απόφραξη των πόρων από βύσματα βλέννης. Τα IPMN διακρίνονται με βάση την ανατομική συμμετοχή των παγκρεατικών πόρων, σε νεοπλάσματα του μείζονος παγκρεατικού πόρου (Main Duct Type-Intraductal

12 Papillary Mucinus Neoplasms, MDT-IPMN), νεοπλάσματα τύπου παράπλευρων πόρων (Branch Duct Type-Intraductal Papillary Mucinus Neoplasms, BDT-IPMN) ή σε συνδυασμένου τύπου. Τα MDT-IPMN αναπτύσσονται στον μείζονα παγκρεατικό πόρο διάχυτα ή τμηματικά. Στην πλειονότητα εντοπίζονται στην κεφαλή του παγκρέατος, ενώ μπορεί να επεκτείνονται περιφερικά όπως και κατά μήκος των μεγάλων κλάδων (εικόνα 4). Ως κατηγορία, συνδυάζονται συχνότερα με μέτρια ή υψηλού βαθμού δυσπλασία συγκριτικά με τα BDT-IPMN ενώ η πιθανότητα να υποκρύπτουν κακοήθεια είναι σημαντικά μεγαλύτερη. Αντίθετα, τα BDT-IPMN απαντώνται σε νεότερους ασθενείς, συχνά αναπτύσσονται στην αγκιστροειδή απόφυση και ακολουθεί η ουρά του παγκρέατος (εικόνα 3). Τα BDT-IPMN έχουν χαμηλότερο κίνδυνο κακοήθους εξαλλαγής σε σύγκριση με τα MDT και σε πολλές περιπτώσεις δίνεται η δυνατότητα να τεθούν οι ασθενείς υπό παρακολούθηση και να μην υποβληθούν άμεσα σε χειρουργική επέμβαση [11]. Εικόνα 3 Ιστολογική εικόνα Τα IPMN ταξινομούνται ανάλογα με το βαθμό της κυτταρικής ατυπίας και το πρότυπο ανάπτυξης (αρχιτεκτονική) του επιθηλιακού στοιχείου σε IPMN με χαμηλού, ενδιαμέσου ή υψηλού βαθμού δυσπλασία, με ή χωρίς διήθηση. Τα νεοπλάσματα με υψηλό βαθμό δυσπλασίας μερικές φορές εξελίσσονται σε διηθητικά. Συνολικά, 30% έως 35% των IPMN συνδέονται με διήθηση.

13 Τα IPMN διαχωρίζονται σε τέσσερις ιστολογικούς υπότυπους βάσει των διαφορών που παρουσιάζουν στα κυτταρολογικά χαρακτηριστικά και στον τύπο της βλέννης που ανιχνεύεται στα επιθηλιακά κύτταρα. Οι υπότυποι διακρίνονται σε παγκρεατοχολικό, εντερικό, γαστρικό και ογκοκυτταρικό και σχετίζονται με διαφορετική πιθανότητα εξέλιξης σε κακοήθεια[5]. Το παγκρεατοχολικού τύπου IPMN συνήθως εμφανίζει υψηλού βαθμού δυσπλασία και χαρακτηρίζεται από υψηλό δυναμικό κακοήθους εξαλλαγής και από χειρότερη πρόγνωση (35,6% 5ετής επιβίωσης). Ο ογκοκυτταρικός τύπος IPMN συνήθως παρουσιάζει υψηλού βαθμού δυσπλασία. Ο εντερικός τύπος είναι συνήθως ενδιάμεσου ή υψηλού βαθμού δυσπλασίας και εμφανίζεται πιο συχνά στον μείζονα παγκρεατικό πόρο, ενώ ο γαστρικός τύπος παρουσιάζει συνήθως όχι βαρύτερη από χαμηλού ή ενδιαμέσου βαθμού δυσπλασία και αναπτύσσεται χαρακτηριστικά στους μικρότερους πόρους. Είναι αβέβαιο εάν ένας τύπος μπορεί να μεταπέσει σε έναν άλλο, αλλά αντίθετα, περισσότεροι από ένας ιστολογικός τύπος μπορεί να συνυπάρχουν στο ίδιο νεόπλασμα, συχνότερα ο γαστρικός και ο εντερικός [12]. Όταν η διήθηση ξεπερνά την ελάχιστη (μερικές φορές ορίζεται ως μικροδιήθηση), η πρόγνωση καθορίζεται από το διηθητικό στοιχείο. Περίπου στο ήμισυ των διηθητικών IPMN, το διηθητικό στοιχείο είναι ένα πορογενές αδενοκαρκίνωμα. Στο υπόλοιπο ήμισυ, το διηθητικό στοιχείο είναι ένα μη-κυστικό βλεννώδες (κολλοειδές) καρκίνωμα. Αυτός ο διηθητικός τύπος συνδέεται πιο συχνά με το εντερικού τύπου IPMN, το οποίο μπορεί επίσης να εξελιχθεί σε τυπικό πορογενές αδενοκαρκίνωμα [5]. Η διάκριση μεταξύ βλεννώδους και πορογενούς τύπου έχει κλινική σημασία, επειδή η πρόγνωση των ασθενών με βλεννώδη καρκινώματα, όταν η συνιστώσα αυτή είναι δεσπόζουσα, είναι καλύτερη από εκείνη των ασθενών με διηθητικό πορογενές αδενοκαρκίνωμα [13]. 1.3.5 Βλεννώδη κυστικά νεοπλάσματα (Mucinous Cystic Neoplasms, MCN) Τα MCN είναι περιγραπτοί κυστικοί όγκοι με παχύ ινώδες τοίχωμα, που εντοπίζονται στο σώμα ή στην ουρά του παγκρέατος, ενώ μόνο το 10% απαντάται στην κεφαλή (εικόνα 4).

14 Εικόνα 4 Το MCN εμφανίζεται κυρίως σε γυναίκες μικρότερης ηλικίας (μέση ηλικία 40 έτη), συγκριτικά με το πορογενές αδενοκαρκίνωμα ή το IPMN (μέση ηλικία 60 έτη), ενώ σπάνια εμφανίζεται σε άνδρες. Τα MCN είναι ελαφρώς σπανιότερα από τα ενδοπορικά θηλώδη βλεννώδη νεοπλάσματα (IPMN) [14] και σε αντίθεση με αυτά δεν επικοινωνούν με το σύστημα των παγκρεατικών πόρων [5,6]. Ιστολογική εικόνα Το επιθήλιο των κύστεων είναι κυλινδρικό βλεννοπαραγωγό. Ωστόσο, σε πολλά MCN μεγάλων διαστάσεων τα κύτταρα είναι κυβοειδή και περιέχουν λίγη βλέννη. Σε χαμηλόβαθμες νεοπλασίες, το επιθήλιο είναι επίπεδο σχηματίζοντας ορισμένες φορές μικρές θηλώδεις προεκβολές. Καθώς αυξάνει ο βαθμός δυσπλασίας το επιθήλιο σχηματίζει θηλές που προσομοιάζουν με αυτές του IPMN. Σε αντίθεση με τα IPMN, υπότυποι που βασίζονται στα επιθηλιακά χαρακτηριστικά δεν έχουν αναφερθεί σε MCN. Η κύρια ιστολογική συνιστώσα που διαφοροποιεί τα MCN από τα IPMN, είναι η παρουσία ωοθηκικού τύπου στρώματος στο τοίχωμα με θετική έκφραση υποδοχέων οιστρογόνων και προγεστερόνης. Θεωρείται ότι το στρώμα παίζει παθογενετικό ρόλο στην ανάπτυξη των MCN [15]. Σύμφωνα με την ταξινόμηση της WHO, τα MCN διακρίνονται σε χαμηλού, ενδιάμεσου και υψηλού βαθμού δυσπλασίας όπως τα IPMN. Χαμηλόβαθμη δυσπλασία σε MCN μπορεί να εξελιχθεί σε υψηλόβαθμη και εν συνεχεία σε διηθητικό καρκίνωμα.

15 1.4 ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ Με βάση την κατάταξη της WHO αναγνωρίζεται ένας σημαντικός αριθμός κακοήθων νεοπλασμάτων της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος με διαφορετική συχνότητα εμφάνισης (πίνακας 3). Πορογενές αδενοκαρκίνωμα (85%) Καρκίνωμα από κύτταρα δίκην σφραγιστήρος δαχτυλίου (Signet ring cell carcinoma) Αδενοπλακώδες καρκίνωμα (4% συνόλου των κακοηθειών του παγκρέατος) Αδιαφοροποίητο (αναπλαστικό) καρκίνωμα Βλεννώδες μη κυστικό (κολλοειδές) καρκίνωμα (2%) Ενδοπορικό θηλώδες βλεννώδες νεόπλασμα σχετιζόμενο με διηθητικό καρκίνωμα (2 έως 3%) Βλεννώδες κυστικό νεοπλάσμα σχετιζόμενο με διηθητικό καρκίνωμα (1%) Συμπαγής ψευδοθηλώδης όγκος (<1%) Κυψελιδικό καρκίνωμα (<1%) Παγκρεατοβλάστωμα (<1%) Ορώδες κυσταδενοκαρκίνωμα (<1%) Πίνακας 3 1.4.1 Πορογενές αδενοκαρκίνωμα Όπως σημειώθηκε παραπάνω, το πορογενές αδενοκαρκίνωμα αντιπροσωπεύει τον πιο συχνό τύπο νεοπλάσματος της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος. Διάγνωση Ακριβής ιστοπαθολογική διάγνωση απαιτεί βιοψία ή χειρουργική εκτομή του νεοπλάσματος. Η αναγκαιότητα βιοψίας προκύπτει λόγω της μεγάλης ποικιλίας των νεοπλασμάτων που αναπτύσσονται στο πάγκρεας και επειδή μερικές μορφές παγκρεατίτιδας δημιουργούν ογκόμορφες μάζες που μπορεί να διαγνωσθούν εσφαλμένα ως καρκινώματα σε απεικονιστικό έλεγχο [16]. Μακροσκοπική εικόνα Η πλειοψηφία των πορογενών αδενοκαρκινωμάτων είναι σκληρής σύστασης, λευκόφαιοι όγκοι με ασαφή όρια λόγω διήθησης του παρακείμενου παγκρεατικού

16 ιστού ή των γύρω ιστών. Οι όγκοι αυτοί συνήθως αναπτύσσονται στην κεφαλή του παγκρέατος. Ο χαρακτηρισμός «πορογενές» βασίζεται σε ιστολογικά χαρακτηριστικά και δεν συνεπάγεται κατ 'ανάγκην την προέλευση μόνο από τον μείζονα παγκρεατικό πόρο ή άλλους μεγάλους πόρους. Στην πραγματικότητα, πολλά πορογενή αδενοκαρκινώματα φαίνεται να προέρχονται από μικρότερους πόρους ακόμα και ενδολοβιακούς. Η ενδοπορική ανάπτυξη μπορεί να προκαλέσει απόφραξη και κατά συνέπεια χρόνια παγκρεατίτιδα στα αντίστοιχα τμήματα του παγκρέατος. Ιστολογική εικόνα Τα περισσότερα αδενοκαρκινώματα είναι μέτριας έως χαμηλής διαφοροποίησης με ποικίλη συμμετοχή δομών τύπου πόρων και παραγωγή βλέννης. Η ιστολογική διαβάθμιση ως προς τη διαφοροποίηση βασίζεται στο αρχιτεκτονικό πρότυπο, στην κυτταρική ατυπία και στον δείκτη κυτταρικού πολλαπλασιασμού και καθορίζεται από τους εξής 4 βαθμούς: Βαθμός 1: καλής διαφοροποίησης Βαθμός 2: μέτριας διαφοροποίησης Βαθμός 3: χαμηλής διαφοροποίησης Βαθμός 4: αναπλαστικό Η πυκνή στρωματική ίνωση είναι χαρακτηριστική του πορογενούς αδενοκαρκινώματος και είναι ο λόγος που αυτά αναφέρονται ως «σκιρώδη» ή «δεσμοπλαστικά» καρκινώματα. Η διάμεση ίνωση αποδίδεται εν μέρει σε μεταβολές σηματοδότησης και ενεργοποίησης του TGF-β. Τοπική επέκταση Η τοπική επέκταση τυπικά περιλαμβάνει παρακείμενα όργανα, όπως το δωδεκαδάκτυλο και αγγεία όπως την πυλαία φλέβα και την άνω μεσεντέρια αρτηρία. Τα πορογενή αδενοκαρκινώματα του παγκρέατος δείχνουν επίσης μια εντυπωσιακή τάση για περινευρική διήθηση τόσο εντός όσο και εκτός του παγκρέατος. Ενίοτε μπορεί να παρατηρηθεί τοπική διήθηση του σπλήνα, των επινεφριδίων, της σπονδυλικής στήλης, του εγκάρσιου κόλου και του στομάχου. Περιπαγκρεατικοί λεμφαδένες συχνά αποτελούν μεταστατικές εντοπίσεις. Σχηματικά οι συχνότερες μεταστάσεις απεικονίζονται σχηματικά στην εικόνα 5.

17 Εικόνα 5 Πρόγνωση Η εξατομικευμένη πρόγνωση του πορογενούς καρκινώματος εξαρτάται σε κάποιο βαθμό από την ιστολογική ταξινόμηση, αλλά καθορίζεται κυρίως από την επέκτασή (ΤΝΜ στάδιο) [17]. Ωστόσο, ακόμη και σε περιπτώσεις ολικής παγκρεατεκτομής με αρνητικούς λεμφαδένες, η πλειοψηφία των ασθενών με πορογενές αδενοκαρκίνωμα καταλήγουν από τη νόσου. Για ασθενείς με ανεγχείρητο παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα, η πρόγνωση είναι ιδιαίτερα δυσμενής, ανεξάρτητα από το στάδιο.

18 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 2.1 ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΧΟΛΗΦΟΡΩΝ ΠΟΡΩΝ Οι νεοπλασίες των εξωηπατικών χοληφόρων πόρων παραδοσιακά ταξινομούνται σε καρκινώματα της χοληδόχου κύστης, των εξωηπατικών χολαγγείων και του φύματος του Vater, ενώ οι ενδοηπατικοί όγκοι κατατάσσονται στις πρωτοπαθείς νεοπλασίες του ήπατος. Πιο πρόσφατα, ο όρος χολαγγειοκαρκίνωμα έχει χρησιμοποιηθεί για να περιγράψει καρκίνώματα των χολαγγείων, που προέρχονται από το ενδοηπατικό, το πέριξ των πυλών και το εξωηπατικό χοληφόρο δένδρο με εξαίρεση τις νεοπλασίες της χοληδόχου κύστης και του φύματος του Vater. Τα ενδοηπατικά χολαγγειοκαρκινώματα προέρχονται είτε από μικρής διαμέτρου ενδοηπατικά χολαγγεία είτε από μεγαλύτερους πόρους πλησίον της διακλάδωσης του δεξιού και αριστερού ηπατικού πόρου. Τα εξωηπατικά χολαγγεία διαιρούνται στα πέριξ των πυλών και στα περιφερικά (εικόνα 6) [18]. Εικόνα 6 2.1.1 Επιδημιολογία Τα χολαγγειοκαρκινώματα αντιπροσωπεύουν περίπου το 3% του συνόλου των γαστρεντερικών κακοηθειών [19]. Για άγνωστους λόγους, η συχνότητα εμφάνισης του ενδοηπατικού χολαγγειοκαρκινώματος έχει αυξηθεί κατά τις τελευταίες δύο δεκαετίες στην Ευρώπη (αλλά όχι στη Δανία [20]), στη Βόρεια Αμερική, στην Ασία, στην Ιαπωνία και στην Αυστραλία, ενώ τα ποσοστά των εξωηπατικών χολαγγειοκαρκινωμάτων μειώνονται διεθνώς [21]. Μερικές από αυτές τις εμφανείς διαφορές μπορεί να οφείλονται σε μεταβολές της ICD (International Classification of Disease) ταξινόμησης [22].

19 Επιπλέον, μέρος της αύξησης των ενδοηπατικών χολαγγειοκαρκινωμάτων μπορεί να αποδοθεί στην ύπαρξη νέων διαγνωστικών μεθόδων για τον αποφρακτικό ίκτερο που διαγιγνώσκουν κακοήθεις χολαγγειακές νεοπλασίες, οι οποίες παλαιότερα μπορεί να παρέμεναν αδιάγνωστες. Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η αυξανόμενη συχνότητα του ενδοηπατικού χολαγγειοκαρκίνωματος μπορεί να σχετίζεται με ταυτόχρονη αύξηση ορισμένων παραγόντων κινδύνου, όπως η κίρρωση, η αλκοολική ηπατική νόσος και η λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C [23]. Κατά κανόνα, η συχνότητα εμφάνισης του χολαγγειοκαρκινώματος αυξάνεται με την ηλικία. Οι ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα έχουν μέση ηλικία μεταξύ 50 και 70 έτη. Ωστόσο, οι ασθενείς με πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα (ΠΣΧ) και τα άτομα με κύστεις των χοληφόρων πόρων εμφανίζονται σχεδόν δύο δεκαετίες νωρίτερα [24]. Σε αντίθεση με το καρκίνωμα της χοληδόχου κύστης, που είναι συχνότερο στο γυναικείο πληθυσμό, η συχνότητα εμφάνισης του χολαγγειοκαρκινώματος είναι ελαφρώς υψηλότερη στους άνδρες. Αυτό πιθανώς αντανακλά την υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης της ΠΣΧ στους άνδρες [25]. 2.1.2 Γενετικό μοντέλο καρκινογένεσης Η μετατροπή του φυσιολογικού επιθηλίου των χοληφόρων πόρων σε καρκινικό διαμέσου πρόδρομων βλαβών απαιτεί συσσώρευση διαδοχικών γενετικών διαταραχών. Μια σειρά μοριακών βλαβών που αφορούν διάφορα ογκογονίδια (Κ-ras, c-erbb-2, BRAF, EGFR, PIK3CA, β-κατενίνη), και ογκοκατασταλτικά γονίδια (ρ53, Smad4, CDKN2A) έχουν περιγραφεί σε όγκους των χοληφόρων πόρων. Ως παράδειγμα, περίπου το ένα τρίτο των όγκων υπερεκφράζουν ρ53 που συνεπάγεται την παρουσία μεταλλάξεων σε αυτό το ογκοκατασταλτικό γονίδιο, ενώ η ανώμαλη έκφραση του Κ-ras ανιχνεύεται στο 45-54% των ενδοηπατικών στο 10-15% των εξωηπατικών χολαγγειοκαρκινωμάτων [26]. 2.1.3 Παράγοντες κινδύνου Μια σειρά από παράγοντες κινδύνου έχουν αναγνωριστεί για το χολαγγειοκαρκίνωμα, αν και για τους περισσότερους ασθενείς παραμένουν άγνωστοι. Στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρώπη, οι κυριότεροι παράγοντες κινδύνου είναι η ΠΣΧ και οι χοληδοχικές κύστεις [27].

20 Παθήσεις που έχουν συσχετισθεί με ανάπτυξη χολαγγειοκαρκινώματος είναι οι παρακάτω: -Ινοκυστική ηπατική νόσος -Παρασιτική λοίμωξη -Χολολιθίαση και ηπατολιθίαση -Έκθεση σε τοξικά -Σύνδρομο Lynch και χολική θηλωμάτωση -Χρόνια ηπατική νόσος -Ιογενής ηπατίτιδα -Μη ιογενής χρόνια ηπατική νόσος -Διαβήτης -Παχυσαρκία -Μεταβολικό Σύνδρομο -HIV λοίμωξη Η πλειοψηφία των χολαγγειοκαρκινωμάτων (75%) εντοπίζεται στο κεντρικό τριτημόριο της χοληφόρου οδού, ενώ τα δύο τρίτα εντοπίζονται στη διακλάδωση του κοινού ηπατικού πορού (όγκοι Klatskin). Ενδοηπατικοί μη πέριξ των πυλών όγκοι (περιφερικά χολαγγειοκαρκινώματα) είναι λιγότερο συχνοί, και αντιπροσωπεύουν <10% των περιπτώσεων στις περισσότερες μελέτες. Έως 7% των όγκων είναι πολυκεντρικοί κατά το χρόνο της διάγνωσης [28]. Η πλειοψηφία των χολαγγειoκαρκινωμάτων (>90%) είναι αδενοκαρκινώματα και ακολουθούν τα πλακώδη καρκίνωματα (πίνακας 4). 2.1.4 Κατάταξη Bismuth-Corlette Τα καρκινώματα που αναπτύσσονται στην περιοχή πέριξ των πυλών έχουν ταξινομηθεί με βάση την τοπογραφική τους σχέση με τους ηπατικούς πόρους (εικόνα 7) [29]: -όγκοι κάτω από τη συμβολή του αριστερού και του δεξιού ηπατικού πόρου (τύπου Ι) -όγκοι της συμβολής (τύπου II)

21 -όγκοι που προκαλούν απόφραξη του κοινού ηπατικού πόρου καθώς και του δεξιού ή του αριστερού ηπατικού πόρου (Τύποι ΙΙΙΑ και ΙΙΙΒ, αντίστοιχα) -όγκοι που είναι πολυκεντρικοί ή που καταλαμβάνουν και τη συμβολή του δεξιού και αριστερού ηπατικού πόρου (τύπου IV) Εικόνα 7 Οι όγκοι του χοληφόρου δένδρου που αφορούν στη διακλάδωση του κοινού ηπατικού πόρου αναφέρονται ως όγκοι Klatskin ή πυλαία χολαγγειοκαρκίνωματα ανεξάρτητα από το αν αυτοί προκύπτουν από το ενδοηπατικό ή εξωηπατικό τμήμα του χοληφόρου δένδρου [29]. Οι πέριξ των πυλών όγκοι αντιπροσωπεύουν περίπου το 50% όλων των χολαγγειοκαρκινωμάτων, ενώ περίπου το 40% είναι απομακρυσμένοι εξωηπατικοί όγκοι και το 10% ή λιγότερο είναι ενδοηπατικοί [30]. 2.1.5 Ταξινόμηση Η ταξινόμηση των νεοπλασμάτων των εξωηπατικών χολαγγείων που χρησιμοποιείται σήμερα διεθνώς είναι αυτή του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO), η οποία βασίζεται σε ιστολογικά χαρακτηριστικά (πίνακας 4).

22 WHO classification of tumours of the gallbladder and extrahepatic bile ducts Epithelial tumours Premalignant lesions 8140/0 Neuroendocrine neoplasms Adenoma Tubular 8211/0 Neuroendocrine NET G1 (carcinoid) tumour (NET) 8240/3 Papillary 8260/0 NET G2 8249/3 Tubulopapillary 8263/0 Neuroendocrine carcinoma (NEC) 8246/3 Biliary intraepithelial neoplasia, grade 3 (BiIIN-3) 8148/2 Large cell NEC 8013/3 Intracystic (gallbladder) or intraductal (bile ducts) Small cell NEC 8041/3 papillary neoplasm with low- or intermediate-grade mixed adenoneuroendocrine carcinoma 8244/3 intraepithelial neoplasia 8503/0 Intracystic (gallbladder) or intraductal (bile ducts) Goblet cell carcinoid Tubular carcinoid 8243/3 8245/1 neoplasia 8503/2* Mucinous cystic neoplasm with low- or 8470/0 Mesenchymal tumours Mucinous intermediate-grade cystic neoplasm intraepithelial with high-grade neoplasia Granular cell tumour 9580/0 intraepithelial neoplasia 8470/2 Leiomyoma 8890/0 Kaposi sarcoma 9140/3 Carcinoma Leiomyosarcoma 8890/3 Adenocarcinoma 8140/3 Rhabdomyosarcoma 8900/3 Adenocarcinoma, biliary type 8140/3 Adenocarcinoma, gastric foveolar type 8140/3 Adenocarcinoma, intestinal type 8144/3 Lymphomas Clear cell adenocarcinoma 8310/3 Mucinous adenocarcinoma 8480/3 Secondary tumours Signet ring cell carcinoma 8490/3 Adenosquamous carcinoma 8560/3 Intracystic (gallbladder) or intraductal (bile ducts) 8503/3* papillary neoplasm with an associated invasive Mucinous cystic neoplasm with an associated 8470/3* Squamous invasive cell carcinoma 8070/3 Undifferentiated carcinoma 8020/3 he morphology codes are from the International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O) 1904AI_ Behaviour is coded /0 for benign tumours, /1 for unspecified, borderline or uncertain behaviour, /2 for carcinoma in situ and grade lil intraepithe lial neoplasia, and /3 for malignant tumours The classification is modified from the previous WHO histological classification of tumours {691} taking into account changes in our understanding of these lesions, In the case of neuroendocrine neoplasms, the classification has been simplified to be of more practical utility in morphological classifica tion. These new codes were approved by the IA8CIWHO Committee for ICD-O at its meeting in March 2010 Πίνακας 4 2.1.6 TNM σταδιοποίηση Όπως και η κατάταξη Bismuth-Corlette, το σύστημα σταδιοποίησης TNM για τα χολαγγειοκαρκινώματα από την American Joint Committee on Cancer (AJCC) βασίζεται κυρίως στο βαθμό της διήθησης του πόρου από τον όγκο (πίνακας 5).

23 Πίνακας 5 2.2 ΚΑΛΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ 2.2.1 Αδένωμα χολαγγείων Είναι καλόηθες πολυποειδές νεόπλασμα που εμφανίζεται συχνότερα στις γυναίκες. Μόνο ένα μικρό ποσοστό των αδενωμάτων εξελίσσεται σε κακοήθεια. Ανάλογα με το πρότυπο ανάπτυξης διακρίνονται στους ακόλουθους ιστολογικούς υπότυπους κατά WHO: -θηλώδη νεοπλάσματα -σωληνώδη νεοπλάσματα -σωληνωθηλώδη νεοπλάσματα Σε κυτταρολογικό επίπεδο τα αδενώματα διακρίνονται σε: -γαστρικού/πυλωρικού τύπου -εντερικού τύπου -ογκοκυτταρικού τύπου -χολοπαγκρεατικού τύπου Τα σωληνώδη αδενώματα γαστρικού τύπου εμφανίζονται συχνότερα στη χοληδόχο κύστη, ενώ τα αδενώματα χολοπαγκρεατικού τύπου στα εξωηπατικά χολαγγεία.

24 2.3 ΠΡΟΚΑΡΚΙΝΙΚΕΣΒΛΑΒΕΣ Υπάρχουνδύοπρόδρομεςβλάβεςτουχολαγγειοκαρκίνωματοςηενδοεπιθηλιακήνεοπλασί ατωνχολαγγείων (Biliary Intraepithelial Neoplasia, BilIN), και το ενδοπορικό θηλώδες νεόπλασμα των χολαγγειων (Intraductal Papillary Biliary Neoplasia, IPNB). Η BilIN είναι πολύ πιο συχνή και ταξινομείται με βάση το βαθμό δυσπλασίας που προσομοιάζει με πρόδρομες βλάβες του καρκίνου του παγκρέατος [31]. Το IPNB είναι μια μακροσκοπική βλάβη παρόμοια με την ομόλογη του παγκρέατος [32]. 2.3.1 Ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία των χολαγγειων (Biliary Intraepithelial Neoplasia, BilIN) Η BilIN εμφανίζει τρείς βαθμούς δυσπλασίας, ήπια, μέτρια ή σοβαρή/insitu και ορίζεται ως BilIN-1, BilIN-2, και BilIN-3 αντίστοιχα. Η BilIN-3 χαρακτηρίζεται από κυλινδρικά αδενικά κύτταρα και μικρό αριθμό ενδοκρινών κυττάρων και αντιπροσωπεύει μία πρόδρομη φάση του αδενοκαρκίνωματος. 2.3.2 Ενδοπορικά θηλώδη νεοπλάσματα των χολαγγειων (Intraductal Papillary Biliary Neoplasia, IPNB) Αποτελούν μια ασυνήθη ποικιλία νεοπλασμάτων τα οποία αναπτύσσονται σε όλο το χοληφόρο δένδρο (ενδοηπατικά 10%, ηπατικής πύλης 59%, άπω εξω-ηπατικά 31%) και μοιράζονται κάποια κοινά ιστολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά με τα παγκρεατικά IPMN. Παρουσιάζουν εξωφυτική ανάπτυξη, παράγουν λιγότερη βλέννη από τις ανάλογες παγκρεατικές νεοπλασίες και σχετίζονται με διηθητικό καρκίνωμα στο 74% έναντι 21% των αντίστοιχων παγκρεατικών [33]. Τα IPNB παρουσιάζουν τρείς βαθμούς δυσπλασίας χαμηλόβαθμη, μέτρια ή σοβαρή, ενώ ιστολογικά αναγνωρίζονται οι ακόλουθοι τύποι: -χολικος/κυβοειδής τύπος -εντερικος/κυλινδρικός τύπος -γαστρικος/πυλωρικός τύπος -ογκοκυτταρικος τύπος Τα IPNB των εξωηπατικών χολαγγείων είναι κυρίως χολικού τύπου (69%) [33].

25 Η τρέχουσα ταξινόμηση της WHO ταξινομεί τα IPNB μόνο με βάση τον βαθμό κυτταρικής ατυπίας (IPNB-χαμηλού ή ενδιάμεσου βαθμού και IPNB-υψηλού βαθμού). 2.4 ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ 2.4.1 Αδενοκαρκίνωμα χολαγγείων Τα αδενοκαρκινώματα διακρίνονται σε καλά, μετρίως και φτωχά διαφοροποιημένα. Στα καλά διαφοροποιημένα αδενοκαρκινώματα >95% της έκτασης του όγκου εμφανίζει αδενικές δομές, ενώ στο χαμηλής διαφοροποίησης<5%. Τα καλά έως μετρίως διαφοροποιημένα αδενοκαρκινώματα είναι η πιο κοινή κακοήθης νεοπλασία των επιθηλιακών όγκων της χοληδόχου κύστης και των εξωηπατικών χολαγγείων. Χαρακτηρίζονται από αδενικούς σχηματισμούς που επενδύονται από κυβοειδή και κυλινδρικά κύτταρα. Βλέννη συχνά απαντάται ενδοκυττάρια και ενδοαυλικά, ενώ σπανιότερα παρατηρείται εξωκυττάρια συσσώρευση. Περίπου το ένα τρίτο των καλά διαφοροποιημένων καρκινωμάτων παρουσιάζει εστιακή εντερική διαφοροποίηση. Επίσης είναι πιθανή η παρουσία ενδοκρινών κυττάρων ακόμα και σε σημαντικό αριθμό, τα οποία μπορεί να παράγουν σεροτονίνη ή άλλες ορμόνες. Τα αδενοκαρκινώματα των χολαγγείων τείνουν να είναι καλύτερα διαφοροποιημένα από τα αντίστοιχα της χοληδόχου κύστης και διακρίνονται στους ακόλουθους ιστολογικούς υπότυπους: -Θηλώδες αδενοκαρκίνωμα: Αποτελείται από θηλώδεις δομές που καλύπτονται από κυβοειδές και κυλινδρικό επιθήλιο με ενδοκυττάρια βλέννη. Μερικοί όγκοι εμφανίζουν εντερική διαφοροποίηση με παρουσία ενδοκρινών κυττάρων. Αυτά τα κακινώματα είναι συχνότερα στη χοληδόχο κύστη από ότι στα εξωηπατικά χολαγγεία. -Εντερικού τύπου αδενοκαρκίνωμα -Βλεννώδες αδενοκαρκίνωμα Επίσης τα αδενοκαρκινώματα ταξινομούνται σε τρεις μακροσκοπικούς τύπους, οζώδη, σκληρυντικά και θηλώδη χολλαγειοκαρκινώματα Τα οζώδη χολαγγειοκαρκινώματα εμφανίζονται σαν μια δακτυλιοειδής αλλοίωση του χοληφόρου πόρου. Πρόκειται για εξαιρετικά διηθητικούς όγκους και οι

26 περισσότεροι ασθενείς έχουν προχωρημένη νόσο κατά τον χρόνο της διάγνωσης. Τα ποσοστά εξαιρεσιμότητας και 5ετούς επιβίωσης είναι πολύ χαμηλά. Οι σκληρυντικοί όγκοι χαρακτηρίζονται από έντονη δεσμοπλαστική αντίδραση. Αυτοί οι όγκοι συνδέονται επίσης με χαμηλά ποσοστά εξαιρεσιμότητας και θεραπείας. Η ενδοπορική εξάπλωση τους μπορεί να μιμηθεί ΠΣΧ περιπλέκοντας την απεικονιστική διάγνωση. Τα περισσότερα χολαγγειοκαρκινώματα είναι αυτού του τύπου. Οι θηλώδεις όγκοι είναι η σπανιότερη μορφή χολαγγειοκαρκίνωμάτος. Σχηματίζουν εξωφυτικές μάζες συνήθως στον κοινό χοληδόχο πόρο προκαλώντας απόφραξη του αυλού σε πρώιμα στάδια και κατά συνέπεια έχουν τα υψηλότερα ποσοστά εξαιρεσιμότητας και θεραπείας [34]. Τα ιστολογικά χαρακτηριστικά που είναι κοινά και για τους τρεις τύπους καρκίνου είναι η παραγωγή βλέννης και μια τάση περινευρικής διήθησης και εξάπλωσης κατά μήκος των νεύρων. Απομακρυσμένες μεταστάσεις είναι ασυνήθιστες.

27 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 3.1 ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΦΥΜΑΤΟΣ VATER Οι περιληκυθικοί όγκοι είναι τα νεοπλάσματα που αναπτύσσονται στην περιοχή του φύματος του Vater. Μπορούν να προέρχονται από το πάγκρεας, το δωδεκαδάκτυλο, από την περιφερική μοίρα του κοινού χοληδόχου πόρου ή από τις δομές του ίδιου του φύματος του Vater. 3.1.1 Επιδημιολογία-παράγοντες κινδύνου Καλοήθεις και κακοήθεις όγκοι του φύματος μπορεί να εμφανισθούν σποραδικά ή στα πλαίσια κάποιου κληρονομικού συνδρόμου. Η συχνότητα εμφάνισης των όγκων του φύματος αυξάνεται 200 έως 300 φορές μεταξύ των ασθενών με κληρονομικά σύνδρομα, όπως η οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση (FAP) και ο κληρονομικός μη πολυδιασικός ορθοκολικός καρκίνος (HNPCC) σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό [35]. Η ενδοσκοπική επιτήρηση είναι ιδιαίτερα σημαντική για την έγκαιρη διάγνωση νεοπλασιών του φύματος σε ασθενείς με FAP. Η υψηλή συχνότητα συνύπαρξής του καρκινώματος με αδενώματα του δωδεκαδακτύλου είναι υψηλή. Μέχρι 90% των ασθενών με FAP αναπτύσσουν αδενώματα στον ανώτερο γαστρεντερικό σωλήνα [36]. Η μέση ηλικία κατά τη διάγνωση των σποραδικών καρκινωμάτων του φύματος είναι από 60-70 έτη [35]. Αντίθετα, τα καρκινώματα στα πλαίσια ενός κληρονομικού συνδρόμου πολυποδίασης εμφανίζονται συνήθως σε νεαρότερες ηλικίες, όπως προκύπτει από τα ενδοσκοπικά προγράμματα ελέγχου και επιτήρησης (screening). 3.1.2 Γενετικό μοντέλο καρκινογένεσης Μετάλλαξη του APCγονιδίου στο χρωμόσωμα 5ανευρίσκεται σχεδόν στο 100% των ασθενών με σύνδρομο FAP/Gardnerκαι στο 17% αυτών με σποραδικά περιληκυθικά αδενώματα. Πυρηνική συσσώρευση β-κατενίνης είναι συχνή σε ασθενείς με περιληκυθικά αδενώματα που δεν φέρουν μετάλλαξη του APC γονιδίου. Μεταλλάξεις στο κωδικόνιο 12 του KRAS ογκογονιδίου ανιχνεύεται στο 40%, ενώ μεταλλάξεις στα BRAF, TP53 και p53 γονίδια μπορεί να ανισχευτούν σε διάφορα ποσοστά σε ασθενείς με περιληκυθικά αδενώματα [37].

28 3.1.3 Ταξινόμηση Η ιστολογική ταξινόμηση των όγκων του φύματος Vater σύμφωνα με τον WHO 2010 (πίνακας 6). WHO classification of tumours of the ampullary region Epithelial tumours Mucinous adenocarcinoma 8480/3 Signet ring cell carcinoma 8490/3 Premalignant lesions Squamous cell carcinoma 8070/3 Intestinal-type adenoma 8144/0 Undifferentiated carcinoma 8020/3 Tubular adenoma 8211/0 Undifferentiated carcinoma with osteoclast-like Tubulovillous adenoma 8263/0 giant cells 8035/3 Villous adenoma 8261/0 Neuroendocrine neoplasms Noninvasive pancreatobiliary papillary neoplasm Neuroendocrine tumour (NET) (low-grade intraepithelial neoplasia) 8163/0* NET G1 (carcinoid) 8240/3 Noninvasive pancreatobiliary papillary neoplasm NET G2 8249/3 (high-grade intraepithelial neoplasia) 8163/2* Neuroendocrine carcinoma (NEC) 8246/3 Flat intraepithelial neoplasia (dyplasia), Large cell NEC 8013/3 high grade 8148/2 Small cell NEC 8041/3 Mixed adenoneuroendocrine carcinoma 8244/3 Carcinoma EC cell, serotonin-producing NET 8241/3 Adenocarcinoma 8140/3 Gangliocytic paraganglioma 8683/0 Invasive intestinal type 8144/3 Somatostatin-producing NET 8156/3 Pancreatobiliary type 8163/3* Adenosquamous carcinoma 8560/3 Mesenchymal tumours Clear cell carcinoma 8310/3 Hepatoid adenocarcinoma 8576/3 Secondary tumours invasive papillary adenocarcinoma 8260/3 EC, enterochromaffin.morphology code of the International Classification of Diseases for Oncology {ICD-O) 1904AI. Behaviour is coded 10 for benign tumours. /1 for unspecified, s, borderline or uncertain behaviour. /2 for carcinoma in situ and grade III intraepithelial neoplasia. and 13 tar malignant tumours.the classification is modified from the previous {third) edition of the WHO histological classification of tumours {6911 taking into account changes in our understanding of these lesions, In the case of neuroendocrine neoplasms, the classification has been simplified to be of more practical utility in morphological classification.these new codes were approved by the IARC/WHO Committee for ICD-O at its meeting in March 2010. Πίνακας 6 3.2 ΚΑΛΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ 3.2.1 Εντερικού τύπου αδένωμα Είναι μια προκαρκινική αλλοίωση και αποτελεί τον συχνότερο τύπο νεοπλασίας του φύματος τουvater. Τα αδενώματα ταξινομούνται σε θηλώδη, σωληνώδη και σωληνοθηλώδη.

29 Συνήθως αναπτύσσονται από το 12/λικό εντερικό επιθήλιο που επενδύει το φύμα. Συχνά προβάλλουν στον αυλό του 12/λου ενώ σπανιότερα εντοπίζονται εντός της ληκύθου (ενδοληκυθικά). 3.3 ΠΡΟΚΑΡΚΙΝΙΚΕΣ ΒΛΑΒΕΣ 3.3.1 Μη διηθητική παγκρεατοχολική θηλώδης νεοπλασία (Non Invasive Pancreatobiliary Papillary Neoplasia, IAPN) Πρόκειται για προδιηθητική νεοπλασία η οποία εμφανίζει παρόμοια χαρακτηριστικά με τα ενδοπορικά θηλώδη νεοπλάσματα των χολαγγείων (IPNB) και του παγκρέατος (IPMN). Το νεόπλασμα είναι εξωφυτικό με περίπλοκες, διακλαδούμενες θηλές και σχηματισμό σωλήνων και ηθμών. Τα IAPN ταξινομούνται με βάση τον βαθμό κυτταρικής ατυπίας σε χαμηλού, ενδιαμέσου και υψηλού βαθμού δυσπλασία με ή χωρίς διήθηση. Στις περισσότερες περιπτώσεις σχετίζονται με διηθητικό καρκίνο (>75%). Τα μη διηθητικά ΙΑΡΝ έχουν εξαιρετική πρόγνωση, ενώ τα ΙΑΡΝ με διηθητικό στοιχείο έχουν δυσμενή πορεία αλλά σαφώς καλύτερη πρόγνωση από το κλασσικό διηθητικό καρκίνωμα φύματος μη σχετιζόμενο με ΙΑΡΝ. Ανάλογα με το ιστολογικό πρότυπο διακρίνουμε τα IAPN εντερικού τύπου, παγκρεατοχολικού τύπου και μεικτού τύπου. Τα εντερικού τύπου IAPN σχετίζονται συχνότερα με διηθητικό καρκίνωμα [38]. 3.4 ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ 3.4.1 Αδενοκαρκίνωμα Το συμβατικό αδενοκαρκίνωμα του φύματος πιστεύεται ότι προκύπτει από πρόδρομες προκαρκινικές βλάβες που ακολουθούν την αλληλουχία αδενώματοςκαρκινώματος. Επιπλέον, οι ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση (FAP) έχουν σημαντικά αυξημένη επίπτωση καρκινώματος του φύματος. Οι μεταλλάξεις του K-ras γονιδίου είναι ένα πρώιμο γεγονός στην καρκινογένεση με συχνότητα εμφάνισης 37% [39].

30 Η υποδιαίρεση των αδενοκαρκινωμάτων του φύματος του Vater σύμφωνα με την ιστολογικό τύπο και τον ανοσοϊστοχημικό φαινότυπο σε διακριτά υποσύνολα με διαφορετική βιολογική συμπεριφορά, έχει προγνωστική σημασία. Σε μια αναδρομική μελέτη 208 ασθενών που έλαβαν θεραπεία για αδενοκαρκίνωμα του φύματος του Vater στο Σύδνεϋ, της Αυστραλίας, τα άτομα με χολοπαγκρεατικό ανοσοφαινότυπο (CDX-, MUC1+) είχαν σημαντικά χειρότερη έκβαση από εκείνους με εντερικό ανοσοφαινότυπο (CDX+, MUC1-) με μέση επιβίωση 16 έναντι 116 μήνες [40]. Όταν ο ανοσοφαινότυπος συνδυάστηκε με την κατάσταση των λεμφαδένων, προέκυψαν τρεις κατηγορίες αδενοκαρκινώματων του φύματος του Vater με σημαντικά διαφορετικά αποτελέσματα επιβίωσης. -Οι ασθενείς με αρνητικούς λεμφαδένες και μη χολοπαγκρεατικό ανοσοφαινότυπο είχαν εξαιρετική πρόγνωση (5ετής επιβίωση 88%). -Οι ασθενείς με θετικούς λεμφαδένες και χολοπαγκρεατικό ανοσοφαινότυπο είχαν κακή πρόγνωση (5ετή επιβίωση 20%). -Οι υπόλοιποι ασθενείς (θετικοί λεμφαδένες, μη χολοπαγκρεατικός ανοσοφαινότυπος και αρνητικοί λεμφαδένες χολοπαγκρεατικός ανοσοφαινότυπος) είχαν ενδιάμεση πρόγνωση (5ετής επιβίωση 47%). Διάγνωση και σταδιοποίηση Η διάγνωση ενός καρκινώματος του φύματος τίθεται από ένα συνδυασμό ενδοσκοπικών, ακτινολογικών και ιστολογικών ευρημάτων. Η ακριβής σταδιοποίηση είναι απαραίτητη για τον σχεδιασμό της χειρουργικής θεραπείας. Το ευρέως χρησιμοποιούμενο σύστημα σταδιοποίησης είναι η TNM σταδιοποίηση της AJCC (American Joint Committee on Cancer)/UICC (International Union Against Cancer) (πίνακας 7) [41].

31 Πίνακας 7 Επί απουσίας μεταστάσεων, η πρόγνωση ενός καρκινώματος του φύματος εξαρτάται κυρίως από δύο παράγοντες: το μέγεθος του όγκου, όπως περιγράφεται από το στάδιο Τ και η παρουσία λεμφαδενικής διήθησης, όπως περιγράφεται από το στάδιο Ν. Η χειρουργική επέμβαση εξακολουθεί να είναι η μόνη θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με καρκίνωμα του φύματος του Vater. Η έκβαση της κλινικής πορείας των ασθενών αυτών μετά από χειρουργική επέμβαση είναι καλύτερη από εκείνη που συνοδεύεται με καρκίνωμα του παγκρέατος ή του χοληδόχου πόρου. Ωστόσο, οι ασθενείς με λεμφαδενικές μεταστάσεις ή διήθηση γειτονικών οργάνων, συμπεριλαμβανομένων του παγκρέατος ή του δωδεκαδακτύλου, σηματοδοτούν χειρότερη πρόγνωση.

32 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 4.1 ΒΛΕΝΝΙΝΕΣ Όλες οι βλεννογονικές επιφάνειες στο σώμα μας έχουν μια παχύρρευστη επικάλυψη, η οποία αποτελεί ένα σημαντικό προστατευτικό φραγμό σε εξωγενείς παράγοντες. Ένα κύριο συστατικό του προστατευτικού αυτού φραγμού είναι μια κατηγορία γλυκοπρωτεϊνών, των οποίων η σημασία στις καλοήθεις και στις κακοήθεις νεοπλασίες αποτελεί πεδίο μελέτης τα τελευταία χρόνια. Αυτές οι γλυκοπρωτεΐνες ονομάζονται «βλεννίνες» και παράγονται από τα επιθηλιακά κύτταρα σε έναν μεγάλο αριθμό φυσιολογικών οργάνων. Μια πρωτεΐνη για να χαρακτηριστεί βλεννίνη, θα πρέπει να αποτελείται από ένα πρωτεϊνικό σκελετό από Ν-ακετυλο-γαλακτοζαμίνη με πολλαπλές πλευρικές αλυσίδες ολιγοσακχαριτών συνδεόμενες μέσω ενός Ο- γλυκοζιδικού δεσμού με συγκεκριμένα αμινοξέα (σερίνη, θρεονίνη και προλίνη), που επαναλαμβάνονται διαδοχικά (διαδοχικές επαναλήψεις ή Tandem Repeats, TRs), (εικόνα 8) [42,43]. Εικόνα 8 Οι πλευρικές αλυσίδες μπορεί να αποτελούν το 50%-90% του βάρους μιας βλεννίνης. Οι βλεννίνες διακρίνονται από μια άλλη κατηγορία γλυκοπρωτεϊνών που ονομάζονται

33 πρωτεογλυκάνες λόγω του ότι στερούνται υαλοουρονικού οξέος και ξυλόζης. Τα γονίδια που κωδικοποιούν την πρωτεΐνη των βλεννινών συμβολίζονται με έναν κωδικό από τρία γράμματα «MUC» και έναν αριθμό, η δε αρίθμηση ακολουθεί τη χρονολογική σειρά με την οποία έχουν ανακαλυφθεί. Μέχρι σήμερα έχουν ανακαλυφθεί 17 βλεννίνες [44]. Οι βλεννίνες ταξινομούνται με βάση τη δομή και τη λειτουργία τους σε δύο κύριες κατηγορίες τις συνδεόμενες με την μεμβράνη βλεννίνες και τις εκκρινόμενες βλεννίνες [45]. Οι συνδεόμενες με την μεμβράνη βλεννίνες, οι οποίες περιλαμβάνουν τις MUC1, MUC3, MUC4, MUC12, MUC13, MUC16, MUC17 και MUC21, αποτελούνται από ένα εξωκυττάριο Ν-τελικό τμήμα που αντιστοιχεί στο μεγαλύτερο μέρος του μορίου, ένα διαμεμβρανικό και ένα μικρό C-τελικό κυτταροπλασματικό. Το κυτταροπλασματικό τμήμα αυτών των πρωτεϊνών είναι σημαντικό για τη μεταγωγή σήματος καθώς περιλαμβάνει αρκετές θέσεις φωσφορυλίωσης, που μπορεί να είναι σημαντικές για την αλληλεπίδραση με άλλες πρωτεΐνες σηματοδότησης (εικόνα 9). Τα Ν-τελικά εξωκυττάρια τμήματα των βλεννινών περιλαμβάνουν επίσης αρκετές ειδικές περιοχές συμπεριλαμβανομένων της EGF-like, AMOP (adhesion associated domainin MUC4 and other proteins), VWD (παράγοντα Von Willebrand), SEA (Seaurch in sperm protein Enterokinase and Agrin) και NIDO (nidogen-like). Ωστόσο, υπάρχουν μόνο υποθετικά μοντέλα για τη λειτουργία αυτών των περιοχών [46]. Οι συνδεόμενες με τη μεμβράνη βλεννίνες χαρακτηρίζονται από ένα άλλο μοναδικό χαρακτηριστικό, την ύπαρξη πολλαπλών ισομορφών, που δημιουργούνται κατά τη διαδικασία μεταγραφής τους. Για παράδειγμα, η MUC1 έχει μια πλήρους μήκους ισομορφή (MUC1/TM) και επιπλέον τουλάχιστον δύο άλλες ισομορφές, την MUC1/Υ και την MUC1/SEC. Αυτές οι ισομορφές που προκύπτουν από την εναλλακτική μεταγραφή του γονιδίου της βλεννίνης, μπορεί να παίζουν διαφορετικό ρόλο στη μεταγωγή σήματος. Για παράδειγμα, η MUC1/Υ, που στερείται διαμεμβρανικού τμήματος, αλληλεπιδρά με τη MUC1/SEC(μία διαλυτή μορφή της γλυκοπρωτεΐνης) και σχηματίζουν ένα ετεροδιμερές, το οποίο μπορεί στη συνέχεια να μετάγει ενδοκυτταρικά σήματα [47]. Παρόμοια μοντέλα εναλλακτικής μεταγραφής έχουν επίσης αποδειχθεί για άλλες βλεννίνες όπως τη MUC4. Ωστόσο, αυτές οι μορφές περιλαμβάνουν μόνο ένα μικρό ποσοστό της συνολικής ποσότητας της

34 βλεννίνης που παράγεται από ένα κύτταρο και ως εκ τούτου η λειτουργική σημασία τους παραμένει θέμα συζήτησης. Εικόνα 9 Οι εκκρινόμενες βλεννίνες κωδικοποιούνται από γονίδια που βρίσκονται συνεχόμενα στο χρωμόσωμα 11 με την ακόλουθη σειρά: MUC2, MUC5AC, MUC5B, MUC6 και MUC7. Αυτή η ομαδοποίηση των γονιδίων στο ίδιο χρωμόσωμα υποδηλώνει ότι αυτά τα γονίδια μπορεί να σχετίζονται το ένα με το άλλο. Όπως οι συνδεόμενες με τη μεμβράνη βλεννίνες έτσι και οι εκκρινόμενες έχουν μικρής έκτασης δομικές ομάδες αμινοξέων που επαναλαμβάνονται αρκετές φορές (tandem repeats, TRs) (εικόνα 10). Ένα κοινό χαρακτηριστικό των βλεννινών είναι η διακύμανση του αριθμού αυτών των TRs. Ο πολυμορφισμός του αριθμού των διαδοχικών επαναλήψεων (variable number of tandem repeat, VNTR) είναι ένα μοναδικό χαρακτηριστικό που θεωρείται πως έχει διαγνωστική, προγνωστική και ίσως και θεραπευτική σημασία [48]. Δύο μοναδικές θέσεις που χαρακτηρίζουν τις εκκρινόμενες βλεννίνες, είναι το VWD domain και το μοτίβο κυστεΐνης (CK) [49]. Η πρώτη υποθέτεται ότι είναι σημαντική για τη σύνδεση των βλεννινών σε ολιγομερείς δομές, ενώ η τελευταία πιστεύεται ότι είναι κρίσιμης σημασίας για τον σχηματισμό ομο- ή ετεροδιμερών βλεννίνης.

35 Εικόνα 10 ΒΛΕΝΝΙΝΕΣ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΧΟΛΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Ο καρκίνος του παγκρέατος εκτός από πρώιμες μεταλλάξεις του Kras γονιδίου, χαρακτηρίζεται από την απορρύθμιση πολλών άλλων γονιδίων συμπεριλαμβανομένων των γονιδίων των βλεννινών. Ωστόσο, η διαδικασία έναρξης της έκφρασης των γονιδίων των βλεννινων παραμένει άγνωστη λόγω της έλλειψης ιστικών δειγμάτων σε πρώιμο στάδιο της καρκινογένεσης από ασθενείς με παγκρεατικό καρκίνωμα. Μόρια που υπερεκφράζονται σε ιστούς όγκων χρησιμεύουν όχι μόνο ως διαγνωστικοί δείκτες, αλλά και ως πιθανοί στόχοι για θεραπευτική παρέμβαση [50]. Μόνο μερικές βλεννινες εκφράζονται στους φυσιολογικούς παγκρεατικούς πόρους συμπεριλαμβανομένων των MUC1, MUC5B και MUC6. αντίθετα, ορισμένες βλεννίνες εκφράζονται de novo κατά τη διάρκεια του μετασχηματισμού του φυσιολογικού επιθηλίου των πόρων σε καρκινικό. Η MUC4, η MUC5AC και πιο πρόσφατα η MUC16 θεωρούνται σημαντικές βλεννίνες, των οποίων η έκφραση ανιχνεύεται de novo σε προκαρκινωματώδεις δυσπλαστικές αλλοιώσεις που προηγούνται του διηθητικού καρκινώματος. Σε καρκινικά κύτταρα η έκφραση της MUC1, MUC4, MUC5AC και MUC16 αυξάνεται σημαντικά [51]. Τόσο η MUC1 [52,53] όσο και η MUC4 [54,55] έχει αποδειχθεί ότι προάγουν τον πολλαπλασιασμό, τη διήθηση και τη μετάσταση στο καρκίνωμα του παγκρέατος.

36 Η MUC1, η MUC4 και η MUC5AC είναι οι βλεννίνες που εκφράζονται συχνότερα στο ανθρώπινο παγκρεατικό καρκίνωμα [56,57,58]. Η υπερέκφραση αυτών των βλεννινών συνδέεται με κακή πρόγνωση και ενδέχεται να χρησιμεύσουν ως πιθανοί καρκινικοί δείκτες. Σε μια μελέτη των Yamashita K, Yonezawa S, Tanaka S et al, η ανοσοέκφραση της MUC1 στον φυσιολογικό χοληδόχο πόρο φαίνεται ότι είναι διαφορετική μεταξύ τριών MAbs που χρησιμοποιήθηκαν (DF3, MUSE11 και 139H2) [59]. Η MUC1/DF3 δεν εκφράζεται σε φυσιολογικούς χοληδόχους πόρους οποιουδήποτε μεγέθους. Η MUC1/MUSE11 δεν εκφράζεται σε μεγάλους πόρους (δ>100 mm), αλλά ανιχνεύεται σε μικρότερους πόρους (δ<100 mm) κυρίως στην κορυφαία επιφάνεια των κυττάρων. Η MUC1/139H2 εκφράζεται σε φυσιολογικούς χοληδόχους πόρους οποιουδήποτε μεγέθους στις κορυφαίες επιφάνειες των κυττάρων και/ήστο κυτταρόπλασμα. Στην ίδια μελέτη η χρώση MUC2 σε φυσιολογικούς χοληδόχους πόρους εμφανίζεται επίσης διαφορετική μεταξύ των πολυκλωνικών αντισωμάτων αντι-mrp και μονοκλονικών αντισωμάτων CCP58. Η MUC2/anti-MRP δεν εκφράζεται στο φυσιολογικό επιθήλιο του χοληδόχου πόρου, ενώ η MUC2/CCP58 εκφράζεται αποκλειστικά στις περιοχές άνωθεν του πυρήνα του φυσιολογικού χολαγγειακού επιθηλίου του χοληφόρου πόρου στο 60% των περιπτώσεων [59]. Η MUC4 δεν εκφράζεται στον φυσιολογικό χοληδόχο πόρο, ενώ η MUC5AC σπάνια, μόνο σε ένα μικρό αριθμό περιπτώσεων [60]. 4.2 MUC1 Η βλεννίνη MUC1 ανήκει στην κατηγορία των βλεννινών των συνδεόμενων με τη μεμβράνη. Για πρώτη φορά το 1993 έχει αναφερθεί ότι τα πορογενή αδενοκαρκινώματα με επιθετική βιολογική συμπεριφορά εκφράζουν συνήθως MUC1, αλλά όχι MUC2 [61]. Έκφραση της MUC1 σχετίζεται με διηθητική επέκταση των όγκων και με φτωχότερη πρόγνωση. Από την άλλη πλευρά, η έκφραση της MUC2 σχετίζεται με μη διηθητική επέκταση των όγκων και με ευνοϊκότερη πρόγνωση [62]. Υπάρχουν διάφορες γλυκομορφές της MUC1: υπογλυκοζυλιωμένες, σιελομένες, και πλήρως γλυκοζυλιωμένες μορφές. Οι διάφορες γλυκομορφές της MUC1 αναγράφονται στον πίνακα 8:

37 MUC 1 core protein MUC1/CORE, MUC1/DF3, MUC1/MUSE11, MUC1/139H2 Sialylated MUC 1 Fully glycosilated MUC1 MUC1/MY. 1E12, MUC1/Glycoprotein MUC1/HMFG-1 Πίνακας 8 Κάθε γλυκομορφή της MUC1 εκφράζεται στην κορυφαία επιφάνεια των κεντροκυψελιδικών κυττάρων, των εμβόλιμων πόρων, των ενδολοβιακών πόρων και εστιακά στους μεσολόβιους πόρους. Αυτές οι γλυκομορφές της MUC1 δεν ανιχνεύτηκαν στον μείζονα παγκρεατικό πόρο ή στις κυψελίδες και τα νησίδια. Η MUC2, η MUC4 και η MUC5AC δεν εκφράζονται στον φυσιολογικό παγκρεατικό ιστό. Η έκφραση των διαφόρων γλυκομορφών της MUC1 (MUC1/CORE, MUC1/DF3, MUC1/MY.1E12 και MUC1/HMFG-1), οι οποίες διερευνήθηκαν σε φυσιολογικό παγκρεατικό ιστό, συνοψίζονται στον πίνακα 9, ενώ σχηματικά και ανοσοϊστοχημικά αναδεικνύονται στην εικόνα 11 [63]. Πίνακας 9

38 Εικόνα 11 4.2.1 Έκφραση της MUC1 στο πορογενές αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (Pancreatic Ductal Adeno Carcinoma, PDAC) Το πρότυπο έκφρασης της MUC1 είναι αρκετά διαφορετικό στα PDAC από το πρότυπο έκφρασης της MUC1 στο φυσιολογικό πάγκρεας, στο οποίο όπως αναφέρθηκε η MUC1 εκφράζεται μόνο στις κορυφαίες επιφάνειες των κεντροκυψελιδικών κυττάρων και των πόρων μικρού μεγέθους. Η έκφραση της MUC1 κυρίως σε PDAC ανωτέρας διαφοροποίησης παρατηρείται όχι μόνο στις κορυφαίες κυτταρικές επιφάνειες περιμετρικά της πλευράς του αυλού των αδενικών σχηματισμών, αλλά και στην βασικοπλάγια επιφάνεια όπως και στο κυταρόπλασμα ιδιαίτερα σε φτωχά διαφοροποιημένα PDAC [63]. Τα PDAC δείχνουν υψηλά ποσοστά έκφρασης κάθε γλυκομορφής MUC1 (MUC1/CORE 66%, MUC1/DF3 96%, MUC1/MY.1E12 98%, MUC1/HMFG-1 76%). 4.2.2 Έκφραση της MUC1 στο θηλώδες βλεννώδες ενδοπορικό νεόπλασμα (IPMN) Το 1999 τα IPMNs ταξινομήθηκαν σε τρεις υποτύπους βάσει του προτύπου έκφρασης των βλεννινών [64]

39 (1) IPMN θηλώδους βαθυχρωματικού κυτταρικού τύπου (villous dark cell type), με προφίλ MUC1-/MUC2+/MUC5AC+. Ο τύπος αυτός είναι ανάλογος του IPMNεντερικού τύπου και χαρακτηρίζεται από βαθυχρωματικά κυλινδρικά κύτταρα,θηλώδη αρχιτεκτονική και μορφολογικά χαρακτηριστικά παρόμοια με εκείνα των λαχνωτών νεόπλασματων του παχέος εντέρου. (2)IPMN θηλώδους διαυγοκυτταρικού τύπου (papillary clear cell type), με προφίλ MUC1-/MUC2-/MUC5AC+. Ο συγκεκριμένος υπότυπος αντιστοιχεί στο IPMN γαστρικού τύπου. (3)IPMN συμπαγούς τύπου (compact cell type), με προφίλ MUC1+/MUC2- /MUC5AC+, ανάλογος του IPMN ογκοκυτταρικού τύπου που αποτελείται από σωρούς κυβοειδών κυττάρων με ηωσινόφιλο κυτταρόπλασμα. Το 2004 ο Adsay et al ταξινόμησε τα IPMNσε τρεις υποτύπους (IPMN εντερικού τύπου, παγκρεατοχολικού τύπου και άτυπα) με βάση μορφολογικά στοιχεία, και το προφίλ έκφρασης της MUC1 και της MUC2 [65]. Στη διεθνή συναινετική συνάντηση για την ταξινόμηση των IPMN, που πραγματοποιήθηκε στο Σεντάι της Ιαπωνίας το 2004, κατέληξαν στον όρο «IPMN εντερικoύ τύπου» για τα ''IPMN θηλώδους βαθυχρωματικού κυτταρικού τύπου'' και «IPMN γαστρικού τύπου» για τα ''IPMN θηλώδους διαυγοκυτταρικού τύπου'' [66]. Η έννοια της διάκρισης των υποτύπων των IPMN σε γαστρικού και εντερικού τύπου, είναι πολύ σημαντική από κλινικής πλευράς κυρίως λόγω της διαφοράς στο δυναμικό κακοήθειας. Τα IPMN εντερικού τύπου με MUC2+ έκφραση εντοπίζονται κυρίως στον μείζονα παγκρεατικό πόρο (πίνακας 10) και συνεπάγονται μεγάλη πιθανότητα κακοήθους εξαλλαγής και ανάπτυξης διηθητικού καρκινώματος (συνήθως βλεννώδες καρκίνωμα) [63].

40 Category Intestinal type Gastric Location of main lesion (n=27) (n=36) Main duct 25 (93%) 10 (28%) Branch duct 2(7%) 26 (72%) Incidence of carcinomatous change 19 (70%) 5 (14%) Incidence of invasive carcinoma 8 (30%) 1 (3%) Πίνακας 10 Σε αντίθεση, τα IPMN γαστρικού τύπου με MUC2- έκφραση εξορμώνται συνήθως από μικρότερους παγκρεατικούς πόρους (πίνακας 10) και σπάνια παρουσιάζουν κακοήθη εξαλλαγή. Τα ευρήματα αυτά είναι σε σύμπνοια με τις «Διεθνείς Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη Διαχείριση των IPMN/MCN» [67]. Σύμφωνα με τις οδηγίες αυτές τα IPMN ταξινομούνται ως «IPMN μείζονος πόρου», τα περισσότερα εκ των οποίων είναι IPMN-εντερικού τύπου και «IPMN μικρότερων πόρων», τα περισσότερα από τα οποία είναι IPMN-γαστρικού τύπου. Όσον αφορά στην έκφραση των διαφορετικών γλυκομορφών της MUC1 στα IPMN, οι υπογλυκοζυλιωμένες MUC1 απαντώνται σπάνια ή καθόλου στα IPMN εντερικού τύπου (MUC1/CORE 0%, MUC1/DF3 0%) και IPMN γαστρικού τύπου (MUC 1/CORE 6%, MUC1/DF3 3%). Από την άλλη πλευρά, η γλυκοζυλιωμένη MUC1 απαντάται σπάνια ή καθόλου στα IPMN εντερικού τύπου (MUC1/MY.1E12 0%, MUC1/HMFG-1 4%), αλλά ανιχνεύονται συχνά σε IPMN γαστρικού τύπου (MUC1/MY.1E12 41%, MUC1/HMFG-1 69%) [63]. Η σημαντικά διαφορετική έκφραση των γλυκοζιλιωμένων MUC1 βλεννινών μεταξύ IPMN εντερικού και IPMN γαστρικού τύπου μπορεί επίσης σημαίνει ότι τα δυο αυτά νεοπλάσματα είναι νεοπλάσματα διαφορετικής προέλευσης. Τα IPMN εντερικού τύπου αναπτύσσουν σχετικά συχνά διηθητικά καρκινώματα, τα οποία παρουσιάζουν de novo έκφραση της MUC1, ενώ δεν παρουσιάζεται καθόλου έκφραση της σε μη διηθητικές βλάβες [68,69]. Σε αντίθεση, τα IPMN γαστρικoύ τύπου εξαλλάσονται σπάνια [68,63]. Η επιβίωση των ασθενών με IPMN εντερικού τύπου είναι χειρότερη από εκείνη των ασθενών με IPMN γαστρικού τύπου, παρά το γεγονός ότι τα αποτελέσματα επιβίωσης των ασθενών και στους δύο τύπους IPMN είναι σημαντικά καλύτερα από εκείνα των ασθενών με PDAC (εικόνα 12).

41 Εικόνα 12 4.2.3 Έκφραση της MUC1 στο βλεννώδες κυστικό νεόπλασμα (MCN) Υπάρχουν μόνο λίγες βιβλιογραφικές αναφορές σχετικά με την έκφρασης της MUC1 στο MCN. Σε μία μελέτη, η MUC1 φαίνεται να εκφράζεται σπάνια στο MCN [70]. Αντίθετα, σε μια άλλη μελέτη αναφέρεται ότι 7 (88%) από τα 8 βλεννώδη κυσταδενώματα ήταν θετικά για MUC1/DF3 [71]. Αμφότερες οι μελέτες δεν έδειξαν έκφραση MUC2 στο MCN. 4.2.4 Έκφραση της MUC1 στο σωληνοθηλώδες νεόπλασμα (ITPN) Η MUC1 εκφράζεται στο 90% των ITPN. Η MUC6 εκφράζεται στο 60%, η MUC16 στο 50%, ενώ οι MUC2 και MUC5AC δεν εκφράζονται καθόλου σε αντίθεση με τα IPMN. [72]. 4.2.5 Έκφρασης της MUC1 σε παγκρεατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (PanIN) Τα αποτελέσματα του προφίλ έκφρασης των βλεννινών σε όλους τους βαθμούς δυσπλασίας της PanIN και PDAC σε μια μελέτη καταλήγουν στο συμπέρασμα πως η αύξηση στην έκφραση της MUC1 σχετίζεται με τον βαθμό της PanIN (εικόνα 13) [73].

42 Εικόνα 13 4.2.6 Έκφραση της MUC1 σε νεοπλασματικές αλλοιώσεις των χοληφόρων πόρων Το ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα (intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC) με επιθετική βιολογική συμπεριφορά και κακή έκβαση παρουσιάζει συνήθως πρότυπο MUC1+/MUC2-, ενώ το κυσταδενοκαρκίνωμα χοληδόχου πόρου (bile duct cystadenocarcinoma, BDCC) με μέτριας επιθετικότητας βιολογική συμπεριφορά και ευνοϊκότερη πρόγνωση παρουσιάζει πρότυπο MUC1-/MUC2+ [59]. Σε μια μελέτη [62], η συχνότητα έκφραση της MUC1 σε ICC-MF (MUC1/DF 90%, MUC1/MY.1E12 95%, MUC1/Glycoprotein 85%) ήταν σημαντικά υψηλότερη από εκείνη στο BDCC (MUC1/D, 14%, MUC1/MY.1E12 58%, MUC1/Glycoprotein 0%) ή στο ICC-IP (MUC1/DF3 33%,MUC1/MY.1E12 58%,MUC1/Glycoprotein 50%).Τα BDCCs έδειξαν χαμηλής συχνότητας έκφραση MUC1 (MUC1/DF3 14%,MUC1/MY.1E12 58%, MUC1/Glycoprotein 0%) [62]. Από τις διάφορες γλυκομορφές της MUC1 που διερευνήθηκαν σε ασθενείς με καρκίνωμα εξωηπατικών χολαγγείων (extrahepatic bile duct carcinoma, EHBDC), η έκφραση της MUC1/DF3 και MUC1/MY.1E12 σχετίσθηκαν με κακή πρόγνωση. Σε βλεννοπαραγωγούς όγκους του χοληδόχου πόρου και ειδικότερα σε θηλώδη ενδοπορικά νεόπλασμα (IPNΒ), τα ποσοστά έκφρασης της MUC1 ήταν υψηλά σε καρκινωματώδεις βλάβες, ενώ οι τιμές ήταν χαμηλές σε αδενωματώδεις βλάβες [60]. Το διηθητικό στοιχείο του IPNΒ-κυλινδρικού τύπου έδειξε έκφραση της MUC1, ενώ στο μη διηθητικό η έκφραση της MUC1 ήταν αρνητική [60]. Αυτό το πρότυπο έκφρασης είναι παρόμοιο με εκείνο του διηθητικού παγκρεατικού IPMN-εντερικού τύπου [68].

43 Υποθέτουμε ότι ο IPNΒ-κυλινδρικού τύπου [60] είναι η ίδια οντότητα με IPMNεντερικού τύπου, και ότι ο IPNΒ-κυβοειδούς τύπου [60] είναι η ίδια οντότητα με IPMN-χολοπαγκρεατικού τύπου ή/και με την IPMN-ογκοκυτταρικού τύπου. Φαίνεται να είναι εύλογη η ταξινόμηση των IPNΒ σύμφωνα με τους παραπάνω υπότυπους (κυλινδρικού τύπου και κυβοειδούς τύπου), επειδή τα μεταξύ τους αποτελέσματα είναι αρκετά διαφορετικά [60]. Η κατάταξη των IPNΒ σε κυλινδρικού τύπου και κυβοειδούς τύπου μπορεί να είναι χρήσιμη για την επιλογή του τρόπου αντιμετώπισης. Οι ασθενείς με IPNΒ-κυλινδρικού τύπου χρήζουν στενής παρακολούθησης. 4.2.7 Έκφρασης της MUC1 σε χολική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (Bilin) Το προφίλ έκφρασης της MUC1 και MUC2 στη Bilin ήταν παρόμοιο με αυτό στην PanIN [74], αν και γενετικές αλλοιώσεις σε Bilin δεν έχουν ακόμη διαλευκανθεί. 4.2.8 Έκφρασης της MUC1 στο καρκίνωμα του φύματος του Vater Η έκφραση της MUC1 σε καρκίνους του φύματος δεν βρέθηκε να έχει προγνωστική αξία με βάση τα αποτελέσματα που έχουν πρόσφατα προκύψει με το μονοκλωνικό αντίσωμα (Mab95) [75] και με το αντίσωμα MUC1/ DF3 [76]. Στην ίδια μελέτη [76] δεν διαπιστώθηκε συσχέτιση μεταξύ ασθενούς έκφρασης της MUC1 και αγγειακής ή λεμφαδενικής διήθησης, αλλά έδειξε μια ισχυρή συσχέτιση της αυξημένης έκφρασης της MUC1 με τις ως άνω παραμέτρους. Αυτά τα ευρήματα είναι συμβατά με τις βιολογικές ιδιότητες της MUC1 που δυνητικά εμπλέκονται σε όλα τα στάδια της μετάστασης, αλλά δεν έχουν αποδειχθεί σε ανθρώπινο παγκρεατικό καρκινικό ιστό [77]. Παρότι η χαμηλή έκφραση της MUC1 σε ιστό ασθενών με καλοήθη νόσο του παγκρέατος έχει περιγραφεί [78], η υπερεκφράση της σε καρκίνους του φύματος και η ταυτόχρονη υποέκφρασή της σε παρακείμενη αντιδραστική παγκρεατίτιδα και φυσιολογικό παγκρεατικό ιστό αποτελούν ένα νέο εύρημα. Θετική έκφραση της MUC1 ήταν σημαντικά συχνότερη σε περιπτώσεις λεμφαδενικής μετάστασης απ ότι σε περιπτώσεις χωρίς μετάσταση, σε περιπτώσεις παγκρεατικής και δωδεκαδακτυλικής διήθησης συγκριτικά με περιπτώσεις χωρίς διήθηση, καθώς και στις περιπτώσεις καρκινωμάτων σταδίου III ή IV κατά ΤΝΜ από εκείνες σταδίου Ι ή II. Από την άλλη πλευρά, η έκφραση της MUC1 δεν σχετίστηκε με την ηλικία, το φύλο, την ιστολογική ταξινόμηση, την διήθηση λεμφαγγείων και τη

44 φλεβική διήθηση. Σχετικά με τη σχέση της έκφρασης της MUC1 με την επιβίωση του ασθενούς, όπως φαίνεται στον πίνακα 11, στους ασθενείς που παρουσιάζουν θετική MUC1 έκφραση (n=26) παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική χειρότερη πρόγνωση συγκριτικά με εκείνους με αρνητική έκφραση του MUC1 (n= 12). Τα ποσοστά της 5ετούς επιβίωσης ήταν 30,8% και 75,0%, αντίστοιχα (p=0,029) [76]. Parameters n Positive KL-6expression (n = 26; %) P Age (yr) 65 24 14 (58.3) <65 14 12 (85.7) 0.080 Sex Male 22 16 (72.7) Female 16 10 (62.5) 0.503 Histological grade Well differentiated 31 22 (71.0) Moderately differentiated 4 3 (75.0) Poorly differentiated 3 1 (33.3) 0.390 Lymphatic vessel invasion Present 23 18 (78.3) Absent 15 8 (53.3) 0.106 Lymph node metastasis Present 23 19 (82.6) Absent 15 7 (46.7) 0.020 Venous invasion Present 17 14 (82.4) Absent 21 12 (57.1) 0.096 Pancreatic invasion Present 26 21 (80.8) Absent 12 5 (41.7) 0.016 Duodenal invasion Present 30 23 (76.7) Absent 8 3 (37.5) 0.034 TNM clinical classification III+IV 18 16 (88.9) I+II 20 10 (50.0) 0.010 Πίνακας 11 Συνοπτικά, η έκφραση της βλεννίνης MUC1 σχετίζεται με δυσμενή συμπεριφορά του καρκινώματος, όπως λεμφαδενική μετάσταση, διήθηση του παγκρέατος και του δωδεκαδάκτυλου, προχωρημένο στάδιο στην ταξινόμηση ΤΝΜ και χειρότερη πρόγνωση. Επιπλέον, αυξημένη έκφραση της MUC1 βρέθηκε σε κύτταρα παγκρεατικού και δωδεκαδακτυλικού καρκινώματος καθώς και σε μεταστατικά κύτταρα στους λεμφαδένες. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η MUC1 θα μπορούσε να διαδραματίζει ένα σημαντικό ρόλο στην επιθετικότητα του καρκινώματος του φύματος του Vater. Η ανοσοθεραπεία του καρκίνου του φύματος με στοχοποίηση της MUC1 κερδίζει έδαφος και τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η εκμετάλλευση και άλλων βλεννινών μπορεί να αξίζει περαιτέρω διερεύνησης [79].

45 4.2.9 MUC1 ως προγνωστικός βιοδείκτης Σε μια μελέτη χρησιμοποιήθηκε η βοήθεια της ανοσοϊστοχημείας για τη διερεύνηση PDA (n=137) σε υλικό αποτελούμενο από επιθετικές (πρόγνωση επιβίωσης <12 μήνες) και σχετικά λιγότερο επιθετικές (πρόγνωση επιβίωσης >30 μήνες) μορφές καρκίνου, με στόχο την ανεύρεση προγνωστικών παραγόντων επιβίωσης [80]. Διερευνήθηκαν 11 υποθετικοί βιοδείκτες των PDA, δυο από τους οποίους οι πρωτεΐνες mesothelin (MSLN) και MUC1 αποδείχτηκαν ισχυροί προγνωστικοί παράγοντες. Κανένας από τους δημογραφικούς παράγοντες δεν συσχετίστηκε με την επιβίωση, ενώ από τις παθολογοανατομικές μεταβλητές, η λεμφαδενική διήθηση, η χαμηλή διαφοροποίηση και το μέγεθος όγκου μεγαλύτερο από 3cm, σχετίστηκαν με πρώιμο θάνατο από καρκίνο. Από 13 υποψήφια γονίδια, μόνο αυτά της MUC1, της MSLN και της MUC2 είχαν στατιστικά σημαντική διαφορά στο πρότυπο έκφρασης μεταξύ των ομάδων. Μια ισχυρή συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ της αυξημένης έκφρασης της MUC1 και της χαμηλής επιβίωσης όπως και της αρνητικής έκφρασης με καλύτερη πρόγνωση καθώς 19 από τους 20 ασθενείς με απουσία έκφρασης του γονιδίου της MUC1 επέζησαν περισσότερο από 30 μήνες. Η MUC1 αναδείχθηκε ιδιαίτερα σημαντικός προγνωστικός δείκτης επιβίωσης, ανώτερος από τα συμβατικά παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά. Ενισχύοντας αυτά τα ευρήματα, το NCI έχει αναγνωρίσει τη MUC1 και τη MSLN ως δυο από τους πιο ελπιδοφόρους στόχους για την ανάπτυξη εμβολίου κατά του καρκίνου με τις πρωτεΐνες τους να αναφέρονται στις τρεις πρώτες θέσεις [81]. Ένα ραδιοσεσημασμένο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι της MUC1 εκτιμήθηκε επίσης πρόσφατα σε μια μελέτη φάσης Ι/ΙΙ, ενώ ακολουθεί μια προγραμματισμένη μελέτη φάσης ΙΙΙ [82]. Επιπλέον η γονιδιακή θεραπεία του καρκίνου, η οποία στοχεύει στους υπερενεργοποιημένυς υποκινητές των γονιδίων της MUC1 και MSLN σε διάφορους τύπους καρκίνου, έχει διερευνηθεί εκτενώς σε καρκινικά μοντέλα και σε προ-κλινικές μελέτες [83]. Μεγάλο μέρος της ογκογόνου δράσης της MUC1 μπορεί να αποδοθεί στη συμμετοχή του μικρού κυτταροπλασματικού τμήματος της MUC1 (MUC1.CT) στην διαδικασία μεταγωγής σήματος και μεταγραφικών εκδηλώσεων [84]. Το MUC1.CT ρυθμίζει την πρόσληψη και τη δραστηριότητα των παραγόντων μεταγραφής, ρυθμίζοντας έτσι τη μεταγραφή των αντίστοιχων γονιδίων [85]. Αρκετές μελέτες έχουν αποδώσει ένα

46 σημαντικό ρόλο στη MUC1 στην ανάπτυξη, στη διήθηση και στη μετάσταση του καρκίνου του παγκρέατος [86]. Οι όγκοι του παγκρέατος παρουσιάζουν σημαντικά επίπεδα δεσμοπλαστικής αντίδρασης που δημιουργεί μικροπεριβάλλον υποξίας [87]. Η υποξία είναι γνωστό ότι ενεργοποιεί τη δράση των παραγόντων HIFs (hypoxia-induciblefactors), που τροποποιούν το μεταβολισμό των καρκινικών κυττάρων ώστε να επιβιώνουν και να πολλαπλασιάζονται σε υποξαιμικές συνθήκες [88,89]. Οι HIFs μπορεί επίσης να ενεργοποιηθούν από αρκετά ογκογονίδια, τα οποία ενεργούν μέσω ανεξάρτητων από την υποξία μηχανισμών. Ο HIF-1α ενεργοποιεί τη μεταγραφή αρκετών γονιδίων που ρυθμίζουν την πρόσληψη γλυκόζης, τη γλυκόλυση και τον κύκλο του τρικαρβοξιλικού οξέος TCA. Έτσι, τα επίπεδα πρωτεΐνης HIF-1α αυξάνονται με τον αυξημένο μεταβολισμό γλυκόζης μέσω της γλυκολυτικής οδού, αλλά προκαλούν μειωμένη είσοδο της γλυκόζης στον κύκλο TCA [88]. Τέτοιες μεταβολικές αλλαγές παρέχουν στα καρκινικά κύτταρα δυνατότητα πολλαπλασιασμού. Σε μια μελέτη [90], διαπιστώθηκε ότι η MUC1 ρυθμίζει τον μεταβολισμό των καρκινικών κύτταρων του παγκρέατος. Πρώτα, αποδείχθηκε ότι η MUC1 συνδέεται με τους προαγωγούς πολλών γονιδίων που εμπλέκονται στη γλυκόλυση και τον μεταβολισμό της γλυκόζης στα παγκρεατικά καρκινικά κύτταρα. Η MUC1 διευκολύνει την έκφραση πολλαπλών βασικών γλυκολυτικών γονίδιών σε επίπεδο atm RNA και αυτή η επίδραση είναι εντονότερη σε συνθήκες υποξίας, αναδεικνύοντας τον ρόλο των παραγόντων HIF. Επιπλέον, η έκφραση της MUC1 συσχετίζεται με αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης in vivo σε μοντέλο ορθοτοπικής εμφύτευσης ξενομοσχεύματος καρκίνου του παγκρέατος. Επίσης, η έκφραση της MUC1 συσχετίζεται με αυξημένη έκφραση των μεταβολικών ενζύμων της γλυκόζης όπως το GLUT1 και το LDHA. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η MUC1 ενεργοποιεί τη μεταγραφή γλυκολυτικών γονιδίων και έτσι διευκολύνει την αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης και την κατανάλωσή της σε καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος. Αυτά τα ευρήματα συσχετίζονται καλά με τις προηγούμενες μελέτες που καταδεικνύουν τον ρόλο της MUC1 στη ρύθμιση της ανάπτυξης και στις διηθητικές ιδιότητες σε πολλαπλούς τύπους καρκίνου [91]. Αύξηση του μεταβολισμού των κυττάρων του όγκου έχει αναγνωριστεί ως ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα του καρκίνου και είναι απαραίτητη για την ταχεία ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. Επιπλέον, η MUC1 συνδέετε επιλεκτικά με περιοχές των υποκινητών και ενισχύει

47 αντίστοιχα τη μεταγραφή μερικών από τα γλυκολυτικά γονίδια μέσω διαμεσολάβησης του HIF. Αναφέρεται επίσης σύνδεση της MUC1 με τον αυξητικό παράγοντα των αιμοπεταλίων-α (PDGF-A) [90]. Ο PDGF-A είναι ένας από τους πολλούς ρυθμιστές της ανάπτυξης του όγκου, της αγγειογένεσης και της μετάστασης στο παγκρεατικό καρκίνωμα. Η MUC1 ρυθμίζει την έκφραση και έκκριση του PDGF-A. Η έκφραση του PDGF-A στον καρκίνο του παγκρέατος σχετίζεται με κακή πρόγνωση και έχει προταθεί ως ένας πιθανός φαρμακευτικός θεραπευτικός στόχος. Ομοίως, όπως έχει ήδη αναφερθεί, η MUC1 έχει επίσης ενοχοποιηθεί ως δείκτης δυσμενούς πρόγνωσης και αποτελεί στόχο για θεραπευτική παρέμβαση στον καρκίνο του παγκρέατος. Αυτή είναι η πρώτη μελέτη που αποδεικνύει την άμεση σχέση μεταξύ των δύο αυτών παραγόντων προαγωγής του παγκρεατικού καρκινώματος. Ειδικότερα η αύξηση της έκφρασης της MUC1 επάγει την έκφραση του PDGF-A σε πολλαπλές κυτταρικές σειρές του ανθρώπου και του ποντικού in vitro και in νίνο, καθώς και σε μοντέλα παγκρεατικού καρκίνου που είτε εκφράζουν είτε όχι την MUC1. Ο PDGF-A συνδέεται με την εξάπλωση του καρκίνου [92] και μπορεί να αυξάνει τον πολλαπλασιασμό και τη διήθηση μέσω της οδού ΜΕΚ και PI3K. Η έκφραση του HIF1-α κατά την ανάπτυξη παγκρεατικού καρκίνου συσχετίζεται με την έκφραση του PDGF-A και με κακή πρόγνωση [93]. Ως εκ τούτου, υποθέτουμε ότι η σύνδεση της MUC1 με τον HIF1-α οδηγεί σε αυξημένη πυρηνική μετατόπιση αυτού του μεταγραφικού παράγοντα, ο οποίος είναι γνωστός ρυθμιστής του PDGF-A [94]. 4.3 MUC2 4.3.1 Έκφραση της MUC2 στο πορογενές αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC) MUC2 δεν εκφράζεται σε PDAC [61]. Το φαινόμενο αυτό είχε σημειωθεί για πρώτη φορά το 1993 [61] (πίνακας 12) και επιβεβαιώθηκε αργότερα σε μεγαλύτερης κλίμακας μελέτες (εικόνα 14) [95].

48 Mucins PDAC IPMN-IN IPMN-GA (n = 50) (%) (n = 27) (%) (n = 36) (%) MUC1/CORE 66 0 6 MUC1/DF3 96 0 3 MUC1/MY.1E12 98 0 41 MUC1/HMFG-1 76 4 69 MUC2 0 96 3 MUC5AC 92 92 100 Πίνακας 12 Εικόνα 14 HE MUC1/DFE MUC2 4.3.2 Έκφραση της MUC2 στο θηλώδες βλεννώδες ενδοπορικό νεόπλασμα (IPMN) Το προφίλ έκφρασης της MUC2 στα IPMN έχει αναφερθεί προηγουμένως. 4.3.3 Έκφραση της MUC2 σε βλεννώδες κυστικό νεόπλασμα (MCN) Δεδομένα από δυο μελέτες δεν έδειξαν έκφραση MUC2 στην MCN [70,71]. 4.3.4 Έκφραση της MUC2 σε παγκρεατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (PanIN) Ερευνητικά δεδομένα δεν αναδεικνύουν έκφραση της MUC2 σε οποιοδήποτε βαθμό των PanIN [73,96]. 4.3.5 Έκφραση της MUC2 σε νεοπλασματικές αλλοιώσεις των χολαγγείων Σε μια μελέτη η συχνότητα έκφρασης της MUC2 σε κυσταδενοκαρκίνωμα χοληδόχου πόρου, BDCC (86%) και σε ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα infiltrating type, ICC-