ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΕΣ - ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΜΕΤΡΩΝ Μπενέτου Βίκυ Παιδίατρος Επίκουρη Καθηγήτρια Εργαστήριο Υγιεινής, Επιδημιολογίας και Ιατρικής Στατιστικής Ιατρική Σχολή Αθηνών ΠΜΣ «ΜΕΘ και Επείγουσα Νοσηλευτική» 26/11/2014
Αναλυτική επιδημιολογία Ι) Μη παρεμβατικές (μη πειραματικές) έρευνες 1) Αναδρομικές (ή ασθενών-μαρτύρων) έρευνες (case-control studies) 2) Προοπτικές έρευνες (cohort studies) ΙΙ) Παρεμβατικές (πειραματικές) έρευνες Κλινικές έρευνες ή δοκιμές ή τυχαιοποιημένες έρευνες
«Η επιδημιολογία είναι άρρηκτα συνδεδεμένη με την καθημερινή άσκηση της κλινικής ιατρικής και αποτελεί ένα από τους ακρογωνιαίους λίθους της διάγνωσης» Κλινική Ιατρική Κλινική Eπιδημιολογία Επιδημιολογία- Δημόσια Υγεία
Κλινική επιδημιολογία Είναι ο κλάδος της επιδημιολογίας που κάνει «προβλέψεις/εκτιμήσεις» για την υγεία ενός ασθενή μελετώντας την εμπειρία πληθυσμού ασθενών με την ίδια νόσο, με την χρήση αξιόπιστων επιστημονικών εργαλείων και μεθόδων ώστε οι προβλέψεις/εκτιμήσεις αυτές να είναι ακριβείς. Clinical Epidemiology. The essentials. R H Fletcher and S W Fletcher. 4rth edition, 2005
Κλινική Επιδημιολογία- Χρήσεις 1. Διαμόρφωση της διαγνωστικής διαδικασίας 2. Καθορισμός της πρόγνωσης των νοσημάτων 3. Αξιολόγηση θεραπευτικών μέτρων 4. Συμπλήρωση της κλινικής εικόνας, καθορισμός του νοσολογικού φάσματος και της φυσικής ιστορίας ενός νοσήματος
Κλινικές έρευνες ή δοκιμές Χρησιμοποιούνται για την μελέτη του ρόλου που διαδραματίζει ένας παράγοντας: στην αιτιολογία στην πρόληψη στην θεραπεία ενός νοσήματος Ο ερευνητής, σε αντίθεση με τις έρευνες παρατήρησης, παρεμβαίνει χορηγώντας ή όχι, σε δύο ή περισσότερες ομάδες, τον εξεταζόμενο θεραπευτικό ή προληπτικό παράγοντα
Θεραπεία και θεραπευτικά μέτρα Πρόκειται για κάθε δραστηριότητα που αποσκοπεί: 1) Υποστροφή ή αναστολή της νοσηρής διαδικασίας ΙΑΣΗ 2) Εξάλειψη ή άμβλυνση των συμπτωμάτων Τα θεραπευτικά μέτρα διακρίνονται: 1) Φαρμακευτικά: α) ουσιαστικά, β) συμπτωματικά 2) Χειρουργικά 3) Υποστηρικτικά (π.χ φυσικοθεραπεία, λογοθεραπεία, κα) Η ολοκληρωμένη θεραπεία μπορεί να χρειάζεται τον συνδυασμό θεραπευτικών μέτρων (ταυτόχρονα ή διαδοχικά).
Θεραπευτικά μέτρα (ΘΜ) Χαρακτηριστικά θεραπευτικού μέτρου: - Αποτελεσματικότητα - Ασφάλεια - Κόστος Αξιολόγηση θεραπευτικού μέτρου
Αξιολόγηση αποτελεσματικότητας ΘΜ Αποτελεσματικότητα ενός θεραπευτικού μέτρου: Ποσοτικό χαρακτηριστικό (ανάγκη αριθμητικής έκφρασης) Ενέχει συγκριτικό στοιχείο Η τεκμηρίωσή της προϋποθέτει επιδημιολογική μεθοδολογία Η αποτελεσματικότητα ενός ΘΜ έχει δύο διαστάσεις: 1) Ατομική αποτελεσματικότητα (αφορά τον ασθενή/άτομο και ενδιαφέρει τον κλινικό ιατρό) 2) Συλλογική αποτελεσματικότητα (αφορά το κοινωνικό σύνολο και ενδιαφέρει τον ιατρό της δημόσιας υγείας)
Ατομική αποτελεσματικότητα Μέτρο εκτίμησης 1) Σχετική αποτελεσματικότητα (relative effectiveness): Το πηλίκο του ποσοστού των ασθενών που επιβιώνουν (ή βελτιώνονται) με το θεραπευτικό μέτρο (treatment group) προς το ποσοστό των ασθενών που επιβιώνουν (ή βελτιώνονται) χωρίς κανένα ή με ανενεργό μέτρο (comparison group)
Ατομική αποτελεσματικότητα Σχετική αποτελεσματικότητα ενός ΘΜ Α ισούται (1) Ποσοστό ασθενών που βελτιώνονται με το ΘΜ Α Ποσοστό ασθενών που βελτιώνονται χωρίς ΘΜ με placebo (2) Ποσοστό n- ετούς επιβίωσης με το ΘΜ Α Ποσοστό n- ετούς επιβίωσης χωρίς ΘΜ με placebo
Ατομική αποτελεσματικότητα 2) Απόλυτη ατομική αποτελεσματικότητα (attributable effectiveness): Η διαφορά του ποσοστού των ασθενών που επιβιώνουν (ή βελτιώνονται) με το θεραπευτικό μέτρο (treatment group) μείον το ποσοστό των ασθενών που επιβιώνουν (ή βελτιώνονται) χωρίς κανένα ή με ανενεργό μέτρο (comparison group)
Ατομική αποτελεσματικότητα Απόλυτη ατομική αποτελεσματικότητα ενός ΘΜ ισούται Ποσοστό ασθενών που βελτιώνονται με το ΘΜ Α μείον Ποσοστό ασθενών που βελτιώνονται χωρίς ΘΜ με placebo Ποσοστό n- ετούς επιβίωσης με το ΘΜ Α μείον Ποσοστό n- ετούς επιβίωσης χωρίς ΘΜ με placebo
Συλλογική αποτελεσματικότητα Μέτρο εκτίμησης της είναι: Απόλυτη συλλογική αποτελεσματικότητα (population attributable effectiveness) ενός ΘΜ: Απόλυτη ατομική αποτελεσματικότητα Συχνότητα (επίπτωση) νόσου (στον αντίστοιχο πληθυσμό) Δηλώνει πόσα άτομα επιβιώνουν ή βελτιώνονται στον πληθυσμό αυτό χάρη στο συγκεκριμένο θεραπευτικό μέτρο Θ Μ Μικρή συχνότητα στον πληθυσμό έχουν μικρή συλλογική αποτελεσματικότητα, π.χ αιμοκάθαρση Θ Μ Μεγάλη συχνότητα στον πληθυσμό έχουν μεγάλη συλλογική αποτελεσματικότητα, π.χ αντιυπερτασική αγωγή
Έρευνες αξιολόγησης της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας Ι) Απλή κλινική παρακολούθηση χωρίς συγκριτικό δείγμα ΙΙ) Διαχρονικές πληθυσμικές συγκρίσεις σε συνάρτηση με την εφαρμογή ενός νέου ΘΜ ΙΙΙ) Συγκριτικές κλινικές μελέτες χωρίς τυχαιοποίηση ΙV) Τυχαιοποιημένες έρευνες ή κλινικές μελέτες ή κλινικές δοκιμές (randomized controlled trials)
Τυχαιοποιημένες έρευνες ή Κλινικές μελέτες ή δοκιμές Θεωρούνται οι ανώτερες μεθοδολογικά επιδημιολογικές έρευνες διότι προσομοιάζουν τα ελεγχόμενα εργαστηριακά πειράματα Ειδικά για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας των θεραπευτικών μέτρων (και προληπτικών) μπορούν να απαντήσουν στο ερώτημα «Ποια είναι η χρησιμότητα του συγκεκριμένου θεραπευτικού μέτρου για το άτομο και το κοινωνικό σύνολο;»
Τυχαιοποιημένες έρευνες ή Κλινικές μελέτες ή δοκιμές Μερικά ιδιαίτερα χαρακτηριστικά τους: 1) Κατά την επιλογή της ερευνητικής υπόθεσης Ηθικά ζητήματα 2) Κατά τον σχεδιασμό και τη διεξαγωγή: Τυχαιοποίηση 3) Κατά τη διεξαγωγή: Τυφλός έλεγχος 4) Αντιμετωπίζουν αποτελεσματικά το μεθοδολογικό πρόβλημα των «Θεραπευτικών ενδείξεων» 5) Κατά την ανάλυση: «Με βάση την πρόθεση» (intention to treat)
Ηθικά ζητήματα «Πρέπει να υπάρχει αρκετή αβεβαιότητα για την αποτελεσματικότητα του ΘΜ που θέλουμε να αξιολογήσουμε ώστε να το στερούμε από τους μισούς ασθενείς και παράλληλα αρκετές ενδείξεις ότι αξίζει να εκθέτουμε τους άλλους μισούς ασθενείς σε αυτό» Βασικές αρχές: Α) Εκούσια και συνειδητή συμμετοχή και συμμόρφωση ατόμων Β) Εξασφάλιση άμεσης και αποτελεσματικής αντιμετώπισης κάθε προβλήματος που προκύπτει Γ) Το άτομο/ασθενής δεν πρέπει να εκτίθεται σε πρόσθετο κίνδυνο
Ηθικά ζητήματα Η ερευνητική ομάδα υποβάλλει το ερευνητικό πρωτόκολλο προς έγκριση στις Επιτροπές Βιοηθικής των συνεργαζόμενων φορέων Όλοι οι συμμετέχοντες υπογράφουν ειδικό έντυπο συναίνεσης ή συγκατάθεσης (informed consent) που έχει εγκριθεί από την Επιτροπή Βιοηθικής
Τυχαιοποίηση Παρεμβατικός τρόπος εξουδετέρωσης συγχυτικών παραγόντων (κατά τον σχεδιασμό) οποίος δεν είναι εφικτός στις μη παρεμβατικές έρευνες Τυχαιοποίηση: Η κατανομή των ασθενών γίνεται με ενεργητικά τυχαίο τρόπο κάθε άτομο έχει την ίδια πιθανότητα να λάβει ένα από τα δύο θεραπευτικά μέτρα Μέθοδοι: Ειδικοί πίνακες τυχαίων αριθμών (από βιβλία στατιστικής). Συνήθως με τη βοήθεια ηλεκτρονικού υπολογιστή
Πίνακες τυχαίων αριθμών
Διεξαγωγή- Τυφλός έλεγχος (απόκριψη) Εξουδετέρωση υποκειμενικών προκαταλήψεων ιατρών και ασθενών «Διπλά τυφλός» έλεγχος κατά την καταγραφή του θεραπευτικού αποτελέσματος Η ομάδα στην οποία ανήκει κάθε άτομο παραμένει άγνωστη τόσο για το ίδιο όσο και για τον ερευνητή (όχι πάντα εφικτό) Εξουδετέρωση σφαλμάτων κατά την καταγραφή των πληροφοριών (information bias)
Συγχυτικό σφάλμα λόγω «Θεραπευτικών ενδείξεων» (confounding by indication) Οι «θεραπευτικές ενδείξεις» μπορούν να αποτελέσουν σοβαρό συγχυτικό παράγοντα Το πρόβλημα αυτό επιλύεται με τις τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που μέσω της τυχαιοποίησης ακόμα και οι θεραπευτικές ενδείξεις κατανέμονται με τυχαίο τρόπο.
Συγχυτικό σφάλμα λόγω «Θεραπευτικών ενδείξεων» (confounding by indication) Οι θεραπευτικές ενδείξεις καθορίζουν τόσο την θεραπευτική αγωγή που θα εφαρμοστεί σε ένα ασθενή όσο και το θεραπευτικό αποτέλεσμα π.χ: Η επιβίωση των εμφραγματιών που νοσηλεύονται στο σπίτι είναι εξίσου καλή με αυτή των εμφραγματιών που νοσηλεύονται στην εντατική. Τα δύο ΘΜ είναι εξίσου αποτελεσματικά; Οι καρκινοπαθείς από Ca πνεύμονα που χειρουργήθηκαν έχουν καλύτερη επιβίωση από αυτούς που υποβλήθηκαν μόνο σε ακτινοθεραπεία. Η χειρουργική θεραπεία είναι καλύτερη;
Σχεδιασμός- Οργάνωση 1) Καθορισμός θεραπείας 2) Καθορισμός τελικού (θεραπευτικού) αποτελέσματος 3) Ασθενείς: Καθορισμός κριτηρίων εισαγωγής στην έρευνα Κατανομή στις ομάδες (τυχαιοποίηση) Απαραίτητος αριθμός Τρόπος παρακολούθησης Αξιολόγηση συμμόρφωσης 4) Καταγραφή των παρατηρήσεων (εγκυρότητα, επαναληπτότητα, προτύπωση) 5) Τυφλός έλεγχος (εξουδετέρωση υποκειμενικών παρ/ντων)
Σχεδιασμός - Καθορισμός θεραπείας Μπορεί να είναι ουσιαστική ή ανακουφιστική, απλή ή σύνθετη, βραχυχρόνια ή μακροχρόνια Δημιουργία ερευνητικού πρωτοκόλλου (λεπτομερής καταγραφή των χαρακτηριστικών και του τρόπου εφαρμογής της θεραπείας) Καθορισμός της ελαστικότητάς της (π.χ δόσεις αντιπηκτικής αγωγής) εκ των προτέρων
Σχεδιασμός Τελικό αποτέλεσμα (ΘΑ) Καθορίζεται εκ των προτέρων (αποφυγή ενδεχόμενης υποσυνείδητης ή συνειδητής επιλογής δεδομένων από τους ερευνητές) Συνήθως είναι ένα ανεπιθύμητο συμβάν (π.χ θάνατος, υποτροπή νόσου, μετάσταση καρκίνου) Μπορεί όμως και άλλο αποτέλεσμα (π.χ αναπηρία, κοινωνική ανεξαρτησία) Ενδιαφέρει τόσο η συχνότητα και χρόνος επέλευσης ΘΑ Καθορίζονται πρωτεύοντα και δευτερεύοντα θεραπευτικά αποτελέσματα Αξιολόγηση με τυφλό τρόπο, δηλ ο ερευνητής δεν γνωρίζει το είδος της παρέμβασης που έχει δοθεί στο κάθε άτομο
Σχεδιασμός Επιλογή των ασθενών Λεπτομερής καθορισμός των κριτηρίων εισαγωγής (eligibility criteria) και αποκλεισμού (exclusion criteria) από την έρευνα Διαγνωστικά κριτήρια σαφή ώστε να εξασφαλιστεί η ομοιογένεια των ατόμων (π.χ ημικρανία και κεφαλαλγία) Ατομικά χαρακτηριστικά (π.χ ηλικιακή ομάδα) Άτομα με συνοδές άλλες ασθένειες (π.χ άσθμα στον έλεγχο των β-αναστολέων για την θεραπεία της υπέρτασης)
Σχεδιασμός Απαραίτητος αριθμός ασθενών Εξαρτάται από: Βαθμό στατιστικής σημαντικότητας (p-value) Ισχύ έρευνας (βαθμός επιδιωκόμενης βεβαιότητας ότι θα προκύψει ένα στατ σημ αποτέλεσμα στο επίπεδο p) Αποτελεσματικότητα συγκριτικού ΘΜ Προβλεπόμενη αποτελεσματικότητα δοκιμαζόμενου ΘΜ Ποσοστό ασθενών που χάνονται κατά την παρακολούθηση Ερευνητικός σχεδιασμός Υπολογίζεται απευθείας με τη βοήθεια ειδικών πινάκων
Σχεδιασμός Κατανομή ασθενών στις ομάδες Πληθυσμός της έρευνας Τυχαιοποίηση Βασική Ομάδα (Καινούριο ΘΜ) Ομάδα Ελέγχου (Σύνηθες ΘΜ ή placebo) Βελτίωση Μη βελτίωση Βελτίωση Μη βελτίωση
Σχεδιασμός Τρόπος παρακολούθησης Συνήθως τα άτομα δεν παρακολουθούνται για το ίδιο χρονικό διάστημα (εισέρχονται στην έρευνα άλλη χρονική στιγμή) Εξασφάλιση παρόμοιων συνθηκών παρακολούθησης Απώλειες ατόμων κατά την παρακολούθηση λόγω: Αδυναμία παρακολούθησης Διακοπή συνεργασίας Οι απώλειες πρέπει να διατηρούνται <10%
Σχεδιασμός Αξιολόγηση συμμόρφωσης Απαιτείται ενεργός συμμετοχή και συνεργασία των ατόμων στην έρευνα Λόγοι μη συμμόρφωσης: Τοξικότητα χορηγούμενου ΘΜ Εξασθένιση ενδιαφέροντος για τα αποτελέσματα της μελέτης Αδυναμία ανταπόκρισης στις υποχρεώσεις της έρευνας Αναζήτηση άλλων θεραπευτικών σχημάτων Επιδείνωση της νόσου
Σχεδιασμός Αξιολόγηση συμμόρφωσης Η έλλειψη συμμόρφωσης προκαλεί 2 βασικά προβλήματα: 1) Δημιουργεί μικρότερη διαφορά μεταξύ των συγκρινόμενων ομάδων από ότι υπάρχει στην πραγματικότητα 2) Ελαττώνει την στατιστική ισχύ και δυσκολεύει έτσι την ανίχνευση ενός στατιστικά σημαντικού αποτελέσματος Μία μικρή παρατηρούμενη διαφορά μεταξύ 2 ΘΜ ή καμμία διαφορά θα μπορούσε να οφείλεται σε απουσία συμμόρφωσης
Τρόποι εξασφάλισης υψηλής συμμόρφωσης Τα εξεταζόμενα θεραπευτικά μέτρα να είναι απλά και η εφαρμογή τους εύκολη Επιλογή ατόμων με αυξημένο επίπεδο γνώσης και οργανωμένο τρόπο ζωής Αναλυτική παρουσίαση των υποχρεώσεων που επιβάλλει η συμμετοχή στην έρευνα πριν την συγκατάθεση Αποκλεισμός ατόμων με καταστάσεις που καθιστούν δύσκολη ή ενέφικτη την συμμόρφωση Χρήση της τεχνικής της απόκρυψης Διασφάλιση τακτικής επαφής των ερευνητών με τα άτομα Εφαρμογή δκιμαστικής περιόδου αξιολόγησης των ατόμων που μπορούν να συμμορφωθούν στις απαιτήσεις του προγράμματος
Καταγραφή των παρατηρήσεων Ανάγκη για παρόμοιας ποιότητας καταγραφή των πληροφοριών μεταξύ των συγκρινόμενων ομάδων
Ανάλυση: «Με βάση την πρόθεση» (intention to treat) Κάποια άτομα μπορεί να μην ακολουθήσουν την θεραπεία στην οποία είχαν ορισθεί (για διάφορους λόγους) Αυτό δεν λαμβάνεται υπόψη στην ανάλυση «με βάση την πρόθεση» Τα πλεονεκτήματα της τυχαιοποίησης ανατρέπονται αν η ανάλυση που θα ακολουθήσει δεν γίνει στις ίδιες ακριβώς ομάδες ατόμων που προέκυψαν από την τυχαιοποίηση Ωστόσο, πρέπει να ελαχιστοποιηθούν οι περιπτώσεις που αλλάζουν θεραπεία
Κλινικές δοκιμές για αξιολόγηση φαρμάκων Φάσεις Κλινικές δοκιμές φάσης Ι (PHASE I TRIALS): Το φάρμακο δοκιμάζεται για πρώτη φορά σε ανθρώπους (σε ένα μικρό αριθμό 20-80 ατόμων) με στόχο να αξιολογηθεί η ασφάλειά του δηλ. το εύρος της δοσολογίας του και οι παρενέργειές του. Κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ (PHASE II TRIALS): Το φάρμακο δοκιμάζεται σε ένα μεγαλύτερο δείγμα ατόμων (100-300) για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα του και περαιτέρω η ασφάλειά του. Κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ (PHASE III TRIALS): Το φάρμακο δοκιμάζεται σε μεγάλο δείγμα ατόμων (1000-3000) για να επιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητα του, να καταγραφούν οι παρενέργειές του, να συγκριθεί με άλλες προϋπάρχουσες θεραπείες και να αξιολογηθεί το συνολικό κόστος-όφελος του. Κλινικές δοκιμές φάσης ΙV (PHASE IV TRIALS): Πρόκειται για κλινικές μελέτες που διεξάγονται μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, καταγράφονται περισσότερες πληροφορίες σχετιζόμενες με τις παρενέργειες, τα οφέλη και την καλύτερη χρήση του.