Ν. Αγγελόπουλος Ενδοκρινολόγος

Μεσογειακή αναιμία και οστεοπόρωση Ν. Αγγελόπουλος Ενδοκρινολόγος

Ορισμός (παράφραση..) Οστική νόσος ή οστεοπόρωση? Ø Επίτευξη κορυφαίας οστικής πυκνότητας Ø Πλατυσπονδυλία Ø Εξωμυελική αιμοποίηση Ø Οστική πυκνότητα-οστική

Επίπτωση- Κλινική σημασία Vogiatzi et al Prevalence of fractures among the Thalassemia syndromes in North America. Bone 38 (2006) 571 575

Πολυπαραγοντικ ή αιτιοπαθογένεια Ø Σημαντικότεροι παράγοντες: υπογοναδισμός τοξική δράση του σιδήρου (αιμοσιδήρωση). συνύπαρξη άλλων ενδοκρινοπαθειών (δυσθυρεοειδισμός, υποβιταμίνωση D και C, υπασβεστιαιμία, έλλειψη αυξητικής ορμόνης,διαβήτης)

Ερωτήματα Μηχανισμός βλαβών Αξιολόγηση Πρόληψη Αντιμετώπιση

Μηχανισμός βλαβών Αξιολόγηση Πρόληψη Αντιμετώπιση

Ρόλος Σιδήρου

Τοξική δράση σιδήρου?

Ορισμοί.. Άμεση συσχέτιση μεταξύ της οστικής μάζας και του TRAP (tartrate- resistant acid phosphatase ). H TRAP είναι μία σίδηροφωσφοροεστεράση και η ενεργοποίησή της σχετίζεται με την κυστεινική πρωτεάση cathepsin K. TRAP και cathepsin K

Ευρήματα σε κύτταρα οστεοκλαστών ασθενών με ΜΑ Η αύξηση TRAP είχε θετική συσχέτιση με τον βαθμό αιμοσιδήρωσης ( με τις παραμέτρους LIC και T2* )

Η έκφραση του TRAP και της cathepsin K mrna σε οστεοκλάστες ΘΑ είναι αυξημένη και έχει στενή συσχέτιση με την μείωση στην οστική πυκνότητα τόσο στην ΟΜΣΣ όσο και στο ισχίο Η αύξηση TRAP είχε θετική συσχέτιση με τον βαθμό αιμοσιδήρωσης ( με τις παραμέτρους LIC και T2* )

Το endocannabinoid/endovanilloid σύστημα στην διέγερση των οστεοκλαστών.

Ορισμοί Σε ανθρώπινους οστεοκλάστες εκφράζονται ο ενεργός υποδοχέας vanilloid type 1 (TRPV1) channel αλλά και οι υποδοχείς των καναβινοειδών type 1 και 2 (CB1/CB2) όπως και μεταβολικά τους ένζυμα ( anandamide (AEA) και 2- arachydonoylglycerol (2-AG). Cannabinoid/vanilloid αγωνιστές

Το endocannabinoid/endovanilloid σύστημα στην διέγερση των οστεοκλαστών. Μελέτες από οστεοπορωτικές γυναίκες έχουν καταδείξει τον διεγερτικό ρόλο των CB1 και TRPV1 στην ενεργότητα των οστεοκλαστών και τον κατασταλτικό του CB2 Το φαινόμενο αυτό συνοδεύεται από σειρά αντιδράσεων που οδηγούν σε αλλαγές των

Οστεοκλάστες από ΘΑ εκφράζουνε μεγαλύτερα επίπεδα CB1 και TRPV1- υποδοχέων, σε σχέση με το placebo group

Η χορήγηση resiniferatoxin (αγωνιστικός παράγων για την ενεργοποίηση του ΤRPV1) οδήγησε σε αύξηση της έκφρασης των CB2- υποδοχέων και δραματική μείωση της cathepsin K Το φαινόμενο επετεύχθη χωρίς καμία αλλαγή των επιπέδων του TRAP mrna,μειώθηκε όμως ο αριθμός των TRAP-+

TRAP είναι iron phosphatase, άρα η παρουσία σιδήρου επηρεάζει την αύξηση της παραγωγής του. Η αύξηση αυτή σχετίζεται με αύξηση της πρωτεολυτικής δραστηριότητας μέσω cathepsin η οποία βρέθηκε σημαντικά μειωμένη στους οστεοκλάστες που χορηγήθηκε resiniferatoxin Σε οστεοκλάστες υγειών ασθενών που χορηγήθηκε ορός ΘΑ παρουσιάστηκε αύξηση τόσο στον αριθμό όσο στο μέγεθος και την δραστηριότητα!!! Και βέβαια αύξηση του TRAP Τα «φαινόμενα» αυτά

Οστεοκλάστες από οστεοπορωτικούς ΜΑ χορηγήθηκε DFO και εμφάνισαν χαμηλά επίπεδα, TRAP και cathepsin K

Συμπεράσματα Ο αυξημένος αριθμός TRPV1/ CB1 υποδοχέων με ταυτόχρονα χαμηλή ενεργότητα των CB2 υποδοχέων ίσως αντιπροσωπεύει έναν από τους μηχανισμούς ανάπτυξης οστεοπόρωσης στην ΜΑ Φαίνεται ότι η δυνατότητα activation/ desensitization του TRPV1 να επηρεάζει την έκφραση του TRAP που είναι

Γενετικός πολυμορφισμός Υπάρχουν μελέτες που συσχετίζουν συγκεκριένα γονίδια που εμπλέκονται σε μοριακούς μηχανισμούς οστεοπόρωσης, με συγκεκριμένους υπότυπους μεσογειακής αναιμίας και τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης αλλά τα αποτελέσματα βρίσκονται ακόμα σε επίπεδο ερευνών*. Μελέτες υποστηρίζουν σημαντικότερες αλλοιώσεις στους άντρες, αλλά και μικρότερη ανταπόκριση στα διφωσφονικά ** Polymorphism of the collagen type Ia1 (COLIA 1) gene has

Εκτίμηση οστικής νόσου Η μέθοδος DEXA εκτιμά μόνο την οστική πυκνότητα και όχι την αρχιτεκτονική Mελέτες που καταδυκνύουν ότι θαλασσαιμικοί ασθενείς με «οστεοπορωτικές» τιμες DEXA δεν εμφανίζουν τόσο συχνα καταγματα, όσο τα άτομα του γενικού πληθυσμού με αντίστοιχες τιμές. Η ειδική για τη νόσο οστική

Εκτίμηση οστικής νόσου Αντίθετα, πληθαίνουν μελέτες που ενισχύουν την θέση της υπολογιστικής αξονικής τομογραφίας (Qct) στην πιο ενδελεχή εκτίμηση τόσο της πυκνότητας όσο και της μορφολογίας των οστών (ξεχωριστές μετρήσεις για την φλοιώδη αλλα και την σπογγώδη μόιρα των οστών).

Mountain plots of percentiles against DEXA T-scores ( ) and QCT T-scores ( ). 50 40 Percentile 30 20 10 0-4 -3-2 T-scores -1 0 1 ü Καλύτερη συσχέτιση Qct με τους δείκτες οστικής ανακατασκευής ü καλύτερα αποτελέσματα με την Qct Angelopoulos N et al Journal of Pediatric Hematology and Oncology, 2006, 28, 73 78.

Εκτίμηση οστικής νόσου(ιι) Σημαντικές πληροφορίες παρέχουν και οι δείκτες απορρόφησης των οστών, που εκτιμώνται τόσο στον ορό όσο και σε 24ωρη συλογή ούρων (Ν-terminal telopeptide,cross laps,dpyrilinks, οστεοκαλσίνη, οστικό κλάσμα αλκαλικής φωσφατάσης). Οι δείκτες αυτοί είναι σημαντικοί και για την παρακολούθηση της

Παλαιότερες μελέτες σε πάσχοντες από β-ομα καταδεικνύουν μειωμένο πηλίκο OPG/ RANKL Μείωση OPG Ø Voskaridou E, et al (2003).Br J Haematol Αύξηση RANKL Σκοπός: 1. Αξιολόγηση του πιθανού ρόλου OPG/RANKL 2. Συσχέτιση με τη θεραπευτική αγωγή/συμμόρφωση 3. Και με τους «κλασικούς» Ø Morabito N, et al (2004).J Bone Miner Res

Υλικό και μέθοδοι 60 ασθενείς: 30 μάρτυρες ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΟΣΤΙΚΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ü DEXA ΟΜΣΣ ü Ορός :Ca, P, ipth, 25(OH)D3 & 1,25(OH)2D3, OC ü Ούρα 24ώρου: Ca,P, d- pyrilinks, N-telopeptide crosslinks of type 1 collagen 29 Α,ηλικίας 24.2 ± 1.3 ετών, 13-41 31Γ, ηλικίας 24.6 ± 0.95 ετών, 12-34 Μετάγγιση 15 25 ημέρες, Hb> 9.7 ± 0.4 g/dl Αποσιδήρωση με υποδόρια desferrioxamine,40-60mg/kg/ημέρα, 5 φορές/εβδομάδα. ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΠΡΩΤΟΓΕΝΟΥΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ü Ηλικία 1 ης μετάγγισης ü Ηλικία 1 ης αποσιδήρωσης ü φερριτίνη ορού Angelopoulos N et al:journal of Bone (μέση and Mineral τιμή Metabolism 3 2006 μετρήσεων 12 μηνών

Συσχετίσεις (σύνολο) n θετική συσχέτιση ηλικίας με OPG/s-RANKL (r = 0.38, P =0.02) n θετική συσχέτιση OPG με το διάστημα μεταξύ έναρξης μετάγγισης και αποσιδήρωσης (r = 0.52, P < 0.001)

350 300 250 OPG/s-RANKL Ratio 200 150 100 50 0 10 15 20 25 30 35 40 45 Age, years Age vs OPG/s-RANKL ratio in total thalassemic patients (r= 0.381, P=0.02).

Σχολιασμός ευρημάτων n Αύξηση OPG/RANKL με την ηλικία ü (προστατευτικός μηχανισμός;) n Συσχέτιση OPG με το διάστημα μεταξύ έναρξης μετάγγισηςέναρξης αποσιδήρωσης ü (προστατευτικός μηχανισμός;) n Συσχέτιση φερριτίνης με το

Και «μη» ευρημάτων n Μη συσχέτιση OPG/RANKL με δείκτες απορρόφησης ü (αληθής;διακυμάνσεις στην απέκκριση;) n Μη συσχέτιση OPG/RANKL με οστική πυκνότητα ü (ακρίβεια DEXA;άλλοι παράγοντες;)

Σημαντικό n Μόνο το ΝΤΧ αποτελεί σημαντικό προγνωστικό (αρνητικό) παράγοντα στην εκτίμηση της οστικής πυκνότητας των ασθενών (β = 0.00042339, P < 0.0001) σε ποσοστό 44% (r 2 = 0.44).

Z-score L1-L4 2.29±0.217 1.58±0.233 <0.05 Σύγκριση ευγοναδικών και υπογοναδικών Υπογ/κοί(n=22) Ευγ/κοί(n=38) P Sex (male/female) Age 10/12 25.38±1.00 19/19 22.86±1.19 NS Ferritin (ng/ml) 3025±328 2058±263 NS * OC (ng/ml) 26.67± 2.81 22.08 ± 2.38 NS PTH (pg/ml) 33.56 ± 2.19 27.18 ± 1.53 NS* 25-OHD(ng/ml) 17.05 ± 1.43 21.42 ± 2.03 NS 1,25(OH)2D(pg/ml) 29.57 ± 2.77 34.73 ±4.71 NS BMD L1-L4 (gr/cm2) 0.830± 0.027 0.901 ±0.032 NS

n This is the first report of circulating P1NP in patients with TM-associated osteoporosis. P1NP and CTX assays show good precision and low analytical CV, and, compared to other markers, they can acceptably reflect bonemetabolic processes and promptly respond to antiosteoporotic treatments

Το φαινόμενο της υπερασβεστιου ρίας n Νεφρολιθίαση/ νεφρασβέστωση n «Δυσχερής» αντιμετώπιση (διουρητικά) n Σχετιζόμενο με υποπαρ/σμό n Προσοχή στην χορήγηση ασβεστίου

Οι μοίρες και η n n «κλωθώ» Η Κλωθώ ήταν η νεώτερη από τις τρεις Μοίρες της ελληνικής μυθολογίας. Οι άλλες δύο ήταν η Λάχεση και η Άτροπος. Σύμφωνα με τη Θεογονία του Ησίοδου ήταν κόρες της Νύχτας ωστόσο στο ίδιο κείμενο, από μεταγενέστερη ίσως προσθήκη, αναφέρονται ως κόρες της Θέμιδος και του Δία Η Κλωθώ αντιπροσωπεύει το παρόν στη ζωή των ανθρώπων και θεωρείται η μεγαλύτερη και η σπουδαιότερη από τις άλλες δύο. Πιστευόταν ότι έκλωθε με τη ρόκα της το νήμα της ζωής του κάθε ανθρώπου, το πεπρωμένο του, που τον συνόδευε μέχρι το θάνατό του. Λάμβανε επίσης σημαντικές

Klotho n Πρωτεΐνη που εκφράζεται στους νεφρούς, τους παραθυρεοειδείς αδένες και το χοροειδές πλέγμα n Το γονίδιο της πρωτείνης ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά σε knock-out ποντίκια που ανέπτυξαν γηράσκοντα φαινότυπο ( χαμηλή ΟΠ, αναστολή ανάπτυξης, υπογοναδισμό και ασβεστοποίηση των

n Διαμεμβρανική πρωτείνη συνυποδοχέας growth factor 23 (FGF23), που παράγεται από τα οστά και αυξάνει την έκκριση φωσφατάσης n Η ένωση Klotho και FGF23 οδηγεί σε αρνητικό feedback και τελικά μπλοκάρει το ένζυμο μετατροπής 25-hydroxy Vitamin D σε 1,25 (ΟΗ)2D). n Μειώνει τα επίπεδα FGF23. n Πειραματόζωα χωρίς Klotho έχουν αυξημένες συγκεντρώσεις φωσφατάσης και 25(ΟΗ)D n Θεωρείται ενδοκρινικός παράγοντας στον μεταβολισμό

n Τα κανάλια ενεργοποιούνται από την Klotho και πειρ/ ζωα με έλλειψη του γονιδίου της, παρουσιάζουν αυξημένη απέκκριση ασβεστίου στα ούρα n Η απώλεια αυτή μπορεί να οδηγήσει σε αντιρροπιστική

n When we evaluated Klotho levels in β-tm patients with or without a history of fragility fractures, we found that having a plasma Klotho lower than 520 pg/ml increased the probability of fractures nearly 4-folds.

Hypoparathyroidism in transfusion dependent patients with β-thalassemia. Ο ρόλος του υποπαραθυρεο ιδισμού Θεωρείτο σπάνια επιπλοκή (3-10%) συσχέτιση με την ηλικία και την φερριτίνη 243 μεταγγιζόμενοι 13.5% 33 patients (17Α και 6 Θ), ( 6 με «λειτουργικό» Angelopoulos N et al Hypoparathyroidism in transfusion dependent patients with β-thalassemia. J Bone Miner Metab (2006) 24:138 145 υποπάρα )

Η ύπαρξη υποπ είναι συχνή Ιδιαίτερα σε ασθενείς με πλήρη ή «λειτουργικό» υποπαραθυρεοειδισμό μπορεί η χορήγηση ασβεστίου να συνδιάζεται με διουρητικά που μειώνουν την ουρική απέκκριση του, όπως η υδροχλωροθειαζίδη. Προσοχή στην συνύπαρξη

Ο ρόλος της vitamin D Epidemiology of VDD in Thalassemia. In North America, Thalassemia Clinical Research Network surveyed 361 ασθενείς 12.8% με 25OH D < 27 nmol/l και 82% < 75 nmol/l,. Ασθενείς με VDD χαμηλότερη σημαντικά BMD Θετική συσχέτιση μεταξύ επιπέδων 25-OH D και BMD Z-score ΜΕ ΕΙΚΟΝΑ PLATEAU σε επίπεδα 25OH D >37.5 nmol/l.

Διαφορές στα δύο φύλλα? Οστεοπενία και μικροαρχιτεκτονικές διαταραχές στα οστά IVSII-654 mice. Και στα δύο φύλλα αποτυχία επίτευξης κορυφαίας οστικής μάζας (διαταραχή στο bone formation) Μεγαλύτερες βλάβες στα θήλεα άτομα!!! Η οστεοκλαστική

O ρόλος της αποσιδήρωσης Η καλή αποσιδήρωση και η απουσία άλλων ενδοκρινοπαθειών σχετίζεται με καλη οστική πυκνότητα (Cristoforidis et al. Normal lumbar bone mineral density in optimally treated children and young adolescents with β-thalassaemia major.hormones 2007, 6(4):334-340 ) Ακόμα και ευγοναδικός πληθυσμός έχει αυξημένους δείκτες οστικής απορρόφησης (Angelopoulos N et al Markers of bone metabolism in eugonadal female patients with β- thalassemia major..pediatric Hematology and Oncology 2007, 24(7):481-491

n Ελάττωση της ΟΠ και αυξημένα κατάγματα ( κυρίως στους άντρες) με την πάροδο του χρόνου n Περισσότερο «ακριβής» προγνωστικά η μέτρηση z-score στον αυχένα του μηριαίου Bone loss accelerated at the FN over the last 5 years of follow-up and coincided with the widespread use of deferasirox in our ü

Αποσιδήρωση με deferasirox

n Η Desferrioxamine in vitro μειώνει την έκφραση των γονιδίων των οστεοβλαστών και την επιμετάλλωση των οστών και προκαλεί σπονδυλικές παραμορφώσεις Hartkamp Mj et al. Spinal deformities in deferoxamine treated homozygous betathalassemia major patients. Pediatr Radiol. 1993;23(7):525 8. n H deferasirox σχετιζεται με νεφρική σωληναριακή δυσλειτουργία Even Or E, et al

Υπερασβεστιουρία οδηγεί σε μείωση της ΟΠ Wong P, et al. Thalassemia bone disease: the asociation between nephrolithiasis, bone mineral density and fractures. Osteoporos Int. 2013;24(7): 1965 71 Nεφρολιθίαση Favus MJ. Hypercalciuric bone disease. In: Evan AP, Williams JC,Lingeman JE, McAteer JA, editors. Renal stone disease 2: 2nd International Urolithiasis Research Symposium. AIP Conference Proceedings, vol. 1049. Mείωση της αλκ φωσφατάσης πιθανώς μέσω αύξησης του FGF-23 Schouten BJ et al.fgf23 elevation and hypophosphatemia after intravenous iron polymaltose: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(7):

Η αποσιδήρωση έχει θετική επίδραση στα οστά, τα φάρμακα της αποσιδήρωσης όχι!

Ο ρόλος των διφωσφονικών

n n After 24 months, TM women treated with SrR had increased their spine BMD values in comparison to baseline (p < 0.05). Moreover, they also exhibited a reduction of CTX and sclerostin levels (but not DKK-1) and exhibited an increase of BSAP and IGF-1 (p < 0.05 ) n In the SrR group, a reduction of back pain was observed after 18 months in comparison to baseline (p < 0.05) and after 24 months in comparison to placebo (p < 0.05).

Effects of the anti-receptor activator of nuclear factor kappa B ligand denusomab on beta thalassemia major-induced osteoporosis 19 males and 11 females aged between 18 and 32 years, with full pubertal development (Tanner's stage 5) at the time of the study. Their mean serum ferritin concentration was 3557 ng ± 1488 ng/ml The mean BMD T Scores at baseline were 2.7 at the LS and 2.1 at the FN. Results: Denosumab therapy for a year was associated with a significant increase in BMD of 9.2% at the LS and 6.0% at the FN. Denosumab treatment decreased serum ICCT levels by 56% at 1 month and normalized them in all patients at 1 year. Asymptomatic hypocalcaemia occurred in two patients. Δεν υπάρχουν στοιχεία για κατάγµατα!!

Προηγηθείσα χρήση zolendronic acid

Συμπεράσματα(?)

Πρόληψη- Παρακολούθηση- Αντιμετώπιση Συχνή παρακολούθηση (ετήσιος η και κατά περίπτωση συχνότερος έλεγχος) Τήρηση γενικότερων οδηγιών (διατήρηση ισορροπημένης διατροφής, σωστού σωματικού βάρους - ασθενείς είναι συχνά λιποβαρείς. Αυξάνεται ο αριθμός των

Γενικά μέτρα Ø Βέβαια, επιδημιολογικά δεδομένα εχουν αποδείξει ότι οι ασθενείς με καλό επίπεδο πρωτογενούς φροντίδας (μεταγγίσεις, καλή αποσιδήρωση) διατρέχουν μικρότερο κίνδυνο ανάπτυξης

Γενικά μέτρα Χορήγηση ασβεστίου και βιταμίνης D Απαιτείται όμως συχνή εκτίμηση των επιπέδων ασβεστίου στο αίμα (ολικό και ιονισμένο ασβέστιο) αλλα και στην συνολική 24ωρη απέκκρισή του, ώστε να αποφεύγεται η ασβεστιουρίανεφρολιθίαση.

Φαρμακευτική Αντιμετώπιση Υπάρχουν στοιχεία για την αύξηση της οστικής πυκνότητας με τις ουσίες αυτές (όχι των καταγμάτων),αλλά το γεγονός αυτό από μόνο του δεν τα κατατάσει μοιραία σαν θεραπεία πρώτης επιλογής. Στοιχεία για πιθανή μακροχρόνια αρνητική επίδραση στην

Ευχαριστώ!