ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΩΝ ΤΗΣ ΧΑΠ. Πορπόδης Κωνσταντίνος Πνευμονολόγος Λέκτορας ΑΠΘ

ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΩΝ ΤΗΣ ΧΑΠ Πορπόδης Κωνσταντίνος Πνευμονολόγος Λέκτορας ΑΠΘ

Ορισμός ΧΑΠ Η ΧΑΠ, μια συχνή πάθηση που μπορεί να προληφθεί και να αντιμετωπιστεί, χαρακτηρίζεται από εμμένουσα απόφραξη των αεραγωγών που είναι συνήθως προοδευτική και σχετίζεται από μια υπερβολική χρόνια φλεγμονώδη απάντηση των αεραγωγών και των πνευμόνων σε βλαπτικά σωματίδια ή αέρια Οι παροξύνσεις και οι συνυπάρχουσες παθήσεις συμβάλουν στη συνολική βαρύτητα της νόσου σε συγκεκριμένους ασθενείς

Πλάνο παρουσίασης 1. Ο ρόλος των παροξύνσεων στη φυσική πορεία της νόσου 2. Πρόληψη των παροξύνσεων 3. Αντιμετώπιση των παροξύνσεων

ΟΡΙΣΜΟΣ Evidence B) Πρόκειται για οξύ συμβάν το οποίο χαρακτηρίζεται από επιδείνωση των αναπνευστικών συμπτωμάτων η οποία είναι πέραν από την ημερήσια τους διακύμανση και οδηγεί σε αλλαγή της φαρμακευτικής αγωγής

Αιτιολογία παρόξυνσης Βακτηριακές λοιμώξεις (40-60%) Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Streptococcus pneumoniae Pseudomonas aeruginosa, Gram (-) Enterobacteriacea, Staphylococcus aureus Ιογενείς λοιμώξεις (30-40%) Rhinovirus (40-60% των ιογενών) RSV Influenza virus Αύξηση ατμοσφαιρικών ρύπων Αγνώστου αιτιολογίας Άλλα αίτια επίτασης δύσπνοιας (π.χ. πνευμονία, πνευμονική εμβολή, καρδιακή ανεπάρκεια, υπεζωκοτική συλλογή) Mackay AJ et al. Med Clin N Am 2012;96:789 809

Παθοφυσιολογία της παρόξυνσης Wedzicha JA et al. Lancet 2007;370:786 96

Οικονομικό κόστος και παροξύνσεις Οι παροξύνσεις κατά κύριο λόγο ευθύνονται για το οικονομικό κόστος υγείας της ΧΑΠ Είναι η δεύτερη κυριότερη αιτία εισαγωγής στο νοσοκομείο στο Ηνωμένο Βασίλειο 1 στις 8 εισαγωγές, 800 εκ. λίρες ετησίως το άμεσο κόστος Στην ΕΕ ο μέσος όρος νοσηλειών για άτομα >60 ετών ήταν περίπου 1000 / 100.000 /έτος 30% περίπου από αυτούς θα επανεισαχθούν το ίδιο έτος National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) guidelines 2010 European Lung White Book 2003

Η συχνότητα και βαρύτητα των παροξυσμών σχετίζεται με το σπιρομετρικό στάδιο Hurst JR et al. NEJM 2010;363:1128-38.

Κίνδυνος παρόξυνσης μετά την 1 η Adjusted HR για επόμενη παρόξυνση 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Αριθμός παρόξυνσης Suissa S et al. Thorax 2012;67:957 63

ECLIPSE Φαινότυπος ασθενών με συχνές παροξύνσεις Έτος 1 Έτος 2 Έτος 3 0% % % % % % 0% % % % % % 0% % % % % % 0 1 2 0 1 2 0 1 2 0% % % % % % 0% % % % % % 0% % % % % % 0 1 2 0 1 2 0 1 2 71% των ασθενών με συχνές παροξύνσεις στα 2 έτη είχαν συχνές παροξύνσεις και στο 3 έτος 74% των ασθενών που ΔΕΝ είχαν παρόξυνση στα 2 χρόνια ΔΕΝ είχαν και στο 3 έτος Hurst JR et al. NEJM 2010;363:1128-38

Κλινικοί φαινότυποι παροξύνσεων Aaron SD et al.thorax 2012;67:238-43

Οι παροξύνσεις υποεκτιμώνται από τους ασθενείς 421 ασθενείς, πολυκεντρική, 6μηνη παρακολούθηση Παροξύνσεις: 2,7 / ασθενή / έτος (βάση ημερολογίων) Αναφέρθηκαν: 0,8 / ασθενή / έτος Παράγοντες σχετιζόμενοι με δήλωση: ηλικία και FEV 1 (αντίστροφα), αριθμός συμπτωμάτων και ΣΚ (ανάλογα) Langsetmo L et al. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:396 401

Επίδραση των παροξύνσεων στη πρόοδο της νόσου Hansel T, Barnes P Lancet 2009

Συχνές παροξύνσεις, έκπτωση FEV 1 και επιβίωση FEV 1 (L) 0.95 0.90 0.85 0.80 0.75 0 1 2 3 4 Years Σπάνιες παροξύνσεις (<2.92/έτος) Συχνές παροξύνσεις (>2.92/έτος) * Παρακολούθηση για 4 έτη Probability of surviving 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 3 4 παροξύνσεις 0 10 20 30 40 50 60 Time (months) Συχνότητα παροξύνσεων & 5ετής επιβίωση Χωρίς παροξύνσεις 1 2 παροξύνσεις Donaldson GC, Thorax 2002 Soler-Cataluna JJ, Thorax 2005

Θνητότητα μετά από εισαγωγή Η μέση αποδιδόμενη στη ΧΑΠ θνητότητα αυξάνονταν κατά 15,6% την περίοδο μετά τη νοσηλεία συγκριτικά με τη σταθερή κατάσταση Hoogendoorn M et al. Eur Respir J 2011; 37: 508 15

Θνητότητα μετά από εισαγωγή στη ΜΕΘ Χρονική στιγμή Ποσοστό θνητότητας Έξοδος από το νοσοκομείο 30% 3 μήνες 41% 6 μήνες 47% 1 χρόνος 59% Seneff MG et al. JAMA 1995;274:1852-7

Παράγοντες κινδύνου κατά την έξοδο από το νοσοκομείο Eur Respir J. 2013 Feb 8. Παράγοντες RR p-value 60-80 ετών 1,73 <0,0001 >80 ετών 2,99 <0,0001 ΒΜΙ 20 kg/m2 1,21 0,06 Καρκίνος πνεύμονα 2,08 0,0001 Καρδιαγγειακή νόσος 1,35 0,0001 2 εισαγωγές τον προηγούμενο χρόνο 1,45 0,001 Χρήση επικουρικών μυών κατά την εισαγωγή 1,19 0,03 Οιδήματα κ. άκρων κατά την εισαγωγή 1,74 <0,0001 Οξυγονοθεραπεία κατά την έξοδο 2,09 <0,0001

Seemungal TR et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1608-13 Αναπνευστική λειτουργία μετά την παρόξυνση

CAT και παρόξυνση της ΧΑΠ Mackay AJ et al. Am J Respir Crit Care Med 2012;185:1218-24

Φυσική δραστηριότητα μετά από παρόξυνση Pitta F et al. Chest 2006; 129:536 44

Σημασία παροξύνσεων Wedzicha JA et al. Lancet 2007;370:786 96

Πρόληψη παροξύνσεων γενικά Διακοπή καπνίσματος Έλεγχος περιβάλλοντος (π.χ. ατμοσφαιρική ρύπανση) Συμμόρφωση ασθενών Συνεργασία με το γιατρό Εμβολιασμοί Αγωγή της σταθερής νόσου Πνευμονική αποκατάσταση Αζιθρομυκίνη Εγχείρηση μείωσης πνευμονικού όγκου

Διακοπή καπνίσματος και παροξύνσεις 1 Adjusted OR of an AECOPD (compared to current smokers) 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Current <1 yr quit 1-5 yr quit 5-10 yr quit >10 yr quit Evans LE, Proc Am Thor Soc 2005

Αντιγριπικός εμβολιασμός σε ασθενείς με ΧΑΠ Σύνολο παροξύνσεων ανά ασθενή Εισαγωγές στο νοσοκομείο Poole P et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1.

Εμβολιασμός έναντι πνευμονιόκοκκου (πολυσακχαριτιδικό εμβόλιο) Κίνδυνος πνευμονίας Κίνδυνος παρόξυνσης Walters JAE et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010,

Γενικά Όλα τα εισπνεόμενα φάρμακα που έχουν ένδειξη στη σταθερή ΧΑΠ φαίνεται ότι ελαττώνουν τον κίνδυνο παρόξυνσης έναντι του εικονικού φαρμάκου

Τιοτρόπιο και παροξύνσεις Παροξύνσεις / χρόνο Νοσηλείες / χρόνο 1.2 1 0.8 0.6 19% reduction p<0.05 0.3 0.25 0.2 0.15 28% reduction p<0.05 0.4 0.2 1.05 0.85 0.1 0.05 0 Placebo Tiotropium 0 Placebo Tiotropium Niewoehner D, JAMA 2005

Βρωμιούχο γλυκοπυρόνιο Kerwin E et al. Eur Respir J 2012; 40: 1106 14

INVOLVE: Η Ινδακατερόλη ελαττώνει τον κίνδυνο παρόξυνσης σε 52 εβδ. Σε σχέση με το placebo Kaplan-Meier plot χρόνος μέχρι τη πρώτη παρόξυνση Indacaterol 300 µg o.d. Indacaterol 600 µg o.d. Formoterol 12 µg b.i.d. Placebo Ασθενείς χωρίς παρόξυνση (%) 100 80 60 40 20 0 Hazard ratio compared with placebo (95% CI) Indacaterol 300 μg 0.77 (0.61, 0.98) Indacaterol 600 μg 0.69 (0.54, 0.88) Formoterol 12 μg 0.77 (0.61, 0.98) p-value 0.030 0.003 0.034 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Dahl et al. Thorax 2010 Buhl et al. ATS 2009 χρόνος μέχρι τη πρώτη παρόξυνση (μήνες)

LABA/LAMA ελάττωση όλων των παροξύνσεων vs glycopyrronium και tiotropium σε 64 εβδομάδες 5.0 4.5 p=0.002 p=0.001 p=0.007 QVA149 110/50 μg q.d. Glycopyrronium 50 μg q.d. Ετήσιος δείκτης παροξύνσεων (95% CI) 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 p=0.005 Open-label tiotropium 18 μg q.d. 0.5 0 3.44 4.04 4.02 2.55 2.99 3.03 0.70 0.79 0.81 0.09 0.12 0.08 Σύνολο Ήπια Μέτρια Σοβαρή Wedzicha et al. Lancet Respir 2013

Πρώιμη έναρξη με βρογχοδιασταλτικά μπορεί να μειώσει τις παροξύνσεις Παροξύνσεις / ασθενή / έτος 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 N=882/1355 (65.1%) N=824/1384 (59.1%) GOLD II 20 % Control: 0.70 p<0.0001 LAMA: 0.56 N=1130/1602 (70.5%) N=1144/1554 (73.6%) GOLD III / IV 12% Control: 0.99 p=0.0019 LAMA: 0.88 Tashkin et al. NEJM 2008; Decramer et al. AJRCCM 2009 Παρόξυνση = χειροτέρευση συμπτωμάτων > 3 μέρες

Ροφλουμιλάστη και παροξύνσεις Roflumilast Placebo Ν Rate N Rate Rate ratio Change % Συνολικά 1327 0.523 1359 0.610 0.857-14,3% Εμφύσημα 352 0.579 413 0.586 0.989-1.1 Χρόνια βρογχίτιδα ± εμφύσημα 817 0.486 847 0.659 0.738-26.2 ICS 809 0.720 813 0.886 0.812-18.8 NO ICS 518 0.424 546 0.460 0.923-7.7 Rennard et al. Respir Res 2011, 12:18

Πνευμονική αποκατάσταση μετά από παρόξυνση ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΕΠΑΝΕΙΣΑΓΩΓΗΣ Cochrane Database of Systematic Reviews 2011,

Albert RK et al. N Engl J Med 2011;365:689-98 Αζιθρομυκίνη

Εγχείρηση μείωσης του πνευμονικού όγκου (LVRS) Στα 3 έτη μετά την τυχαιοποίηση η συχνότητα παροξυσμών ήταν κατά 30% μειωμένη στην ομάδα της LVRS (0,27 vs 0,37 /ασθενή/έτος) Washko GR et al. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:164 9

Βαρύτητα παροξύνσεων Αύξηση δοσολογίας βρογχοδιασταλτικών Χορήγηση αντιβιοτικών ή/και συστηματικά κορτικοστεροειδή Επίσκεψη στο Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών ΗΠΙΑ Εισαγωγή στο νοσοκομείο Υπερκαπνική αναπνευστική ανεπάρκεια (NIPPV) Εισαγωγή στη ΜΕΘ Θάνατος ΣΟΒΑΡΗ

Γενικό πλάνο αντιμετώπισης Hurst JR et al. BMC Med 2009;7:40

Αλγόριθμος διαχείρισης ήπιας παρόξυνσης κατ οίκον 1. Έναρξη ή αύξηση δοσολογίας βρογχοδιασταλτικών, νεφελοποίηση 2. Έναρξη αντιβιοτικών επί ενδείξεων Αξιολόγηση σε 12 ώρες Βελτίωση Επιδείνωση Συνέχιση αγωγής 3. Κορτικοστεροειδή p.o. Βελτίωση Αξιολόγηση σε 12 ώρες Επιδείνωση Συνέχιση αγωγής ΤΕΠ R Rodríguez-Roisin. Thorax 2006;61:535-44

Ενδείξεις εισαγωγής στο νοσοκομείο 1. Σημαντική επιδείνωση δύσπνοιας, ιδιαίτερα οξείας έναρξης 2. Σοβαρή υποκείμενη ΧΑΠ 3. Νέα κλινικά ευρήματα (πχ. κυάνωση, περιφερικά οιδήματα) 4. Ανεπαρκής ανταπόκριση στην εξωνοσοκομειακή θεραπεία 5. Συνυπάρχοντα νοσήματα υψηλού κινδύνου (πνευμονία, αρρυθμία, ΣΚΑ, ΣΔ, ΧΝΑ) 6. Συχνές παροξύνσεις 7. Πρωτοδιαγνωσθείσα καρδιακή αρρυθμία 8. Διαγνωστική αβεβαιότητα 9. Ηλικιωμένοι ασθενείς 10.Κοινωνικοί λόγοι (π.χ. απουσία φροντίδας στο σπίτι) GOLD 2007

Υποστηρικτική αγωγή Προφύλαξη με αντιπηκτικά (16% των ασθενών που νοσηλεύονται με εικόνα παρόξυνσης πάσχουν από ΠΕ) Ισορροπία υγρών ηλεκτρολυτών Διατροφική υποστήριξη Αντιμετώπιση συνοδών νοσημάτων Gunen H et al. Eur Respir J 2010; 35: 1243 8

Βρογχοδιασταλτικά Αυξάνουμε τη δοσολογία και/ή τη συχνότητα χορήγησης Συνδυάζουμε βραχείας δράσης β 2 -αγωνιστές με αντιχολινεργικά Η χορήγηση με μέσω pmdi+spacer είναι εξίσου αποτελεσματική συγκριτικά με νεφελοποίηση Δεν υπάρχουν μελέτες για μακράς δράσης βρογχοδιασταλτικά Μεθυλξανθίνες ως φάρμακα β επιλογής

Αμινοφυλλίνη και παρόξυνση ΧΑΠ 80 ασθενείς με μηοξεωτική παρόξυνση Αμινοφυλλίνη IV Δεν υπήρξε διαφορά: 1. Σπιρομετρικά 2. Κλινικά 3. Ημέρες νοσηλείας Βασική παρενέργεια: ναυτία (46 vs 22%) Duffy N et al. Thorax 2005;60:713 7

Αμινοφυλλίνη και παρόξυνση ΧΑΠ Duffy N et al. Thorax 2005;60:713 7

Βακτήρια και παρόξυνση Garcha DS et al. Thorax 2012;67:1075 80

Ενδείξεις χορήγησης αντιβιοτικών Αύξηση δύσπνοιας + όγκου πτυέλων + πυώδη πτύελα (Evidence B) Δύο από τα παραπάνω συμπτώματα εφόσον το ένα είναι η πυώδης απόχρεμψη (Evidence C) Ανάγκη για μηχανικό αερισμό (Evidence B) Προτεινόμενη διάρκεια χορήγησης 5-10 ημέρες (Evidence D)

Αποτελεσματικότητα αντιβιοτικών Θεραπευτική αποτυχία στις 4 εβδ. Συνολική θνητότητα Cochrane Database of Systematic Reviews 2012,

PCT στη διαχείριση των αντιβιοτικών

Thorax 2008;63:415-422

GOLD 2010 Επιλογή αντιβιοτικού

Moxifloxacin vs amoxicillin/clavulanic acid σε εξωτερικούς ασθενείς Σύνολο των ασθενών της μελέτης Σύνολο των ασθενών της μελέτης Ασθενείς με βακτηριακό αίτιο παρόξυνσης Wilson R et al. Eur Respir J. 2011 Dec 1. [Epub ahead of print]

CS : ΟΔΗΓΙΕΣ GOLD Σε επίπεδο δευτεροβάθμιας φροντίδας Μειώνουν το χρόνο ανάρρωσης Βελτιώνουν την αναπνευστική λειτουργία και την υποξυγοναιμία (Evidence A) Μειώνουν τον κίνδυνο πρώιμης υποτροπής, θεραπευτικής αποτυχίας και τη διάρκεια νοσηλείας

NEJM 1999;340-1941-7

Συστηματικά κορτικοστεροειδή στην παρόξυνση Αποτυχία αγωγής Quon BS et al. Chest 2008;133:756-66 Ημέρες παραμονής στο νοσοκομείο

Oral or IV Prednisolone in the Treatment of COPD Exacerbations * : A Randomized, Controlled, Double-blind Study CHEST. 2007;132(6):1741-1747. doi:10.1378/chest.07-0208

Οδός χορήγησης κορτικοστεροειδών : placebo (66), : po (62), : neb (71) 1,5-2 mg βουδεσονίδης χ4 σε νεφελοποίηση Συγκρίσιμη βελτίωση ως προς: οξυγόνωση και σπιρομέτρηση Gunen H et al. Eur Respir J 2007;29:660-7 Maltais F et al. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:698 703

Οδός χορήγησης κορτικοστεροειδών : placebo (66), : po (62), : neb (71) Gunen H et al. Eur Respir J 2007;29:660-7

Διάρκεια χορήγησης κορτικοστεροειδών Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ χορήγησης 2 και 8 εβδ. Η GOLD συνιστά 10-14 ημέρες Niewoehner DE et al. N Engl J Med 1999; 340:1941-7 Cochrane Database Syst Rev. 2011 Oct 5;(10):CD006897

Δοσολογία κορτικοστεροειδών Απαιτείται εξατομίκευση, εκτίμηση βαρύτητας Ανάγκη για μηχανικό αερισμό: Solu-Medrol 40mg x4 (3 ημ.), x2 (3 ημ.), x1 (4 ημ.) Η GOLD προτείνει 30-40 mg πρεδνιζολόνης από του στόματος Alia I et al. Arch Intern Med 2011;171:1939-46

Aξιολόγηση ασθενούς Λήψη ABGs Έναρξη οξυγονοθεραπείας Διασφάλιση Po2>60 mmhg Υπερκαπνία Καμιά αλλαγή στη ρύθμιση οξυγόνου οχι ναι Ph<7.35 με Po2>8kPa όχι ναι Επανεκτίμηση των ΑΒGS σε 2-3 ώρες Διατήρηση Ο2 Sat>90% ΜηΕΜΑ η διασωλήν ωση Υπερκαπνία Pco2>6.7 kpa? οχι ναι Επανεκτίμηση των ΑΒGS σε 2-3 ώρες Ph<7.35 με Po2>8kPa ναι Διατήρηση sat>90% όχι Καμία αλλαγή

Ενδείξεις ΜΕΜΑ Αναπνευστική οξέωση (ph<7,35 και/ή PCO 2 >45 mmhg) Ενδείξεις κόπωσης των αναπνευστικών μυών ή αύξηση του έργου της αναπνοής (χρήση επικουρικών αναπνευστικών μυών, ασύγχρονη θωρακοκοιλιακή αναπνοή, εισολκές μεσοπλεύριων μυών)

Μη επεμβατικός μηχανικός αερισμός Κίνδυνος διασωλήνωσης Quon BS et al. Chest 2008;133:756-66

Μη επεμβατικός μηχανικός αερισμός Ημέρες παραμονής στο νοσοκομείο Ενδονοσοκομειακή θνητότητα Quon BS et al. Chest 2008;133:756-66

Συνήθεις ενδείξεις εισαγωγής στη ΜΕΘ Κωματώδης κατάσταση, διαφύλαξη αεραγωγού Αιμοδυναμική αστάθεια Αποτυχία του μη επεμβατικού μηχανικού αερισμού Αδυναμία οξυγόνωσης

Συμπεράσματα 1. Οι συνέπειες μιας παρόξυνσης διατηρούνται για αρκετές εβδομάδες μετά την έλευσή της 2. Επηρεάζουν τη φυσική πορεία της νόσου 3. Πρόληψη μέσω διακοπής καπνίσματος, εμβολιασμών, θεραπεία σταθερής νόσου, αποκατάσταση 4. Πολυεπίπεδη αντιμετώπιση βάση κριτηρίων

Αλγόριθμος διαχείρισης ήπιας παρόξυνσης κατ οίκον 1. Έναρξη ή αύξηση δοσολογίας βρογχοδιασταλτικών, νεφελοποίηση 2. Έναρξη αντιβιοτικών επί ενδείξεων Αξιολόγηση σε 12 ώρες Βελτίωση Επιδείνωση Συνέχιση αγωγής 3. Κορτικοστεροειδή p.o. Βελτίωση Αξιολόγηση σε 12 ώρες Επιδείνωση Συνέχιση αγωγής ΤΕΠ R Rodríguez-Roisin. Thorax 2006;61:535-44

Γενικό πλάνο αντιμετώπισης Hurst JR et al. BMC Med 2009;7:40

Ερωτήσεις