«Η Σωματική Συννοσηρότητα στους ασθενείς του Διπολικού Φάσματος»

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών Διασυνδετική Ψυχιατρική: Απαρτιωμένη Φροντίδα Σωματικής και Ψυχικής Υγείας Μεταπτυχιακή Διπλωματική Εργασία «Η Σωματική Συννοσηρότητα στους ασθενείς του Διπολικού Φάσματος» ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ Φερεντίνος Παναγιώτης Επίκουρος Καθηγητής Ψυχιατρικής ΕΚΠΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟΣ ΦΟΙΤΗΤΗΣ Παγώνας Σπυρίδων Ψυχολόγος Α.Μ.: 20130787 ΑΘΗΝΑ 2017

Τριμελής Εξεταστική Επιτροπή: Φερεντίνος Παναγιώτης, Επίκουρος Καθηγητής Ψυχιατρικής ΕΚΠΑ Μιχόπουλος Ιωάννης, Επίκουρος Καθηγητής Ψυχιατρικής ΕΚΠΑ Ρίζος Εμμανουήλ, Αναπληρωτής Καθηγητής Ψυχιατρικής ΕΚΠΑ 2

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Θεωρητικό υπόβαθρο: Οι ασθενείς με διπολική διαταραχή εκδηλώνουν σωματικές νόσους σε σημαντικά υψηλότερο βαθμό από τον γενικό πληθυσμό. Η παρούσα έρευνα ασχολήθηκε με την επίδραση των δημογραφικών, κλινικών και φαρμακολογικών χαρακτηριστικών των ασθενών με διπολική διαταραχή στην εκδήλωση συννοσηρής σωματικής νόσου. Μέθοδος: Το δείγμα αποτελείτο από 148 άτομα που είχαν νοσηλευτεί στην Β Πανεπιστημιακή Ψυχιατρική Κλινική ΕΚΠΑ στο Π.Γ.Ν. «Αττικόν» ή παρακολουθούνταν στο ειδικό ιατρείο Συναισθηματικών Διαταραχών και Αυτοκαταστροφικής Συμπεριφοράς. Η καταγραφή της σωματικής συννοσηρότητας πριν και μετά την έναρξη της διπολικής διαταραχής έγινε με την βοήθεια της κλίμακας CIRS (Cumulative Illness Rating Scale). Η καταγραφή των κλινικών χαρακτηριστικών των ασθενών έγινε με τη βοήθεια του ΜΙΝΙ-5. Αποτελέσματα: Επιβαρυντικοί παράγοντες ως προς την εκδήλωση σωματικής συννοσηρότητας στην διπολική διαταραχή αποτελούν το γυναικείο φύλο, η ηλικία, η διάρκεια της νόσου, ο αυξημένος Δείκτης Μάζας Σώματος (ΒΜΙ), το κάπνισμα (packyears), η δια βίου ψυχιατρική συννοσηρότητα και η σωματική συννοηρότητα που προϋπήρχε της έναρξης της διπολικής διαταραχής. Από την μελέτη της αλληλεπίδρασης της διάρκειας της νόσου με την ψυχιατρική συννοσηρότητα, βρέθηκε πως η σωματική συννοσηρότητα μετά την έναρξη της διπολικής διαταραχής συσσωρεύεται με μεγαλύτερη ταχύτητα σε εκείνους που νοσούν από κάποια συννοσηρή ψυχική νόσο σε σχέση με εκείνους που δε νοσούν. Συμπεράσματα: Το κλινικό προφίλ των ασθενών με διπολική διαταραχή συμβάλλει καθοριστικά στο βαθμό και την ταχύτητα συσσώρευσης συννοσηρών σωματικών καταστάσεων. Λέξεις κλειδιά: διπολική διαταραχή, σωματική συννοσηρότητα, δημογραφικά, κλινικά και φαρμακολογικά χαρακτηριστικά 3

ABSTRACT Background: Patients with bipolar disorder exhibit physical illness to a significantly higher degree than the general population. The present study focused on the effect of demographic, clinical and pharmacological characteristics of patients with bipolar disorder on the onset of comorbid physical illness. Method: The sample consisted of 148 individuals who had been hospitalized in the 2nd University Psychiatric Clinic of the University of Athens in "Attikon" General Hospital or were followed-up in the Affective Disorders and Self- Destructive Behavior outpatient service. The recording of physical comorbidity before and after the onset of bipolar disorder was performed with the help of the Cumulative Illness Rating Scale (CIRS). Patients clinical characteristics were recorded with a MINI-5-based clinical interview. Results: Identified risk factors for the occurrence of physical comorbidity in bipolar disorder were female gender, age, duration of illness, increased body mass index (BMI), smoking (packyears), lifetime psychiatric comorbidity and physical comorbidity before the onset of bipolar disorder. After examining the interaction of the duration of the disease with lifetime psychiatric comorbidity, it was found that physical comorbidity appearing after the onset of bipolar disorder accumulates at a higher rate in those suffering from comorbid psychiatric disease than in those without. Conclusion: The clinical profile of patients with bipolar disorder contributes significantly to the extent and rate of accumulation of comorbid physical disease. Key words: bipolar disorder, medical comorbidity, demographic, clinical and pharmacological characteristics 4

Περιεχόμενα Α. Γενικό μέρος 1. Διπολική και συναφείς διαταραχές 8 1.1. Επεισόδια της διάθεσης 8 1.1.1. Μανία 8 1.1.2. Υπομανία 9 1.1.3. Μείζων κατάθλιψη 10 1.2. Κλινικά χαρακτηριστικά (προσδιοριστές) των επεισοδίων διάθεσης 11 1.3. Διάγνωση της διπολικής διαταραχής κατά DSM-5 12 1.3.1. Διπολική διαταραχή Ι 12 1.3.2. Διπολική διαταραχή ΙΙ 12 1.3.3. Κυκλοθυμική διαταραχή 13 1.3.4. Διπολική και συναφείς διαταραχές προκαλούμενες από 13 ουσίες/φάρμακα 1.3.5. Διπολική και συναφείς διαταραχές οφειλόμενες σε άλλη σωματική 13 κατάσταση 1.3.6. Διπολική και συναφείς διαταραχές προσδιοριζόμενες αλλιώς 14 1.3.7. Απροσδιόριστες διπολική και συναφείς διαταραχές 14 1.4. Διπολικό φάσμα 15 1.4.1. Το διπολικό φάσμα σύμφωνα με τον Akiskal 15 1.4.2. Το διπολικό φάσμα σύμφωνα με τον Angst 18 1.4.3. Το διπολικό φάσμα σύμφωνα με τον Phelps 20 1.5. Επιδημιολογικά στοιχεία 22 2. Συννοσηρότητα 23 2.1. Η έννοια της συννοσηρότητας 23 2.2. Προβληματισμοί γύρω από την έννοια της συννοσηρότητας 23 2.3. Μηχανισμοί εμφάνισης σωματικής συννοσηρότητας 26 2.4. Συννοσηρότητα ψυχικών διαταραχών με άλλες ψυχικές διαταραχές 29 2.5. Συννοσηρότητα ψυχικών διαταραχών με σωματικές διαταραχές 31 2.5.1. Ψυχομετρικά εργαλεία για την σωματική συννοσηρότητα 34 3. Σωματική συννοσηρότητα στην διπολική διαταραχή 36 3.1. Επιδημιολογικά στοιχεία 36 5

3.1.1. Σύνδρομα σχετιζόμενα με δυσλειτουργία του μεταβολισμού 36 3.1.2. Καρδιαγγειακές νόσοι 37 3.1.3. Νευρολογικές νόσοι 37 3.1.4. Λοιμώδη νοσήματα 38 3.1.5. Ενδοκρινολογικές διαταραχές 38 3.1.6. Γαστρεντερολογικές διαταραχές 39 3.1.7. Καρκίνος 39 3.1.8. Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος 39 3.1.9. Διαταραχές του ουρογεννητικού συστήματος 40 3.1.10. Αυτοάνοσα νοσήματα και λοιπές διαταραχές 41 3.2. Αιτιοπαθογενετικός μηχανισμός σωματικής συννοσηρότητας στην 42 διπολική διαταραχή 3.2.1. Κοινοί ή στενά σχετιζόμενοι αιτιολογικοί παράγοντες 44 3.2.2. Άμεση αιτιώδης συνάφεια 44 3.3. Οι επιπτώσεις της σωματικής συννοσηρότητας στην διπολική διαταραχή 48 3.3.1. Αναπηρία και γνωσιακή έκπτωση 48 3.3.2. Θνητότητα 48 3.3.3. Αυτοκτονικότητα 48 3.3.4. Οικονομικό κόστος 49 3.4. Συσχετίσεις της σωματικής συννοσηρότητας με κλινικά χαρακτηριστικά 49 της διπολικής διαταραχής Β. Ειδικό μέρος 1. Μεθοδολογία 52 1.1. Σκοπός έρευνας 52 1.2. Συμμετέχοντες 52 1.3. Εργαλεία 52 1.4. Στατιστική ανάλυση 54 1.4.1. Βήματα στατιστικής ανάλυσης 54 2. Αποτελέσματα 56 2.1. Επεξηγήσεις 56 2.2. Έλεγχος κατανομών και μετασχηματισμός δεδομένων 56 2.3. Παράθεση αποτελεσμάτων 57 6

2.4. Πίνακες αποτελεσμάτων 65 3. Συζήτηση 91 4. Συμπεράσματα 96 Βιβλιογραφία 97 Παράρτημα 112 7

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Διπολική και συναφείς διαταραχές Η διπολική διαταραχή αποτελεί μια χρόνια ψυχιατρική νόσο που χαρακτηρίζεται από εναλλαγές μειζόνων επεισοδίων της διάθεσης (μανία, υπομανία, κατάθλιψη) και διαστήματα νορμοθυμίας. Βάσει του DSM-5, στην Διπολική και Συναφείς Διαταραχές, περιλαμβάνονται i) η διπολική διαταραχή Ι (ΔΔ-Ι), ii) η διπολική διαταραχή ΙΙ (ΔΔ-ΙΙ), iii) η κυκλοθυμική διαταραχή, iv) η διπολική και συναφείς διαταραχές προκαλούμενες από ουσίες / φάρμακα, v) η διπολική και συναφείς διαταραχές οφειλόμενες σε άλλη σωματική κατάσταση, vi) η διπολική και συναφείς διαταραχές προσδιοριζόμενες αλλιώς και vii) οι απροσδιόριστες διπολική και συναφείς διαταραχές. Αναφορικά με την αιτιοπαθογένεια της διπολικής διαταραχής, είναι τεκμηριωμένη η ισχυρή βιολογική της βάση, καθώς το οικογενειακό ιστορικό αποτελεί έναν από τους βασικότερους παράγοντες κινδύνου εκδήλωσης της νόσου. Εξάλλου, φαίνεται να μοιράζεται κοινή γενετική βάση με την σχιζοφρένεια (Berrettini, 2003, Carter, 2007, Lichtenstein et al., 2009, Sucksdorff et al., 2014) και τη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (Craddock and Sklar, 2013). Επιπλέον σημαντικό προδιαθεσιακό παράγοντα αποτελεί η συναισθηματική και σωματική κακοποίηση κατά την παιδική ηλικία (Aas et al., 2016, Serafini et al., 2016). Τέλος, οι διπολικοί ασθενείς εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ψυχιατρικής και σωματικής συννοσηρότητας (De Hert et al., 2011b, Weber et al., 2011). 1.1. Επεισόδια της διάθεσης 1.1.1. Μανία Ως επεισόδιο μανίας ορίζεται μια διακριτή χρονική περίοδος παθολογικής και εμμένουσας διάθεσης, «ανεβασμένης» ή ευερέθιστης, που συνοδεύεται από στοχοκατευθυνόμενη αυξημένη ενέργεια προς δραστηριότητες. Χρονικά, διαρκεί τουλάχιστον μία εβδομάδα και είναι παρούσα στο μεγαλύτερο διάστημα της ημέρας, σχεδόν κάθε μέρα. Κατά την περίοδο αυτήν ο ασθενής μπορεί να εμφανίζει μια σειρά συμπτωμάτων, όπως το «αίσθημα μεγαλείου» (υπερβολική και εξωπραγματική αυτοπεποίθηση), 8

μειωμένη ανάγκη για ύπνο (Fountoulakis, 2008), αυξημένη ομιλητικότητα ή πίεση για συνέχιση της ομιλίας και φυγή ιδεών, τα οποία συμβαίνουν σε μεγάλο βαθμό και υπογραμμίζουν μια εμφανή αλλαγή στην συνηθισμένη συμπεριφορά του ασθενούς. Επίσης, μπορεί να παρατηρηθεί εύκολη απόσπαση της προσοχής, ενώ χαρακτηριστική είναι η τάση για υπερεμπλοκή σε δραστηριότητες που περιλαμβάνουν υψηλό ρίσκο και αποφέρουν σοβαρές πιθανές συνέπειες, όπως η απερίσκεπτη ερωτική συμπεριφορά και οι παράτολμες οικονομικές επενδύσεις. Για να αναγνωριστεί η ύπαρξη του μανιακού επεισοδίου και ως εκ τούτου να τεθεί η διάγνωση της ΔΔ-Ι θα πρέπει να υπάρχουν τουλάχιστον τρία από τα ανωτέρω συμπτώματα, όταν η διάθεση είναι «ανεβασμένη» και τέσσερα όταν υπάρχει ευερεθιστότητα. Επιπροσθέτως, η αλλαγή αυτή στην διάθεση θα πρέπει να είναι αρκετά σοβαρή, ώστε να έχει προκληθεί σημαντική έκπτωση της λειτουργίας του ασθενούς στον εργασιακό του χώρο και στην προσωπική του ζωή ή να κρίνεται αναγκαία η εισαγωγή του για νοσηλεία, λόγω του κινδύνου να βλάψει τον εαυτό του ή τους γύρω του με οποιονδήποτε τρόπο ή να έχει εμφανίσει ψυχωτικά χαρακτηριστικά. Τέλος, για να αναγνωριστεί με βεβαιότητα η ύπαρξη του μανιακού επεισοδίου, θα πρέπει να έχει αποκλειστεί η πιθανότητα να οφείλεται αυτή η συμπεριφορά του ασθενούς σε παρενέργειες φαρμάκων ή στην χρήση ουσιών (APA, 2013). 1.1.2. Υπομανία Το υπομανιακό επεισόδιο περιγράφει μία σαφώς ηπιότερη εικόνα μανίας. Παρατηρείται ανεβασμένη, ευερέθιστη ή διαχυτική διάθεση με παράλληλη αυξημένη ενεργητικότητα στο μεγαλύτερο μέρος της ημέρας και διαρκεί για τουλάχιστον τέσσερις συνεχόμενες ημέρες. Κατά την περίοδο αυτήν παρατηρούνται συμπτώματα όπως εκείνα στο μανιακό επεισόδιο αλλά μικρότερης έντασης, που είναι όμως ικανά να προκαλέσουν μια εμφανή αλλαγή στην συνηθισμένη συμπεριφορά του ασθενούς. Από τα προαναφερθέντα συμπτώματα ο ασθενής θα πρέπει να εμφανίζει τρία ή περισσότερα (τέσσερα ή περισσότερα αν η διάθεση είναι ευερέθιστη) και να παρατηρείται μια σαφής αλλαγή σε σύγκριση με την συνηθισμένη του συμπεριφορά. Πρέπει να τονιστεί πως η αλλαγή αυτή στην διάθεση και στην συμπεριφορά του ασθενούς είναι ορατή μεν και παρατηρήσιμη από τους 9

άλλους, όμως ο βαθμός σοβαρότητας της δεν είναι επαρκής ώστε να προκληθεί αξιοσημείωτου επιπέδου βλάβη στο κοινωνικό ή επαγγελματικό πλαίσιο ούτε να κρίνεται λόγος εισαγωγής σε νοσοκομείο. Σε περίπτωση που κάνουν την εμφάνισή τους ψυχωσικά στοιχεία το υπομανιακό επεισόδιο πλέον λογίζεται ως μανιακό. Τέλος, η αλλαγή στην διάθεση και στην συμπεριφορά του ασθενούς δεν θα πρέπει να οφείλεται σε φαρμακευτική αγωγή ή σε χρήση ουσιών (APA, 2013). 1.1.3. Μείζων κατάθλιψη Το μείζον καταθλιπτικό επεισόδιο περιγράφει μια κατάσταση κατά την οποία ο ασθενής εκδηλώνει μια σειρά συμπτωμάτων που επηρεάζουν την γενικότερη ψυχοκινητική του λειτουργία, η οποία είναι εμφανώς διαφοροποιημένη με την συνηθισμένη, για ένα συνεχόμενο διάστημα διάρκειας τουλάχιστον δύο εβδομάδων. Κύριο σύμπτωμα είναι η διάχυτη καταθλιπτική διάθεση, η οποία διαρκεί κατά το μεγαλύτερο διάστημα της ημέρας, σχεδόν σε καθημερινή βάση και γίνεται εύκολα αντιληπτή από τον περίγυρο του ατόμου, καθώς και η απώλεια του ενδιαφέροντος ή της ευχαρίστησης σε όλες ή στις περισσότερες δραστηριότητες σε καθημερινό επίπεδο. Για να τεθεί η διάγνωση θα πρέπει να παρουσιάζονται οπωσδήποτε το ένα από τα δύο προαναφερθέντα βασικά συμπτώματα, καθώς και τουλάχιστον πέντε από μια σειρά συμπτωμάτων που ακολουθούν. Στα συμπτώματα αυτά περιλαμβάνονται α) σημαντική μείωση βάρους (όχι λόγω δίαιτας) και ελαττωμένη όρεξη ή αύξηση βάρους και αυξημένη όρεξη, β) διαταραχές ύπνου (αϋπνία ή υπερυπνία), γ) ψυχοκινητική διέγερση ή επιβράδυνση, δ) αίσθημα κόπωσης / απώλειας ενεργητικότητας, ε) αισθήματα αναξιότητας και απρόσφορης ή υπέρμετρης ενοχής (μπορούν να είναι παραληρηματικά), στ) ελαττωμένη ικανότητα σκέψης ή συγκέντρωσης είτε αναποφασιστικότητα, ζ) επανερχόμενες σκέψεις θανάτου, αυτοκτονικός ιδεασμός, απόπειρα αυτοκτονίας ή συγκεκριμένο σχέδιο για αυτοκτονία. Τα ανωτέρω συμπτώματα θα πρέπει να είναι καθημερινά ή σχεδόν καθημερινά και προκαλούν κλινικά σημαντική ενόχληση και έκπτωση στο κοινωνικό, εργασιακό ή οποιονδήποτε άλλο τομέα αυξημένης σημασίας για το άτομο και δεν θα πρέπει να οφείλονται στην δράση κάποιας φαρμακευτικής ή άλλης ουσίας ούτε σε γενική σωματική κατάσταση (APA, 2013). 10

1.2. Κλινικά χαρακτηριστικά (προσδιοριστές) των επεισοδίων διάθεσης Στα επεισόδια διάθεσης μπορούν εντοπιστούν διάφορα χαρακτηριστικά τα οποία αποκαλούνται προσδιοριστές (APA, 2013). Η αγχώδης δυσφορία μπορεί να εκδηλωθεί με αίσθημα αγωνίας ή υπερένταση, αίσθημα ασυνήθιστης ταραχής, δυσκολία στην συγκέντρωση λόγω της ανησυχίας, φόβος και αγωνία πως κάτι άσχημο θα συμβεί και αίσθηση απώλειας ελέγχου του εαυτού (απαιτείται η παρουσία τουλάχιστον δύο από τα παραπάνω στοιχεία). Όταν στο επεισόδιο της διάθεσης υπάρχει ταυτόχρονη παρουσία μανιακών και καταθλιπτικών συμπτωμάτων τότε ονομάζεται μεικτό. Στο μανιακό ή υπομανιακό επεισόδιο με μεικτά χαρακτηριστικά μπορεί να εμφανίζεται δυσφορία ή καταθλιπτική διάθεση, να υπάρχει μείωση του ενδιαφέροντος ή της ευχαρίστησης σε όλες ή στις περισσότερες δραστηριότητες του ατόμου, κόπωση ή απώλεια της ενεργητικότητας, αισθήματα αναξιότητας ή υπέρμετρης ή απρόσφορης ενοχής, ψυχοκινητική διέγερση σχεδόν καθημερινά, κόπωση ή απώλεια της ενεργητικότητας και επερχόμενες σκέψεις θανάτου, αυτοκτονικός ιδεασμός με ή χωρίς συγκεκριμένο σχέδιο ή και απόπειρα αυτοκτονίας (απαιτείται η παρουσία τουλάχιστον τριών από τα παραπάνω στοιχεία). Στο καταθλιπτικό επεισόδιο με μεικτά χαρακτηριστικά μπορεί να παρατηρηθεί ανεβασμένη ή διάχυτη διάθεση, διογκωμένη αυτοεκτίμηση ή αίσθημα μεγαλείου, μεγαλύτερη ομιλητικότητα από την συνηθισμένη ή πίεση για συνέχιση ομιλίας, αύξηση της στοχοκατευθυνόμενης δραστηριότητας, αυξημένη υπερεμπλοκή σε δραστηριότητες που έχουν μεγάλη πιθανότητα για οδυνηρές συνέπειες (πχ υπερβολικές αγορές) και μειωμένη ανάγκη για ύπνο (APA, 2013). Για την μελαγχολική κατάθλιψη στην διπολική διαταραχή παρατηρείται απώλεια ευχαρίστησης σε όλες ή σχεδόν σε όλες τις δραστηριότητες ή καταγράφεται απώλεια αντιδραστικότητας ακόμα και σε ευχάριστα ερεθίσματα και θα πρέπει να είναι παρόντα τουλάχιστον ακόμα 3 στοιχεία μεταξύ των οποίων είναι η βαθιά απόγνωση, η απελπισία και το αίσθημα κενού, η πρώιμη πρωινή αφύπνιση (τουλάχιστον 2 ώρες νωρίτερα), η καταθλιπτική διάθεση να είναι χειρότερη τις πρωινές ώρες, να παρατηρείται έντονη ψυχοκινητική διέγερση ή επιβράδυνση, ανορεξία ή σημαντική απώλεια βάρους και υπέρμετρη ή απρόσφορη ενοχή. Στην κατάθλιψη σε πλαίσια διπολικής 11

διαταραχής τα άτυπα χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν την υπερυπνία και την πρόσληψη βάρους, την μολυβδώδη παράλυση (πολύ έντονη κόπωση) και την υπερευαισθησία στη διαπροσωπική απόρριψη και τα ψυχωτικά χαρακτηριστικά τις σύντονες ή μη με την διάθεση παραληρητικές ιδέες και ψευδαισθήσεις. Ο ασθενής μπορεί επίσης να παρουσιάσει κατατονική συμπεριφορά, η οποία περιγράφει μια σειρά συμπτωμάτων (τουλάχιστον τριών) όπως την εμβροντησία (καμία ψυχοκινητική δραστηριότητα), την καταληψία (παράδοξη στάση σώματος), την κηρώδη ευκαμψία (μικρή ή ελάχιστη αντίσταση στην μετακίνηση πχ ενός μέλους του σώματους του ασθενούς), την αλαλία, τον αρνητισμό (πχ. αντίσταση στις ιατρικές οδηγίες), την λήψη παράξενων στάσεων, την εκζήτηση (παράξενη εκτέλεση συνηθισμένων πράξεων), την στερεοτυπία (παράξενη εκτέλεση συγκεκριμένων κινήσεων), την διέγερση που δεν επηρεάζεται από εξωτερικά ερεθίσματα, τους μορφασμούς, την ηχολαλία (μίμηση ομιλίας) και την ηχοπραξία (μίμηση κινήσεων). Τέλος, μπορεί να εκδηλωθεί επεισόδιο διάθεσης πριν ή μετά τον τοκετό (περιγεννετική έναρξη) (APA, 2013). 1.3. Διάγνωση της διπολικής διαταραχής κατά DSM-5 1.3.1. Διπολική διαταραχή Ι Η ΔΔ-Ι χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση ενός ή περισσοτέρων μανιακών επεισοδίων, του οποίου μπορεί να προηγείται ή να ακολουθεί ένα ή περισσότερα επεισόδια μείζονος κατάθλιψης ή υπομανιακά επεισόδια (APA, 2013). Η διπολική διαταραχή χαρακτηρίζεται ως ταχυφασική (ταχεία εναλλαγή φάσεων) όταν καταγράφονται τουλάχιστον 4 επεισόδια μανίας, υπομανίας ή κατάθλιψης μέσα σε 12 μήνες. Επίσης, τα επεισόδια της διάθεσης μπορεί να έχουν εποχική εμφάνιση (τακτική εμφάνιση ή ύφεση του επεισοδίου σε συγκεκριμένες εποχές του χρόνου). 1.3.2. Διπολική διαταραχή ΙΙ Η ΔΔ-ΙΙ χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση ενός υπομανιακού επεισοδίου και από την ύπαρξη ενός τουλάχιστον επεισοδίου μείζονος κατάθλιψης (APA, 2013). Σε σύγκριση με την ΔΔ-Ι, ο αριθμός των 12

υπομανιακών και καταθλιπτικών επεισοδίων καθ όλη την διάρκεια της ζωής του ασθενούς, φαίνεται να είναι μεγαλύτερος στους ασθενείς με διπολική διαταραχή ΙΙ (Judd et al., 2003). 1.3.3. Κυκλοθυμική διαταραχή Η κυκλοθυμική διαταραχή περιγράφει μια χρόνια διαταραχή της διάθεσης, η οποία περιλαμβάνει πολλές περιόδους που χαρακτηρίζονται από υπομανιακά και καταθλιπτικά συμπτώματα, η βαρύτητα των οποίων δεν είναι επαρκής, ώστε να πληρούνται τα κριτήρια για την διάγνωση ενός υπομανιακού ή καταθλιπτικού επεισοδίου (APA, 2013). 1.3.4. Διπολική και συναφείς διαταραχές προκαλούμενες από ουσίες/φάρμακα Η κατηγορία αυτή περιγράφει την εκδήλωση συμπτωμάτων διπολικής διαταραχής που πυροδοτείται από την χρήση συγκεκριμένων ουσιών, όπως για παράδειγμα η κοκαΐνη, τα οποία μπορούν να εκδηλωθούν κατά την διάρκεια της τοξίκωσης ή κατά την απόσυρση από την ουσία. Η αλλαγή στην διάθεση είναι σημαντική και μπορεί να χαρακτηρίζεται ως ανεβασμένη ή ευερέθιστη, να εμφανίζονται καταθλιπτικά ή μη στοιχεία, καθώς και αλλαγές στην άντληση ευχαρίστησης και ενδιαφέροντος από μέχρι πρότινος ενδιαφέρουσες δραστηριότητες. Τα συμπτώματα αυτά δεν θα πρέπει να αιτιολογούνται καλύτερα από κάποια άλλη διαταραχή ή από κάποια άλλη σωματική νόσο (APA, 2013). 1.3.5. Διπολική και συναφείς διαταραχές οφειλόμενες σε άλλη σωματική κατάσταση Η κατηγορία αυτή περιγράφει την κατάσταση κατά την οποία ο ασθενής παρουσιάζει μεταβολές στην διάθεσή του με ανεβασμένη ή ευερέθιστη διάθεση και μη φυσιολογικά ανεβασμένη δραστηριοποίηση και ενεργητικότητα, που οφείλονται σε μια άλλη ιατρική κατάσταση από την οποία επηρεάζεται σε σημαντικό βαθμό το κοινωνικό, εργασιακό και διαπροσωπικό περιβάλλον του. Τις περισσότερες φορές η μανία ή η υπομανία εμφανίζεται κατά την έναρξη της εκδήλωσης μιας άλλης ιατρικής κατάστασης. Βάσει του ιστορικού, την κλινικής εξέτασης και των εργαστηριακών ευρημάτων αποδεικνύεται πως η αλλαγή στην διάθεση και την συμπεριφορά του 13

ασθενούς εκδηλώνεται ως παθοφυσιολογικό αποτέλεσμα της σωματικής ιατρικής κατάστασης (APA, 2013). Κυριότερες σωματικές καταστάσεις που σχετίζονται με την εκδήλωση διπολικής διαταραχής είναι οι ενδοκρινολογικές διαταραχές, τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, οι όγκοι και οι κακώσεις του εγκεφάλου και οι μεταβολικές νόσοι (Jorge and Robinson, 2002, Jorge et al., 1993, Mustafa et al., 2005) 1.3.6. Διπολική και συναφείς διαταραχές προσδιοριζόμενες αλλιώς Στην κατηγορία αυτήν περιλαμβάνονται η διπολική και οι συναφείς διαταραχές, οι οποίες αν και δεν πληρούν τα απαραίτητα κριτήρια για να οριστούν ως διπολική διαταραχή Ι και ΙΙ, εντούτοις προκαλούν σημαντική βλάβη στο κοινωνικό, εργασιακό ή σε κάποιον άλλον σημαντικό τομέα στην ζωή του ασθενούς (APA, 2013). Περιλαμβάνονται τα υπομανιακά επεισόδια βραχείας διάρκειας (2 έως 3 ημέρες) σε συνδυασμό με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια, τα υπομανιακά επεισόδια με ανεπαρκή συμπτώματα σε συνδυασμό με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια, το υπομανιακό επεισόδιο χωρίς προηγούμενο μείζον καταθλιπτικό επεισόδιο και η κυκλοθυμία βραχείας διάρκειας (λιγότερο από 24 μήνες) (APA, 2013). 1.3.7. Απροσδιόριστες διπολική και συναφείς διαταραχές Στην κατηγορία αυτήν παρατηρείται σημαντική βλάβη στον κοινωνικό, εργασιακό ή κάποιον άλλον σημαντικό τομέα στην ζωή του ασθενούς, παρ ότι δεν πληρούνται τα απαραίτητα κριτήρια για την διάγνωση διπολικής διαταραχής Ι ή ΙΙ. Επίσης, δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες για μια αρτιότερη διάγνωση (APA, 2013). 14

1.4. Διπολικό φάσμα Η εισαγωγή του όρου «φάσμα» στον χώρο της ψυχιατρικής πραγματοποιείται πρώτη φορά από τον Kety (1968) για την περιγραφή των διαταραχών του σχιζοφρενικού φάσματος και αργότερα από τους Akiskal et al. (1977a) για την περιγραφή του διπολικού φάσματος (Akiskal et al., 1983, Kety et al., 1976). Η έννοια του φάσματος περιλαμβάνει όλες τις εκδηλώσεις της διαταραχής, δηλαδή από τα ίδια τα συμπτώματα των επεισοδίων μέχρι και τα ιδιοσυγκρασιακά χαρακτηριστικά του ασθενούς (Cassano et al., 2002). Οι εκδηλώσεις του φάσματος είναι δυνατόν να είναι παρούσες κατά την διάρκεια, ανάμεσα ή και κατά την απουσία ενός πλήρους επεισοδίου διπολικής διαταραχής. 1.4.1. Το διπολικό φάσμα σύμφωνα με τον Akiskal Πηγή έμπνευσης για την χρησιμοποίηση του διπολικού φάσματος αποτέλεσε η διαπίστωση πως όχι μόνο η διπολική διαταραχή αλλά και άλλες διαταραχές διάθεσης, οι οποίες ούτε ποιοτικά ούτε ποσοτικά θα μπορούσαν να χαρακτηριστούν σύμφωνα με τα διαγνωστικά κριτήρια των DSM-IV και ICD-10 ως ανήκουσες στις διπολικές διαταραχές, εντοπίζονται σε υψηλότερο βαθμό στους συγγενείς διπολικών ασθενών σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό (Gershon et al., 1982), υποδηλώνοντας παράλληλα την γενετική βάση του φάσματος (Akiskal, 2002, Kelsoe, 2003). Πράγματι, φαίνεται πως περίπου 7% των συγγενών 1 ου βαθμού ασθενών με διπολική διαταραχή νοσούν παρομοίως από την ίδια διαταραχή, ποσοστό σχεδόν επτά φορές μεγαλύτερο από τον γενικό πληθυσμό (Kelsoe, 2003), με την επικράτηση της κατάθλιψης να βρίσκεται στο 10% (5% στον γενικό πληθυσμό). Η οικογενής επικράτηση της διπολικής διαταραχής υποδηλώνει την σχέση που προκύπτει από την αλληλεπίδραση του περιβάλλοντος και των γονιδίων, με τις μελέτες να δείχνουν πως το ποσοστό συμφωνίας ως προς τη διάγνωση της διπολικής διαταραχής ανέρχεται σε 70% για τους μονοζυγωτικούς διδύμους και μόλις 30% για τους διζυγωτικούς διδύμους (Kendler et al., 1993). Ένας σημαντικός παράγοντας που επηρέασε θετικά την διαμόρφωση του διπολικού φάσματος αποτελεί η ύπαρξη σημαντικού αριθμού ασθενών που ενώ διαγιγνώσκονται αρχικώς με μονοπολική κατάθλιψη στην συνέχεια 15

μπορούν να εκδηλώσουν μανία ή υπομανία αλλάζοντας την διάγνωσή τους σε διπολική διαταραχή (Akiskal et al., 2000). Με τα υφιστάμενα διαγνωστικά κριτήρια των ICD-10 και DSM-5 ασθενείς με μονοπολική κατάθλιψη που εμφανίζουν υπομανιακά επεισόδια μίας έως 3 ημερών αποκλείονται από την διάγνωση διπολικής διαταραχής ΙΙ, καθώς το όριο για το υπομανιακό επεισόδιο βρίσκεται στις 4 ημέρες (Akiskal et al., 2000). Το γεγονός αυτό υπογραμμίζει την αδυναμία του παραδοσιακού μοντέλου διάκρισης μεταξύ διπολικής διαταραχής και μονοπολικής κατάθλιψης να συμπεριλάβει το σύνολο των ασθενών με διαταραχές διάθεσης, καθώς και σε υποδιάγνωση των διπολικών ασθενών (Akiskal and Mallya, 1987, Benazzi and Akiskal, 2003, Dunner and Tay, 1993). Υπό το πρίσμα του διπολικού φάσματος, περίπου το 50% των ασθενών με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή θα μπορούσε με αδρά κριτήρια να διαγνωστεί με διπολική διαταραχή ΙΙ, εμφανίζοντας υπομανιακά επεισόδια 2 ημερών (Akiskal et al., 1995, Benazzi and Akiskal, 2003, Hantouche et al., 1998). Μερικοί από τους προβλεπτικούς παράγοντες για εκδήλωση διπολικής διαταραχής στους μονοπολικούς καταθλιπτικούς ασθενείς (Bowden, 2001, Moller and Curtis, 2004) είναι: η πρώιμη έναρξη της νόσου (<25 έτη) το κυκλοθυμικό ταπεραμέντο το οικογενειακό ιστορικό διαταραχών διάθεσης (κυρίως 1 ου βαθμού συγγενείς) τα ψυχωτικά συμπτώματα κατά την διάρκεια της κατάθλιψης η αγχώδης δυσφορία κατά την διάρκεια της κατάθλιψης η χρόνια ανθεκτική στην θεραπεία κατάθλιψη η επιλόχειος κατάθλιψη η ψυχοκινητική επιβράδυνση η αποσταθεροποίηση που προκύπτει από την στέρηση ύπνου 16

Σημαντικό τμήμα του διπολικού φάσματος αποτελούν οι ασθενείς με κυκλοθυμική διαταραχή και οι καταθλιπτικοί ασθενείς που εκδηλώνουν διπολική διαταραχή λόγω των αντικαταθλιπτικών φαρμάκων. Η συμπεριφορά του ασθενούς με κυκλοθυμική διαταραχή χαρακτηρίζεται από έντονες αλλαγές στην συμπεριφορά. Για παράδειγμα μπορεί να είναι ολιγόλογος ή άλλες φορές πολύ ομιλητικός, απαισιόδοξος ή υπερβολικά αισιόδοξος, ψυχοκινητικά αδρανής ή πολύ ενεργός, με χαμηλή αυτοπεποίθηση ή με πολύ υψηλή αυτοπεποίθηση (Akiskal et al., 1977b). Oι κυκλοθυμικοί ασθενείς αποτελούν το 10-20% των ασθενών με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, με την κυκλοθυμία να είναι επίσης πρόδρομος εμφάνισης διπολικής διαταραχής (Akiskal et al., 1979). Στους ασθενείς που εκδηλώνουν διπολική διαταραχή λόγω αντικαταθλιπτικών φαρμάκων, παρατηρείται οικογενειακό ιστορικό διπολική διαταραχής, ενώ στην πλειοψηφία τους θα εμφανίσουν επεισόδια μανίας και υπομανίας στο μέλλον, ανεξάρτητα της λήψης αντικαταθλιπτικών φαρμάκων (Akiskal et al., 1983). Οι τύποι και οι υπότυποι που απαρτίζουν το διπολικό φάσμα κατά τον Akiskal παρουσιάζονται στον πίνακα 1 (Akiskal and Benazzi, 2005, Akiskal and Pinto, 1999, Fountoulakis, 2008). Πίνακας 1. Τύποι και υπότυποι της διπολικής διαταραχής στο διπολικό φάσμα σύμφωνα με τον Αkiskal (2005) Τύποι και υπότυποι της ΔΔ ΔΔ 0 ΔΔ-1/2 ΔΔ-I ΔΔ-I ½ ΔΔ-II ΔΔ-II ½ ΔΔ-III ΔΔ-III ½ ΔΔ-IV ΔΔ-V ΔΔ-VI Περιγραφή σχιζοφρένεια σχιζοδιπολική διαταραχή διπολική διαταραχή με επεισόδιο μανίας κατάθλιψη με εμμένουσα υπομανία υπομανία με μείζονα κατάθλιψη κατάθλιψη επί εδάφους κυκλοθυμικού τεμπεραμέντου υποτροπιάζουσα κατάθλιψη μαζί με υπομανία που προκαλείται από αντικαταθλιπτικά ή άλλη φαρμακευτική θεραπεία εναλλαγή στην διάθεση που σχετίζεται με την χρήση ή την κατάχρηση αλκοόλ κατάθλιψη επί εδάφους υπερθυμικού τεμπεραμέντου υποτροπιάζοντα επεισόδια κατάθλιψης που δεν έχουν διακριτό επεισόδιο υπομανίας, όμως εμφανίζουν μεικτά χαρακτηριστικά κατά την διάρκεια της κατάθλιψης διπολική διαταραχή στο πλαίσιο της άνοιας 17

1.4.2. Το διπολικό φάσμα σύμφωνα με τον Angst Το φάσμα του Angst (2007) για την διπολική διαταραχή περιγράφει ένα δισδιάστατο συνεχές με βάση τον άξονα μανία-κατάθλιψη και τον άξονα της βαρύτητας των συμπτωμάτων (Σχήμα 1). Ο άξονας της μανίας-κατάθλιψης περιλαμβάνει διαταραχές με αμιγή μανιακά συμπτώματα (M ή m ή msx, σε φθίνουσα βαρύτητα), διαταραχές με αμιγή καταθλιπτικά συμπτώματα (D ή d ή dsx, σε φθίνουσα βαρύτητα) και διαταραχές με προσμίξεις καταθλιπτικών ή μανιακών συμπτωμάτων ποικίλης βαρύτητας με υπεροχή των μεν ή των δε (Md, Dm, md, md, mdsx). Ο άξονας της βαρύτητας των συμπτωμάτων, περιλαμβάνει ψυχωτικά ή μη, μείζονα επεισόδια της διάθεσης (M, D, MD, Md, Dm), διαταραχές με ελάσσονα (υποουδικά) επεισόδια (m, d, md) και συμπτώματα που εμπίπτουν στο εύρος των διακυμάνσεων του φυσιολογικού συναισθήματος, του τεμπεραμέντου και των διαταραχών προσωπικότητας (msx, dsx, mdsx). Έτσι, στο επίπεδο των μειζόνων διαταραχών, συμπεριλαμβάνεται η μονοπολική μανία (Μ), η ΔΔ-Ι (MD/Md), η ΔΔ-ΙΙ (Dm) και η υποτροπιάζουσα μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (D). Στο επίπεδο των ελασσόνων διαταραχών, συμπεριλαμβάνεται η υπομανία, τα υποτροπιάζοντα βραχέα υπομανιακά επεισόδια (m), η διπολική δυσθυμία, η κυκλοθυμική διαταραχή, η ελάσσονα διπολική διαταραχή η δυσθυμία, η ελάσσονα καταθλιπτική διαταραχή και τα υποτροπιάζοντα βραχέα καταθλιπτικά επεισόδια (d). Στη συνέχεια, ακολουθούν οι διαταραχές προσωπικότητας, όπως η οριακή (μεταιχμιακή) διαταραχή προσωπικότητας και τα διάφορα είδη τεπεραμέντου (Angst, 1978, 2007, Angst and Cassano, 2005). Στο φάσμα δεν συμπεριλαμβάνεται η σχιζοσυναισθηματική διαταραχή, καθώς θεωρείται μέρος του σχιζοφρενικού φάσματος (Angst, 2007). 18

MIN OR SEVERITY SPECTRUM MAJO R DEPRESSION PROPORTIONALITY SPECTRUM MANIA Psychotic major mood disorders (mood congruent or mood incongruent) MDD D BP-II Dm BP-I MD Md Mania M Non-psychotic major mood disorders MDD D BP-II Dm BP-I MD Md Mania M Minor mood disorders (sub-threshold) Dysthymia RBD Minor depression d Minor BP Cyclothymic disorder md Hypomania Affective personality disorders Temperament (normal) Depressive Personality Disorder Depressive temperament Borderline/cycloid personality disorder Cyclothymic temperament Hyperthymic personality disorder Hyperthymic temperament Symptoms (normal) dsx mdsx msx No symptoms (supernormal) - - - Σχήμα 1. Το φάσμα του Angst (2007) με τον άξονα κατάθλιψης-μανίας και τον άξονα της βαρύτητας των συμπτωμάτων 19

1.4.3. Το διπολικό φάσμα σύμφωνα με τον Phelps Σύμφωνα με τον Phelps et al. (2008) στο διπολικό φάσμα μπορούν να συμπεριληφθούν άτομα τα οποία δεν αναγνωρίζονται ως διπολικοί ασθενείς με βάση τα κριτήρια των κατηγορικών μοντέλων διάγνωσης DSΜ και ICD. Αναλυτικότερα, στο φάσμα της διπολική διαταραχής μπορούν να ανήκουν άτομα που: εκδηλώνουν υπομανιακά επεισόδια λόγω αντικαταθλιπτικών εμφανίζουν υποουδική υπομανία (η οποία δεν πληροί τα διαγνωστικά κριτήρια για υπομανιακό επεισόδιο) και μείζονα κατάθλιψη δεν εμφανίζουν υπομανία, όμως έχουν ενδείξεις διπολικότητας, όπως το οικογενειακό ιστορικό διπολικής διαταραχής, η μεγάλη συχνότητα υποτροπών μείζονος κατάθλιψης και/η πρώιμη έναρξη της νόσου Σύμφωνα με την κατηγορική θεώρηση του φάσματος, οι τύποι της διπολικής διαταραχής κατανέμονται κατά μήκος ενός συνεχούς που περιλαμβάνει κατά σειρά την μονοπολική κατάθλιψη, την διαταραχή του διπολικού φάσματος, την κυκλοθυμία, την διπολική διαταραχή μη προσδιοριζόμενη αλλιώς, την διπολική διαταραχή ΙΙ και την διπολική διαταραχή Ι (Σχήμα 2.a.). Σύμφωνα με την διαστατική θεώρηση του διπολικού φάσματος, ο βαθμός διπολικότητας καθορίζεται από τις τιμές που καταγράφονται σε μια σειρά μεταβλητών (Σχήμα 2.b.). Οι μεταβλητές αυτές είναι α) τα μανιακά συμπτώματα, β) η υπομανία που προκαλείται από αντικαταθλιπτικά, γ) το οικογενειακό ιστορικό, δ) η ηλικία έναρξης της νόσου, ε) άλλα συμπτώματα (προσδιοριστές), όπως τα άτυπα συμπτώματα, η εποχικότητα, τα ψυχωσικά χαρακτηριστικά, στ) ο αριθμός των επεισοδίων, ζ) η διάρκεια των επεισοδίων και η) η μη απόκριση στα αντικαταθλιπτικά (Phelps et al., 2008). Από τους Ghaemi et al. (2002) γίνεται προσπάθεια να ορισθεί η «διαταραχή του διπολικού φάσματος». Σύμφωνα με τα τέσσερα κριτήρια του συστήματος για τη διαταραχή του διπολικού φάσματος, απαιτείται (Α) η καταγραφή τουλάχιστον ενός επεισοδίου μείζονος κατάθλιψης και (Β) η απουσία οποιουδήποτε μανιακού ή υπομανιακού επεισοδίου. Σύμφωνα με το τρίτο κριτήριο (Γ), θα πρέπει α) να εντοπίζεται οικογενειακό ιστορικό διπολικής 20

διαταραχής σε πρώτου βαθμού συγγενή είτε β) προκαλούμενη μανία ή υπομανία από αντικαταθλιπτική φαρμακευτική αγωγή. Σε περίπτωση που στο τρίτο κριτήριο συμβαίνει είτε το α) είτε το β), θα πρέπει να εμφανίζονται τουλάχιστον δύο από τα παρακάτω εννέα κριτήρια που παρατίθενται, ενώ σε περίπτωση που ισχύει και το α) και το β), η ισχύς ενός κριτηρίου είναι επαρκής. Τα εννέα κριτήρια είναι i) η υπερθυμική προσωπικότητα, ii) η υποτροπιάζουσα μείζονα κατάθλιψη (άνω των τριών επεισοδίων), iii) τα επεισόδια της μείζονος κατάθλιψης είναι σύντομα (λιγότερο από τρεις κατά μέσο όρο μήνες), iv) τα άτυπα συμπτώματα κατάθλιψης όπως ορίζονται από το DSM (πρόσληψη βάρους και υπερυπνία), v) η ψύχωση κατά την διάρκεια της κατάθλιψης, vi) η πρώιμη ηλικία έναρξης της μείζονος κατάθλιψης (λιγότερο από το 25 ο έτος της ηλικίας), vii) η επιλόχειος κατάθλιψη, viii) η απώλεια ανταπόκρισης στην αντικαταθλιπτική αγωγή και ix) η έλλειψη ανταπόκρισης σε άνω των τριών αντικαταθλιπτικών δοκιμών. Σχήμα 2.a. Κατηγορική θεώρηση του διπολικού φάσματος (Phelps et al., 2008) Σχήμα 2.b. Διαστατική θεώρηση του διπολικού φάσματος (Phelps et al., 2008) 21

1.5. Επιδημιολογικά στοιχεία Ο δια βίου επιπολασμός και ο επιπολασμός έτους για τη ΔΔ-Ι είναι 1.1% και 0.5% αντίστοιχα και για την ΔΔ-ΙΙ είναι 0.6% και 0.4% (Subramaniam et al., 2013). Σύμφωνα με τους Merikangas et al. (2007) και Merikangas et al. (2011) ο δια βίου επιπολασμός και ο επιπολασμός έτους για την ΔΔ-Ι κυμαίνεται στο 0.6-1.0% και 0.4-0.6% αντίστοιχα, για την ΔΔ-ΙΙ στο 0.4-1.1% και 0.3-0.8% αντίστοιχα και για την υποουδική διπολική διαταραχή, όπου περιλαμβάνονται άτομα που εμφανίζουν αλλεπάλληλα υπομανιακά επεισόδια χωρίς την παρουσία μείζονος καταθλιπτικού επεισοδίου ή υπομανιακά επεισόδια που δεν πληρούν τα αυστηρά κριτήρια της υπομανίας, κυμαίνεται στο 1.4-2.4% και 0.8-1.4% αντίστοιχα. Για το διπολικό φάσμα, ο δια βίου επιπολασμός βρίσκεται στο 2.4% και ο επιπολασμός έτους στο 1.5% (Merikangas et al., 2011). Η έναρξη της νόσου τοποθετείται χρονικά είτε στην αρχή της ενήλικης ζωής (Bebbington and Ramana, 1995) είτε στην μέση ενήλικη ζωή (γύρω στα 45 έτη) (Kennedy et al., 2005, Kroon et al., 2013) με μέση ηλικία έναρξης να είναι τα 25 έτη (Post et al., 2008) και πιο συγκεκριμένα τα 24 έτη για την ΔΔ-Ι και τα 25 έτη για την ΔΔ-ΙΙ (Subramaniam et al., 2013). Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός πως περίπου το 34% των ασθενών εκδηλώνουν την διαταραχή πριν την ηλικία των 19 χρόνων (Post et al., 2013), ενώ δεν αποκλείεται η έναρξη να πραγματοποιηθεί και σε μεγάλες ηλικίες (Dols et al., 2014a, Farahmand et al., 2015). Αναφορικά με το φύλο, στην ΔΔ- Ι φαίνεται να επηρεάζονται εξίσου άνδρες και γυναίκες (Blanco et al., 2016), ενώ στην ΔΔ-ΙΙ οι γυναίκες περισσότερο (Nivoli et al., 2011). Η διπολική διαταραχή χαρακτηρίζεται από πολύ μεγάλο ποσοστό υποτροπών (Bowden and Krishnan, 2004), αυξημένο κίνδυνο θνητότητας, που σχετίζεται με την υψηλή πιθανότητα εμφάνισης συννοσηρότητας με ψυχιατρικές και με σωματικές ασθένειες, και αυτοκτονικότητας (Oquendo et al., 2010, Ösby et al., 2001, Roshanaei-Moghaddam and Katon, 2009, Wierzbinski et al., 2014). Επίσης σχετίζεται με αυξημένες δαπάνες και κόστος στο σύστημα υγείας (Kleinman et al., 2003), όπως άλλωστε συμβαίνει και με άλλες ψυχιατρικές και νευρολογικές διαταραχές (Gustavsson et al., 2011). Σύνηθες πρόβλημα αποτελεί η υποδιάγνωση, κάτι που έχει άμεση συνέπεια στην στρατηγική αντιμετώπισής της και στην εξέλιξη και πορεία της νόσου (Nasrallah, 2015). 22

2. Συννοσηρότητα 2.1. Η έννοια της συννοσηρότητας Με τον όρο «συννοσηρότητα» περιγράφεται η ύπαρξη οποιασδήποτε συνυπάρχουσας ασθένειας σε έναν ασθενή (Feinstein, 1970). Η συννοσηρότητα επιστρατεύτηκε ως όρος από τον Alvan R. Feinstein για την περιγραφή της συνύπαρξης δύο ή περισσότερων διαταραχών ξεχωριστών και ανεξάρτητων μεταξύ τους σε βαθμό που δεν μπορεί να θεωρηθεί τυχαίο γεγονός (Bonavita and De Simone, 2008, Lipton and Silberstein, 1994), όπου η μία θεωρείται ως πρώτη ή κύρια και η άλλη δεύτερη, η οποία επηρεάζει την πρόγνωση και την θεραπεία της πρώτης (Jones, 2010). Η συννοσηρότητα μπορεί να αφορά δύο ή περισσότερες σωματικές καταστάσεις, δύο ή περισσότερες ψυχικές καταστάσεις ή δύο και περισσότερες σωματικές και ψυχικές καταστάσεις (De Hert et al., 2011b, Iacovides and Siamouli, 2008). Κάποιες συννοσηρότητες αποτελούν συνέπεια σωματικών καταστάσεων που προϋπάρχουν, όπως συμβαίνει με την καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς με υπέρταση. Άλλες σωματικές συννοσηρότητες είναι περισσότερο διακριτές μεταξύ τους, όπως συμβαίνει με την οστεοαρθρίτιδα σε ασθενείς με υπερθυρεοειδισμό. Η συννοσηρότητα αποτελεί επίσης σημαντικό μέρος των ιατρικώς ανεξήγητων σωματικών συμπτωμάτων, όπως είναι το σύνδρομο του ευερέθιστου εντέρου, η ινομυαλγία, η κεφαλαλγία ή κάποια ουρολογικά προβλήματα, τα οποία αποτελούν προγνωστικούς δείκτες για την εκδήλωση περισσότερων συμπτωμάτων (Jones, 2010). Η ύπαρξη συννοσηρότητας στους ασθενείς φαίνεται να αποτελεί ένα πολύ συχνό φαινόμενο (Starfield, 2006), που απαιτεί ιδιαίτερη ιατρική αντιμετώπιση, επηρεάζει τον θεραπευτικό σχεδιασμό (Feinstein, 1970), επιφέρει αυξημένο κόστος περίθαλψης και συνδέεται με χειρότερη πρόγνωση (Valderas et al., 2009). 2.2. Προβληματισμοί γύρω από την έννοια της συννοσηρότητας Η έννοια της συννοσηρότητας περιγράφει την ύπαρξη δύο τουλάχιστον διακριτών διαταραχών σε έναν ασθενή. Ωστόσο αξίζει να συζητηθεί μια σειρά προβληματισμών γύρω από αυτήν (Valderas et al., 2009). Η φύση των συννοσηρών καταστάσεων ποικίλει καθώς σε αυτές μπορούν να περιλαμβάνονται νοσήματα, διαταραχές (Kessler et al., 2007), ασθένειες ή 23

άλλα προβλήματα υγείας (Feinstein, 1970, Wensing et al., 2001), ενώ μπορεί να υπάρχουν δυσκολίες στην διάγνωση και την ταξινόμηση (Kaplan and Ong, 2007), καθώς κάποιες διαταραχές μπορεί να μην υπολογίζονται ως διαφορετικές οντότητες, αλλά ως μέρος ενός φάσματος που περιλαμβάνει και τις δύο, όπως για παράδειγμα μπορεί να συμβεί με την κατάθλιψη και το άγχος (Valderas et al., 2009). Επίσης, η συννοσηρότητα καθορίζεται από την σχέση της κύριας κατάστασης με την δεύτερη. Πιο συγκεκριμένα, το ερώτημα για το ποια κατάσταση θα έπρεπε να οριστεί ως κύρια διαταραχή και ποια ως συννοσηρή κατάσταση δεν θα πρέπει να θεωρείται αυτονόητο, καθώς μπορεί να ποικίλει και να εξαρτάται από άλλους παράγοντες, όπως τον θεράποντα ιατρό ή κάποιο ερευνητικό ερώτημα (Valderas et al., 2009). Για παράδειγμα, στην πρωτοβάθμια περίθαλψη, όπου μπορεί να εμφανίζεται πολύ-νοσηρότητα, δηλαδή συνύπαρξη πολλαπλών χρόνιων ή οξέων παθήσεων και άλλων σωματικών ή ψυχικών διαταραχών, ο καθορισμός της κύριας και της δευτερεύουσας κατάστασης μπορεί να μην είναι προφανής, αλλά ούτε και χρήσιμος (Uijen and van de Lisdonk, 2008, van den Akker et al., 1998). Ενδιαφέρον παρουσιάζει η χρονολογική σειρά εμφάνισης των συννοσηρών καταστάσεων. Ο όρος «χρονικό πλαίσιο» (time span) αναφέρεται στο διάστημα εκείνο κατά μήκος του οποίου εκτιμάται η συνύπαρξη των συννοσηρών καταστάσεων, με τα κλινικά συμπτώματα να εμφανίζονται είτε συγχρονικά (point in time), δηλαδή να υπάρχει ένα χρονικό συνεχές διάστημα κατά το οποίο εκδηλώνονται και οι δύο (ή περισσότερες) διαταραχές είτε να εμφανίζονται σε μια διακριτή χρονική περίοδο (period of time) κατά την οποία μεσολαβεί μια ελεύθερη από συμπτώματα χρονική περίοδος (Σχήμα 3.a.). Μια ξεχωριστή αλλά συναφής έννοια είναι η «χρονική σειρά» (sequence) με την οποία εμφανίζονται οι συννοσηρές καταστάσεις, η οποία ενδέχεται να επιδρά στην γένεση, στην πρόγνωση και στην θεραπεία των διαταραχών. Για παράδειγμα, ασθενείς που νοσούν ήδη από σακχαρώδη διαβήτη και εκδηλώνουν στην συνέχεια μείζονα κατάθλιψη, μπορεί να έχουν διαφορετική πρόγνωση και θεραπεία από τους καταθλιπτικούς ασθενείς που εκδηλώνουν αργότερα σακχαρώδη διαβήτη, παρόλο που και οι δύο μπορούν 24

να θεωρηθούν ως ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και κατάθλιψη (Σχήμα 3.b.) (Valderas et al., 2009). Σχήμα 3.a. Το χρονικό πλαίσιο εμφάνισης των συννοσηρών καταστάσεων (Valderas et al., 2009) Σχήμα 3.b. Η χρονική σειρά εμφάνισης των συννοσηρών καταστάσεων (Valderas et al., 2009) 25

Τέλος, η έννοια της συννοσηρότητας έχει χρησιμοποιηθεί για να δηλώσει την επιβάρυνση που προκύπτει από το σύνολο των διαταραχών του ασθενούς (Starfield et al., 1991). Η επιβάρυνση αυτή επηρεάζεται από συμπεριφορικούς, κοινωνικοοικονομικούς, πολιτισμικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες, αναδεικνύοντας την πολυπλοκότητα της έννοιας της ασθένειας (Safford et al., 2007, Valderas et al., 2009). 2.3. Μηχανισμοί εμφάνισης σωματικής συννοσηρότητας Η ύπαρξη δύο ή περισσότερων συννοσηρών διαταραχών μπορεί να προκύψει είτε ως τυχαίο γεγονός, δηλαδή απλά να έτυχε ένα άτομο να εκδηλώσει δύο ή περισσότερες συννοσηρές καταστάσεις, είτε λόγω κάποιου συστηματικού σφάλματος (selection bias) που ευνοεί την ανίχνευση μιας συννοσηρής κατάστασης σε ασθενείς μιας κύριας νόσου είτε ως αποτέλεσμα κάποιας αληθούς αιτιώδους σχέσης. Όταν η συννοσηρότητα είναι μονής κατεύθυνσης, τότε μία κατάσταση μπορεί να προκαλέσει την εκδήλωση μιας άλλης, όμως δεν μπορεί να γίνει το αντίστροφο. Όταν η συννοσηρότητα είναι διπλής κατεύθυνσης (αμφίδρομη), τότε είναι πιθανό οι διαταραχές να μοιράζονται έναν κοινό αιτιοπαθογενετικό μηχανισμό και η κάθε κατάσταση μπορεί να θεωρηθεί ως παράγοντας κινδύνου για την εκδήλωση της άλλης διαταραχής (Bonavita and De Simone, 2008). Προτείνονται 4 μοντέλα αιτιωδών σχέσεων για την συννοσηρότητα (Rhee et al., 2004, Valderas et al., 2009): Μοντέλο άμεσης αιτιώδους συνάφειας: η παρουσία κάποια διαταραχής μπορεί να ευθύνεται άμεσα για την ανάπτυξη κάποιας άλλης διαταραχής (περιλαμβάνεται και η περίπτωση όπου μια κατάσταση προκύπτει ως παρενέργεια/επιπλοκή της θεραπείας μιας άλλης διαταραχής) (Σχήμα 4a). Μοντέλο συσχετιζόμενων παραγόντων κινδύνου: οι παράγοντες κινδύνου για την εκδήλωση μιας διαταραχής συσχετίζονται με τους παράγοντες κινδύνου για την εκδήλωση μιας άλλης σωματικής κατάστασης, αυξάνοντας τις πιθανότητες για την ταυτόχρονη εμφάνιση και των δύο (πχ. το κάπνισμα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για εκδήλωση ΧΑΠ και το αλκοόλ για εκδήλωση ηπατικών διαταραχών, 26

αυξάνοντας την πιθανότητα για εμφάνιση και των δύο σωματικών καταστάσεων στα άτομα που κάνουν χρήση καπνού και αλκοόλ) (Σχήμα 4b). Μοντέλο ετερογένειας: οι παράγοντες κινδύνου για την εκδήλωση δύο νοσηρών καταστάσεων δεν συσχετίζονται μεταξύ τους, αλλά ο κάθε ένας είναι ικανός να προκαλέσει και τις δύο διαταραχές (πχ. ο καπνός και η ηλικία αποτελούν ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για έναν μεγάλο αριθμό παθήσεων και καρδιαγγειακών διαταραχών) (Σχήμα 4c). Μοντέλο ανεξαρτησίας: η ταυτόχρονη παρουσία των διαγνωστικών χαρακτηριστικών των συννοσηρών διαταραχών αντιστοιχεί στην πραγματικότητα σε μια τρίτη διαφορετική και διακριτή διαταραχή (πχ. η συνύπαρξη υπέρτασης και πονοκεφάλου τάσης μπορεί να οφείλεται σε φαιοχρωμοκύττωμα) (Σχήμα 4d). Σχήμα 4a. Μοντέλο άμεσης αιτιώδους συνάφειας 27

Σχήμα 4b. Μοντέλο συσχετιζόμενων παραγόντων κινδύνου Σχήμα 4c. Μοντέλο ετερογένειας Σχήμα 4d. Μοντέλο ανεξαρτησίας 28

2.4. Συννοσηρότητα ψυχικών διαταραχών με άλλες ψυχικές διαταραχές Σημαντικός αριθμός ερευνών τα τελευταία χρόνια υποδεικνύει την συνύπαρξη συμπτωμάτων άλλης ψυχιατρικής διαταραχής ή διαταραχής προσωπικότητας σε ασθενείς που έχουν λάβει διάγνωση ψυχιατρικής νόσου, όπως είναι η διπολική διαταραχή και η κατάθλιψη (Πίνακας 2) (Karpov et al., 2016, Kessler et al., 2007, Mantere et al., 2010, Upthegrove et al., 2016). Στην επιδημιολογική μελέτη των Kessler et al. (2003) σχεδόν τα ¾ των ατόμων με μείζονα κατάθλιψη θα εμφανίσουν κάποια συννοσηρή ψυχιατρική συννοσηρότητα. Μεταξύ των ατόμων με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, ο δια βίου επιπολασμός για τις αγχώδεις διαταραχές, όπως την γενικευμένη αγχώδη διαταραχή, την διαταραχή πανικού, την κοινωνική φοβία ή την ειδική φοβία, είναι 59.2%, για τις διασπαστικές διαταραχές ή τις διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων, όπως την εναντιωματική προκλητική διαταραχή, την διαταραχή διαγωγής, την διαλείπουσα εκρηκτική διαταραχή ή την διαταραχή ελλειμματικής προσοχής-υπερκινητικότητας (η ΔΕΠ-Υ στο DSM-5 περιλαμβάνεται στις νευροαναπτυξιακές διαταραχές) είναι 30.0% και για τις συνδεόμενες με ουσίες διαταραχές, όπως η κατάχρηση ή η εξάρτηση από το αλκοόλ, είναι 24% (Πίνακας 2) (Kessler et al., 2003, Kessler et al., 2007). Όπως φαίνεται στον πίνακα 2, κατά παρόμοιο τρόπο με την μείζονα κατάθλιψη, αυξημένοι δείκτες ψυχικής συννοσηρότητας εμφανίζονται στους ασθενείς με διπολική διαταραχή (Kessler et al., 2007, Krishnan, 2005). Μεταξύ των ασθενών με διπολική διαταραχή, ο δια βίου επιπολασμός για τις αγχώδεις διαταραχές είναι 74.9%, για τις διασπαστικές διαταραχές ή τις διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων είναι 62.8% και για τις συνδεόμενες με ουσίες διαταραχές είναι 42.3%. Η πλειοψηφία των ασθενών (70.1%) εμφανίζει 3 ή περισσότερες συννοσηρές ψυχικές διαταραχές (Merikangas et al., 2007). Σε διάφορες μελέτες τα ποσοστά των διαταραχών προσωπικότητας σε ασθενείς με διπολική διαταραχή κυμαίνονται από 28.8% έως 40%, με προεξάρχουσες τις διαταραχές προσωπικότητας της ομάδας Β, που περιλαμβάνει την οριακή, την ιστριονική, την ναρκισσιστική και την αντικοινωνική διαταραχή προσωπικότητας (Brieger et al., 2003, Friborg et al., 2014, George et al., 2003, Merikangas et al., 2007, Preston et al., 2004). 29

Πίνακας 2. Συννοσηρότητα της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής και της διπολικής διαταραχής (ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙΙ και Υποουδική ΔΔ) με άλλες ψυχικές διαταραχές Συννοσηρές ψυχικές διαταραχές Μείζων Καταθλιπτική Διαταραχή ΔΔ-Ι Διπολική Διαταραχή ΔΔ-ΙΙ Υποουδική ΔΔ Δια βίου επιπολασμός % Αγχώδεις διαταραχές 59.0 86.7 89.2 63.1 Διασπαστικές διαταραχές ή διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων 31.9 71.2 70.4 56.1 Συνδεόμενες με ουσίες διαταραχές 24.0 60.3 40.4 35.5 Οποιαδήποτε διαταραχή 1 διαταραχή - 8.1 7.0 17.1 2 διαταραχές - 3.4 2.9 14.7 3 ή περισσότερες διαταραχές - 86.2 85.8 56.7 30

2.5. Συννοσηρότητα ψυχικών διαταραχών με σωματικές διαταραχές Η συννοσηρότητα μεταξύ ψυχικών και σωματικών διαταραχών αποτελεί ένα σημαντικό πεδίο της ιατρικής πρακτικής, που υπογραμμίζει την σημασία μιας πιο ολοκληρωμένης θεραπευτικής προσέγγισης των ασθενών (Wolf et al., 2013) σύμφωνα με τις επιταγές του βιοψυχοκοινωνικού μοντέλου. Το βιοψυχοκοινωνικό μοντέλο αποτελεί το μέσο για μια πληρέστερη κατανόηση της εμπειρίας της ασθένειας, καθώς μέσω αυτού λαμβάνονται υπόψιν οι βιολογικοί, ψυχολογικοί και οι κοινωνικοί παράγοντες που επηρεάζουν την προδιάθεση, την έκλυση, την πορεία και την πρόγνωση μιας νόσου (Cole, 1998, Weber et al., 2011). Η συννοσηρότητα αποτελεί ένα εκτεταμένο φαινόμενο στις μείζονες ψυχικές διαταραχές, όπως είναι η διπολική διαταραχή, η σχιζοφρένεια και η μείζων καταθλιπτική διαταραχή (Beyer et al., 2005, De Hert et al., 2011b, Harris and Barraclough, 1998), που επιφέρει σημαντικές συνέπειες στην υγεία (Maj, 2009) και σχετίζεται με αυξημένη θνητότητα και μειωμένο προσδόκιμο ζωής στους ασθενείς αυτούς (De Hert et al., 2011b, Dixon et al., 2001, Laursen et al., 2007, Leucht et al., 2007, Roshanaei-Moghaddam and Katon, 2009). Η επικράτηση των σωματικών ασθενειών είναι μεγαλύτερη στους ασθενείς με σοβαρή ψυχική διαταραχή σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό, ενώ η συνύπαρξη μίας ή παραπάνω σωματικής πάθησης φαίνεται να έχει σημαντικές επιπτώσεις στην ποιότητα ζωής τους (Basu and Meltzer, 2006). Σύμφωνα με τους Sprah et al. (2017), εκτιμάται πως το 25% του ενήλικου πληθυσμού εμφανίζει κάποια ψυχιατρική κατάσταση, εκ των οποίων το 68% νοσεί από κάποια σωματική νόσο. Επιπροσθέτως, όπως αναφέρουν οι Lawrence et al. (2003), οι ασθενείς που αντιμετωπίζουν σοβαρά ψυχιατρικά νοσήματα δεν έχουν ικανοποιητική πρόσβαση στις υπηρεσίες υγείας σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό και η ποιότητα της σωματικής τους υγείας είναι σαφώς φτωχότερη. Οι μείζονες ψυχικές διαταραχές συνυπάρχουν με την παχυσαρκία σε κλινικά σημαντικό βαθμό (Πίνακας 3) (De Hert et al., 2011b, Keck and McElroy, 2003, Krishnan, 2005, McElroy, 2009, Petry et al., 2008, Simon et al., 2006), καθώς σύμφωνα με μια σειρά ευρημάτων, υπάρχει αυξημένη 31

πιθανότητα εμφάνισής της ακόμα και στα πρώτα στάδια εκδήλωσης της ψυχικής διαταραχής, όπου η φαρμακευτική αγωγή είναι απούσα (Citrome et al., 2005, Maina et al., 2008, Ryan et al., 2004). Η παχυσαρκία σχετίζεται με παράγοντες του καθημερινού τρόπου ζωής, όπως την φτωχή διατροφή σε φυτικές ίνες, φρούτα και λαχανικά, την έλλειψη σωματικής άσκησης, το κάπνισμα, καθώς και με την φύση των συμπτωμάτων της ψυχικής διαταραχής, όπως την καταθλιπτική διάθεση, την χαμηλή ενεργητικότητα και την επίδραση των φαρμάκων (Hennekens, 2007, Holt and Peveler, 2009, Vieweg et al., 2008). H ολανζαπίνη, η κλοζαπίνη, η παροξετίνη, το λίθιο και το βαλπροϊκό οξύ σχετίζονται με αυξημένες πιθανότητες πρόληψης βάρους, η κουετιαπίνη και η ρισπεριδόνη με μέτριες πιθανότητες, ενώ η αριπιπραζόλη, αμισουλπρίδη, η ζιπραζιδόνη και η αζεναπίνη με χαμηλές πιθανότητες (Bobes et al., 2003, Bowden et al., 2006, De Hert et al., 2011b, Vanina et al., 2002). Η παχυσαρκία συνδέεται επίσης με το μεταβολικό σύνδρομο, το οποίο συγκροτεί μια ομάδα διαταραχών στην οποία περιλαμβάνεται η παχυσαρκία κεντρικού τύπου, η υπέρταση, η δυσλιπιδαιμία, η διαταραχή ομοιόστασης της γλυκόζης (Li and Ford, 2006, McIntyre et al., 2010b, Taylor and MacQueen, 2006) και σχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα για ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (Πίνακας 3) (Hanson et al., 2002, Laaksonen et al., 2002). Η παχυσαρκία και το μεταβολικό σύνδρομο σχετίζονται με την εκδήλωση καρδιαγγειακών παθήσεων, όπως την στεφανιαία νόσο και με αυξημένη θνητότητα (De Hert et al., 2011b, Ringen et al., 2014). Οι ασθενείς με σχιζοφρένεια έχουν διπλάσια πιθανότητα να εμφανίσουν παχυσαρκία, σακχαρώδη διαβήτη και καρδιαγγειακές νόσους σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό (De Hert et al., 2011b, Lindh et al., 2015) ήδη προς τα τέλη της της εφηβείας ή μετά την εκδήλωση του πρώτου ψυχωτικού επεισοδίου (Kessler et al., 2003, McCloughen et al., 2012). Στις μελέτες που έχουν διενεργηθεί τις τελευταίες δεκαετίες για την σχέση των ψυχιατρικών διαταραχών με διάφορες μορφές καρκίνου, παρατηρείται μια ποικιλία ευρημάτων συχνά αντικρουόμενων μεταξύ τους (Howard et al., 2010). Σε κάποιους ασθενείς εμφανίζεται αυξημένη συννοσηρότητα με διάφορους τύπους καρκίνου, που φαίνεται να επηρεάζονται σε σημαντικό βαθμό από τον ανθυγιεινό τρόπο ζωής (McGinty 32

et al., 2012), ενώ σε άλλες μελέτες δεν παρατηρείται κάποια στατιστικά σημαντική διαφοροποίηση από τον γενικό πληθυσμό ως προς την εκδήλωση καρκίνου (Barak et al., 2005, Goldacre et al., 2005). Αυξημένη είναι η συννοσηρότητα με τις νευρολογικές νόσους, όπως την επιληψία, τη νόσο Αλτσχάιμερ ή τη νόσο του Πάρκινσον (Hesdorffer, 2016), όπως και με τις μολυσματικές νόσους, όπως ο HIV και η ηπατίτιδα B και C, που είναι σαφώς αυξημένες σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό (Checkley et al., 1996, Goodkin, 2016, Rosenberg et al., 2001), γεγονός που σχετίζεται και με παράγοντες όπως την χρήση ουσιών και την ριψοκίνδυνη σεξουαλική συμπεριφορά των ατόμων αυτών (Coverdale and Turbott, 2000, Kalichman et al., 1994). Πίνακας 3. Συννοσηρότητα της Σχιζοφρένειας και της Διπολικής Διαταραχής με διαταραχές του καρδιαγγειακού συστήματος και του μεταβολισμού Σωματικές διαταραχές Σχιζοφρένεια Διπολική Διαταραχή Δια βίου επιπολασμός % Παχυσαρκία 45-55 21-49 Σακχαρώδης διαβήτης 10-15 8-17 Υπέρταση 19-58 35-61 Δυσλιπιδαιμία 25-69 23-38 Μεταβολικό σύνδρομο 37-63 30-49 33

2.5.1. Ψυχομετρικά εργαλεία καταγραφής της σωματικής συννοσηρότητας Για την καταγραφή και μέτρηση της συννοσηρότητας χρησιμοποιούνται μια σειρά από ψυχομετρικά εργαλεία, εκ των οποίων έγκυρα και αξιόπιστα θεωρούνται το Charlson Index, το οποίο καταγράφει τους προγνωστικούς παράγοντες της θνητότητας, το Index of Coexisting Disease (ICED) που μελετά την σοβαρότητα της ασθένειας και την αναπηρία, το Kaplan Index που αναπτύχθηκε για την μελέτη του Σακχαρώδους Διαβήτη και η CIRS, όπου καταγράφονται οι βλάβες σε όλα τα συστήματα του ανθρωπίνου σώματος, χωρίς να χρησιμοποιείται κάποια συγκεκριμένη διάγνωση (de Groot et al., 2003, Huntley et al., 2012). Η κλίμακα CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) αποτελεί έναν αναγνωρισμένο και ευρέως χρησιμοποιούμενο μέσο καταγραφής της σωματικής βλάβης στην συννοσηρότητα (Πίνακας 4) (Linn et al., 1968). Η αναθεωρημένη και προσαρμοσμένη έκδοση του Miller et al. (1992) μετράει την σοβαρότητα της βλάβης με μια πενταβάθμια κλίμακα (Καμία, ήπια, μέτρια, σοβαρή και πολύ σοβαρή βλάβη) σε 14 κατηγορίες: καρδιά, αγγεία, αίμα, αναπνευστικό σύστημα, οφθαλμοί και ωτορινολαρυγγολογικό σύστημα, ανώτερο γαστρεντερικό, κατώτερο γαστρεντερικό, ήπαρ, νεφροί, υπόλοιπο ουρογεννητικό, μυοσκελετικό, κεντρικό νευρικό σύστημα, ενδοκρινολογικό σύστημα και μεταβολισμός και η κατηγορία που περιλαμβάνει τα ψυχιατρικά/συμπεριφορικά προβλήματα (Conwell et al., 1993, Hudon et al., 2007). Αναφορικά με την αξιοπιστία και την εγκυρότητα του εργαλείου, οι μελέτες δείχνουν πως η CIRS αποτελεί ένα έγκυρο και αξιόπιστο εργαλείο με τους δείχτες εσωτερικής εγκυρότητας να βρίσκονται μεταξύ 0.80 και 0.89 (Hudon et al., 2005, Salvi et al., 2008) και χρησιμοποιείται στους ασθενείς με διπολική διαταραχή (Kemp et al., 2014). 34

Πίνακας 4. Καταγραφή κύριων ψυχομετρικών εργαλείων καταγραφής σωματικών νόσων Κλίμακα Αντικείμενο Μελέτης Πληροφορίες που απαιτούνται Charlson Index 19 καταστάσεις - CIRS 13 συστήματα ιατρική κρίση ICED DS FS Kaplan Index 14 κατηγορίες ασθένειας 10 περιοχές λειτουργικότητας Αγγειακές και μη ασθένειες συμπτώματα, σημεία και εργαστηριακά τεστ κλινικές πληροφορίες Ο πίνακας 4 καταγράφει τα κύρια ψυχομετρικά εργαλεία καταγραφής των σωματικών νόσων και διαταραχών και αποτελεί προσαρμογή από τον αντίστοιχο πίνακα του de Groot et al. (2003). Η κλίμακα ICED (Index of Coexisting Disease) αποτελείται από την ICED-DS (disease severity) που μετράει την βαθμό σοβαρότητας της ασθένειας σε 14 κατηγορίες και από την ICED-FS (functional severity) που μετράει τον συνολικό βαθμό αναπηρίας σε 10 περιοχές λειτουργικότητας που προκαλείται από την συννοσηρότητα. 35

3. Σωματική συννοσηρότητα στην διπολική διαταραχή 3.1. Επιδημιολογικά στοιχεία 3.1.1. Σύνδρομα σχετιζόμενα με δυσλειτουργία του μεταβολισμού Η επικράτηση των δυσλειτουργιών του μεταβολισμού, όπως η παχυσαρκία, η δυσλιπιδαιμία, η αρτηριακή υπέρταση, ο σακχαρώδης διαβήτης και το μεταβολικό σύνδρομο, στους ασθενείς με διπολική διαταραχή κυμαίνεται στις περισσότερες έρευνες σε υψηλά ποσοστά (Douzenis et al., 2012, Kemp, 2014, McElroy, 2009, McIntyre et al., 2010a, McIntyre et al., 2010b, Perugi et al., 2015, Weber et al., 2011). Η παχυσαρκία στην μελέτη των Kemp et al. (2014) συγκεντρώνει ποσοστό 36.9%, και στην μελέτη των Fagiolini et al. (2002) ποσοστό 32%. Στην έρευνα των Centorrino et al. (2009) όπου πραγματοποιήθηκε σύγκριση των ασθενών με διπολική διαταραχή (Ν=28.531) με την ομάδα ελέγχου (Ν=85.593), η δυσλιπιδαιμία εντοπίζεται στο 20.5% των ασθενών, έναντι του 16.6% της ομάδας ελέγχου. Στην ίδια έρευνα, η αρτηριακή υπέρταση εντοπίζεται στο 22.5% των ασθενών με διπολική διαταραχή και στο 17.3% της ομάδας ελέγχου, ο σακχαρώδης διαβήτης 12.8% στους ασθενείς με διπολική διαταραχή και 7.0% στην ομάδα ελέγχου και το μεταβολικό σύνδρομο 0.37% και 0.2% αντιστοίχως (Centorrino et al., 2009). Στην μελέτη του Dols et al. (2014b) οι ασθενείς εμφανίζουν αρτηριακή υπέρταση σε ποσοστό 27.8% και μεταβολικό σύνδρομο σε ποσοστό 28.7%. Επίσης, η πρόσληψη βάρους στους ασθενείς με διπολική διαταραχή συνδέεται και με τα φάρμακα που χορηγούνται, όπως το λίθιο, η κουετιαπίνη, ο συνδυασμός ολανζαπίνης-φλουοξετίνης, η παροξετίνη και η μιρταζαπίνη (Bowden et al., 2006, Brown et al., 2009, Bschor and Bauer, 2013, Kemp, 2014, McElroy and Keck, 2012, Sachs et al., 2006). Τέλος, σημαντική επίδραση για την εκδήλωση συνδρόμων που σχετίζονται με την δυσλειτουργία του μεταβολισμού, φαίνεται να ασκεί η υιοθέτηση ενός ανθυγιεινού τρόπου ζωής, με κακές διατροφικές συνήθειες και έλλειψη σωματικής άσκησης (Kilbourne et al., 2007). 36

3.1.2. Καρδιαγγειακές νόσοι Οι διαταραχές του μεταβολισμού και η αρτηριακή υπέρταση αποτελούν παράγοντες κινδύνου για την εκδήλωση καρδιαγγειακών νόσων (Jesus et al., 2016). Τα ποσοστά ανάμεσα στους ασθενείς με διπολική διαταραχή μπορεί να κυμαίνονται από 3.1% (Guo et al., 2006) έως 48.6%(Fenn et al., 2005) με διάμεση τιμή γύρω στο 7.5 % των ασθενών (Magalhães et al., 2010, McIntyre et al., 2006, Perron et al., 2009). Γενικά, η πιθανότητα εκδήλωσης συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, βαλβιδικής νόσου, ισχαιμικής καρδιοπάθειας, αρυθμιών και περιφερικής αγγειακής νόσου φέρεται να είναι αυξημένη σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό (Carney and Jones, 2006). 3.1.3. Νευρολογικές νόσοι Οι νευρολογικές νόσοι, με κυριότερες την ημικρανία και την επιληψία, εντοπίζονται με μεγάλη συχνότητα στους ασθενείς με διπολική διαταραχή (Subramaniam et al., 2013) με τα ποσοστά επικράτησης για την ημικρανία συνήθως να κυμαίνονται από 1.9% έως και 39.8% (Holland et al., 2011, Low et al., 2003, Weber et al., 2011) με μέση τιμή γύρω στο 6% και της επιληψίας μεταξύ 1-3.1% (Kemp et al., 2014, Oreski et al., 2012). Σύμφωνα με τους Fornaro et al. (2015) στις γυναίκες με διπολική διαταραχή ΙΙ, η επικράτηση της ημικρανίας φτάνει στο 77% και στους ασθενείς με κυκλοθυμική διαταραχή στο 45%. Στην έρευνα των Saunders et al. (2014), η ημικρανία εντοπίζεται στο 31% των ασθενών με διπολική διαταραχή και στο 6% των ατόμων της ομάδας ελέγχου. Επίσης, η παρουσία ημικρανίας συνδέεται με την έναρξη διπολικής διαταραχής κατά δύο χρόνια νωρίτερα, με μεγαλύτερης διάρκειας και βαρύτερης μορφής κατάθλιψη και συσχετίζεται με την συναισθηματική παιδική κακοποίηση, με την σεξουαλική κακοποίηση, την συναισθηματική παραμέληση και τον νευρωτισμό (Fornaro et al., 2015). 37

3.1.4. Λοιμώδη νοσήματα Τα λοιμώδη νοσήματα, με κυρίαρχα τον ΗΙV (Human Immunodeficiency Virus Ιός Ανοσοανεπάρκειας του Ανθρώπου), τον ιό που προκαλεί που προκαλεί το Σύνδρομο της Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπάρκειας (Acquired Immune Deficiency Syndrome AIDS), καθώς και η ηπατίτιδα Β και C, εμφανίζονται με αυξημένη συχνότητα στους ασθενείς με διπολική διαταραχή σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό (Fenn et al., 2005, Kilbourne et al., 2004, Kilbourne et al., 2001). Η επικράτηση της ηπατίτιδας ποικίλει. Για παράδειγμα, η ηπατίτιδα C εντοπίζεται στο 5.8% των ασθενών με διπολική διαταραχή και στο 1.1% των ατόμων της ομάδας ελέγχου (Kilbourne et al., 2004), ενώ στην έρευνα των Weber et al. (2011) είναι αντιστοίχως 2.0 % και 1.0%. Αναφορικά με τον HIV, στους ασθενείς με διπολική διαταραχή, όπου υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για εκδήλωση απερίσκεπτης ερωτικής συμπεριφοράς στα πλαίσια μανίας, το ποσοστό κυμαίνεται στο 2.6% και στην ομάδα έλεγχου με καταθλιπτικούς ασθενείς στο 1.4% (Beyer et al., 2007). 3.1.5. Ενδοκρινολογικές διαταραχές Η επικράτηση των ενδοκρινολογικών διαταραχών στους ασθενείς με διπολική διαταραχή κυμαίνεται σε ποσοστά της τάξεως του 23-25% περίπου (Kemp et al., 2014, Oreski et al., 2012), με κυριότερες τις διαταραχές του θυρεοειδούς αδένα (Smith et al., 2013), τον υπερθυρεοειδισμό και τον υποθυρεοειδισμό. Η εμφάνιση του υπερθυρεοειδισμού κυμαίνεται μεταξύ 0.3-9.2% και ο υποθυρεοειδισμός μεταξύ 7.2-13.8% (Fenn et al., 2005, Valle et al., 1999, Weber et al., 2011). Τα αντισώματα του θυρεοειδή πιθανώς να σχετίζονται με συγκεκριμένα χαρακτηριστικά της διπολικής διαταραχής, όπως την ταχεία εναλλαγή φάσεων ή τα μεικτά χαρακτηριστικά (Bocchetta et al., 2016). Αναφορικά με το φύλο, οι γυναίκες φέρεται να είναι πιο ευάλωτες στην εκδήλωση νόσου του θυρεοειδή σε σύγκριση με τους άνδρες (Arnold, 2003) με 26.9% έναντι 5.7% (Baldassano et al., 2005). Επιπροσθέτως, φαίνεται πως η ύπαρξη υπερθυρεοειδισμού ενδεχομένως να αυξάνει την πιθανότητα εκδήλωσης διπολικής διαταραχής (Hu et al., 2013). 38

3.1.6. Γαστρεντερολογικές διαταραχές Οι ασθενείς με διπολική διαταραχή εμφανίζουν συνοδές γαστρεντερολογικές διαταραχές σε ποσοστά από 7.3% έως 39.3% με διάμεση τιμή γύρω στο 10% (Beyer et al., 2005, Fenn et al., 2005, Oreski et al., 2012). Σύμφωνα με τον Perron et al. (2009) οι γαστρεντερολογικές διαταραχές εμφανίζονται με μεγαλύτερη συχνότητα στους διπολικούς ασθενείς σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό. Πιο συγκεκριμένα, η κίρρωση του ήπατος εμφανίζεται σε ποσοστό 0.9% (0.2% στον γενικό πληθυσμό), άλλες ηπατικές βλάβες, όπως η λιπώδης διήθηση, στο 1.9% (0.5% στον γενικό πληθυσμό), η γαστρίτιδα στο 15% (5.9% στον γενικό πληθυσμό) και το πεπτικό έλκος στο 9.1% (2.5% στον γενικό πληθυσμό). 3.1.7. Καρκίνος Η επικράτηση του καρκίνου στους ασθενείς με διπολική διαταραχή κυμαίνεται μεταξύ 1% (Magalhães et al., 2010) και 7.5% (McGinty et al., 2012) με μέση τιμή γύρω 2% (Kemp et al., 2014, Laursen et al., 2011, McIntyre et al., 2006, Oreski et al., 2012). Μεταξύ άλλων, ως ενοχοποιητικοί παράγοντες αποτελούν οι διατροφικές συνήθειες, όπως συμβαίνει και με τις δυσλειτουργίες του μεταβολισμού (Centorrino et al., 2009, Citrome et al., 2005, McIntyre et al., 2010a, Taylor and MacQueen, 2006) καθώς και το κάπνισμα (Kay-Lambkin et al., 2016, Sylvia et al., 2015). 3.1.8. Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος Στους ασθενείς με διπολική διαταραχή παρατηρείται υψηλή συννοσηρότητα με διαταραχές που εντοπίζονται στο αναπνευστικό σύστημα (Wu et al., 2016), όπως είναι το άσθμα και η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) με μέση επικράτηση γύρω στο 8% (Beyer et al., 2005, Fenn et al., 2005, Laursen et al., 2011, Oreski et al., 2012). Πιο συγκεκριμένα, η επικράτηση του άσθματος σύμφωνα με τους Calabrese et al. (2003) κυμαίνεται στο 17% στους διπολικούς ασθενείς, ενώ στον γενικό πληθυσμό βρίσκεται στο 10% και αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την εκδήλωση διπολικής διαταραχής (Lin et al., 2014). Παρόμοια αποτελέσματα εντόπισε ο McIntyre et al. (2006) με το 15.9% των ασθενών να εμφανίζουν άσθμα έναντι 8.3% του γενικού πληθυσμού, καθώς και ο Hirschfeld et al. (2003) με 18.3% 39

και 9.3% αντίστοιχα. Αντίθετα, πιο χαμηλά ποσοστά μας δίνουν οι Fenn et al. (2005) με 3.1% και Weber et al. (2011) με 6.7%. Αναφορικά με την ΧΑΠ, εντοπίζεται στο 2.2% των ασθενών με διπολική διαταραχή σε σύγκριση με το 1.5% του γενικού πληθυσμού (Hirschfeld et al., 2003), ενώ σε άλλες μελέτες συγκεντρώνει 6.1% (Beyer et al., 2005), 4.2% (Guo et al., 2006) και 9.0% (Fenn et al., 2005). 3.1.9. Διαταραχές του ουρογεννητικού συστήματος Η επικράτηση ουρογεννητικών διαταραχών στους ασθενείς με διπολική διαταραχή κυμαίνεται μεταξύ 3.7% (Beyer et al., 2005) και 21.4% (Fenn et al., 2005). Εδώ περιλαμβάνονται παθήσεις όπως η ενδομητρίωση (1.7%), η κυστίτιδα (1.3%), η φλεγμονώδης νόσος της πυέλου (8.1%), διαταραχές της εμμήνου ρύσεως (12.8%) (Carney and Jones, 2006), καθώς και διάφορα άλλα γυναικολογικά προβλήματα (2.1%) όπως αναφέρει στην μελέτη του ο Oreski et al. (2012). Επίσης, συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό, οι ασθενείς με διπολική διαταραχή εμφανίζουν σε μεγαλύτερο ποσοστό διαταραχές στους νεφρούς (0.7% έναντι 0.3%) (Laursen et al., 2011). Στην μελέτη των Kemp et al. (2014) το ποσοστό εμφάνισης νεφρικών δυσλειτουργιών βρίσκεται στο 2.3% και στην μελέτη των Fenn et al. (2005) 2.4%. Συγκεκριμένα για την νεφρική ανεπάρκεια, αυτή εντοπίζεται στο 1.3% (Kilbourne et al., 2004) και 0.8% (Carney et al., 2006) των ασθενών με διπολική διαταραχή. Εδώ πρέπει να τονιστεί η σχέση της χρήσης λιθίου με την νεφρική λειτουργία. Σύμφωνα με την βιβλιογραφία, η λήψη λιθίου φαίνεται να σχετίζεται με μείωση στην λειτουργικότητα των νεφρών στο 20% περίπου των ασθενών, που μπορεί να οδηγήσει σε σταδιακή νεφρική ανεπάρκεια (Harrison et al., 2016, Rybakowski et al., 2012, van Gerven and Boer, 2006). Σχετίζεται με την εκδήλωση άποιου διαβήτη με επακόλουθη πολυδιψία και πολυουρία, μειώνει τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης και αυξάνει το κίνδυνο για εκδήλωση νεφρικής ανεπάρκειας (Albert et al., 2014), επηρεάζοντας το 0.5% των ασθενών. Στους μεγαλύτερους ηλικιακά διπολικούς ασθενείς που λαμβάνουν λίθιο, ο κίνδυνος εμφάνισης νεφρικής ανεπάρκειας βρίσκεται στο 2.5% (Close et al., 2014). 40

3.1.10. Αυτοάνοσα νοσήματα και λοιπές διαταραχές Η επικράτηση των αυτοάνοσων νοσημάτων στους ασθενείς με διπολική διαταραχή κυμαίνεται στο 2.7% (Carney and Jones, 2006) με 3.8% (McIntyre et al., 2006). Η ρευματοειδής αρθρίτιδα σύμφωνα με τoυς Carney and Jones (2006) εντοπίζεται στο 2.7% των ασθενών με διπολική διαταραχή και στο 2.05% στην μελέτη των Forty et al. (2014) και πιθανώς να σχετίζεται με αύξηση των πιθανοτήτων για εκδήλωση διπολικής διαταραχής (Hsu et al., 2014). H ινομυαλγία εντοπίζεται στο 2.8% των ασθενών, ενώ στον γενικό πληθυσμό το ποσοστό υπολογίζεται στο 1.4% (McIntyre et al., 2006) και πιθανώς να υπάρχει σύνδεση της με την διπολική διαταραχή σε παθοφυσιολογικό επίπεδο (Arnold et al., 2006). Το σύνδρομο χρόνιας κόπωσης εντοπίζεται στο 3.8% των ασθενών και στο 1.1% της ομάδας ελέγχου (McIntyre et al., 2006). Αναφορικά με τις μυοσκελετικές διαταραχές, αυτές βρίσκονται περίπου στο 20% (Beyer et al., 2005, Fenn et al., 2005, Kemp et al., 2014, Thompson et al., 2006). Η αρθρίτιδα εντοπίζεται στο 20.6% των διπολικών ασθενών έναντι 17.4% στους υγιείς μάρτυρες (McIntyre et al., 2006), ενώ σύμφωνα με τους Kemp et al. (2014) τα ποσοστά είναι 30.7% και 20.9% αντίστοιχα. Σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό, η αρθρίτιδα εντοπίζεται σε διπλάσιο σχεδόν ποσοστό στους ασθενείς με διπολική διαταραχή με 1% έναντι 0.6% (Weber et al., 2011), όπως επίσης και οι δερματολογικές παθήσεις (κυρίως Ψωρίαση και Έκζεμα) με 0.5% έναντι 0.2% (Weber et al., 2011). Αναφορικά με την εκδήλωση των αλλεργιών, στην προοπτική μελέτη των Calabrese et al. (2003) το 42% των ασθενών με διπολική διαταραχή θα εκδηλώσει κάποια στιγμή στην ζωή του κάποιας μορφής αλλεργία, ποσοστό αρκετά μεγαλύτερο από τον γενικό πληθυσμό (29%). 41

3.2. Αιτιοπαθογενετικός μηχανισμός σωματικής συννοσηρότητας στην διπολική διαταραχή Η Διπολική Διαταραχή αποτελεί μια σύνθετη νόσο για την εκδήλωση της οποίας εμπλέκονται γενετικοί και επιγενετικοί παράγοντες κάτω από την επίδραση του περιβαλλοντικού στρες (Pregelj, 2011) οι οποίοι όχι μόνο επιφέρουν συνέπειες σε λειτουργίες του εγκεφάλου, αλλά επιδρούν και σε βιολογικούς και ομοιοστατικούς μηχανισμούς, οδηγώντας στην εκδήλωση σωματικής συννοσηρότητας (Muneer, 2016). Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως (Valderas et al., 2009) υπάρχουν δύο κύριες υποθέσεις σχετικά με τους μηχανισμούς που δημιουργείται η συννοσηρότητα, α) οι κοινοί ή στενά σχετιζόμενοι αιτιολογικοί παράγοντες και β) η άμεση αιτιώδης συνάφεια (Σχήμα 5) (Ferentinos and Dikeos, 2012). Για παράδειγμα, στην περίπτωση συννοσηρότητας διπολικής διαταραχής και μεταβολικού συνδρόμου, οι διαταραχές μπορούν να μοιράζονται έναν κοινό αιτιοπαθογενετικό μηχανισμό με κοινά γενετικά ή περιβαλλοντικά αίτια είτε η μία διαταραχή να προκαλεί την εμφάνιση ή την επιδείνωση της άλλης και το αντίστροφο σε μονόδρομη ή αμφίδρομη κατεύθυνση μέσω ποικίλων μηχανισμών. 42

Σχήμα 5. Εννοιολογικό μοντέλο της σωματικής συννοσηρότητας στην διπολική διαταραχή (καθώς και στις λοιπές ψυχιατρικές διαταραχές) και οι οδοί που πιθανώς επηρεάζονται από γενετικούς ή περιβαλλοντικούς παράγοντες (Ferentinos and Dikeos, 2012). ADR (adverse drug reactions) : ανεπιθύμητη δράση φαρμάκων, BD (bipolar disorder): διπολική διαταραχή, CA (childhood adversity): αντιξοότητες κατά την παιδική ηλικία, GV (genetic vulnerability): γενετική ευαλωτότητα, LH (lifestyle habit): συνήθειες του τρόπου ζωής, MC (comorbid medical condition): συννοσηρή σωματική κατάσταση, PC (psychiatric comorbidities): ψυχιατρικές συννοσηρότητες, PD (psychiatric disorder): ψυχιατρική διαταραχή, PM (psychotropic medications): ψυχοφάρμακα, PPS (pathophysiological sequelae): παθοφυσιολογικές συνέπειες, PSD (psychiatric symptom dimensions): διαστάσεις των ψυχιατρικών συμπτωμάτων, PV (phenotypic variants of psychiatric disorder) : φαινοτυπικές παραλλαγές της ψυχιατρικής διαταραχής, SE (shared environment): κοινό περιβάλλον, SLE (stressful life events): στρεσσογόνα γεγονότα ζωής, UE (unique environment): μοναδικό περιβάλλον (unique environment) 43

3.2.1. Κοινοί ή στενά σχετιζόμενοι αιτιολογικοί παράγοντες Στην υπόθεση των κοινών αιτιολογικών παραγόντων για την εκδήλωση της σωματικής συννοσηρότητας στους ασθενείς με διπολική διαταραχή περιλαμβάνονται οι κοινοί γενετικοί παράγοντες και οι κοινοί (συνηθέστερα πρώιμοι) περιβαλλοντικοί παράγοντες. Το φαινόμενο στο οποίο κοινοί γενετικοί παράγοντες ευθύνονται τόσο για την κύρια όσο και για τις συννοσηρές σωματικές διαταραχές ονομάζεται πλειοτροπισμός. Για παράδειγμα φαινόμενο πλειοτροπισμού, δηλαδή της γενετικής συσχέτισης μεταξύ δύο οντοτήτων, θεωρείται η συννοσηρότητα μεταξύ της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής και της μείζονος κατάθλιψης (Gorwood, 2004). Ως παράδειγμα συννοσηρότητας που προκύπτει από κοινούς περιβαλλοντικούς παράγοντες μπορεί να θεωρηθεί το ιστορικό πρώιμων τραυματικών εμπειριών, το οποίο σχετίζεται με προδιάθεση για εκδήλωση διπολικής διαταραχής, με αυξημένη αυτοκτονικότητα, με χρήση ουσιών κτλ (Leverich et al., 2002, Maniglio, 2013). 3.2.2. Άμεση αιτιώδης συνάφεια Στην υπόθεση της άμεσης αιτιώδους συνάφειας η μία διαταραχή προκαλεί την εκδήλωση της άλλης με μονόδρομη ή αμφίδρομη κατεύθυνση. Για παράδειγμα, η διπολική διαταραχή μπορεί μετά την εμφάνισή της να προκαλεί σωματική συννοσηρότητα είτε μέσω της υιοθέτησης ανθυγιεινού τρόπου ζωής από τους ασθενείς (κάπνισμα, κακή διατροφή, επικίνδυνες σεξουαλικές πρακτικές) είτε μέσω της δυσμενούς επίδρασης του κλινικού της προφίλ και των παθοφυσιολογικών συνεπειών του στη σωματική υγεία των ασθενών (για παράδειγμα, η κατάθλιψη και τα αυξημένα επίπεδα stress προδιαθέτουν σε καρδιαγγειακή νοσηρότητα και η μανία σε ατυχήματα) είτε τέλος, μέσω των ανεπιθύμητων ενεργειών της φαρμακευτικής αγωγής. Με την σειρά της, η σωματική συννοσηρότητα μπορεί να επιβαρύνει την πρόγνωση και την πορεία της ψυχικής νόσου. Έχει εντοπιστεί μια σειρά από μηχανισμούς που σχετίζονται με την εκδήλωση και εξέλιξη της διπολικής διαταραχής και των συννοσηρών καταστάσεων. Για παράδειγμα, το αλλοστατικό φορτίο υποδηλώνει τον τρόπο με τον οποίο το συσσωρευμένο στρες σχετίζεται με τις ψυχιατρικές διαταραχές και τις σωματικές εκδηλώσεις 44

(Schulkin, 2003). Τα γλυκοκορτικοειδή, που αποτελούν θεμελιώδεις μεσολαβητές, καθώς οι επιδράσεις τους συσσωρεύονται σε βάθος χρόνου, οδηγούν σε μια σειρά σωματικών δυσλειτουργιών, που μπορούν να σχετίζονται με το οξειδωτικό στρες, την φλεγμονή, την μιτοχονδριακή δυσλειτουργία (Clay et al., 2011) ή την μείωση των νευροτροφικών/νευροπροστατευτικών παραγόντων (Σχήμα 6). Το οξειδωτικό στρες μπορεί να θεωρηθεί ως μια συνεχής αλληλεπίδραση μεταξύ αντιοξειδωτικών και προοξειδωτικών που ως αποτέλεσμα έχουν τον σχηματισμό ελευθέρων ριζών, οι οποίες αποτελούν μία από τις δραστικές μορφές οξυγόνου (reactive oxygen species, ROS) (Lushchak, 2014). Οι ελεύθερες ρίζες ασκούν σημαντικές λειτουργίες στο κεντρικό νευρικό σύστημα, όπως την ρύθμιση της ανάπτυξης και του θανάτου των νευρώνων, με τις δραστικές μορφές οξυγόνου να συμμετέχουν στην εκτέλεση της καρδιαγγειακής ομοιόστασης και στην διαχείριση της πίεσης του αίματος (Sorce et al., 2010). Σημαντικές βλάβες σε περιοχές του εγκεφάλου φαίνεται να προκαλούνται από το οξειδωτικό στρες σε πληθώρα διαταραχών, μεταξύ των οποίων η κατάθλιψη, η διπολική διαταραχή, η σχιζοφρένεια, η νόσος Αλτσχάιμερ και η νόσος του Πάρκινσον (Morris and Berk, 2015). Επιπλέον, επιδρά αρνητικά στην μιτοχονδριακή δραστηριότητα με αποτέλεσμα να αυξάνεται περαιτέρω το οξειδωτικό στρες και η απόπτωση των νευρώνων (Gu et al., 2011, Kato and Kato, 2000, Scaini et al., 2016). Γενικά ο εγκέφαλος θεωρείται ευάλωτος στις οξειδωτικές βλάβες, καθώς χρησιμοποιεί μεγάλες ποσότητες οξυγόνου, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό ελευθέρων ριζών (Chitty et al., 2015). Με τον όρο «φλεγμονώδεις παράγοντες» περιγράφονται οι κυτοκίνες, οι οποίες αποτελούν πρωτεΐνες που εκκρίνονται από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος ως αντίδραση στα επιβλαβή ερεθίσματα (Leboyer et al., 2012). Οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες σχετίζονται με την νέκρωση των νευρώνων και τον κυτταρικό θάνατο με αποτέλεσμα να παρατηρείται μείωση στον όγκο του ιππόκαμπου και της φαιάς ουσίας στον προμετωπιαίο φλοιό. Επιδρούν επίσης στον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσηςεπινεφριδίων, στο αυτόνομο νευρικό σύστημα και στην λειτουργία των βασικών νευροδιαβιβαστών, όπως η σεροτονίνη και η ντοπαμανίνη (Brietzke 45

and Kapczinski, 2008, Kapczinski et al., 2008). Η αυξημένη συγκέντρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα σωματικών συννοσηροτήτων με προεξάρχουσες τις καρδιαγγειακές διαταραχές, καθώς εμφανίζεται αυξημένη πιθανότητα για ανάπτυξη παχυσαρκίας, αρτηριακής υπέρτασης, αθηροσκλήρωσης και σακχαρώδους διαβήτη (Cerami and Perani, 2015, Drake et al., 2011, Kop, 2003, Leboyer et al., 2012). Επίσης, στην κατάθλιψη παρατηρείται αύξηση των λευκοκυττάρων (κυρίως των ουδετερόφιλων και των μονοκυττάρων) στο περιφερικο αίμα και των κυτοκινών και μείωση των λεμφοκυττάρων (Kop, 2003). Αναφορικά με τον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων παρατηρούνται αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης στο αίμα, γεγονός που προάγει την ανάπτυξη αντιφλεγμονωδών διεργασιών και την μείωση της παραγωγής CRΗ (ορμόνη απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης) με σκοπό την επαναφορά την διαταραγμένης ομοιόστασης (Burke et al., 2005). Η υπερκορτιζολαιμία επηρεάζει τον μεταβολισμό των λιπιδίων και της γλυκόζης, ενώ αυξάνει την ινσουλινοαντίσταση με αποτέλεσμα την ανάπτυξη μεταβολικού συνδρόμου και αθηροσκλήρωσης (de Almeida et al., 2012). Επίσης φαίνεται να προκαλεί βλάβη των νευρώνων κυρίως στην περιοχή του ιππόκαμπου, επηρεάζοντας τις γνωσιακές λειτουργίες, όπως την μνήμη και την συγκέντρωση (Sullivan et al., 2000). 46

Σχήμα 6. Το αλλοστατικό φορτίο εκδηλώνεται ως αποτέλεσμα των συσσωρευμένων στρεσσογόνων παραγόντων, των επεισοδίων διάθεσης και της χρήσης ουσιών. Το αυξημένο αλλοστατικό φορτίο προκαλεί γνωσιακή έκπτωση, δυσθυμία και αύξηση των σωματικών και ψυχιατρικών συννοσηροτήτων (Kapczinski et al., 2008) 47

3.3. Οι επιπτώσεις της σωματικής συννοσηρότητας στην διπολική διαταραχή 3.3.1. Αναπηρία και γνωσιακή έκπτωση Η αυξημένη σωματική συννοσηρότητα επιφέρει αρνητικές συνέπειες στην ποιότητα ζωής (Calabrese et al., 2003, de la Cruz et al., 2013, Fenn et al., 2005) και στις γνωσιακές λειτουργίες των ασθενών με διπολική διαταραχή (Bora et al., 2005, Meesters et al., 2013, Rise et al., 2016, Sajatovic et al., 2013, van Gorp et al., 1998). Η γνωσιακή έκπτωση παρατηρείται σε τομείς όπως ο δείκτης νοημοσύνης, η μνήμη εργασίας, η προσοχή, η ταχύτητα επεξεργασίας των πληροφοριών, η λεκτική μάθηση και οι εκτελεστικές λειτουργίες (Bora et al., 2009, Konstantakopoulos et al., 2016) με τις αδυναμίες στην λεκτική μνήμη και την προσοχή επιδρούν στην συνολική λειτουργικότητα του ασθενή (Martino et al., 2009).. Οι ηλικιωμένοι εμφανίζουν επιδείνωση στις γνωσιακές τους λειτουργίες ανεξάρτητα από τις καρδιαγγειακές διαταραχές, γεγονός που μπορεί να οφείλεται σε ενδογενείς παράγοντες της διπολικής διαταραχής (Gildengers et al., 2013, Schouws et al., 2012). 3.3.2. Θνητότητα Το προσδόκιμο ζωής των ασθενών με διπολική διαταραχή εμφανίζεται μειωμένο κατά 11 έως 20 χρόνια σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό (Chang et al., 2011, Kessing et al., 2015, Laursen et al., 2013) και η ύπαρξη συννοσηρών σωματικών καταστάσεων σχετίζεται με χειρότερη πρόγνωση (Harris and Barraclough, 1998, McIntyre et al., 2005, Thompson et al., 2006). Προγνωστικοί παράγοντες θνησιμότητας αποτελούν ο σακχαρώδης διαβήτης, η παχυσαρκία, οι καρδιαγγειακές παθήσεις, το κάπνισμα, ο ανθυγιεινός τρόπος ζωής, η δυσκολία πρόσβασης στις υπηρεσίες υγείας, τα ατυχήματα, οι παρενέργειες των φαρμάκων και η μη συμμόρφωση στην θεραπεία (Chang et al., 2011, Dickerson et al., 2016, Laursen et al., 2011, Thornicroft, 2011). 3.3.3. Αυτοκτονικότητα Ο κίνδυνος αυτοκτονικής συμπεριφοράς στους διπολικούς ασθενείς θεωρείται αυξημένος (Ciulla et al., 2014, Clements et al., 2013) και σχετίζεται 48

με το ιστορικό προηγούμενης απόπειρας, με την αυξημένη συχνότητα και διάρκεια των καταθλιπτικών επεισοδίων (Huber et al., 2014, McIntyre et al., 2008), με τα τραύματα κατά την παιδική ηλικία (de Codt et al., 2016) και με τις σωματικές συννοσηρότητες, όπως το μεταβολικό σύνδρομο (McIntyre et al., 2008). Προγνωστικοί παράγοντες αυτοκτονικότητας αποτελούν τα χαρακτηριστικά προσωπικότητας, όπως η παρορμητικότητα, το κάπνισμα και η χρήση ουσιών (Ostacher et al., 2009, Watkins and Meyer, 2013). Επίσης, φαίνεται πως ο αυτοκτονικός ιδεασμός σχετίζεται με τα χαμηλά επίπεδα ολικής χοληστερίνης, την LDL χοληστερίνη και τα αυξημένα τριγλυκερίδια (Ainiyet and Rybakowski, 2014). Οι βιολογικοί αυτοί δείκτες μπορούν να αποτελέσουν χρήσιμους προγνωστικούς δείκτες για την αυτοκτονική συμπεριφορά (Vuksan-Cusa et al., 2009). 3.3.4. Οικονομικό κόστος Το κόστος νοσηλείας για τους διπολικούς ασθενείς επιβαρύνεται από την συνύπαρξη των συννοσηρών καταστάσεων, αλλά και από τις έμμεσες δαπάνες που προκύπτουν από την χρήση των υπηρεσιών υγείας, των φαρμάκων και της πρόωρης συνταξιοδότησης (Dusetzina et al., 2012, Ekman et al., 2013, McIntyre et al., 2006). Τα άτομα με διπολική διαταραχή αποτελούν μια οικονομικά απαιτητική ομάδα ασθενών και προτείνεται ένας στρατηγικός σχεδιασμός πρόληψης των επεισοδίων της μανίας και αποφυγής της νοσηλείας (Hidalgo-Mazzei et al., 2015). 3.4. Συσχετίσεις σωματικής συννοσηρότητας με κλινικά χαρακτηριστικά της διπολικής διαταραχής 3.4. Συσχετίσεις της σωματικής συννοσηρότητας με κλινικά χαρακτηριστικά της διπολικής διαταραχής Ιδιαίτερο ενδιαφέρον εντοπίζεται στην συσχέτιση μεταξύ της σωματικής συννοσηρότητας στους ασθενείς με διπολική διαταραχή και των κλινικών χαρακτηριστικών τους. Όπως αναφέρουν οι Black et al. (1988), καλύτερη πρόγνωση έχουν οι ασθενείς που εμφανίζουν χαμηλότερη σωματική και ψυχιατρική συννοσηρότητα, σύντομης διάρκειας επεισόδια, έναρξη της νόσου σε μεγαλύτερη ηλικία, μεγαλύτερης διάρκειας παραμονή στο νοσοκομείο και χαμηλό αυτοκτονικό ιδεασμό. Οι διπολικοί ασθενείς λοιπόν, με αυξημένη σωματική συννοσηρότητα είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν μείζον 49

καταθλιπτικό επεισόδιο, μεγαλύτερο αριθμό επεισοδίων, να εκδηλώσουν ψυχωτικά συμπτώματα, καθώς και να εμφανίζουν ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή (Kemp et al., 2014). Επίσης, τους χορηγείται μεγαλύτερος αριθμών φαρμακευτικών σκευασμάτων και εμφανίζουν αυξημένο δείκτη μάζας σώματος (Kemp et al., 2014). H αυξημένη σωματική συννοσηρότητα συνδέεται με το ιστορικό αγχωδών διαταραχών, με την ταχεία εναλλαγή φάσεων, με τις απόπειρες αυτοκτονίας, με την οξεία έναρξη των επεισοδίων (Forty et al., 2014) και με τα τραύματα κατά την παιδική ηλικία (Post et al., 2015). Η έναρξη της διπολικής διαταραχής σε νεαρή ηλικία και η μεγάλη διάρκεια των επεισοδίων αποτελούν προγνωστικό παράγοντα για εκδήλωση διαταραχών, όπως η ημικρανία και το άσθμα, ενώ η έναρξη της διαταραχής σε μεγαλύτερη ηλικία, συνδέεται με την μεγαλύτερη πιθανότητα εκδήλωσης καρδιαγγειακών και μεταβολικών διαταραχών (Sylvia et al., 2015). Πράγματι, οι πιθανότητες να εκδηλωθούν καρδιαγγειακές και μεταβολικές διαταραχές, αυξάνονται με τα χρόνια, σχετίζονται με τον ανθυγιεινό τρόπο ζωής και την χρήση ουσιών και αποτελούν παράγοντες κινδύνου για την εκδήλωση επεισοδίων διάθεσης (Sylvia et al., 2015, Thompson et al., 2006). Αντιθέτως, η έναρξη του άσθματος και της ημικρανίας εντοπίζεται σε μικρότερες ηλικίες (Dijk et al., 2013, Wober-Bingol, 2013). Όπως αναφέρουν οι Sylvia et al. (2015), η μεγάλη διάρκεια των επεισοδίων μανίας συνδέεται με μικρότερες πιθανότητες για εκδήλωση καρδιαγγειακών και μεταβολικών διαταραχών. Αυτό, μπορεί οφείλεται στο γεγονός πως η μεγάλη διάρκεια των επεισοδίων μανίας, μπορεί να μειώνει τον χρόνο κατά τον οποίο ο ασθενής βρίσκεται σε κατάθλιψη, η οποία αυξάνει το ρίσκο για καρδιαγγειακές και μεταβολικές διαταραχές (Kemp et al., 2014). Επίσης, ο ασθενής σε κατάθλιψη έχει περισσότερες πιθανότητες για πρόσληψη βάρους σε σύγκριση με τον ασθενή που βρίσκεται σε μανία (Mitchell et al., 2008). Στην μελέτη των Nguyen and Low (2013) φαίνεται πως η εκδήλωση ημικρανίας σχετίζεται πράγματι με πρωιμότερη έναρξη της νόσου, με αυξημένα επίπεδα άγχους, με αυτοκτονικότητα και με την χρήση των υπηρεσιών υγείας. Παρόμοια ευρήματα εντόπισαν οι Saunders et al. (2014), σύμφωνα με τα οποία η ημικρανία σχετίζεται με την πρώιμη έναρξη της 50

νόσου, με τα μεικτά συμπτώματα, με την σοβαρή καταθλιπτική συμπτωματολογία και με μεγαλύτερης διάρκειας κατάθλιψη. Οι υποτροπές φαίνεται να επιδρούν στην εκδήλωση σωματικών νοσημάτων και στην αύξηση του κινδύνου για αυτοκτονικότητα (Peters et al., 2016). Οι διπολικοί ασθενείς με διαταραχή πρόσληψης τροφής έχουν πρωιμότερη έναρξη της νόσου, αυξημένη παχυσαρκία, υψηλότερη αυτοκτονικότητα και συγκεντρώνουν μεγαλύτερο σκορ στην κλίμακα CIRS σε σύγκριση με τους ασθενείς με διπολική διαταραχή που δεν έχουν διαταραχή πρόσληψης τροφής (McElroy et al., 2016). Συνοπτικά, η αυξημένη σωματική συννοσηρότητα στην διπολική διαταραχή φαίνεται να σχετίζεται με τα παρακάτω κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών: Πρώιμη έναρξη της νόσου Συννοσηρότητα με ψυχικές διαταραχές Αυξημένος αριθμός των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων Ψυχωτικά συμπτώματα Ταχεία εναλλαγή φάσεων Αυξημένη αυτοκτονικότητα 51

ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Μεθοδολογία 1.1. Σκοπός έρευνας Η έρευνα είχε ως αντικείμενο την μελέτη της επίδρασης των δημογραφικών, κλινικών και φαρμακολογικών χαρακτηριστικών στη σωματική συννοσηρότητα των ασθενών του διπολικού φάσματος 1.2. Συμμετέχοντες Το δείγμα αποτελείται από 148 άτομα, 92 με ΔΔ-Ι και 56 με ΔΔ-ΙΙ, οι οποίοι έχουν νοσηλευτεί κάποια στιγμή στην ψυχιατρική κλινική του Π.Γ.Ν. «Αττικόν» ή παρακολουθούνται στο Ειδικό Ιατρείο Συναισθηματικών Διαταραχών και Αυτοκαταστροφικής Συμπεριφοράς 1.3. Εργαλεία Η διάγνωση της διπολικής διαταραχής και των συννοσηρών ψυχικών διαταραχών στηρίχθηκε στο DSM-IV-TR και έγινε με τη βοήθεια του MINI-5 (Sheehan et al., 1998, Sheehan et al., 2010) κατά την διάρκεια ημιδομημένης συνέντευξης με τον ασθενή. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά που καταγράφηκαν ήταν το φύλο, η ηλικία, η οικογενειακή κατάσταση (ελεύθερος, -η, παντρεμένος, -η, χήρος, -α, διαζευγμένος, -η/σε διάσταση), η κατάσταση διαβίωσης (ζει μόνος, -η), η εργασιακή κατάσταση (εργαζόμενος, -η, άνεργος, -η, συνταξιούχος) και τα χρόνια εκπαίδευσης. Τα δια βίου κλινικά χαρακτηριστικά που καταγράφηκαν ήταν η ηλικία έναρξης της νόσου, η διάρκεια της νόσου, η πολικότητα του 1 ου επεισοδίου, ο αριθμός των επεισοδίων κατάθλιψης, ο αριθμός των επεισοδίων μανίας/υπομανίας, ο συνολικός αριθμός επεισοδίων διάθεσης, η επικρατούσα πολικότητα (μανιακή, καταθλιπτική, απροσδιόριστη), ο αριθμός των νοσηλειών, ο αριθμός των αποπειρών αυτοκτονίας, η αυτοκτονικότητα (έχει κάνει απόπειρες), η διάγνωση του πιο πρόσφατου επεισοδίου διάθεσης, τα ψυχωτικά στοιχεία, τα συμβατά ή μη με την διάθεση ψυχωτικά στοιχεία, η κατάθλιψη με άτυπα χαρακτηριστικά (υπερυπνία, πρόσληψη βάρους) και η κατάθλιψη με μελαγχολικά στοιχεία. Επίσης, καταγράφηκε ο Δείκτης Μάζας Σώματος (ΒΜΙ), 52

το κάπνισμα (packyears), η εμφάνιση ή όχι ψυχιατρικής συννοσηρότητας, ο αριθμός των συννοσηροτήτων (Άξονας Ι), η διαταραχή πανικού, η κοινωνική αγχώδης διαταραχή, η ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή, η γενικευμένη αγχώδης διαταραχή, η δυσθυμία, η διαταραχή χρήσης αλκοόλ, οι διαταραχές πρόσληψης τροφής καθώς και η λήψη λιθίου, αντικαταθλιπτικών, αντιψυχωτικών και αντιεπιληπτικών φαρμάκων. Το εργαλείο για την καταγραφή της σωματικής συννοσηρότητας ήταν η CIRS (Cumulative Illness Rating Scale), για την συμπλήρωση του οποίου χρησιμοποιήθηκαν οι πληροφορίες που προέκυψαν από την συνέντευξη του υπεύθυνου ψυχιάτρου με τον ασθενή, οι πληροφορίες που δόθηκαν από το συγγενικό του περιβάλλον και τα ευρήματα των εργαστηριακών εξετάσεων. Η κλίμακα CIRS περιλαμβάνει τα ακόλουθα λήμματα: CIRS-A (καρδιά), CIRS-B (αγγεία), CIRS-C (αίμα), CIRS-D (αναπνευστικό σύστημα), CIRS-E (οφθαλμοί-ωρλ), CIRS-F (ανώτερο γαστρεντερικό σύστημα), CIRS-G (κατώτερο γαστρεντερικό), CIRS-Η (ήπαρ), CIRS-I (νεφροί), CIRS-J (υπόλοιπο ουρογεννητικό σύστημα), CIRS-K (μυοσκελετικό σύστημα), CIRS-L (ΚΝΣ), CIRS-Μ (ενδοκρινολογικό σύστημα-μεταβολισμός-μαστός) και CIRS-N (ψυχιατρικά/συμπεριφορικά προβλήματα). Επομένως, η σωματική συννοσηρότητα εκτιμάται με τα πρώτα 13 λήμματα (Α έως Μ). Η κωδικοποίηση είναι ως εξής: 0= καμία βλάβη (πχ. ελαφρείς τραυματισμοί, αμυγδαλεκτομή, ανεμοβλογιά κατά την παιδική ηλικία), 1= ήπια βλάβη (πχ. άσθμα που αντιμετωπίζεται με βρογχοδιασταλτικά, χολοκυστεκτομή, νεφρολιθίαση), 2= μέτρια βλάβη (παθήσεις που απαιτούν καθημερινή θεραπεία πχ. γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση), 3= σοβαρή βλάβη (πχ. άσθμα που αντιμετωπίζεται με κορτικοστεροειδή), 4= πολύ σοβαρή βλάβη (απαιτείται άμεση ιατρική αντιμετώπιση πχ. νεφρική ανεπάρκεια) (Hudon et al., 2007). Επίσης, για ερευνητικούς σκοπούς καταγράφηκε σε μια δεύτερη κλίμακα CIRS η σωματική συννοσηρότητα που εμφάνιζε ο ασθενής πριν ακριβώς από την εκδήλωση της ψυχικής νόσου (εφεξής CIRS_R) με πληροφορίες που αντλήθηκαν από τον ασθενή και το συγγενικό του περιβάλλον. Στην συνέχεια επιλέχθηκε μια σειρά σωματικών νόσων οι οποίες εμφανίζονται συχνά στη διπολική διαταραχή, οι οποίες κωδικοποιήθηκαν ως εξής: 0= όχι, 1= ναι. Οι επιλεγμένες σωματικές νόσοι είναι οι αρρυθμίες, η 53

υπέρταση, η υπερλιπιδαιμία, ο σακχαρώδης διαβήτης, η παχυσαρκία (BMI>30), τα αυτοάνοσα νοσήματα, η ημικρανία, η αρθρίτιδα, οι παθήσεις του θυρεοειδούς, η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια και ο καρκίνος (De Hert et al., 2011a, De Hert et al., 2011b) 1.4. Στατιστική ανάλυση Για την ανάλυση των αποτελεσμάτων χρησιμοποιήθηκε το στατιστικό πακέτο IBM SPSS Statistics 22 και το STATA 13. Σε πρώτη φάση έγινε έλεγχος για ελλείπουσες τιμές, διερευνήθηκε η κανονικότητα στην κατανομή των μεταβλητών και έγιναν οι απαραίτητοι μετασχηματισμοί. Οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τις εξής μεθόδους: Pearson Chi Square (πίνακες συνάφειας), t-test (σύγκριση μέσων τιμών μεταβλητών με κανονική κατανομή μεταξύ δύο ανεξάρτητων δειγμάτων), Mann-Whitney test (σύγκριση δύο ανεξαρτήτων δειγμάτων σε μεταβλητές χωρίς κανονική κατανομή), Linear Regression (συσχέτιση με γραμμικό τρόπο μεταξύ μίας εξαρτημένης μεταβλητής και κάποιων ανεξάρτητων μεταβλητών), Logistic Regression (παλινδρόμηση όπου η εξαρτημένη μεταβλητή είναι δίτιμη). 1.4.1. Βήματα στατιστικής ανάλυσης Εκτιμήθηκαν: α) οι διαφοροποιήσεις μεταξύ της ΔΔ-Ι και της ΔΔ-ΙΙ στα δημογραφικά, δια βίου κλινικά και φαρμακολογικά χαρακτηριστικά, στην δια βίου ψυχιατρική συννοσηρότητα, στην σωματική συννοσηρότητα και στις επιλεγμένες νόσους καθώς και στη σωματική συννοσηρότητα πριν την εκδήλωση της ψυχικής νόσου. β) η επίδραση του φύλου και της ηλικίας στη σωματική συννοσηρότητα, στις επιλεγμένες σωματικές νόσους και στον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) γ) η επίδραση της διάγνωσης (ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙΙ) στη σωματική συννοσηρότητα, στις επιλεγμένες σωματικές νόσους και στον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ), διορθώνοντας για φύλο και ηλικία. δ) η επίδραση των δημογραφικών, των δια βίου κλινικών και φαρμακολογικών χαρακτηριστικών και της σωματικής συννοσηρότητας πριν την έναρξη της 54

συναισθηματικής διαταραχής (καθενός χωριστά κάθε φορά) στην σωματική συννοσηρότητα και στον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ), διορθώνοντας για φύλο και ηλικία. ε) η επίδραση των δημογραφικών, των δια βίου κλινικών και φαρμακολογικών χαρακτηριστικών (καθενός χωριστά κάθε φορά) στις επιλεγμένες σωματικές νόσους, διορθώνοντας για φύλο και ηλικία. στ) η επίδραση εκείνων από τους παραπάνω προβλεπτικούς παράγοντες (των δημογραφικών, δια βίου κλινικών και φαρμακολογικών χαρακτηριστικών και της σωματικής συννοσηρότητας πριν την έναρξη της συναισθηματικής διαταραχής) που απέδωσαν p<0.2 στις προηγούμενες αναλύσεις (δ, βλ. παραπάνω) στην σωματική συννοσηρότητα και στον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ), διορθώνοντας για φύλο, ηλικία, διάγνωση (ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙΙ) και διάρκεια της νόσου. η) η επίδραση εκείνων από τους παραπάνω προβλεπτικούς παράγοντες (των δημογραφικών χαρακτηριστικών, των δια βίου κλινικών χαρακτηριστικών και των δια βίου φαρμακολογικών δεδομένων) που απέδωσαν p<0.2 στις προηγούμενες αναλύσεις (ε, βλ. παραπάνω) στις επιλεγμένες σωματικές νόσους αποκλείοντας όσους ασθενείς εμφάνιζαν τη συγκεκριμένη (κάθε φορά) συννοσηρή σωματική νόσο αμέσως πριν την έναρξη της συναισθηματικής διαταραχής, διορθώνοντας για φύλο, ηλικία, διάγνωση (ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙΙ) και διάρκεια της νόσου και θ) η μελέτη τυχόν αλληλεπίδραση της διάρκειας της νόσου με δημογραφικά, κλινικά και φαρμακολογικά χαρακτηριστικά που προέκυψαν από τις αναλύσεις στ) (πχ. διάρκεια νόσου με αυτοκτονικότητα) επί της σωματικής συννοσηρότητας 55

2. Αποτελέσματα 2.1. Επεξηγήσεις ΔΔ-Ι:διπολική διαταραχή Ι, ΔΔ-ΙΙ: διπολική διαταραχή ΙΙ Με bold (έντονη γραφή) σημειώνονται τα στατιστικώς σημαντικά αποτελέσματα (p< 0.05). Με beta περιγράφεται ο σταθμισμένος συντελεστής παλινδρόμησης beta (standardized regression coefficient) 2.2. Έλεγχος κατανομών και μετασχηματισμός δεδομένων Η μεταβλητή Δείκτης Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) είχε μη κανονική κατανομή και πραγματοποιήθηκε λογαριθμικός μετασχηματισμός Η μεταβλητή Εργασιακή κατάσταση λαμβάνει τις τιμές εργαζόμενος, άνεργος και συνταξιούχος. Στις πολυμεταβλητές αναλύσεις έγινε μετασχηματισμός της μεταβλητής σε δίτιμη (όχι, ναι). Η νέα μεταβλητή ονομάζεται Εργασιακή κατάσταση (δεν εργάζεται), όπου το όχι αντιπροσωπεύει το εργαζόμενος και το ναι το άνεργος και το συνταξιούχος. Τα αποτελέσματα επομένως που αναγράφονται στους σχετικούς πίνακες αναφέρονται στους μη εργαζόμενους 56

2.3. Παράθεση αποτελεσμάτων Το συνολικό δείγμα αποτελείται από 148 άτομα (ΔΔ-Ι: 35 άνδρες, ΔΔ- ΙΙ: 11 άνδρες) με μέση ηλικία τα 48.5 έτη (ΔΔ-Ι:47.3, ΔΔ-ΙΙ:50.4). Το αντρικό φύλο υπεραντιπροσωπεύεται στην ΔΔ-Ι (38%) και υποαντιπροσωπεύεται στην ΔΔ-ΙΙ (19.6%) σε σύγκριση με το συνολικό δείγμα (31.1%, p <0.05). Το 43.9% των ασθενών είναι παντρεμένοι, ενώ το 23% ζουν μόνοι τους (Πίνακας 1). Στατιστικά σημαντική διαφοροποίηση ανάμεσα στην ΔΔ-Ι και την ΔΔ-ΙΙ παρατηρείται στα κλινικά χαρακτηριστικά που ακολουθούν. Οι ασθενείς με ΔΔ-Ι έχουν ηλικία έναρξης της συναισθηματικής διαταραχής τα 28 έτη, εκείνοι με ΔΔ-ΙΙ τα 31 έτη, ενώ στο συνολικό δείγμα τα 29 έτη. Το 42.4% των ασθενών με ΔΔ-Ι εμφανίζει μανιακή πολικότητα στο 1 ο επεισόδιο της συναισθηματικής διαταραχής, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό στους ασθενείς με ΔΔ-ΙΙ είναι 16.1%. Η διάμεσος τιμή του αριθμού των επεισοδίων μανίας/υπομανίας είναι τα 3 επεισόδια στην ΔΔ-Ι και τα 2 επεισόδια στην ΔΔ- ΙΙ με την διάμεσο τιμή του συνολικού δείγματος να βρίσκεται στα 2 επεισόδια. Μανιακή επικρατούσα πολικότητα εμφανίζει το 19.6% του συνολικού δείγματος (ΔΔ-Ι: 26.1%, ΔΔ-ΙΙ:8.9%), καταθλιπτική επικρατούσα πολικότητα εντοπίζεται στο 39.2% του συνολικού δείγματος (ΔΔ-Ι: 30.4%, ΔΔ-ΙΙ:53.6%), ενώ απροσδιόριστη παραμένει για το 41.2% του συνολικού δείγματος (ΔΔ-Ι: 43.5%, ΔΔ-ΙΙ: 37.5%). Ο αριθμός νοσηλειών του συνολικού δείγματος έχει διάμεσο τιμή τις 2 νοσηλείες, με τους ασθενείς με ΔΔ-Ι να έχουν ως διάμεσο τιμή τις 3 νοσηλείες, ενώ οι ασθενείς με ΔΔ-ΙΙ τις 2 νοσηλείες. Οι ασθενείς με ΔΔ-ΙΙ εμφανίζουν μεγαλύτερο αριθμό αποπειρών αυτοκτονίας (Median= 1.00) σε σύγκριση με τους ασθενείς με ΔΔ-Ι (Median= 0.00). Αναφορικά με την διάγνωση του πιο πρόσφατου επεισοδίου διάθεσης, ως μανιακό/υπομανιακό χαρακτηρίζεται για το 58.7% των ασθενών με ΔΔ-Ι και για το 12.5% των ασθενών με ΔΔ-ΙΙ. Ψυχωτικά στοιχεία έχουν καταγραφεί στο 53.4% του συνολικού δείγματος (ΔΔ-Ι: 76.1%, ΔΔ-ΙΙ: 16.1%), συμβατά με την διάθεση ψυχωτικά στοιχεία στο 47.3% (ΔΔ-Ι: 66.3%, ΔΔ-ΙΙ: 16.1%) και μη συμβατά με τη διάθεση ψυχωτικά στοιχεία στο 25% (ΔΔ-Ι: 39.1%, ΔΔ-ΙΙ: 1.8%). Αναφορικά με την διάρκεια της νόσου, των αριθμών επεισοδίων κατάθλιψης, του συνολικού αριθμού επεισοδίων διάθεσης, την αυτοκτονικότητα (έχει κάνει 57

απόπειρες), την κατάθλιψη με άτυπα χαρακτηριστικά (υπερυπνία, πρόσληψη βάρους) και την κατάθλιψη με μελαγχολικά χαρακτηριστικά δεν παρατηρείται κάποια στατιστικά σημαντική διαφοροποίηση μεταξύ των διαγνωστικών υποομάδων (Πίνακας 2). Η δια βίου ψυχιατρική συννοσηρότητα με τις διαταραχές του Άξονα Ι είναι περισσότερο αυξημένη στην ΔΔ-ΙΙ με ποσοστό 48.2% (ΔΔ-Ι: 20.7%, συνολικό δείγμα: 31.1%)(p< 0.05). Πιο συγκεκριμένα, δύο ή περισσότερες συννοσηρές ψυχικές νόσους εμφανίζει το 12.8% του συνολικού δείγματος (ΔΔ-Ι: 4.4%, ΔΔ-ΙΙ: 26.8%), διαταραχή πανικού το 14.2% (ΔΔ-Ι: 6.5%, ΔΔ-ΙΙ: 26.8%), ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή το 5.4% (ΔΔ-Ι: 1.1%, ΔΔ-ΙΙ: 12.5%), γενικευμένη αγχώδη διαταραχή το 6.1% (ΔΔ-Ι= 2.2%, ΔΔ-ΙΙ: 12.5%), διαταραχή χρήσης αλκοόλ το 8.8% (ΔΔ-Ι: 3.3%, ΔΔ-ΙΙ: 17.9%) (p< 0.05). Οι διαφοροποιήσεις στην κοινωνική αγχώδη διαταραχή (ΔΔ-Ι: 0%, ΔΔ-ΙΙ: 3.6%), στην δυσθυμία (ΔΔ-Ι: 0%, ΔΔ-ΙΙ: 1.8%) και στις διαταραχές πρόσληψης τροφής (ΔΔ-Ι: 2.2%, ΔΔ-ΙΙ: 3.6%) δεν είναι στατιστικά σημαντικές (Πίνακας 3). Στατιστικά σημαντικές διαφοροποιήσεις μεταξύ των διαγνωστικών υποομάδων παρατηρούνται στη δια βίου λήψη λιθίου, αντικαταθλιπτικών και αντιεπιληπτικών. Η λήψη λιθίου για το συνολικό δείγμα είναι 33.1% (ΔΔ-Ι: 39.1%, ΔΔ-ΙΙ: 23.2%), η λήψη αντικαταθλιπτικών στο 94.6% (ΔΔ-Ι: 91.3%, ΔΔ- ΙΙ: 100%) και η λήψη αντιεπιληπτικών στο 83.8% (ΔΔ-Ι: 89.1%, ΔΔ-ΙΙ: 75%) (Πίνακας 4). Από την σύγκριση των τιμών της σωματικής συννοσηρότητας στην κλίμακα CIRS (λήμματα Α έως Μ) μεταξύ των διαγνωστικών υποομάδων ΔΔ-Ι και ΔΔ-ΙΙ προκύπτουν στατιστικά σημαντικές διαφοροποιήσεις σε μια σειρά συστημάτων. Πιο συγκεκριμένα, η διάμεσος τιμή στην συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα Α έως Μ) είναι 7.00 για την ΔΔ-ΙΙ και 5.00 για την ΔΔ-Ι (6.00 στο συνολικό δείγμα). Παρομοίως, η διάμεσος τιμή στον αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) είναι 5.00 για την ΔΔ-ΙΙ και 4.00 για την ΔΔ-Ι (4.00 για το συνολικό δείγμα). Παρομοίως, οι ασθενείς με ΔΔ-ΙΙ συγκεντρώνουν υψηλότερες τιμές στο CIRS-D (αναπνευστικό σύστημα), CIRS-E (οφθαλμοί-ωρλ) και CIRS-F (ανώτερο γαστρεντερικό σύστημα) σε σύγκριση με τους ασθενείς με ΔΔ-Ι. Στα υπόλοιπα λήμματα, όπως και σε 58

επιλεγμένες σωματικές νόσους, δεν παρατηρείται κάποια στατιστικά σημαντική διαφοροποίηση μεταξύ των διαγνωστικών υποομάδων με εξαίρεση τη ΧΑΠ (trend p=0.053)(πίνακες 5 και 6). Τέλος, στην σύγκριση των τιμών της σωματικής συννοσηρότητας στην κλίμακα CIRS_R πριν την έναρξη της συναισθηματικής διαταραχής (λήμματα A_R έως Μ_R) ανά διαγνωστική υποομάδα, προκύπτει στατιστικά σημαντική διαφοροποίηση μόνο στην συνολική βαθμολογία CIRS_R (λήμματα A_R έως Μ_R), καθώς η διάμεσος τιμή για την ΔΔ-ΙΙ είναι 2.00 και για την ΔΔ-Ι είναι 1.00 (2.00 στο συνολικό δείγμα) ενώ στον αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο καταγράφεται οριακά σημαντική διαφορά (trend p=0.055) (Πίνακας 7). Από την σύγκριση των τιμών στις επιλεγμένες σωματικές νόσους πριν την έναρξη της συναισθηματικής διαταραχής (_R) δεν προκύπτει κάποια στατιστικά σημαντική διαφοροποίηση μεταξύ των διαγνωστικών υποομάδων (ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙΙ) με εξαίρεση τον καρκίνο που εμφανίζει οριακή υπεροχή στη ΔΔ-ΙΙ (p=0.052)(πίνακας 8). Ο πίνακας 9 περιγράφει τον βαθμό επίδρασης του φύλου και της ηλικίας (μαζί) στην συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα A έως Μ), στον αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ), στον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) και στις επιλεγμένες σωματικές νόσους. Στατιστικώς σημαντική επίδραση ασκεί το φύλο (άνδρες) στην συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα A έως Μ) (beta= -0.168, p= 0.029), στον αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) (beta= -0.211, p= 0.007), στην παχυσαρκία (OR= 0.396, p= 0.021) και στις παθήσεις του θυρεοειδή (OR= 0.370, p= 0.026) με τις γυναίκες να επικρατούν των ανδρών. Η επίδραση της ηλικίας είναι στατιστικώς σημαντική στην συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα A έως Μ) (beta= 0.365, p< 0.001), στον αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) (beta= 0.328, p< 0.001), στην υπέρταση OR= 1.067, p= 0.001) και στην υπερλιπιδαιμία (OR= 1.058, p= 0.002). Στον πίνακα 10 υπολογίζεται ο βαθμός της επίδρασης του φύλου, της ηλικίας και της διάγνωσης (μαζί) στην συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα A έως Μ), στον αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ), στον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) και στις επιλεγμένες σωματικές 59

νόσους. Στατιστικά σημαντική επίδραση εξακολουθεί να ασκεί το φύλο (άνδρες) στον αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) (beta= -0.185, p= 0.019), στην παχυσαρκία (OR= 0.411, p= 0.029) και στις παθήσεις του θυρεοειδή (OR= 0.356, p= 0.023) ενώ η επίδραση του φύλου στη συνολική βαθμολογία της CIRS είναι τώρα οριακά σημαντική (trend p=0.075). Η επίδραση της ηλικίας παραμένει στατιστικώς σημαντική στην συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα A έως Μ) (beta= 0.344, p< 0.001), στον αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) (beta= 0.310, p< 0.001), στην υπέρταση (OR= 1.066, p= 0.001) και στην υπερλιπιδαιμία (OR= 1.058, p= 0.002). Η επίδραση της διάγνωσης (διπολική διαταραχή-ιι) διορθώνοντας για φύλο και ηλικία είναι οριακά σημαντική για τη συνολική βαθμολογία στη CIRS (trend p=0.057) ενώ είναι στατιστικώς σημαντική για τη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (OR= 5.549, p= 0.047). Στους πίνακες 11 έως 13 εκτιμάται ο βαθμός της επίδρασης των δημογραφικών, κλινικών και φαρμακολογικών δεδομένων (καθενός χωριστά κάθε φορά) στην συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα A έως Μ), στον αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) και στον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ), όπου συμπεριλαμβάνονται ως προβλεπτικοί παράγοντες το φύλο και η ηλικία. Από τα δημογραφικά χαρακτηριστικά στατιστικά σημαντική επίδραση ασκεί η εργασιακή κατάσταση (δεν εργάζεται) στην συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα A έως Μ) (beta= 0.172, p= 0.031) και στον αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) (beta= 0.161, p= 0.045), ο Δείκτης Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) (beta= 0.240, p= 0.002 και beta= 0.208, p= 0.008 αντίστοιχα) και το κάπνισμα (packyears) (beta= 0.328, p< 0.001 και beta= 0.180, p= 0.032 αντίστοιχα) (Πίνακας 11). Από τα κλινικά χαρακτηριστικά, στατιστικά σημαντική επίδραση ασκεί ο αριθμός των νοσηλειών (beta= 0.158, p= 0.038), ο αριθμός των αποπειρών αυτοκτονίας (beta= 0.266, p< 0.001), η αυτοκτονικότητα (έχει κάνει απόπειρες) (beta= 0.213, p= 0.005) και η ψυχ. συννοσηρότητα δια βίου (Άξονας Ι) (beta= 0.221, p= 0.003) στην συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα A έως Μ). Στον αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) σημαντική επίδραση ασκεί ο αριθμός των αποπειρών αυτοκτονίας 60

(beta= 0.182, p< 0.017), η αυτοκτονικότητα (έχει κάνει απόπειρες) (beta= 0.207, p= 0.007) και η ψυχ. συννοσηρότητα δια βίου (Άξονας Ι) (beta= 0.234, p= 0.002) καθώς και οριακά ο αριθμός νοσηλειών (trend p=0.057). Στον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) σημαντική επίδραση ασκεί η απουσία κατάθλιψης με μελαγχολικά χαρακτηριστικά (beta= -0.292, p< 0.001) και οριακά η αυτοκτονικότητα (έχει κάνει απόπειρες) και ο αριθμός υπερθυμικών επεισοδίων (Πίνακας 12). Αναφορικά με τα φαρμακολογικά δεδομένα, στατιστικά σημαντική επίδραση ασκεί η λήψη αντιεπιληπτικών (δια βίου) στον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) (beta= 0.175, p= 0.036) (Πίνακας 13). Τέλος, παρατηρείται σημαντική επίδραση της σωματικής συννοσηρότητας πριν την έναρξη της συναισθηματικής διαταραχής στην συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα A έως Μ) και στον αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) (p< 0.001) (Πίνακας 14). Στους πίνακες 15 έως 17 εκτιμάται ο βαθμός της επίδρασης των δημογραφικών, κλινικών και φαρμακολογικών δεδομένων (καθενός χωριστά κάθε φορά) στις επιλεγμένες σωματικές νόσους, διορθώνοντας για το φύλο και την ηλικία. Από τα δημογραφικά χαρακτηριστικά στατιστικά σημαντική επίδραση ασκεί η κατάσταση διαβίωσης (ζει μόνος) στα αυτοάνοσα νοσήματα (OR= 3.218, p= 0.036, θετική συσχέτιση), τα χρόνια εκπαίδευσης στον σακχαρώδη διαβήτη (OR= 0.819, p= 0.021, αρνητική συσχέτιση) και στην χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (OR= 1.219, p= 0.033, θετική συσχέτιση), ο Δείκτης Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) στην υπέρταση (OR= 1.135, p= 0.001), στην υπερλιπιδαιμία (OR= 1.073, p= 0.031), στον σακχαρώδη διαβήτη (OR= 1.135, p= 0.006) και οριακά στην χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (p= 0.052)(θετικές συσχετίσεις) και το κάπνισμα (packyears) στην ημικρανία (OR= 1.021, p= 0.044, θετική συσχέτιση), στην αρθρίτιδα (OR= 1.042, p= 0.032, θετική συσχέτιση) και οριακά στον καρκίνο (OR= 1.039, p= 0.066, θετική επίδραση) (Πίνακας 15). Από τα κλινικά χαρακτηριστικά στατιστικά σημαντική επίδραση ασκεί ο αριθμός των νοσηλειών στις αρρυθμίες (OR= 1.235, p= 0.002, θετική συσχέτιση), η αυτοκτονικότητα (έχει κάνει απόπειρες) (OR= 2.280, p= 0.022, θετική συσχέτιση) και η κατάθλιψη με μελαγχολικά χαρακτηριστικά (OR= 0.305, p= 0.002, αρνητική συσχέτιση) στην παχυσαρκία, η ψυχιατρική συννοσηρότητα δια βίου (Άξονας Ι) στην ημικρανία 61

(OR= 2.653, p= 0.039, θετική συσχέτιση), η διάγνωση πιο πρόσφατου επεισοδίου (μανιακού/υπομανιακού) (OR= 2.198, p= 0.038), τα μη συμβατά με τη διάθεση ψυχωτικά στοιχεία (ΟR= 2.645, p= 0.032) και η ψυχιατρική συννοσηρότητα δια βίου (Άξονας Ι) (OR= 2.210, p= 0.040) στις παθήσεις θυρεοειδή (θετικές συσχετίσεις), η κατάθλιψη με άτυπα χαρακτηριστικά (υπερυπνία, πρόσληψη βάρους) στην χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (OR= 11.165, p=0.007, έντονα θετική συσχέτιση), ο αριθμός επεισοδίων κατάθλιψης (OR= 1.075, p= 0.043), ο αριθμός επεισοδίων μανίας/υπομανίας (OR= 1.212, p= 0.006) και ο συνολικός αριθμός επεισοδίων διάθεσης (OR= 1.079, p= 0.034) στον καρκίνο (θετικές συσχετίσεις) (Πίνακας 16). Από τα δια βίου φαρμακολογικά δεδομένα προστατευτική δράση ασκεί η λήψη αντιψυχωτικών (OR= 0.064, p= 0.045) στην αρθρίτιδα και η λήψη αντιεπιληπτικών (OR= 0.235, p= 0.011) στα αυτοάνοσα νοσήματα (Πίνακας 17). Στον πίνακα 18 εκτιμάται μέσω μοντέλων πολλαπλής παλινδρόμησης ο βαθμός της επίδρασης στην συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα A έως Μ), στον αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) και στον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) όσων δημογραφικών, κλινικών και φαρμακολογικών χαρακτηριστικών συγκεντρώνουν στις προηγηθείσες αναλύσεις (πίνακες 10 έως 14) p< 0.2, ενώ συμπεριλαμβάνονται επίσης ως προβλεπτικοί παράγοντες το φύλο, η ηλικία, η διάγνωση και η διάρκεια της νόσου. Στατιστικά σημαντική επίδραση στην συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα Α έως Μ) ασκεί το φύλο (άνδρες) (beta= -0.122, p= 0.027), η διάρκεια της νόσου (beta= 0.312, p< 0.001), ο Δείκτης Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) (beta= 0.254, p< 0.001), το κάπνισμα (packyears) (beta= 0.219, p< 0.001), η ψυχιατρική συννοσηρότητα δια βίου (Άξονας Ι) (beta= 0.138, p= 0.011) και η συνολική βαθμολογία CIRS_R (λήμματα A_R έως Μ_R) (beta= 0.668, p< 0.001). Στατιστικά σημαντική επίδραση στον αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) ασκεί το φύλο (άνδρες) (beta= -0.131, p= 0.016), η ηλικία (beta= 0.138, p= 0.031), η διάρκεια της νόσου (beta= 0.274, p< 0.001), η ψυχιατρική συννοσηρότητα δια βίου (Άξονας Ι) (beta= 0.153, p= 0.004) και ο αριθμός συστημάτων με σωματική νόσο στην CIRS_R (λήμματα A_R έως Μ_R) (beta= 0.678, p< 0.001). Τέλος, στατιστικά σημαντική 62

επίδραση στον Δείκτη Μάζας Σώματος (BMI) ασκεί η κατάθλιψη με μελαγχολικά χαρακτηριστικά (beta= -0.280, p 0.001) (Πίνακας 18). Στον πίνακα 19 εκτιμάται ο βαθμός της επίδρασης όσων δημογραφικών, κλινικών και φαρμακολογικών χαρακτηριστικών συγκεντρώνουν στις προηγηθείσες αναλύσεις (πίνακες 15 έως 17) p< 0.2 στις επιλεγμένες σωματικές νόσους, ενώ συμπεριλαμβάνονται επίσης ως προβλεπτικοί παράγοντες το φύλο, η ηλικία, η διάγνωση και η διάρκεια της νόσου και αποκλείοντας όσους ασθενείς εμφανίζουν τη συγκεκριμένη (κάθε φορά) συννοσηρή σωματική νόσο αμέσως πριν την έναρξη της συναισθηματικής διαταραχής. Στατιστικά σημαντική επίδραση στην αρρυθμία ασκεί ο αριθμός των νοσηλειών (OR= 1.383, p= 0.001). Στην υπέρταση η ηλικία (OR= 1.096, p< 0.001), ο Δείκτης Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) (OR= 1.137, p= 0.001), τα συμβατά με τη διάθεση ψυχωτικά στοιχεία (OR= 2.820, p= 0.041) και η κατάθλιψη με άτυπα χαρακτηριστικά (υπερυπνία, πρόσληψη βάρους) (ΟR= 3.799, p= 0.041). Στην υπερλιπιδαιμία ασκεί θετική επίδραση η διάρκεια της νόσου (OR= 1.043, p= 0.016), ο Δείκτης Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) (OR= 1.090, p= 0.014) και η αυτοκτονικότητα (έχει κάνει απόπειρες) (OR= 0.368, p= 0.021). Στον σακχαρώδη διαβήτη ασκούν προστατευτική επίδραση τα χρόνια εκπαίδευσης (ΟR= 0.847, p= 0.032) σε αντίθετη με τον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) (OR= 1.124, p= 0.010). Στα αυτοάνοσα νοσήματα επίδραση ασκούν το φύλο (άνδρες) (OR= 0.099, p= 0.045), η διάρκεια της νόσου (OR= 1.118, p= 0.005), η κατάσταση διαβίωσης (ζει μόνος, -η) (OR= 8.880, p= 0.006), τα χρόνια εκπαίδευσης (OR= 1.246, p= 0.016), ο αριθμός αποπειρών αυτοκτονίας (OR= 1.251, p= 0.033) και η λήψη αντιεπιληπτικών (OR= 0.031, p< 0.001). Στην αρθρίτιδα επίδραση ασκεί η διάρκεια της νόσου (OR= 1.146, p= 0.006) όπως και στις παθήσεις του θυρεοειδή (OR= 1.044, p= 0.021). Στην χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, επίδραση ασκεί ο Δείκτης Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) (OR= 1.201, p= 0.019) και η κατάθλιψη με άτυπα χαρακτηριστικά (υπερυπνία, πρόσληψη βάρους) (OR= 12.716, p= 0.009) και στον καρκίνο ο αριθμός επεισοδίων μανίας/υπομανίας (OR= 1.230, p= 0.007). Τέλος, προκύπτει στατιστικά σημαντική η αλληλεπίδραση της διάρκειας της νόσου με την δια βίου ψυχιατρική συννοσηρότητα (Άξονας Ι) στην 63

συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα Α έως Μ) (beta= 0.234, p= 0.034) (γράφημα 1) και στον αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα Α έως Μ) (beta= 0.332, p= 0.003) (γράφημα 2) (Πίνακας 20). Οι ασθενείς που έχουν δια βίου νοσήσει από κάποια συννοσηρή ψυχιατρική διαταραχή πέρα από την διπολική διαταραχή εμφανίζουν ταχύτερη αύξηση της σωματικής συννοσηρότητας με τη διάρκεια της νόσου σε σύγκριση με αυτούς που δεν έχουν εμφανίσει κάποια άλλη διαταραχή από τον Άξονα Ι. Να σημειωθεί τέλος πως στις αναλύσεις δεν έγινε διόρθωση για πολλαπλές συγκρίσεις (bonferroni correction), καθώς η ανάλυση ήταν διερευνητική. 64

2.4. Πίνακες αποτελεσμάτων Πίνακας 1. Δημογραφικά χαρακτηριστικά του δείγματος και σύγκριση μεταξύ των διαγνωστικών υποομάδων (ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙΙ) ΔΔ-Ι (n= 92) ΔΔ-II (n= 56) Συνολικό δείγμα (Ν= 148) Σύγκριση BP-I, BP-II Mean± SD (range) οr Median, IQR (25 th perc- 75 th perc) or N (%) Φύλο (άνδρες) 35 (38%) 11 (19.6%) 46 (31.1%) p= 0.019 a Ηλικία 47. 29 ± 11.8 (24-73) Οικογενειακή κατάσταση 50.38 ± 10.2 (28-78) 48.46 ± 11.2 (24-78) ελεύθερος,-η 30 (32.6%) 11 (19.6%) 41 (27.7%) παντρεμένος, -η 39 (42.4%) 26 (46.4%) 65 (43.9%) χήρος,-α 5 (5.4%) 3 (5.4%) 8 (5.4%) διαζευγμένος,-η /σε διάσταση Κατάσταση διαβίωσης (ζει μόνος, -η) Εργασιακή κατάσταση 18 (19.6%) 16 (28.6%) 34 (23.0%) p= 0.104 b p= 0.320 a 20 (21.7%) 14 (25%) 34 (23%) p= 0.647 a εργαζόμενος, -η 32 (34.8%) 17 (30.4%) 49 (33.1%) άνεργος, -η 34 (37%) 24 (42.9%) 58 (39.2%) συνταξιούχος 26 (28.3%) 15 (26.8%) 41 (27.7%) Χρόνια εκπαίδευσης 12.00 ± 4.19 (6-31) Δείκτης Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) 28.55 ± 7.6 (25.00-32.50) Κάπνισμα (packyears) 14.00, 33.50 (0.00-33.50) a Pearson Chi Square b t-test c Mann-Whitney test 13.00 ± 4.55 (6-26) 28.45 ± 9.3 (24.65-33.80) 18.00, 38.00 (2.00-40.00) 12.00 ± 4.32 (6-31) 28.55 ± 8.2 (25.00-33.20) 15.00, 35.00 (0.00-35.00) p= 0.762 a p= 0.659 c p= 0.503 c p= 0.296 c 65

Πίνακας 2. Κλινικά χαρακτηριστικά του δείγματος και σύγκριση μεταξύ των διαγνωστικών υποομάδων (ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙΙ) ΔΔ-Ι (n= 92) ΔΔ-ΙI (n= 56) Συνολικό δείγμα (Ν= 148) Σύγκριση ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙΙ Mean± SD (range) οr Median, IQR (25 th perc- 75 th perc) or N (%) Ηλικία έναρξης της νόσου 28.00, 12.00 (22.50-33.50) 31.00, 18.00 (22.50-43.00) 29.00, 15.00 (23.00-38.00) p= 0.014 a Διάρκεια νόσου 17.00, 18.00 (8.00-25.50) 14.50, 13.00 (9.00-21.50) 15.50, 17.00 (8.00-25.00) p= 0.345 a Πολικότητα 1 ου επεισοδίου (μανία) 39 (42.4%) 9 (16.1%) 48 (32.4%) p< 0.001 b Αριθμός επεισοδίων κατάθλιψης 3.00, 3.00 (2.00-5.00) 3.00, 6.00 (2.00-8.00) 3.00, 3.00 (2.00-5.00) p= 0.112 a Αριθμός επεισοδίων μανίας/υπομανίας 3.00, 3.00 (2.00-5.00) 2.00, 2.00 (1.00-3.00) 2.00, 3.00 (1.00-4.00) p= 0.005 a Συνολικός αριθμός επεισοδίων διάθεσης 6.00, 5.00 (4.00-9.00) 6.00, 7.00 (4.00-11.00) 6.00, 6.00 (4.00-10.00) p= 0.888 a Επικρατούσα πολικότητα μανιακή 24 (26.1%) 5 (8.9%) 29 (19.6%) καταθλιπτική 28 (30.4%) 30 (53.6%) 58 (39.2%) p=0.006 b απροσδιόριστη 40 (43.5%) 21 (37.5%) 61 (41.2%) Αριθμός νοσηλειών 3.00, 3.00 (1.00-4.00) 2.00, 2.00 (1.00-3.00) 2.00, 3.00 (1.00-4.00) p= 0.019 a a Mann-Whitney test b Pearson Chi Square (συνέχεια) 66

Πίνακας 2.(συνέχεια) Αριθμός αποπειρών αυτοκτονίας ΔΔ-Ι (n= 92) ΔΔ-ΙI (n= 56) Συνολικό δείγμα (Ν= 148) Mean± SD (range) οr Median, IQR (25 th perc- 75 th perc) or N (%) 0.00, 1.00 1.00, 2.00 0.00, 2.00 (0.00-1.00) (0.00-2.00) (0.00-2.00) Σύγκριση ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙΙ p= 0.048 a Αυτοκτονικότητα 37 (40.2%) 30 (53.6%) 67 (45.3%) p= 0.113 b (έχει κάνει απόπειρες) Διάγνωση πιο πρόσφατου επεισοδίου μανιακό/υπομανιακό 54 (58.7%) 7 (12.5%) 61 (41.2%) p< 0.001 b Ψυχωτικά στοιχεία 70 (76.1%) 9 (16.1%) 79 (53.4%) p< 0.001 b Συμβατά με τη διάθεση ψυχωτικά στοιχεία 61 (66.3%) 9 (16.1%) 70 (47.3%) p< 0.001 b Μη συμβατά με τη διάθεση ψυχωτικά στοιχεία Κατάθλιψη με άτυπα χαρακτηριστικά (υπερυπνία, πρόσληψη βάρους) Κατάθλιψη με μελαγχολικά χαρακτηριστικά 36 (39.1%) 1 (1.8%) 37 (25%) p< 0.001 b 13 (14.1%) 14 (25%) 27 (18.2%) p= 0.097 b 40 (43.5%) 24 (42.9%) 64 (43.2%) p= 0.941 b a Mann-Whitney test b Pearson Chi Square 67

Πίνακας 3. Δια βίου ψυχιατρική συννοσηρότητα του δείγματος και σύγκριση μεταξύ των διαγνωστικών υποομάδων (ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙΙ) Ψυχιατρική Συννοσηρότητα (Άξονας Ι) Αριθμός Συννοσηροτήτων (Άξονας Ι) ΔΔ-Ι (n= 92) ΔΔ-ΙI (n= 56) Συνολικό δείγμα (Ν= 148) Σύγκριση ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙΙ a Mean± SD (range) οr Median, IQR (25 th perc- 75 th perc) or N (%) 19 (20.7%) 27 (48.2%) 46 (31.1%) p< 0.001 καμία 73 (79.3%) 30 (53.6%) 103 (69.6%) μία 15 (16.3% 11 (19.6%) 26 (17.6%) p= 0.001 δύο ή περισσότερες 4 (4.4%) 15 (26.8%) 19 (12.8%) Διαταραχή πανικού 6 (6.5%) 15 (26.8%) 21 (14.2%) p= 0.001 Κοινωνική αγχώδης διαταραχή Ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή Γενικευμένη αγχώδης διαταραχή 0 (0%) 2 (3.6%) 2 (1.4%) p= 0.142 1 (1.1%) 7 (12.5%) 8 (5.4%) p= 0.005 2 (2.2%) 7 (12.5%) 9 (6,1%) p= 0.027 Δυσθυμία 0 (0%) 1 (1.8%) 1 (0.7%) p= 0.378 Διαταραχή χρήσης αλκοόλ 3 (3.3%) 10 (17.9%) 13 (8.8%) p= 0.005 Διαταραχές πρόσληψης τροφής 2 (2.2%) 2 (3.6%) 4 (2.7%) p= 0.634 a Pearson Chi Square 68

Πίνακας 4. Δια βίου ψυχιατρική φαρμακευτική αγωγή του δείγματος και σύγκριση μεταξύ των διαγνωστικών υποομάδων (ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙΙ) Ψυχιατρική.φαρμακευτική αγωγή ΔΔ-Ι (n= 92) ΔΔ-ΙI (n= 56) Συνολικό δείγμα (Ν= 148) Mean± SD (range) οr Median, IQR (25 th perc- 75 th perc) or N (%) Σύγκριση ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙΙ a Λήψη λιθίου 36 (39.1%) 13 (23.2%) 49 (33.1%) p= 0.046 Λήψη αντιψυχωτικών 91 (98.9%) 53 (94.6%) 144 (97.3%) p= 0.152 Λήψη αντικαταθλιπτικών 84 (91.3%) 56 (100%) 140 (94.6%) p= 0.025 Λήψη αντιεπιληπτικών 82 (89.1%) 42 (75%) 124 (83.8%) p= 0.024 a Pearson Chi Square 69

Πίνακας 5. Παρουσία σωματικής συννοσηρότητας (κλίμακα CIRS, λήμματα Α έως Μ) στο δείγμα και σύγκριση μεταξύ των διαγνωστικών υποομάδων (ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙΙ) ΔΔ-Ι (n= 92) ΔΔ-ΙI (n= 56) Συνολικό δείγμα (Ν= 148) Σύγκριση ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙΙ a CIRS (λήμματα Α έως Μ) Mean± SD (range) οr Median, IQR (25 th perc- 75 th perc) or N (%) CIRS-A (καρδιά) 0.00,0.00 (0.00-0.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) p= 0.078 CIRS-B (αγγεία) 0.00,2.00 (0.00-2.00) 0.00,2.00 (0.00-2.00) 0.00,2.00 (0.00-2.00) p= 0.393 CIRS-C (αίμα) 0.00, 0.00 (0.00-0.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) p= 0.771 CIRS-D (αναπνευστικό σύστημα) 1.00, 2.00 (0.00-2.00) 2.00, 2.00 (1.00-3.00) 1.00, 2.00 (0.00-2.00) p= 0.048 CIRS-E (οφθαλμοί-ωρλ) 1.00,1.00 (0.00-1.00) 1.00, 0.00 (1.00-1.00) 1.00,1.00 (0.00-1.00) p= 0.002 CIRS-F (ανώτερο γαστρεντερικό σύστημα) 0.00,0.00 (0.00-0.00) 0.00,1.00 (0.00-1.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) p= 0.037 CIRS-G (κατώτερο γαστρεντερικό) 0.00,1.00 (0.00-1.00) 0.00, 1.00 (0.00-1.00) 0.00,1.00 (0.00-1.00) p= 0.774 CIRS-Η (ήπαρ) 0.00, 0.00 (0.00-0.00) 0.00, 0.00 (0.00-0.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) p= 0.518 CIRS-I (νεφροί) 0.00, 0.00 (0.00-0.00) 0.00, 0.00 (0.00-0.00) 0.00, 0.00 (0.00-0.00) p= 0.776 CIRS-J (υπόλοιπο ουρογεννητικό σύστημα) 0.00, 0.00 (0.00-0.00) 0.00, 0.00 (0.00-0.00) 0.00, 0.00 (0.00-0.00) p= 0.492 CIRS-K (μυοσκελετικό σύστημα) 0.00,1.00 (0.00-1.00) 0.00,1.00 (0.00-1.00) 0.00,1.00 (0.00-1.00) p= 0.537 CIRS-L (ΚΝΣ) 0.00,1.00 (0.00-1.00) CIRS-Μ (ενδοκρινολογικό 1.00,2.00 σύστημα-μεταβολισμόςμαστός) (0.00-2.00) 0.00,1.00 (0.00-1.00) 1.00,2.00 (0.00-2.00) 0.00,1.00 (0.00-1.00) 1.00,2.00 (0.00-2.00) p= 0.214 p= 0.204 Συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα A έως Μ) 5.00, 5.00 (3.00-8.00) 7.00, 5.00 (5.00-10.00) 6.00, 5.00 (5.00-10.00) p= 0.004 Αριθμός συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) a Mann-Whitney test 4.00, 4.00 (2.00-5.50) 5.00, 2.00 (4.00-6.00) 4.00, 3.00 (3.00-6.00) p= 0.006 70

Πίνακας 6. Παρουσία των επιλεγμένων σωματικών νόσων στο συνολικό δείγμα και σύγκριση μεταξύ των διαγνωστικών υποομάδων (ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙΙ) ΔΔ-Ι (n= 92) ΔΔ-ΙI (n= 56) Συνολικό δείγμα (Ν= 148) Σύγκριση ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙΙ a Mean± SD (range) οr Median, IQR (25 th perc- 75 th perc) or N (%) Επιλεγμένες σωματικές νόσοι Αρρυθμίες 4 (4.3%) 3 (5.4%) 7 (4.7%) p= 1.000 Υπέρταση 21 (22.8%) 16 (28.6%) 37 (25.0%) p= 0.434 Υπερλιπιδαιμία 24 (26.1%) 19 (33.9%) 43 (29.1%) p= 0.308 Σακχαρώδης Διαβήτης 9 (9.8%) 7 (12.5%) 16 (10.8%) p= 0.606 Παχυσαρκία 31 (33.4%) 24 (42.9%) 55 (37.7%) p= 0.380 Αυτοάνοσα Νοσήματα 8 (8.7%) 9 (16.1%) 17 (11.5%) p= 0.172 Ημικρανία 12 (13.0%) 10 (17.9%) 22 (14.9%) p= 0.425 Αρθρίτιδα 3 (3.3%) 2 (3.6%) 5 (3.4%) p= 1.000 Παθήσεις Θυρεοειδή 27 (29.3%) 17 (30.4%) 44 (29.7%) p= 0.896 Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια 2 (2.2%) 6 (10.7%) 8 (5.4%) p= 0.053 Καρκίνος 3 (3.3%) 2 (3.6%) 5 (3.4%) p= 1.000 a Pearson Chi Square 71

Πίνακας 7. Σωματική συννοσηρότητα πριν την έναρξη της συναισθηματικής διαταραχής (κλίμακα CIRS_R, λήμματα A_R έως Μ_R) στο συνολικό δείγμα και ανά διαγνωστική υποομάδα (ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙI) CIRS (λήμματα Α έως Μ) ΔΔ-Ι (n= 92) ΔΔ-ΙI (n= 56) Συνολικό δείγμα (Ν= 148) Mean± SD (range) οr Median, IQR (25 th perc- 75 th perc) or N (%) Σύγκριση ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙΙ a CIRS-A_R (καρδιά) 0.00,0.00 (0.00-0.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) p= 0.617 CIRS-B_R (αγγείαυπέρταση) 0.00,0.00 (0.00-0.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) p= 0.784 CIRS-C_R (αίμα) 0.00, 0.00 (0.00-0.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) p= 0.277 CIRS-D_R (αναπνευστικό σύστημα) 0.00, 1.00 (0.00-1.00) 1.00, 1.00 (0.00-1.00) 0.00, 1.00 (0.00-1.00) p= 0.127 CIRS-E_R (οφθαλμοί-ωρλ) 0.00,1.00 (0.00-1.00) 0.00, 1.00 (0.00-1.00) 0.00,1.00 (0.00-1.00) p= 0.167 CIRS-F_R (ανώτερο γαστρεντερικό σύστημα) CIRS-G_R (κατώτερο γαστρεντερικό) 0.00,0.00 (0.00-0.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) p= 0.326 p= 0.722 CIRS-Η_R (ήπαρ) 0.00, 0.00 (0.00-0.00) 0.00, 0.00 (0.00-0.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) p= 0.290 CIRS-I_R (νεφροί) 0.00, 0.00 (0.00-0.00) 0.00, 0.00 (0.00-0.00) 0.00, 0.00 (0.00-0.00) p= 1.000 CIRS-J_R (υπόλοιπο ουρογεννητικό σύστημα) CIRS-K_R (μυοσκελετικό σύστημα) 0.00, 0.00 (0.00-0.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) 0.00, 0.00 (0.00-0.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) 0.00, 0.00 (0.00-0.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) p= 0.254 p= 0.197 CIRS-L_R (ΚΝΣ) 0.00,0.00 (0.00-0.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) p= 0.679 CIRS-Μ_R (ενδοκρινολογικό σύστημα-μεταβολισμόςμαστός) Συνολική βαθμολογία CIRS_R (λήμματα A_R έως Μ_R) 0.00,0.00 (0.00-0.00) 1.00, 3.00 (0.00-3.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) 2.00, 3.00 (1.00-4.00) 0.00,0.00 (0.00-0.00) 2.00, 4.00 (0.00-3.50) p= 0.207 p= 0.036 Αριθμός συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS_R (λήμματα A_R έως Μ_R) a Mann-Whitney test 1.00, 3.00 (0.00-3.00) 2.00, 2.00 (1.00-3.00) 1.00, 3.00 (0.00-3.00) p= 0.055 72

Πίνακας 8. Παρουσία των επιλεγμένων σωματικών νόσων πριν την έναρξη της συναισθηματικής διαταραχής (_R) στο συνολικό δείγμα και σύγκριση μεταξύ των διαγνωστικών υποομάδων (ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙΙ) ΔΔ-Ι (n= 92) ΔΔ-ΙI (n= 56) Συνολικό δείγμα (Ν= 148) Σύγκριση ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙΙ a Mean± SD (range) οr Median, IQR (25 th perc- 75 th perc) or N (%) Επιλεγμένες σωματικές νόσοι_r * Αρρυθμίες_R 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) p=1.000 Υπέρταση_R 2 (2.2%) 0 (0%) 2 (1.4%) p= 1.000 Υπερλιπιδαιμία_R 1 (1.1%) 3 (5.4%) 4 (2.7%) p= 0.152 Σακχαρώδης Διαβήτης_R Αυτοάνοσα Νοσήματα_R 1 (1.1%) 1 (1.8%) 2 (1.4%) p= 1.000 2 (2.2%) 2 (3.6%) 4 (2.7%) p= 0.634 Ημικρανία_R 5 (5.4%) 7 (12.5%) 12 (8.1) p= 0.212 Αρθρίτιδα_R 0 (0%) 1 (1.8%) 1 (0.7%) p= 0.378 Παθήσεις Θυρεοειδή_R Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια_R 6 (6.5%) 8 (14.3%) 14 (9.5%) p= 0.118 0 (0%) 2 (3.6%) 2 (1.4%) p= 0.142 Καρκίνος_R 0 (0%) 3 (5.4%) 3 (2%) p= 0.052 * Δεν συμπεριλήφθηκε στον ανωτέρω πίνακα συνάφειας η Παχυσαρκία_R καθώς δεν υπάρχει αξιόπιστη καταγραφή του BMI πριν την έναρξη της συναισθηματικής διαταραχής (ΒΜΙ_R) a Pearson Chi Square 73

Πίνακας 9. Εκτίμηση της επίδρασης του φύλου και της ηλικίας στην συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα A έως Μ), στον αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ), στον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) και σε επιλεγμένες σωματικές νόσους Φύλο (άνδρες) Συνολική βαθμολογία CIRS beta= -0.168 (λήμματα A έως Μ) a p= 0.029 Αριθμός συστημάτων με σωματική beta= -0.211 νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) a p= 0.007 Δείκτης Μάζας Σώματος (BMI) a beta= -0.143 p= 0.085 Ηλικία beta= 0.365 p< 0.001 beta= 0.328 p< 0.001 beta= 0.121 p= 0.143 Επιλεγμένες σωματικές νόσοι b Αρρυθμίες OR= 0.334 p= 0.319 Υπέρταση OR= 1.217 p= 0.642 Υπερλιπιδαιμία OR= 0.523 p= 0.135 Σακχαρώδης Διαβήτης OR= 0.451 p= 0.238 Παχυσαρκία OR= 0.396 p= 0.021 Αυτοάνοσα Νοσήματα OR= 0.438 p= 0.213 Ημικρανία OR= 1.024 p= 0.962 Αρθρίτιδα OR= 0.483 p= 0.526 Παθήσεις Θυρεοειδή OR= 0.370 p= 0.026 OR= 1.041 p= 0.264 OR= 1.067 p= 0.001 OR= 1.058 p= 0.002 OR= 1.037 p= 0.137 OR= 1.011 p= 0.490 OR= 1.003 p= 0.909 OR= 1.024 p= 0.388 OR= 1.065 p= 0.144 OR= 1.027 p=0.118 Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια OR= 1.263 p= 0.760 OR= 1.052 p= 0.127 Καρκίνος OR= 0.000 p= 0.998 OR= 1.034 p= 0.446 a Linear Regression b Logistic Regression 74

Πίνακας 10. Εκτίμηση της επίδρασης του φύλου, της ηλικίας και της διάγνωσης στην συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα A έως Μ), στον αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ), στον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) και στις επιλεγμένες σωματικές νόσους Φύλο (άνδρες) Ηλικία Διάγνωση (ΔΔ-ΙI) Συνολική βαθμολογία CIRS beta= -0.138 (λήμματα A έως Μ) a p= 0.075 Αριθμός συστημάτων με σωματική beta= -0.185 νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) a p= 0.019 Δείκτης Μάζας Σώματος (BMI) a beta= -0.138 p= 0.103 Επιλεγμένες σωματικές νόσοι b Αρρυθμίες OR= 0.332 p= 0.312 Υπέρταση OR= 1.268 p= 0.582 Υπερλιπιδαιμία OR= 0.539 p= 0.161 Σακχαρώδης Διαβήτης OR= 0.458 p= 0.252 Παχυσαρκία OR= 0.411 p= 0.029 Αυτοάνοσα Νοσήματα OR= 0.496 p= 0.298 Ημικρανία OR= 1.100 p= 0.852 Αρθρίτιδα OR= 0.471 p= 0.561 Παθήσεις Θυρεοειδή OR= 0.356 p= 0.023 beta= 0.344 p< 0.001 beta= 0.310 p< 0.001 beta= 0.118 p= 0.158 OR= 1.041 p= 0.265 OR= 1.066 p= 0.001 OR= 1.057 p= 0.002 OR= 1.037 p= 0.142 OR= 1.010 p= 0.531 OR= 0.999 p= 0.974 OR= 1.016 p= 0.448 OR= 1.066 p= 0.141 OR= 1.028 p=0.106 beta= 0.149 p= 0.057 beta= 0.132 p= 0.095 beta= 0.022 p= 0.797 OR= 0.981 p=0.981 OR= 1.233 p= 0.612 OR= 1.171 p= 0.686 OR= 1.076 p= 0.894 OR= 1.193 p= 0.626 OR= 1.808 p= 0.266 OR= 1.410 p= 0.475 OR= 0.865 p= 0.897 OR= 0.823 p= 0.615 Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια OR= 1.801 p= 0.465 OR= 1.801 p= 0.210 OR= 5.549 p= 0.047 Καρκίνος OR= 0.000 p= 0.998 a Linear Regression b Logistic Regression OR= 1.034 p= 0.434 OR= 0.785 p= 0.797 75

Πίνακας 11. Εκτίμηση της επίδρασης δημογραφικών χαρακτηριστικών (καθενός χωριστά κάθε φορά) στην συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα A έως Μ), στον αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) και στον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ)* Κατάσταση διαβίωσης (ζει μόνος, - η) Συνολική βαθμολογία CIRS beta= 0.032 (λήμματα A έως Μ) a p= 0.680 Εργασιακή κατάσταση (δεν εργάζεται) beta= 0.172 p= 0.031 Χρόνια εκπαίδευσης beta= -0.125 p= 0.150 Δείκτης Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) beta= 0.240 p= 0.002 Κάπνισμα (packyears) beta= 0.328 p< 0.001 Αριθμός συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) a beta= 0.040 p= 0.604 beta= 0.161 p= 0.045 beta= -0.075 p= 0.394 beta= 0.208 p= 0.008 beta= 0.180 p= 0.032 Δείκτης Μάζας Σώματος beta= -0.092 (BMI) a p= 0.268 beta= 0.085 p= 0.328 beta= -0.098 p= 0.296 - beta= -0.092 p= 0.310 * Στις αναλύσεις συμπεριλήφθηκαν ως συμμεταβλητές το φύλο και η ηλικία a Linear Regression 76

Πίνακας 12. Εκτίμηση της επίδρασης των διά βίου κλινικών χαρακτηριστικών (καθενός χωριστά κάθε φορά) στην συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα A έως Μ), στον αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) και στον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ)* Συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα A έως Μ) a Ηλικία έναρξης της νόσου beta= 0.048 p= 0.588 Διάρκεια νόσου beta= -0.048 p= 0.588 Πολικότητα 1 ου επεισοδίου (μανία) beta= 0.082 p= 0.289 Αριθμός επεισοδίων κατάθλιψης beta= -0.018 p= 0.813 Αριθμός επεισοδίων μανίας/υπομανίας beta= -0.069 p= 0.372 Συνολικός αριθμός επεισοδίων διάθεσης beta= -0.033 p= 0.533 Επικρατούσα πολικότητα (μανιακή) beta= 0.049 p= 0.57 Επικρατούσα πολικότητα (καταθλιπτική) beta= 0.099 p= 0.235 Αριθμός νοσηλειών beta= 0.158 p= 0.038 Αριθμός αποπειρών αυτοκτονίας beta= 0.266 p< 0.001 Αυτοκτονικότητα (έχει κάνει απόπειρες) Διάγνωση πιο πρόσφατου επεισοδίου (μανιακό/υπομανιακό) beta= 0.213 p= 0.005 beta= 0.039 p= 0.612 Ψυχωτικά στοιχεία beta= 0.034 p= 0.666 Συμβατά με τη διάθεση ψυχωτικά στοιχεία Μη συμβατά με τη διάθεση ψυχωτικά στοιχεία Κατάθλιψη με άτυπα χαρακτηριστικά (υπερυπνία, πρόσληψη βάρους) Κατάθλιψη με μελαγχολικά χαρακτηριστικά beta= 0.017 p= 0.822 beta= -0.018 p= 0.827 beta= 0.061 p= 0.486 beta= -0.030 p= 0.700 Αριθμός συστημάτων με σωματική νόσο CIRS (λήμματα A έως Μ) a beta= 0.058 p= 0.514 beta= -0.058 p= 0.514 beta= 0.041 p= 0.596 beta= -0.077 p= 0.325 beta= -0.038 p= 0.263 beta= -0.094 p= 0.228 beta= 0.032 p= 0.709 beta= 0.050 p= 0.556 beta= 0.146 p= 0.057 beta= 0.182 p= 0.017 beta= 0.207 p= 0.007 beta= -0.003 p= 0.965 beta= 0.032 p= 0.687 beta= 0.018 p= 0.819 beta= -0.007 p=0.930 beta= 0.048 p= 0.543 beta= -0.075 p= 0.334 Ψυχ. συννοσηρότητα δια βίου (Άξονας Ι) beta= 0.221 p= 0.003 beta= 0.234 p= 0.002 * Στις αναλύσεις συμπεριλήφθηκαν ως συμμεταβλητές το φύλο και η ηλικία a Linear Regression Δείκτης Μάζας Σώματος (BMI) a beta= -0.107 p= 0.257 beta= 0.108 p= 0.257 beta= -0.062 p= 0.463 beta= 0.018 p= 0.832 beta= 0.154 p= 0.064 beta= 0.094 p= 0.263 beta= -0.043 p= 0.643 beta= -0.144 p= 0.109 beta= 0.134 p= 0.105 beta= 0.075 p= 0.367 beta= 0.149 p= 0.070 beta= -0.038 p= 0.644 beta= 0.062 p= 0.461 beta= 0.015 p= 0.857 beta= 0.061 p=0.486 beta= 0.091 p= 0.284 beta= -0.292 p< 0.001 beta= 0.035 p= 0.671 77

Πίνακας 13. Εκτίμηση της επίδρασης των διά βίου φαρμακολογικών δεδομένων (καθενός χωριστά κάθε φορά) στην συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα A έως Μ), στον αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) και στον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ)* Ψυχιατρική.φαρμακευτική αγωγή Λήψη λιθίου Λήψη αντιψυχωτικών Λήψη αντικαταθλιπτικών Συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα A έως Μ) a beta= -0.082 p=0.288 beta= -0.098 p=0.202 beta= 0.108 p=0.169 Αριθμός συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) a beta= -0.076 p=0.327 beta= -0.090 p=0.244 beta= 0.075 p=0.342 Λήψη αντιεπιληπτικών beta= -0.040 p=0.605 beta= -0.081 p=0.298 * Στις αναλύσεις συμπεριλήφθηκαν ως συμμεταβλητές το φύλο και η ηλικία a Linear Regression Δείκτης Μάζας Σώματος (BMI) a beta= 0.078 p= 0.345 beta= -0.074 p= 0.370 beta= -0.021 p= 0.808 beta= 0.175 p= 0.036 78

Πίνακας 14. Εκτίμηση της επίδρασης της σωματικής συννοσηρότητας πριν την έναρξη της συναισθηματικής διαταραχής (κλίμακα CIRS_R) στην συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα A έως Μ), στον αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) και στον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ)* Συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα A έως Μ) a Αριθμός συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) a Δείκτης Μάζας Σώματος (BMI) a Συνολική βαθμολογία CIRS_R (λήμματα A_R έως Μ_R) beta= 0.538 p< 0.001 beta= 0.509 p< 0.001 beta= -0.048 p= 0.564 Αριθμός συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS_R (λήμματα A_R έως Μ_R) beta= 0.551 p< 0.001 beta= 0.588 p< 0.001 * Στις αναλύσεις συμπεριλήφθηκαν ως συμμεταβλητές το φύλο και η ηλικία a Linear Regression beta= -0.069 p= 0.408 79

Πίνακας 15. Εκτίμηση της επίδρασης δημογραφικών χαρακτηριστικών (καθενός χωριστά κάθε φορά) στις επιλεγμένες σωματικές νόσους * Κατάσταση διαβίωσης (ζει μόνος, -η) Εργασιακή κατάσταση (δεν εργάζεται) Χρόνια εκπαίδευσης Δείκτης Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) Κάπνισμα (packyears) Επιλεγμένες σωματικές νόσοι a Αρρυθμίες OR= 0.637 p= 0.685 OR= 0.882 p= 0.894 OR= 0.872 p= 0.252 OR= 1.028 p= 0.662 OR= 1.026 p= 0.159 Υπέρταση OR= 1.382 p= 0.483 OR= 1.368 p= 0.513 OR= 1.008 p= 0.882 OR= 1.135 p= 0.001 OR= 0.987 p= 0.182 Υπερλιπιδαιμία OR= 1.422 p= 0.430 OR= 1.357 p= 0.494 OR= 1.014 p= 0.784 OR= 1.073 p= 0.031 OR= 1.012 p= 0.187 Σακχαρώδης Διαβήτης OR= 0.498 p= 0.378 OR= 1.200 p= 0.780 OR= 0.819 p= 0.021 OR= 1.135 p= 0.006 OR= 1.013 p= 0.266 Παχυσαρκία OR= 0.702 p= 0.414 OR= 1.304 p= 0.504 OR= 0.948 p= 0.268 OR= 1.612 p= 0.996 OR= 0.997 p= 0.690 Αυτοάνοσα Νοσήματα OR= 3.218 p= 0.036 OR= 0.636 p= 0.430 OR= 1.100 p= 0.161 OR= 0.999 p= 0.984 OR= 1.019 p= 0.116 Ημικρανία OR= 0.285 p= 0.106 OR= 0.541 p= 0.232 OR= 0.932 p= 0.277 OR= 1.016 p= 0.692 OR= 1.021 p= 0.044 Αρθρίτιδα OR= 2.901 p= 0.271 OR= 0.318 p= 0.307 OR= 0.983 p= 0.891 OR= 1.081 p= 0.297 OR= 1.042 p= 0.032 Παθήσεις Θυρεοειδή OR= 1.700 p= 0.225 OR= 1.552 p= 0.311 OR= 1.022 p= 0.669 OR= 1.025 p= 0.423 OR= 1.000 p= 0.964 Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια OR= 0.485 p= 0.478 OR= 0.992 p= 0.993 OR= 1.219 p= 0.033 OR= 1.137 p= 0.052 OR= 1.018 p= 0.233 Καρκίνος OR= 3.166 p= 0.228 OR= 1.726 p= 0.656 OR= 0.746 p= 0.086 OR= 1.097 p= 0.182 OR= 1.039 p= 0.066 * Στις αναλύσεις συμπεριλήφθηκαν ως προβλεπτικοί παράγοντες το φύλο και η ηλικία a Logistic Regression 80

Πίνακας 16. Εκτίμηση της επίδρασης των διά βίου κλινικών χαρακτηριστικών (καθενός χωριστά κάθε φορά) στις επιλεγμένες σωματικές νόσους * Αρρυθμίες a Υπέρταση a Υπερλιπιδαιμία a Σακχαρώδης Διαβήτης a Ηλικία έναρξης της νόσου OR= 0.991 p= 0.791 Διάρκεια OR= 1.009 νόσου p= 0.791 Πολικότητα 1 ου επεισοδίου (μανία) Αριθμός επεισοδίων κατάθλιψης Αριθμός επεισοδίων μανίας/υπομανίας Συνολικός αριθμός επεισοδίων διάθεσης Επικρατούσα πολικότητα (μανιακή) Επικρατούσα πολικότητα (καταθλιπτική) OR= 0.398 p= 0.405 OR= 1.007 p= 0.920 OR= 0.998 p= 0.985 OR= 1.002 p= 0.959 OR= 1.176 p= 0.837 OR= 0.485 p= 0.384 Αριθμός νοσηλειών OR= 1.235 p= 0.002 Αριθμός αποπειρών αυτοκτονίας Αυτοκτονικότητα (έχει κάνει απόπειρες) Διάγνωση πιο πρόσφατου επεισοδίου (μανιακό/υπομανιακό) OR= 1.022 p= 0.864 OR= 1.871 p= 0.435 OR= 0.238 p= 0.191 Ψυχωτικά στοιχεία OR= 1.547 p= 0.588 OR= 0.981 p= 0.295 OR= 1.020 p= 0.295 OR= 0.887 p= 0.784 OR= 0.971 p= 0.476 OR= 0.934 p= 0.179 OR= 0.969 p= 0.246 OR= 1.188 p= 0.761 OR= 0.878 p= 0.770 OR= 0.940 p= 0.345 OR= 1.039 p= 0.540 OR= 1.722 p= 0.183 OR= 1.369 p= 0.436 OR= 1.455 p= 0.362 OR= 0.981 p= 0.304 OR= 1.019 p= 0.304 OR=1.023 p= 0.956 OR= 1.007 p= 0.856 OR= 1.005 p= 0.909 OR= 1.004 p= 0.863 OR= 0.892 p= 0.834 OR= 0.800 p= 0.592 OR= 1.052 p= 0.294 OR= 0.983 p= 0.801 OR= 0.507 p= 0.085 OR= 0.723 p= 0.409 OR= 1.144 p= 0.729 OR= 0.970 p= 0.243 OR= 1.031 p= 0.243 OR= 1.114 p= 0.854 OR= 0.987 p= 0.702 OR= 0.947 p= 0.468 OR= 0.976 p= 0.533 OR= 0.619 p= 0.569 OR= 0.799 p= 0.699 OR= 0.968 p= 0.712 OR= 1.041 p= 0.620 OR= 1.367 p= 0.566 OR= 0.654 p= 0.461 OR= 0.583 p= 0.334 Συμβατά με τη διάθεση ψυχωτικά στοιχεία OR= 1.823 p= 0.452 OR= 1.837 p= 0.136 OR= 1.100 p= 0.804 OR= 0.717 p= 0.549 Μη συμβατά με τη διάθεση ψυχωτικά στοιχεία Κατάθλιψη με άτυπα χαρακτηριστικά (υπερυπνία, πρόσληψη βάρους) Κατάθλιψη με μελαγχολικά χαρακτηριστικά OR= 0.715 p= 0.769 OR= 2.698 p= 0.288 OR= 1.795 p= 0.461 OR= 0.744 p= 0.576 OR= 2.254 p= 0.117 OR= 0.465 p= 0.078 OR= 0.583 p= 0.295 OR= 1.542 p= 0.389 OR= 0.816 p= 0.600 OR= 0.539 p= 0.446 OR= 0.762 p= 0.739 OR= 0.726 p= 0.566 Ψυχ. συννοσηρότητα δια βίου (Άξονας Ι) OR= 3.297 p= 0.137 OR= 1.402 p= 0.422 OR= 1.333 p= 0.474 OR= 1.017 p= 0.977 * Στις αναλύσεις συμπεριλήφθηκαν ως προβλεπτικοί παράγοντες το φύλο και η ηλικία a Logistic Regression (συνέχεια) 81

Πίνακας 16. (συνέχεια) Παχυσαρκία a Αυτοάνοσα Ημικρανία a Αρθρίτιδα a Νοσήματα a Ηλικία έναρξης της νόσου OR= 0.990 p= 0.586 Διάρκεια OR= 1.010 νόσου p= 0.586 Πολικότητα 1 ου επεισοδίου (μανία) Αριθμός επεισοδίων κατάθλιψης Αριθμός επεισοδίων μανίας/υπομανίας Συνολικός αριθμός επεισοδίων διάθεσης Επικρατούσα πολικότητα (μανιακή) Επικρατούσα πολικότητα (καταθλιπτική) OR= 1.430 p= 0.348 OR= 0.973 p= 0.463 OR= 1.049 p= 0.226 OR= 1.004 p= 0.838 OR= 0.527 p= 0.173 OR= 0.612 p= 0.178 Αριθμός νοσηλειών OR= 1.049 p= 0.315 Αριθμός αποπειρών αυτοκτονίας OR= 1.107 p= 0.086 OR= 0.980 p= 0.462 OR= 1.020 p= 0.462 OR= 0,676 p= 0.520 OR= 1.071 p= 0.113 OR= 1.024 p= 0.672 OR= 1.033 p= 0.229 OR= 0.287 p= 0.273 OR= 1.468 p= 0.481 OR= 0.906 p= 0.357 OR= 1.125 p= 0.076 OR= 1.009 p= 0.705 OR= 0.991 p= 0.705 OR= 1.270 p= 0.628 OR= 0.931 p= 0.243 OR= 0.986 p= 0.800 OR= 0.971 p= 0.391 OR= 2.287 p= 0.188 OR= 1.422 p= 0.517 OR= 1.044 p= 0.444 OR= 1.056 p= 0.416 OR= 0.911 p= 0.102 OR= 1.098 p= 0.102 OR= 0.596 p= 0.655 OR= 1.035 p= 0.652 OR= 1.085 p= 0.255 OR= 1.037 p= 0.370 OR= 1.420 p= 0.783 OR= 1.153 p= 0.890 OR= 0.953 p= 0.769 OR= 1.009 p= 0.954 Αυτοκτονικότητα (έχει κάνει απόπειρες) Διάγνωση πιο πρόσφατου επεισοδίου (μανιακό/υπομανιακό) OR= 2.280 p= 0.022 OR= 1.012 p= 0.974 Ψυχωτικά στοιχεία OR= 1.367 p= 0.385 Συμβατά με τη διάθεση ψυχωτικά στοιχεία Μη συμβατά με τη διάθεση ψυχωτικά στοιχεία Κατάθλιψη με άτυπα χαρακτηριστικά (υπερυπνία, πρόσληψη βάρους) Κατάθλιψη με μελαγχολικά χαρακτηριστικά OR= 1.000 p= 0.999 OR= 1.790 p= 0.180 OR= 1.384 p= 0.482 OR= 0.305 p= 0.002 OR= 1.413 p= 0.509 OR= 0.589 p= 0.348 OR= 0.834 p= 0.732 OR= 1.081 p= 0.882 OR= 1.024 p= 0.970 OR= 1.494 p= 0.532 OR= 0.925 p= 0.882 OR= 2.039 p= 0.135 OR= 0.999 p= 0.998 OR= 0.895 p= 0.815 OR= 0.932 p= 0.880 OR= 1.842 p= 0.259 OR= 0.195 p= 0.122 OR= 0.845 p= 0.724 Ψυχ. συννοσηρότητα δια βίου (Άξονας Ι) OR= 1.294 p= 0.491 OR= 1.209 p= 0.727 OR= 2.653 p= 0.039 * Στις αναλύσεις συμπεριλήφθηκαν ως προβλεπτικοί παράγοντες το φύλο και η ηλικία a Logistic Regression OR= 0.968 p= 0.973 OR= 0.360 p= 0.370 OR= 1.804 p= 0.538 OR= 2.051 p= 0.450 OR= 4.526 p= 0.151 OR= 0.000 p= 0.998 OR= 0.256 p= 0.247 OR= 0.584 p= 0.640 (συνέχεια) 82

Πίνακας 16. (συνέχεια) Παθήσεις Θυρεοειδή a Ηλικία έναρξης της νόσου ΟR= 0.985 p= 0.426 Διάρκεια OR= 1.015 νόσου p= 0.426 Πολικότητα 1 ου επεισοδίου (μανία) Αριθμός επεισοδίων κατάθλιψης Αριθμός επεισοδίων μανίας/υπομανίας Συνολικός αριθμός επεισοδίων διάθεσης Επικρατούσα πολικότητα (μανιακή) Επικρατούσα πολικότητα (καταθλιπτική) OR= 0.986 p= 0.973 OR= 1.003 p= 0.943 OR= 1.034 p= 0.416 OR= 1.011 p= 0.630 OR= 1.745 p= 0.271 OR= 0.610 p= 0.248 Αριθμός νοσηλειών OR= 1.031 p= 0.531 Αριθμός αποπειρών αυτοκτονίας OR= 1.103 p= 0.095 Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια a OR= 1.047 p= 0.190 OR= 0.956 p= 0.190 OR= 0.000 p= 0.997 OR= 0.964 p= 0.656 OR= 0.856 p= 0.319 OR= 0.946 p= 0.389 OR= 1.253 p= 0.858 OR= 2.844 p= 0.229 OR= 1.028 p= 0.757 OR= 1.108 p= 0.240 Καρκίνος a OR= 0.961 p= 0.390 OR= 1.041 p= 0.390 OR= 1.989 p= 0.471 OR= 1.075 p= 0.043 OR= 1.212 p= 0.006 OR= 1.079 p= 0.034 OR= 2.143 p= 0.437 OR= 0.384 p= 0.401 OR= 1.017 p= 0.897 OR= 0.931 p= 0.748 Αυτοκτονικότητα (έχει κάνει απόπειρες) Διάγνωση πιο πρόσφατου επεισοδίου (μανιακό/υπομανιακό) OR= 1.397 p= 0.371 OR= 2.198 p= 0.038 Ψυχωτικά στοιχεία OR= 1.361 p= 0.418 Συμβατά με τη διάθεση ψυχωτικά στοιχεία Μη συμβατά με τη διάθεση ψυχωτικά στοιχεία Κατάθλιψη με άτυπα χαρακτηριστικά (υπερυπνία, πρόσληψη βάρους) Κατάθλιψη με μελαγχολικά χαρακτηριστικά OR= 1.372 p= 0.399 OR= 2.645 p= 0.032 OR= 0.919 p= 0.868 OR= 0.552 p= 0.124 OR= 2.628 p= 0.217 OR= 0.459 p= 0.355 OR= 0.280 p= 0.138 OR= 0.340 p= 0.206 OR= 0.000 p= 0.998 OR= 11.165 p= 0.007 OR= 1.950 p= 0.386 Ψυχ. συννοσηρότητα δια βίου (Άξονας Ι) OR= 2.210 p= 0.040 OR= 1.505 p= 0.595 * Στις αναλύσεις συμπεριλήφθηκαν ως προβλεπτικοί παράγοντες το φύλο και η ηλικία a Logistic Regression OR= 0.297 p= 0.289 OR= 1.070 p= 0.943 OR= 0.278 p= 0.264 OR= 0.334 p= 0.336 OR= 0.000 p= 0.998 OR= 1.424 p= 0.769 OR= 0.333 p= 0.335 OR= 0.000 p= 0.997 83

Πίνακας 17. Εκτίμηση της επίδρασης των δια βίου φαρμακολογικών δεδομένων (καθενός χωριστά κάθε φορά) στις επιλεγμένες σωματικές νόσους * Λήψη λιθίου Λήψη αντιψυχωτικών Λήψη αντικαταθλιπτικών Λήψη αντιεπιληπτικών Επιλεγμένες σωματικές νόσοι a Αρρυθμίες OR= 3.026 p= 0.164 OR= 0.000 p= 0.999 OR= 0.000 p= 0.999 OR= 1.413 p= 0.758 Υπέρταση OR= 0.512 p= 0.140 OR= 0.762 p= 0.820 OR= 1.727 p= 0.629 OR= 0.841 p= 0.754 Υπερλιπιδαιμία OR= 0.704 p= 0.398 OR= 1.289 p= 0.830 OR= 2.036 p= 0.538 OR= 0.829 p= 0.715 Σακχαρώδης Διαβήτης OR= 0.434 p= 0.216 OR= 0.000 p= 0.999 OR= 0.000 p= 0.999 OR= 3.798 p= 0.213 Παχυσαρκία OR= 1.064 p= 0.869 OR= 0.243 p= 0.228 OR= 3.410 p= 0.267 OR= 1.966 p= 0.177 Αυτοάνοσα Νοσήματα OR= 0.619 p=0.428 OR= 0.456 p= 0.511 OR= 0.000 p= 0.999 OR= 0.235 p= 0.011 Ημικρανία OR= 0.713 p= 0.513 OR= 0.480 p= 0.539 OR= 1.093 p= 0.937 OR= 0.563 p= 0.327 Αρθρίτιδα OR= 0.000 p= 0.997 OR= 0.064 p= 0.045 OR= 0.000 p= 0.999 OR= 0.259 p= 0.187 Παθήσεις Θυρεοειδή OR= 1.545 p= 0.264 OR= 1.591 p= 0.693 OR= 2.158 p= 0.494 OR= 1.250 p= 0.662 Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια OR= 1.182 p= 0.826 Καρκίνος OR= 0.531 p= 0.581 OR= 0.000 p= 0.999 OR= 0.000 p= 0.999 OR= 0.000 p= 0.999 OR= 0.000 p= 0.999 OR= 0.000 p= 0.998 OR= 1.079 p= 0.947 * Στις αναλύσεις συμπεριλήφθηκαν ως προβλεπτικοί παράγοντες το φύλο και η ηλικία a Logistic Regression 84

Πίνακας 18. Εκτίμηση της επίδρασης των δια βίου δημογραφικών, κλινικών και φαρμακολογικών χαρακτηριστικών και της σωματικής συννοσηρότητας πριν την έναρξη της συναισθηματικής διαταραχής (κλίμακα CIRS_R) στην συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα A έως Μ), στον αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) και στον Δείκτη Μάζας Σώματος (BMI)* Συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα A έως Μ) a Αριθμός συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) b Δείκτης Μάζας Σώματος (BMI) c Φύλο (άνδρες) beta= -0.122 p= 0.027 Ηλικία - Διάρκεια νόσου beta= 0.312 p< 0.001 Δείκτης Μάζας beta= 0.254 Σώματος (ΒΜΙ) p< 0.001 Κάπνισμα (packyears) Κατάθλιψη με μελαγχολικά χαρακτηριστικά Ψυχ. συννοσηρότητα δια βίου (Άξονας Ι) Συνολική βαθμολογία CIRS_R (λήμματα A_R έως Μ_R) Αριθμός συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS_R (λήμματα A_R έως Μ_R) beta= 0.219 p< 0.001 beta= -0.131 p= 0.016 beta= 0.138 p= 0.031 beta= 0.247 p< 0.001 beta= 0.217 p< 0.001 - - beta= 0.138 p= 0.011 - beta= 0.153 p= 0.004 - - - - - beta= -0.280 p= 0.001 beta= 0.618 p< 0.001 - - - beta= 0.678 p< 0.001 * Στις παραπάνω Linear Regressions (Stepwise) χρησιμοποιήθηκαν ως προβλεπτικοί παράγοντες το φύλο, η ηλικία, η διάγνωση (ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙΙ) και η διάρκεια της νόσου και από τις υπόλοιπες μεταβλητές όσες είχαν p< 0.2 στις προηγηθείσες αναλύσεις (Πίνακες 10 έως 14). Ως πρόσθετοι προβλεπτικοί παράγοντες χρησιμοποιήθηκαν οι ακόλουθοι: a εργασιακή κατάσταση (δεν εργάζεται), χρόνια εκπαίδευσης, δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ), κάπνισμα (packyears), αριθμός νοσηλειών, αριθμός αποπειρών αυτοκτονίας, ψυχ. συννοσηρότητα δια βίου (άξονας Ι), λήψη αντικαταθλιπτικών, συνολική βαθμολογία CIRS_R (λήμματα A_R έως Μ_R) b εργασιακή κατάσταση (δεν εργάζεται), δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ), κάπνισμα (packyears), αριθμός νοσηλειών, αυτοκτονικότητα (ιδεασμός και απόπειρες), ψυχ. συννοσηρότητα δια βίου (άξονας Ι), αριθμός συστημάτων με σωματική νόσο στην CIRS_R (λήμματα A_R έως Μ_R) c αριθμός επεισοδίων μανίας/υπομανίας, επικρατούσα πολικότητα, αριθμός νοσηλειών, αυτοκτονικότητα (ιδεασμός και απόπειρες), κατάθλιψη με μελαγχολικά χαρακτηριστικά, λήψη αντιεπιληπτικών - - 85

Πίνακας 19. Εκτίμηση της επίδρασης των δημογραφικών χαρακτηριστικών, των δια βίου κλινικών χαρακτηριστικών και των δια βίου φαρμακολογικών δεδομένων στις επιλεγμένες σωματικές νόσους* Αρρυθμίες a αριθμός νοσηλειών (OR= 1.383, p= 0.001) Υπέρταση b ηλικία (OR= 1.096, p< 0.001) δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ) (OR= 1.137, p= 0.001) συμβατά με την διάθεση ψυχωτικά στοιχεία (OR= 2.820, p= 0.041 κατάθλιψη με άτυπα χαρακτηριστικά (υπερυπνία, πρόσληψη βάρους) (OR= 3.799, p= 0.041) Υπερλιπιδαιμία c δείκτης μάζας σώματος (OR= 1.090, p= 0.014 διάρκεια νόσου (OR= 1.043, p= 0.016) αυτοκτονικότητα (έχει κάνει απόπειρες) (OR= 0.368, p= 0.021) Σακχαρώδης Διαβήτης d χρόνια εκπαίδευσης (OR= 0.847, p= 0.032) δείκτης μάζας σώματος (OR= 1.124, p= 0.010) Αυτοάνοσα Νοσήματα e φύλο (OR= 0.099, p= 0.045) διάρκεια νόσου (OR= 1.118, p= 0.005) κατάσταση διαβίωσης (ζει μόνος, -η) (OR= 8.880, p= 0.006) χρόνια εκπαίδευσης (OR= 1.246, p= 0.016) αριθμός αποπειρών αυτοκτονίας (OR= 1.251, p= 0.033) λήψη αντιεπιληπτικών (OR= 0.031, p< 0.001) Αρθρίτιδα f διάρκεια νόσου (OR= 1.146, p= 0.006) Παθήσεις Θυρεοειδή g διάρκεια νόσου (OR= 1.044, p= 0.021) δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ) (OR= 1.201, p= 0.019) Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια h κατάθλιψη με άτυπα χαρακτηριστικά (υπερυπνία, πρόσληψη βάρους) (OR= 12.716, p= 0.009) Καρκίνος i αριθμός επεισοδίων μανίας/υπομανίας (OR= 1.230, p= 0.007) * Στις παραπάνω Logistic Regressions (Backward stepwise) συμπεριλήφθηκαν ως προβλεπτικοί παράγοντες το φύλο, η ηλικία, η διάγνωση (ΔΔ-Ι, ΔΔ-ΙΙ) και η διάρκεια της νόσου και από τις υπόλοιπες μεταβλητές όσες είχαν p< 0.2 στις προηγηθείσες αναλύσεις (Πίνακες 15 έως 17), αποκλείοντας όσους ασθενείς εμφανίζουν τη συγκεκριμένη (κάθε φορά) συννοσηρή σωματική νόσο αμέσως πριν την έναρξη της συναισθηματικής διαταραχής ** Δεν προέκυψε κάποιο στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα στην ημικρανία, ενώ η παχυσαρκία δεν συμπεριλήφθηκε στις αναλύσεις καθώς δεν υπάρχει αξιόπιστη καταγραφή του ΒΜΙ πριν την έναρξη της συναισθηματικής διαταραχής Ως πρόσθετοι προβλεπτικοί παράγοντες χρησιμοποιήθηκαν οι ακόλουθοι: Αρρυθμίες a : κάπνισμα (packyears), αριθμός νοσηλειών, διάγνωση πιο πρόσφατου επεισοδίου (μανιακό/υπομανιακό), ψυχ.συννοσηρότητα δια βίου (Άξονας Ι), λήψη λιθίου Υπέρταση b : δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ), κάπνισμα (packyears), αριθμός επεισοδίων μανίας/υπομανίας, αυτοκτονικότητα (έχει κάνει απόπειρες), συμβατά με τη διάθεση ψυχωτικά στοιχεία, κατάθλιψη με άτυπα χαρακτηριστικά (υπερυπνία, πρόσληψη βάρους), κατάθλιψη με μελαγχολικά χαρακτηριστικά, λήψη λιθίου 86

Υπερλιπιδαιμία c : δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ), κάπνισμα (packyears), αυτοκτονικότητα (έχει κάνει απόπειρες) Σακχαρώδης Διαβήτης d : χρόνια εκπαίδευσης, δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ) Αυτοάνοσα Νοσήματα e : κατάσταση διαβίωσης (ζει μόνος, -η), χρόνια εκπαίδευσης, κάπνισμα (packyears), αριθμός επεισοδίων κατάθλιψης, αριθμός αποπειρών αυτοκτονίας, λήψη αντιεπιληπτικών Αρθρίτιδα f : κάπνισμα (packyears), μη συμβατά με τη διάθεση ψυχωτικά στοιχεία, λήψη αντιψυχωτικών, λήψη αντιεπιληπτικών Παθήσεις Θυρεοειδή g : αριθμός αποπειρών αυτοκτονίας, διάγνωση πιο πρόσφατου επεισοδίου (μανιακό/υπομανιακό), μη συμβατά με τη διάθεση ψυχωτικά στοιχεία, κατάθλιψη με μελαγχολικά χαρακτηριστικά, ψυχ.συννοσηρότητα δια βίου (Άξονας Ι) Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια h : χρόνια εκπαίδευσης. δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ), ψυχωτικά στοιχεία, κατάθλιψη με άτυπα χαρακτηριστικά (υπερυπνία, πρόσληψη βάρους) Καρκίνος I : χρόνια εκπαίδευσης, δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ), κάπνισμα (packyears), αριθμός επεισοδίων κατάθλιψης, αριθμός επεισοδίων μανίας/υπομανίας, συνολικός αριθμός επεισοδίων διάθεσης 87

Πίνακας 20. Μελέτη των αλληλεπιδράσεων μεταξύ της διάρκειας της νόσου και της δια βίου ψυχιατρικής συννοσηρότητας (άξονας Ι) επί της συνολικής βαθμολογίας CIRS (λήμματα A έως Μ) και του αριθμού συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) * Αλληλεπίδραση διάρκειας με Ψυχ. Συννοσηρότητα δια βίου (Άξονας Ι) Συνολική βαθμολογία beta= 0.234 CIRS (λήμματα A έως Μ) a p= 0.034 Αριθμός συστημάτων με σωματική beta= 0.332 νόσο στη CIRS (λήμματα A έως Μ) b p= 0.003 * Στις παραπάνω Linear Regressions (enter) περιελήφθησαν οι ακόλουθοι προβλεπτικοί παράγοντες (Πίνακας 18): a,διάρκεια νόσου, φύλο, δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ), κάπνισμα (packyears),ψυχ. συννοσηρότητα δια βίου (Άξονας Ι), συνολική βαθμολογία CIRS_R (λήμματα A_R έως Μ_R), αλληλεπίδραση διάρκειας με ψυχ. συννοσηρότητα δια βίου (Άξονας Ι) b διάρκεια νόσου, φύλο, ηλικία, δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ)), ψυχ. συννοσηρότητα δια βίου (Άξονας Ι), αριθμός συστημάτων με σωματική νόσο στην CIRS_R (λήμματα A_R έως Μ_R), αλληλεπίδραση διάρκειας με ψυχ. συννοσηρότητα δια βίου (Άξονας Ι) 88

Γράφημα 1. Καταγραφή της αλληλεπίδρασης της διάρκειας της νόσου με την δια βίου ψυχιατρική συννοσηρότητα (Άξονας Ι) στην σχετιζόμενη με τη συναισθηματική δ/χή συνολική βαθμολογία CIRS (λήμματα Α έως Μ) 89

Γράφημα 2. Καταγραφή της αλληλεπίδρασης της διάρκειας της νόσου με την δια βίου ψυχιατρική συννοσηρότητα (Άξονας Ι) στον σχετιζόμενο με τη συναισθηματική δ/χή αριθμό συστημάτων με σωματική νόσο στη CIRS (λήμματα Α έως Μ) 90