«Καινοτοµία στην φαρµακοθεραπεία: µερικά πρόσφατα ενδιαφέροντα παραδείγµατα» Σταύρος Τοπούζης, B.Pharm., Ph.D. Τµήµα Φαρµακευτικής Πανεπιστήµιο Πατρών 3 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Εφαρµοσµένης Φαρµακευτικής 6-7 Μαΐου 2017, Θεσσαλονίκη
Κόστος ανάπτυξης φαρµάκων: εξαιρετικά υψηλό Nat Rev Drug Disc 13, 877, 2014 Το ύψος της επένδυσης επιβάλλει καινοτόµες προσεγγίσεις, µε στόχο ασθένειες µε µεγάλη αγορά US$: 2.6 Billion µέχρι την έγκριση US$: 0.3 Billion µετά την έγκριση
Κατηγοριοποίηση θεραπευτικών µορίων σχετικα µε την καινοτοµία Addition-to-class: απλή προθήκη νέου µορίου σε ήδη υπάρχουσα οµάδα Ροσουβαστατίνη (χωρίς ιδιαίτερα προτερήµατα έναντι παλαιοτέρων) Advance-in-class: η οµάδα υπάρχει, αλλά το νέο µόριο έχει σηµαντικά προτερήµατα Ρανιτιδίνη (πολύ λιγότερα ανεπιθύµητα χαρακτηριστικά απο τη σιµετιδίνη) First-in-class: το πρώτο µόριο µε στόχευση ενός νέου µοριακού µηχανισµού Σιλδεναφίλη (πρώτος εκλεκτικός PDE5 αναστ., πρώτο φάρµακο για στυτική δυσλειτουργία)
Τι θεωρούµε καινοτόµα θεραπευτικά µόρια; Μερικά κριτήρια: Στοχεύουν ασθένεια που δεν είχε επιτυχώς στοχευθεί προηγουµένως, και δή σε ασθένειες µε µεγάλη επίπτωση AZT σε HIV Προκαλούν για πρώτη φορά συγκεκριµένη θεραπευτική φυσιολογική απόκριση Ινσουλίνη σε διαβήτη Δρούν µε ένα πρωτόγνωρο µηχανισµό δράσης Oµεπραζόλη σε γαστρικό έλκος Ο τρόπος χορήγησης/φαρµακοτεχνική µορφή πλεονεκτεί έναντι οµοίως αποτελεσµατικών σκευασµάτων Εισπνεόµενες µορφές ινσουλίνης Ο φάκελλος µορίων που αποκαλούνται first-in-class ή breakthrough τυγχάνει ιδιαίτερων χειρισµών και ταχύτερων διαδικασιών έγκρισης κατά την εξέταση απο τον FDA και τον ΕΜΑ
Νέες εγκρίσεις απο FDA, 2016 P=priority Συνδυασµένα χάπια για HCV Αντιµετώπιση ψύχωσης σε Parkinson s Αντίσωµα κατά τοξίνης του C.difficile Ογκολογία. Ανοσοθεραπεία «Ορφανές» ασθ. A Mullard, Nat Rev Drug Disc, 16, 73, 2017
Πιµαβανσερίνη (Νuplazid) Ο πρώτος ειδικά σχεδιασµένος αντίστροφος αγωνιστής ( inverse agonist, σχετικά νέα έννοια, 90s) M Piascik, U of KY Ενώ ο «ουδέτερος» ανταγωνιστής δεν έχει δράση σε υποδοχέα απουσία του συνδέτη, ο αντίστροφος αγωνιστής µειώνει την «βασική», υπολειπόµενη λειτουργία του υποδοχέα
Πιµαβανσερίνη (Νuplazid) Ο πρώτος ειδικά σχεδιασµένος αντίστροφος αγωνιστής ( inverse agonist ) Bond & Ijzerman, TIPS, 27, 92, 2006 Πολλοί γνωστοί µας «ανταγωνιστές» GPCR αναγνωρίζονται πλέον και ως αντίστροφοι αγωνιστές β-ar D2-R H2-R M1-R AT1-R πχ προπρανολόλη, αλοπεριδόλη, ρανιτιδίνη, πιρενζεπίνη, λοσαρτάνη
Πιµαβανσερίνη (Νuplazid) Η πιµαβανσερίνη δρά ΕΙΔΙΚΑ σε υποδ. σεροτονίνης: Α) Αναστέλλει τους «βασικά» ενεργοποιηµένους 5-HTR 2A & 5-HTR 2C ΚΑΙ Β) Ανταγωνίζεται την ενεργοποίησή τους απο την σεροτονίνη Αρα δρά και ως κλασσικός (neutral) και ως αντίστροφος αγωνιστής
Πιµαβανσερίνη Καινοτοµία: - Μοριακός στόχος/υποδοχέας - Μοναδικός τρόπος δράσης - Πρώτη έγκριση στην συγκεκριµένη παθολογία Παραισθήσεις - Ψευδαισθήσεις - - Παρακρούσεις και συναφείς ψυχωτικές καταστάσεις παρούσες σε ~20-50% των ασθενών µε Πάρκινσον Αντι-ψυχωσικά φάρµακα που χορηγούνται (κλοζαπίνη, κουετιαπίνη), Α) δεν έχουν δοκιµαστεί στην ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΕΝΗ περίπτωση, και Β) όσα αναστέλλουν υποδοχείς D αντεδείκνυνται στην PD Εγκριση απο FDA, Μάϊος 2016 Breakthrough designation for PDP Η πιβαµανσερίνη είναι αποτελεσµατική στην καταστολή ή/και παντελή εξάλειψη των συµπτωµάτων αυτών Labeling/Warning black box: Αντένδειξη σε ασθενείς µε πιθανότητα ανάπτυξης αρρυθµίας (QTc)
Αποτροπή επανάληψης συµπτωµάτων υποτροπιάζουσας λοίµωξης απο C. difficile Μπεζλοτοξουµάπµη (Bezlotoxumab) van Nood et al., NEJM, 2013 Μόσχευµα κοπράνων απο υγιείς δότες πιο αποτελεσµατική απο βανκοµυκίνη για να αποτρέψει υποτροπιασµό της λοίµωξης Ευτυχώς υπάρχουν και άλλες λύσεις...
Αποτροπή επανάληψης συµπτωµάτων υποτροπιάζουσας λοίµωξης απο C. difficile Μπεζλοτοξουµάπµη (Bezlotoxumab) van Nood et al., NEJM, 2013 Μόσχευµα κοπράνων απο υγιείς δότες πιο αποτελεσµατική απο βανκοµυκίνη για να αποτρέψει υποτροπιασµό της λοίµωξης Ευτυχώς υπάρχουν και άλλες λύσεις...
Αποτροπή επανάληψης συµπτωµάτων υποτροπιάζουσας λοίµωξης απο C. difficile Μπεζλοτοξουµάπµη (Bezlotoxumab) Wilcox et al., NEJM, 2017 Καινοτοµία: - Μοριακός στόχος τοξίνη C. difficile - Μοναδικός τρόπος δράσης: αντίσωµα vs αντιβιοτικό Το µονοκλωνικό αντίσωµα Μπεζλοτοξουµάπµη κατά της τοξίνης Α του C.difficile περιόρισε την επανα-υποτροπή της λοίµωξης κατά 35-40%, µε εξαιρετικό προφίλ ανεπιθύµητων ενεργειών (όσες και το placebo!) Χορήγηση µε αντιβιοτικό για περιορισµό της λοίµωξης! Το αντίσωµα αντιµετώπισε την πρωτογενή παθολογία µε επιτυχία ~80%!! Εγκριση απο FDA, οχι ακόµη απο ΕΜΑ
Εγκριση απο FDA, EMA Ιογενής Ηπατίτιδα C Sofosbuvir + Velpatasvir (Epclusa)
Ιογενής Ηπατίτιδα C Sofosbuvir + Velpatasvir (Epclusa) Φάρµακα που ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΑ στοχεύουν ιϊκά µόρια: την πολυµεράση ριβονουκλεϊκού οξέος NS5B ή την πρωτεάση NS3-4A Manns & Hahn, Nat Rev Drug Disc 2013 Sofosbuvir Liang et al., NEJM, 2013
Ιογενής Ηπατίτιδα C Sofosbuvir + Velpatasvir (Epclusa) Ο συνδυασµός έχει εγκριθεί για ΟΛΟΥΣ τους γονότυπο υς (1-6) του ιού, ακόµη και σε Child-Pugh class B κίρρωση ήπατος!! Μετά 12 εβδ. Θεραπείας, αποµείωση του τίτλου του ιού κατά 95-99%, 12 εβδ.µετά την διακοπή (SVR) Ολοκληρωτικά per os φαρµακευτική αντιµετώπιση, δηλ. χωρίς ιντερφερόνη Καινοτοµία: - Μοριακός στόχος/υποδοχέας - Μοναδικός τρόπος δράσης - Βαθµός αποτελεσµατικότητας - Αποκλειστική per os αντιµετώπιση JAMA, 317(6), 639
Ιογενής Ηπατίτιδα C Ενα µειονέκτηµα: µηνιαία τιµή Γαληνός
Υπερλιπιδαιµίες Alirocumab/Evolucomab Hudson, Nat Rev Drug Disc 2014 Seidah et al, Circ Res, 2014 Αναστολή ενζύµου PCSK9 που αποδοµεί τους υποδοχείς της LDL! των LDL-R στα ηπατοκύτταρα Αυξηµένη πρόσληψη της κυκλοφορούσης LDL! LDL-c πλάσµατος
Υπερλιπιδαιµίες Alirocumab/Evolucomab Εγκριση του Alirocumab ή Evolocumab στις ΗΠΑ και ΕΕ Σε ασθενείς που και µε στατίνες έχουν ανεβασµένη LDL (~15-20%) Χορήγηση υποδορίως Alirocumab ή Evolocumab κάθε 2 εβδοµάδες Μείωση της LDL κατά 62%!! (µαζί µε στατίνη) Κατ αρχάς σε πληθυσµούς µε µεγάλη πιθανή επίπτωση ΚΑ επεισοδίων Sabatine et al, NEJM, 2015 Robinson et al, NEJM, 2015 Καινοτοµία: - Νέος µοριακός στόχος - Χορήγηση 2x/µήνα - Αντίσωµα για υπερλιπιδαιµία - Βαθµός µείωσης της LDL-c
Evolocumab Η µεγάλη µείωση της LDL µεταφράζεται σε µείωση ΚΑ συµβαµάτων;;; Μείωση LDL : απο 90mg/dL! 30mg/dL Σηµαντική µείωση ΚΑ συµβαµάτων, και στο πρωτογενές τελικό σηµείο και στα δευτερογενή τελικά σηµεία Μείωση LDL ακόµη πιο κάτω απο τα σήµερα συνιστώµενα επίπεδα! καλύτερη προστασία Sabatine et al, NEJM, 2017
Υπερλιπιδαιµίες Εναλλακτική στόχευση της PCSK9 RNAi- αναστολέας του PCSK9 (Inclisiran) Φάση Ι Υποδόρια χορήγηση συνθετικού sirna (ολιγονουκλεοτιδίου) Σύνδεση µε ακετυλογαλακτοζαµίνη για στόχευση σε ηπατοκύτταρα Ειδική σύνδεση µε το mrna της PCSK9 και καταστροφή του! αναστολή µετάφρασης και σύνθεσης της πρωτεΐνης PCSK9 Μία δόση Inclisiran! µείωση LDL-c κατά ~75% ακόµη και 180 ηµέρες µετά!!! Καινοτοµία: - Ολιγονουκλεοτίδιο - Χορήγηση ίσως <1/µήνα! - Βαθµός µείωσης της LDL-c Fitzgerald et al, NEJM, 2016
Το µέλλον είναι κοντά: Biased signaling!! DeWire & Violin, Circulation Research, 2011 «Λεπτή», σχεδιασµένη φαρµακολογική επέµβαση, ώστε να επηρεαστεί εκλεκτικά ΜΕΡΟΣ της βιοχηµικής/κυτταρικής απόκρισης που απορρέει απο την ενεργοποίηση του υποδοχέα
Το µέλλον είναι κοντά: Biased signaling!! Παράδειγµα #1 DeWire & Violin, Circulation Research, 2011 Αγωνιστής υποδοχέων αγγειοτενσίνης τύπου 1 µε καρδιοεκλεκτική δράση που δεν επηρεάζει αρνητικά αγγειακή και νεφρική λειτουργία
Kieffer, Nature, 2016 Το µέλλον είναι κοντά: Biased signaling!! Παράδειγµα #2
Το µέλλον είναι κοντά: Biased signaling!! Παράδειγµα #2 Μόριο που σε προκλινικές µελέτες επάγει ίδιου βαθµού αναλγησία µε την µορφίνη, αλλά που διαφέρει σε παρενέργειες όπως η δυσκοιλιότητα και η αναπνευστική καταστολή Manglik et al., Nature, 2016
Και στην Ελλάδα; Μοναδικό µόριο που σε προκλινικές µελέτες αντιµετωπίζει επιτυχώς και τα κινητικά συµπτώµατα της νόσου του Parkinson, αλλά και προάγει νευροπροστασία Spathis et al., PNAS, 2017
Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας!