GREEK EDITION VOLUME 17 - NUMBER 4 ΜΑΡΤΙΟΣ-ΑΠΡΙΛΙΟΣ 2010

GREEK EDITION VOLUME 17 - NUMBER 4 ΜΑΡΤΙΟΣ-ΑΠΡΙΛΙΟΣ 2010 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΤΑ ΑΝΤΙΣΠΑΣΜΙΚA ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕIΑ ΤΗΣ ΜΕIΖΟΝΟΣ ΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚHΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧHΣ: ΓΕΝΙΚH ΑΝΑΣΚOΠΗΣΗ Daniel V. Vigo, MD, and Ross J. Baldessarini, MD Η ΧΡHΣΗ ΤΩΝ ΕΚΛΕΚΤΙΚΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΤΗΣ ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗΣ ΣΤΟΥΣ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Zeina Chemali, MD, Lama M. Chahine, MD, and Gregory Fricchione, MD Ο ΑΝΑΔΥΟΜΕΝΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΔΙΑΛΟΓΙΣΜΟΥ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΩΝ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ, ΜΕ ΕΠΙΚΕΝΤΡΩΣΗ ΣΤΙΣ ΟΦΕΙΛΟΜΕΝΕΣ ΣΤΗ ΧΡΗΣΗ ΟΥΣΙΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ Elias Dakwar, MD, and Frances R. Levin, MD ΥΠΑΡΧΕΙ «ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΨΥΧΙΚΟΥ ΤΡΑΥΜΑΤΟΣ ΛΟΓΩ ΕΚΤΡΩΣΗΣ»; ΚΡΙΤΙΚΗ ΤΩΝ ΕΝΔΕΙΞΕΩΝ Gail Erlick Robinson, MD, DPsych, FRCPC, Nada L. Stotland, MD, MPH, DPsych, FRCPC, Nancy Felipe Russo, PhD, Joan A. Lang, MD, and Mallay Occhiogrosso, MD ΚΟΙΝΕΣ ΠΑΓΙΔΕΣ ΣΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΙΑΤΡΟΝΟΜΙΚΩΝ ΣΥΜΒΟΥΛΩΝ ΣΕ ΕΚΠΑΙΔΕΥΟΜΕΝΟΥΣ ΚΑΙ ΕΠΟΠΤΕΥΟΜΕΝΟΥΣ Ronald Schouten, MD, JD, and Rebecca W. Brendel, MD, JD IN MEMORIAM informa healthcare H Μ. ΠΙΤΣΙΛΙΔΗΣ Α.Ε. ΕΙΝΑΙ Ο ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΟΣ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΟΣ ΤΗΣ ΠΑΡΟΥΣΑΣ ΕΚΔΟΣΗΣ ΜΕ ΤΗΝ ΑΔΕΙΑ ΤΗΣ INFORMA HEALTHCARE 2009 ΕΚ ΜΕΡΟΥΣ ΤΟΥ ΠΡΟΕΔΡΟΥ & ΤΩΝ ΣΥΝΑΔΕΛΦΩΝ ΤΟΥ HARVARD COLLEGE M. PITSILIDIS S.A. IS THE DISTRIBUTOR OF THIS EDITION UNDER LICENSE FROM INFORMA HEALTHCARE 2008/2009 ON BEHALF OF THE PRESIDENT AND FELLOWS OF HARVARD COLLEGE ΠΛΗΡΩΜΕΝΟ ΤΕΛΟΣ Ταχ. Γραφείο KEMΠA Αριθμός Άδειας 385/1989 (X+7) EKΔOTΩN EΦHMEPIΔEΣ ΠEPIOΔIKA EKΔOTHΣ: M. ΠITΣIΛIΔHΣ Α.Ε. ΑΓ. ΝΙΚΟΛΑΟΥ 102, 166 74 ΓΛΥΦΑΔΑ AΔ. ΣYΣK. 400/1991 KΔA ISSN 1107-3764

Doc.HARVARD 17.4.qxl 3/24/10 11:41 AM Page 1

Doc.HARVARD 17.4.qxl 3/24/10 11:41 AM Page 2 Harvard Review of Psychiatry EDITORIAL OFFICE EDITOR IN CHIEF SENIOR EDITOR DEPUTY EDITOR Shelly F. Greenfield, MD, MPH Stephen Scher, PhD, JD David H. Brendel, MD, PhD COMMYNICATIONS EDITOR ASSISTANT EDITORS William B. Jaffee, PhD Daniel Ebert, MD, PhD Mireya Nadal-Vicens, MD, PhD Lucy A. Epstein, MD Sandrine Pirard, MD FOUNDING EDITORS Tamara E. Gersh, MD Roberto B. Sassi, MD, PhD Joseph T. Coyle, MD Julieta Holman, MD Jason B. Strauss, MD Steven M. Mirin, MD Eric M. Morrow, MD, PhD ASSOCIATE EDITORS Dost Öngür, MD, PhD Hadine Joffe, MD David S. Jones, MD, PhD Roy H. Perlis, MD Hilary Smith Connery, MD, PhD EDITORIAL BOARD Miriam C. Tepper, MD FIELD EDITORS James A. Chu, MD Tana Grady-Weliky, MD Carl Salzman, MD Felton Earls, MD John G. Gunderson, MD Robert J. Waldinger, MD Richard Frank, PhD Stuart T. Hauser, MD, PhD Roger D. Weiss, MD Jean Frazier, MD Michael A. Jenike, MD Donald C. Goff, MD Robert W. McCarley, MD COLUMN EDITORS William R. Beardslee, MD Arthur Kleinman, MD Joshua L. Roffman, MD Anne Becker, MD, PhD Elizabeth Lunbeck, PhD Ronald Schouten, MD, JD Jonathan F. Borus, MD Malkah T. Notman, MD Jordan W. Smoller, MD, ScD Richard C. Hermann, MD Katharine A. Phillips, MD Ming T. Tsuang, MD, PhD, DSc CLINICAL CHALLENGES EDITORS Robert M. Goisman, MD Jacqueline Olds, MD Richard S. Schwartz, MD Derri Shtasel, MD, MPH GENERAL EDITORIAL BOARD Nancy C. Andreasen, MD, PhD Mary Anne Badaracco, MD Ross J. Baldessarini, MD Arthur J. Barsky, MD Francine M. Benes, MD, PhD Joseph Biederman, MD Jack D. Burke, Jr., MD, MPH Bruce M. Cohen, MD, PhD Kenneth L. Davis, MD David R. DeMaso, MD Leon Eisenberg, MD Marshal F. Folstein, MD Thomas G. Gutheil, MD Leston Havens, MD J. Allan Hobson, MD Steven E. Hyman, MD Jerome Kagan, PhD Herbert E. Kleber, MD Don R. Lipsitt, MD Nancy K. Mello, PhD Jack H. Mendelson, MD Michael Miller, MD Carol Nadelson, MD Charles B. Nemeroff, MD, PhD John C. Nemiah, MD David L. Pauls, PhD Judith L. Rapoport, MD Julius B. Richmond, MD Jerrold F. Rosenbaum, MD Alan F. Schatzberg, MD Scott A. Rauch, MD Robert L. Selman, PhD Miles F. Shore, MD David Spiegel, MD George E. Vaillant, MD Myrna M. Weissman, PhD Joel Yager, MD

Doc.HARVARD 17.4.qxl 3/24/10 11:41 AM Page 3

Doc.HARVARD 17.4.qxl 3/24/10 11:41 AM Page 4 ΠEPIEXOMENA Harvard Review of Psychiatry Μ ά ρ τ ι ο ς - Α π ρ ί λ ι ο ς 2 0 1 0 Volume 17 - Number 4 For any references/citations from this selection of articles, the source must be given as the original English article with full bibliographic details as given at the top of the first page of each article. Για oπoιεσδήπoτε αναφoρές/παραπoμπές από αυτή την επιλoγή θεμάτων, η πηγή πρέπει να δίνεται ως τo πρωτότυπo αγγλικό άρθρo με πλήρη βιβλιoγραφικά στoιχεία όπως αυτά δίνoνται στην κoρυφή της πρώτης σελίδας κάθε άρθρoυ. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ Τα αντισπασμικά στη θεραπεία της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής: Γενική ανασκόπηση Daniel V. Vigo, MD, and Ross J. Baldessarini, MD...11 Η χρήση των εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης της σεροτονίνης στους ηλικιωμένους ασθενείς Zeina Chemali, MD, Lama M. Chahine, MD, and Gregory Fricchione, MD...22 ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ Ο αναδυόμενος ρόλος του διαλογισμού στην αντιμετώπιση των ψυχιατρικών νοσημάτων, με επικέντρωση στις οφειλόμενες στη χρήση ουσιών διαταραχές Elias Dakwar, MD, and Frances R. Levin, MD...35 Υπάρχει «σύνδρομο ψυχικού τραύματος λόγω έκτρωσης»; Κριτική των ενδείξεων Gail Erlick Robinson, MD, DPsych, FRCPC, Nada L. Stotland, MD, MPH, DPsych, FRCPC, Nancy Felipe Russo, PhD, Joan A. Lang, MD, and Mallay Occhiogrosso, MD...51 ΝΟΜΟΣ ΚΑΙ ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΗ Κοινές παγίδες στη χορήγηση ιατρονομικών συμβουλών σε εκπαιδευόμενους και εποπτευόμενους Ronald Schouten, MD, JD, and Rebecca W. Brendel, MD, JD...76 In Memoriam...81 IΔIOKTHΣIA: M. ΠITΣIΛIΔHΣ Α.E., Αγ. Νικολάου 102, 166 74 Γλυφάδα Tηλ.: 210.89.47.002, Fax: 89.41.551, www.pitsilidis.gr, e-mail: info@pitsilidis.gr ΚΩΔΙΚΟΣ: 3224 EKΔOTHΣ - ΔIEYΘYNTHΣ: Mιχάλης Πιτσιλίδης, Λ. Πορφύρα 11, Βούλα 166 73 EΠIMEΛEIA EKΔOΣHΣ: Γιώργoς N. Παπαδημητρίoυ, Καρυατίδων 8, Αθήνα 117 42 MΕΤΑΦΡΑΣΗ, HΛΕΚΤΡOΝΙΚΗ ΣΕΛΙΔOΠOΙΗΣΗ, ΔΙΑΧΩΡΙΣΜOΙ, EΚΤΥΠΩΣΗ: M. ΠITΣIΛIΔHΣ Α.E. H Μ. ΠΙΤΣΙΛΙΔΗΣ Α.Ε. ΕΙΝΑΙ Ο ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΟΣ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΟΣ ΤΗΣ ΠΑΡΟΥΣΑΣ ΕΚΔΟΣΗΣ ΜΕ ΤΗΝ ΑΔΕΙΑ ΤΗΣ INFORMA HEALTHCARE 2007/2008 ΕΚ ΜΕΡΟΥΣ ΤΟΥ ΠΡΟΕΔΡΟΥ & ΤΩΝ ΣΥΝΑΔΕΛΦΩΝ ΤΟΥ HARVARD COLLEGE M. PITSILIDIS S.A. IS THE DISTRIBUTOR OF THIS EDITION UNDER LICENSE FROM INFORMA HEALTHCARE 2007/2008 ON BEHALF OF THE PRESIDENT AND FELLOWS OF HARVARD COLLEGE2 Authorised translation of the original English language edition, Harvard Review of Psychiatry, Volume 17, Number 4, copyright 2009/2010 Presidents and Fellows of Harvard College and licensed by Informa Healthcare. This work is subject to copyright. All rights are reserved, whether the whole or part of the material is concerned, specifically the rights for translation, reprinting, reuse of illustrations, broadcasting, reproduction on microfilm or in any other way, and storage in data banks. The use of registered names trademarks etc. in this publication does not imply, even in the absence of a specific statement, that such names are exempt from the relevant laws and regulations and therefore free for general use. Product liability: the publishers cannot guarantee the accuracy of any information about the application of medications contained in this publication. Μετάφραση κατόπιν αδείας από την πρωτότυπη Αγγλική έκδοση, Harvard Review of Psychiatry, τόμος 17, αριθμός 4, copyright 2009/2010 από τον Πρόεδρο και τα Μέλη του Harvard College και με την άδεια της Oxford University Press. Αυτή η εργασία υπόκειται σε δικαιώματα πνευματικής ιδιοκτησίας. Όλα τα δικαιώματα επιφυλάσσονται, όσον αφορά το όλο ή μέρος του υλικού, ιδιαίτερα τα δικαιώματα μετάφρασης, ανατύπωσης, επαναχρησιμοποίησης των εικόνων, εκπομπής, αναπαραγωγής σε μικροφίλμ ή με οποιοδήποτε άλλο τρόπο και αποθήκευσης σε τράπεζες δεδομένων. Η χρήση κατατεθημένων ονομάτων, εμπορικών σημάτων κ.λ.π. σε αυτό το έντυπο δεν συνεπάγεται, ακόμα και απουσία ειδικής δήλωσης, ότι αυτά τα ονόματα εξαιρούνται από τους σχετικούς νόμους και κανονισμούς και επομένως ότι είναι ελεύθερα για γενική χρήση. Ευθύνη για προϊόντα: οι εκδότες δεν μπορούν να εγγυηθούν την ακρίβεια οποιασδήποτε πληροφορίας για τη χρήση φαρμάκων που περιέχεται σε αυτό το έ- ντυπο. The publication of an advertisement neither constitutes nor implies a guarantee or endorsement of the product or service advertised or of the claims made for the product or service by the Editor, Editorial Board, Copyright Owner, or Publisher of Harvard Review of Psychiatry.

Doc.HARVARD 17.4.qxl 3/24/10 11:41 AM Page 5

Doc.HARVARD 17.4.qxl 3/24/10 11:41 AM Page 6 EDITORIAL H μείζων καταθλιπτική διαταραχή (major depressive disorder, MDD) είναι μια νόσος με υψηλό επιπολασμό, που είναι δυνατό να προκαλέσει αναπηρία και, μερικές φορές οδηγεί ακόμα και στο θάνατο. Αρκετά αντισπασμικά (anticonvulsants, AC) τα οποία χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της διπολικής διαταραχής (bipolar disorder, BP), θα μπορούσαν να είναι χρήσιμα για την MDD. Η πρώτη ανασκόπηση του παρόντος τεύχους, ταυτοποίησε συνολικά 36 δημοσιεύματα, που ανέφεραν στοιχεία για 41 κλινικές μελέτες ή εμπειρίες με AC, σε ασθενείς με διάγνωση MDD. Οι συγγραφείς τονίζουν ότι, γενικά, η ποσότητα και ποιότητα των κλινικών μελετών που έχουν εξετάσει τα AC στη θεραπεία της μονοπολικής MDD είναι εξαιρετικά περιορισμένες, παρά το τεράστιο ενδιαφέρον για τα AC στη θεραπεία της BPD, εδώ και περισσότερες από δύο δεκαετίες. Ως εκ τούτου, τα συμπεράσματα που μπορούν να εξαχθούν από τα διαθέσιμα ευρήματα παραμένουν ενδεικτικά, στην καλύτερη περίπτωση και δεν έχει αποδειχθεί κατά πειστικό τρόπο η πιθανή αξία των AC στη θεραπεία της μονοπολικής MDD. Η κατάθλιψη είναι συνηθισμένη μεταξύ των ηλικιωμένων και είναι αρκετοί οι παράγοντες που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, κατά την επιλογή του κατάλληλου αντικαταθλιπτικού σε αυτή την ηλικιακή ομάδα. Οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), οι οποίοι συγκαταλέγονται στα φάρμακα πρώτης γραμμής για τη θεραπεία της κατάθλιψης στους ηλικιωμένους ασθενείς, έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικοί, αλλά συνεπάγονται ανεπιθύμητες ενέργειες και φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, που απαιτούν ιδιαίτερη προσοχή, όταν συνταγογραφούνται σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας. Η επόμενη ανασκόπηση του παρόντος τεύχους, ξεκινά με τη συζήτηση του επιπολασμού (prevalence) των συναισθηματικών διαταραχών σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας και των ενδείξεων που υποστηρίζουν τη χρήση των SSRI σε αυτή την ηλικιακή ομάδα. Ακολουθεί μία συζήτηση για τις ανεπιθύμητες ενεργείς, αλλά και για τα σχετιζόμενα με την ηλικία φαρμακοκινητικά και δοσολογικά ζητήματα και τις φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις των SSRI. Η πρακτική του διαλογισμού είναι μια υποσχόμενη νέα θεραπεία για τις οφειλόμενες στη χρήση ουσιών διαταραχές. Αυτή την εντυπωσιακή αύξηση της δημοτικότητας και της κλινικής χρήσης του διαλογισμού, έρχεται να εξετάσει η επόμενη ανασκόπηση. Μέσα από τη συζήτηση της υπάρχουσας βιβλιογραφίας, εξετάζεται ο ρόλος του διαλογισμού στην αντιμετώπιση ψυχιατρικών προβλημάτων και, ειδικότερα, των οφειλόμενων στη χρήση ουσιών διαταραχών (substance use disorders). Οι συγγραφείς καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι, οι μηχανισμοί δράσης του διαλογισμού υποδεικνύουν πιθανό ρόλο του στη διευκόλυνση της εξάλειψης των παραγόντων υπόμνησης, την εξασθένιση των ακατάσχετων επιθυμιών, τη μείωση των δυσπροσαρμοστικών και καταναγκαστικών συμπεριφορών και την προαγωγή υγιέστερων και πιο προσαρμοστικών συμπεριφορών. Τονίζουν ωστόσο, ότι θα πρέπει αν διεξαχθούν περαιτέρω έρευνες για να διαπιστωθούν με πιο κατάλληλο και οριστικό τρόπο τα οφέλη, οι μηχανισμοί και οι περιορισμοί του. Ενδιαφέρον παρουσιάζει και το επόμενο θέμα, που εξετάζει τους ισχυρισμούς ότι, η προκλητή έκτρωση (induced abortion) έχει ως αποτέλεσμα ένα «σύνδρομο ψυχικού τραύματος λόγω έκτρωσης» ( abortion trauma syndrome ) ή κάποια ψυχιατρική διαταραχή. Το άρθρο αποτελείται από τρία μέρη. Στο πρώτο γίνεται ανασκόπηση των κρίσιμης σημασίας μεθοδολογικών ζητημάτων, που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στην αξιολόγηση και ερμηνεία των ερευνών γύρω από τις ψυχολογικές συνέπειες της προκλητής έκτρωσης. Στο δεύτερο, παρουσιάζονται συνοπτικά αρκετές μελέτες που αποτελούν χαρακτηριστικά παραδείγματα μεθοδολογικών ελαττωμάτων και αντιπαραβάλλονται με αρτιότερες, από μεθοδολογική άποψη, μελέτες. Στο τρίτο και τελευταίο μέρος του άρθρου, οι συγγραφείς παρουσιάζουν μια περίληψη των ελαττωμάτων των εμπειρικών μελετών, που χρησιμοποιούν τις κλινικά σχετικότερες μετρήσεις έκβασης, όπως η αυτοκτονία, ο θάνατος, η διάγνωση από γιατρό και επικυρωμένες ψυχολογικές μετρήσεις, όπως οι διαγνωστικές συνεντεύξεις και τα εργαλεία που χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση του κινδύνου ψυχικών διαταραχών. 6

Doc.HARVARD 17.4.qxl 3/24/10 11:41 AM Page 7

Doc.HARVARD 17.4.qxl 3/24/10 11:41 AM Page 8

Doc.HARVARD 17.4.qxl 3/24/10 11:41 AM Page 9

Doc.HARVARD 17.4.qxl 3/24/10 11:41 AM Page 10

Doc.HARVARD 17.4.qxl 3/24/10 11:41 AM Page 11 ANAΣKOΠHΣH ΤΑ ΑΝΤΙΣΠΑΣΜΙΚΑ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΜΕΙΖΟΝΟΣ ΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΗΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗΣ: ΓΕΝΙΚΗ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ Anticonvulsants in the Treatment of Major Depressive Disorder: An Overview 2009, Vol. 17, No. 4, 231-241 Daniel V. Vigo, MD, and Ross J. Baldessarini, MD Department of Psychiatry, Harvard Medical School, Psychopharmacology Program and International Consortium for Psychotic & Mood Disorder Research, McLean Hospital, Belmont, MA (Drs. Vigo and Baldessarini), Instituto de Investigaciones Farmacológicas, Universidad de Buenos Aires-Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Outpatient Unit, J.T. Borda Hospital, and SUMA, Mental Health Center, Buenos Aires, Argentina (Dr. Vigo) Υποστηρίχθηκε, εν μέρει με την επιχορήγηση του Πανεπιστημίου του Buenos Aires UBACyT υπ αριθμόν Μ073 (στον DV) και από το Bruce J. Anderson Foundation και το McLean Private Donors Psychopharmacology Research Fund (RJB) Η μείζων καταθλιπτική διαταραχή (major depressive disorder, MDD) είναι μια νόσος με υψηλό επιπολασμό που είναι δυνατό να προκαλέσει αναπηρία και μερικές φορές οδηγεί ακόμα και στο θάνατο. Τα αντικαταθλιπτικά (antidepressants, AD) έχουν βελτιώσει τη θεραπεία της αλλά η μη πλήρης απάντηση (incomplete response), η σταθερή νοσηρότητα (sustained morbidity), οι επανεμφανίσεις (recurrences), η διέγερση (agitation), η κατάχρηση ουσιών (substance abuse), η υπέρμετρη θνησιμότητα (mortality) από ιατρικούς λόγους και η αυτοκτονία παραμένουν άλυτα προβλήματα μεταξύ των ασθενών που πάσχουν από διαταραχές της διάθεσης. Η ίδια η θεραπεία με AD μερικές φορές προκαλεί ανεπιθύμητες συμπεριφορικές απαντήσεις (behavioral responses). Αρκετά αντισπασμικά (anticonvulsants, AC) που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της διπολικής διαταραχής (bipolar disorder, BP) θα μπορούσαν επίσης να είναι χρήσιμα για την MDD. Για το λόγο αυτό, ανασκοπήσαμε τις δημοσιευμένες αναφορές σχετικά με τα AC για την MDD, ταυτοποιώντας τις αντίστοιχες μελέτες μέσω ηλεκτρονικών αναζητήσεων. Αποκλείσαμε τις αναφορές που αφορούν μόνο ασθενείς με BPD ή τα κατασταλτικά (sedatives), ταξινομήσαμε τις μελέτες ανάλογα με την ποιότητα του σχεδιασμού τους και αξιολογήσαμε τη θεραπεία των οξέων (acute) επεισοδίων και των επανεμφανίσεων της MDD σε ενήλικες. Βρήκαμε 36 αναφορές που περιλάμβαναν 41 σχετικές μελέτες της καρβαμαζεπίνης (12 μελέτες), του βαλπροϊκού (11), της λαμοτριγίνης (9), της γκαμπαπεντίνης (3), της τοπιραμάτης (3), της φαινυτοΐνης (2) και της τιαγκαμπίνης (1). Περιλαμβάνονται 9 τυφλοποιημένες (blinded), ελεγχόμενες μελέτες (διάρκειας 28-70 ημερών) που αφορούν την καρβαμαζεπίνη (3 μελέτες), τη λαμοτριγίνη (3), τη φαινυτοΐνη (2) ή την τοπιραμάτη (2) ως κύριες θεραπείες (5) ή ως θεραπείες επικουρικές στα AD (AD adjuncts) (4). Μερικές από τις μελέτες αυτές, καθώς επίσης και 7 χαμηλότερης ποιότητας, δείχνουν οφέλη της καρβαμαζεπίνης, της λαμοτριγίνης και του βαλπροϊκού, κυρίως ως θεραπειών επικουρικών στα AD ειδικότερα στη θεραπεία της ευερεθιστότητας (irritability) ή της διέγερσης στην MDD. Συνολικά, οι αναφορές αυτές παρέχουν ενδεικτικά στοιχεία για τις ευεργετικές επιδράσεις της καρβαμαζεπίνης, της λαμοτριγίνης και του βαλπροϊκού που χρήζουν περαιτέρω μελέτης, ιδίως όσον αφορά τη μακροπρόθεσμη επικουρική χρήση τους, ειδικότερα σε ασθενείς με επανεμφανιζόμενη MDD με έντονη ευερεθιστότητα ή διέγερση. (HARV REV PSYCHIATRY 2009, 17:231-241.) Λέξεις-κλειδιά: αντισπασμικά, αντικαταθλιπτικά, κατάθλιψη, μείζων κατάθλιψη, μονοπολική κατάθλιψη 2009/2010 President and Fellows of Harvard College 11

Doc.HARVARD 17.4.qxl 3/24/10 11:41 AM Page 12 12 D.V.Vigo and R.J.Baldessarini August 2009 Η μονοπολική (unipolar) μείζων καταθλιπτική διαταραχή (MDD), με διεθνή επιπολασμό (prevalence) 10% (1), είναι ένα από τα συνηθέστερα μείζονα ψυχικά νοσήματα. Κατατάσσεται τέταρτη κατά σειρά μεταξύ όλων των αιτιών αναπηρίας και προβλέπεται ότι θα έχει φτάσει στη δεύτερη θέση της κατάταξης μέχρι το 2030 (2). Επιπλέον, η MDD ευθύνεται για αξιοσημείωτες υπερβολικές αυξήσεις της θνησιμότητας, που οφείλονται σε μεγάλο βαθμό στην αυτοκτονία σε νεότερες ηλικίες και στις συνδεόμενες με αυτήν ιατρικές διαταραχές σε μεταγενέστερες ηλικίες (3, 4). Από την MDD πηγάζουν επίσης υψηλά άμεσα και έμμεσα κόστη, που ανέρχονται σε δεκάδες δισεκατομμύρια δολάρια στις Ηνωμένες Πολιτείες ετησίως (5). Η βελτιωμένη θεραπεία της MDD αποτελεί συνεπώς προτεραιότητα κλινική και δημόσιας υγείας. Τα σύγχρονα αντικαταθλιπτικά (AD) και ορισμένες μορφές ψυχοθεραπείας είναι αποτελεσματικά και ασφαλή για τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία της MDD στους ενήλικες (6-9). Ωστόσο, η ανωτερότητά τους σε σύγκριση με το placebo σε ελεγχόμενες μελέτες συχνά είναι μέτρια μόνο (7, 10) και οι ενδείξεις μακροπρόθεσμης προφυλακτικής (prophylactic) αποτελεσματικότητας παραμένουν περιορισμένες περιλαμβανομένης της ικανότητάς τους να προστατεύουν έναντι των μειζόνων επανεμφανίσεων, να ελέγχουν τα υποσυνδρομικά δυσθυμικά συμπτώματα (subsyndromal dysthymic symptoms) και να περιορίζουν την αναπηρία (11, 12). Υπάρχουν επίσης μη σταθερές και μη οριστικές ενδείξεις ότι τα AD μειώνουν τον κίνδυνο της αυτοκτονίας (13-16), έχουν συσχετιστεί με τον αυτοκτονικό ιδεασμό (suicidal ideation) και απόπειρες αυτοκτονίας καταθλιπτικών ή αγχωδών ανηλίκων και καταθλιπτικών νεαρών ενηλίκων (17-20) και έχουν περιορισμένη αποτελεσματικότητα στους εφήβους και αβέβαιες επιδράσεις στα καταθλιπτικά παιδιά (21). Τα AD φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν ευερεθιστότητα και διέγερση, καθώς επίσης και υπομανία, μανία και μικτές δυσφορικές-διεγερμένες καταστάσεις (mixed dysphoric-agitated states) σε ευάλωτους (vulnerable) ασθενείς στους οποίους περιλαμβάνονται, μεταξύ άλλων, και οι πάσχοντες από αδιάγνωστη διπολική διαταραχή (BPD) και οι απαντήσεις αυτού του είδους είναι δυνατό να αυξάνουν τον κίνδυνο αυτοκτονίας (17, 13, 22). Έχουν εξεταστεί αρκετές στρατηγικές για την αντιμετώπιση των περιορισμών της θεραπείας με AD για την MDD των ενηλίκων: αυξημένες δόσεις, σειριακές δοκιμές ανόμοιων φαρμακευτικών ουσιών, συνδυασμοί AD, ενίσχυση της θεραπείας (augmentation), ψυχοθεραπεία, ηλεκτροσπασμοθεραπεία (electroconvulsion, ECT), διακρανιακή μαγνητική διέγερση (transcranial magnetic stimulation), διέγερση του παρασυμπαθητικού νεύρου (vagal nerve stimulation), εκτομή του προσαγωγίου (cingulotomy) και εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση (deep cerebral stimulation) (23-28). Μεταξύ των φαρμάκων που ενισχύουν τα AD, ορισμένα αντισπασμικά (AC) έχουν χρησιμοποιηθεί εμπειρικά για περιορισμό της διέγερσης, του θυμού και της ευερεθιστότητας που συνδέονται με την MDD ή μείωση των επανεμφανίσεων, κατ αναλογία προς τη μερικώς αποδεδειγμένη μακροπρόθεσμη αξία τους στην BPD (29-33). Ωστόσο, οι ενδείξεις που υποστηρίζουν τις περισσότερες θεραπείες ενίσχυσης των AD παραμένουν περιορισμένες και σε μεγάλο βαθμό μη οριστικές (inconclusive) (23-28, 34). Δεδομένου αυτού του υποβάθρου, ανασκοπήσαμε τις διαθέσιμες ενδείξεις που αφορούν τις επιδράσεις των AC στη μη διπολική MDD, εξετάζοντας την πιθανή αξία τους για την κύρια θεραπεία, τη διέγερση της ενίσχυσης και την προφύλαξη. ΜΕΘΟΔΟΙ Ανασκοπήσαμε έρευνες και κλινικές αναφορές που ταυτοποιήσαμε μέσω ηλεκτρονικής αναζήτησης με τις βάσεις δεδομένων MEDLINE/PubMed και PsycInfo, χρησιμοποιώντας μεμονωμένα ή σε συνδυασμό ως λέξεις-κλειδιά τους όρους αντισπασμικό (anticonvulsant), αντιεπιληπτικό (antiepileptic), τροποποιητικό της διάθεσης (mood altering), σταθεροποιητικό της διάθεσης (mood stabilizer), θυμοληπτικό (thymoleptic), θυμορυθμιστικό (thymoregulator), μονοπολική κατάθλιψη (unipolar depression), μείζων κατάθλιψη (major depression) και μείζων καταθλιπτική διαταραχή (major depressive disorder), καθώς επίσης και λίστες αναφοράς ταυτοποιημένων δημοσιευμάτων και άλλων πρόσφατων ανασκοπήσεων. Δεν συμπεριλάβαμε τις αναφορές που αφορούσαν αποκλειστικά ασθενείς με BPD και όσες πραγματεύονταν τη χρήση βενζοδιαζεπινών (benzodiazepines), βαρβιτουρικών (barbiturates) ή άλλων κατασταλτικών με αντισπασμικές ιδιότητες. Ταξινομήσαμε όλες τις μελέτες που εντοπίσαμε βάσει της ποιότητας του σχεδιασμού τους και τις κατηγοριοποιήσαμε ως (1) τυχαιοποιημένες (randomized), διπλές-τυφλές, ελεγχόμενες με placebo μελέτες με παράλληλες ομάδες (RCT), (2) τυχαιοποιημένες, διπλές-τυφλές, αλλά μερικώς μόνο ελεγχόμενες (με δραστικό φάρμακο σύγκρισης, όχι placebo) ή διασταυρούμενες (crossover) (on-off) μελέτες, (3) προοπτικές μελέτες ανοικτής επισήμανσης (prospective, open-label studies) που περιλάμβαναν 10 άτομα, (4) μικρότερες προοπτικές μελέτες ανοικτής επισήμανσης, (5) ανασκοπήσεις διαγραμμάτων (chart reviews) ή (6) ανέκδοτες αναφορές περιπτώσεων (anecdotal case reports). Εξετάσαμε μεμονωμένα AC για να συνοψίσουμε τα ευρήματα που αφορούσαν τέσσερις μείζονες θεραπευτικούς σκοπούς στην MDD: (α) ως κύριες θεραπείες για οξέα επεισόδια MDD, (β) ως φάρμακα ενίσχυσης των πρότυπων AD μετά από αποτυχία της θεραπείας με AD, (γ) για βελτίωση της συμπεριφορικής ενεργοποίησης, της διέγερσης ή του θυμού σε ασθενείς με MDD που λάμβαναν AD και (δ) για προφύλαξη με στόχο τη μείωση του κινδύνου επανεμφανίσεων της MDD. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Ταυτοποιήσαμε 36 αναφορές (35-70) που περιλάμβαναν συνολικά 41 μελέτες AC στην MDD. Άλλες έρευνες σχετικά με τη χρήση των AC για τη θεραπεία ή την πρόληψη επανεμφανίσεων των καταθλιπτικών φάσεων της BPD δεν ελήφθησαν υπόψη. Από τις αναφορές των AC για την MDD, 16 (35-50) είχαν υψηλή ή μέτρια ποιότητα σχεδιασμού και υπάγονταν στις πρώτες τρεις από τις έξι κατηγορίες (1 έως 6) που περιγράφονται παραπάνω: την κατηγορία 1, n = 4 (35-38), την κατηγορία 2, n = 5 (39-43) ή την κατηγορία 3, n = 7 (44-50). Επιπλέον, υπήρχαν 20 μη ελεγχόμενες μελέτες κατώτερης

Doc.HARVARD 17.4.qxl 3/24/10 11:41 AM Page 13 Volume 17, Number 4 Τα Αντισπασμικά στη Θεραπεία της Μείζονος Καταθλιπτικής Διαταραχής 13 ΠΙΝΑΚΑΣ 1. Τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες των αντισπασμικών σε ασθενείς με διάγνωση μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής Μελέτη Χρήση Σχεδιασμός & Βαθμολόγηση Ασθενείς (n) Περιβάλλον & Αντικαταθλιπτικά Ημέρες Κύριες Ποσοστό ασθενών Σχόλια αντισπασμικών σκέλη (n) ποιότητας α % γυναίκες κατάσταση μελέτης εκτιμήσεις που ανταποκρίθηκαν β % MDD ή αλλαγή βαθμολόγησης Καρβαμαζεπίνη Post και συν. Κύρια Διπλή 2 35 ασθενείς Νοσηλευόμενοι Κανένα 45 BHS BHS (βελτίωση 1 Αλλαγή BHS στην (1986) (39) θεραπεία διασταυρούμενη γ 63% Γ ασθενείς BPRS βαθμού στην κατάθλιψη: ΜΣ Καρβαμαζεπίνη 31% MDD Μη ανθεκτικοί κατάθλιψη) (35) στη θεραπεία Καρβαμαζεπίνη: Placebo (35) 45% Placebo: ΜΔ Small (1990) Κύρια Τυφλή 2 28 ασθενείς Εξωτερικοί Κανένα 28 Δεν Απάντηση ΜΣ, παρά τη διαφορά (40) θεραπεία διασταυρούμενη % Γ: ΜΔ ασθενείς δηλώνεται Καρβαμαζεπίνη: κατά 2,5 φορές με Καρβαμαζεπίνη 86% MDD 2 μελέτες: 32% την καρβαμαζεπίνη (28) TCA & MAOI Καρβαμαζεπίνη έναντι του λιθίου Καρβαμαζεπίνη + λίθιο 32% + λίθιο (28) Λίθιο: 13% Λίθιο (28) Rybakowski Ενίσχυση δ RCT 2 59 ασθενείς Νοσηλευόμενοι SSRI 28 HDRS-17 Απάντηση ΜΣ μεταξύ φαρμάκων, και συν. Καρβαμαζεπίνη 83% Γ ασθενείς TCA Καρβαμαζεπίνη: παρά τις μείζονες (1999) (41) (28) 70% MDD 2 μελέτες Άλλα 57% βελτιώσεις Λίθιο (31) αντικαταθλι- Λίθιο: 68% πτικών Λαμοτριγίνη Frye και συν. Κύρια Διπλή 2 31 ασθενείς Νοσηλευόμενοι Κανένα 42 CGI Βελτίωση σε CGI Κατάθλιψη σε CGI: (2000) (42) θεραπεία διασταυρούμενη 58% Γ ασθενείς HDRS-17 Λαμοτριγίνη: 45% ΜΣ έναντι placebo Λαμοτριγίνη 19% MDD Ανθεκτικοί Γκαμπαπεντίνη: 26% HDRS: p =.02, αλλά η (31) στη θεραπεία Placebo: 19% βελτίωση ήταν μικρή Γκαμπαπεντίνη (~ 20%) και οι περισ- (31) σότεροι ασθενείς Placebo (20) είχαν BPD Normann και Ενίσχυση RCT 1 40 ασθενείς Εξωτερικοί Παροξετίνη 63 HDRS-21 Απάντηση σε HDRS HDRS: ΜΣ έναντι συν. (2002) Λαμοτριγίνη 68% Γ ασθενείς Λαμοτριγίνη: 55% placebo (35) (20) 70% MDD Ανθεκτικοί Placebo: 45% Βαρύτητα σε CGI: Placebo (20) στη θεραπεία Βελτίωση σε CGI p =.02 Λαμοτριγίνη: 62% Placebo: 56% Barbosa και Ενίσχυση RCT 1 23 ασθενείς Νοσηλευόμενοι Φλουοξετίνη 42 HDRS-17 Απάντηση σε HDRS HDRS: ΜΣ έναντι συν. (2003) Λαμοτριγίνη (13) 48% Γ ασθενείς CGI Λαμοτριγίνη: 77% placebo (36) Placebo (10) 65% MDD Αντικαταθλιπτικό Placebo: 50% CGI: p =.03 για 6 εβδομάδες Απάντηση σε CGI έναντι placebo Λαμοτριγίνη: 85% Placebo: 30% Συνέχεια στην πίσω σελ.

Doc.HARVARD 17.4.qxl 3/24/10 11:41 AM Page 14 14 D.V.Vigo and R.J.Baldessarini August 2009 ΠΙΝΑΚΑΣ 1. Τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες των αντισπασμικών σε ασθενείς με διάγνωση μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής (συνέχεια) Μελέτη Χρήση Σχεδιασμός & Βαθμολόγηση Ασθενείς (n) Περιβάλλον & Αντικαταθλιπτικά Ημέρες Κύριες Ποσοστό ασθενών Σχόλια αντισπασμικών σκέλη (n) ποιότητας α % γυναίκες κατάσταση μελέτης εκτιμήσεις που ανταποκρίθηκαν β % MDD ή αλλαγή βαθμολόγησης Φαινυτοΐνη Nemets και Κύρια RCT 2 28 ασθενείς Εξωτερικοί Φλουοξετίνη 42 HDRS-24 Απάντηση σε HDRS ΜΣ Μεγάλες επισυν. (2005) θεραπεία Φαινυτοΐνη (14) 83% Γ ασθενείς Φαινυτοΐνη: 86% δράσεις όσον αφορά (43) Φλουοξετίνη (14) 100% MDD Μη ανθεκτικοί Φλουοξετίνη: 86% και τα δυο φάρμακα στη θεραπεία Shapira και Ενίσχυση RCT 1 20 ασθενείς Εξωτερικοί SSRI 28 HDRS-24 HDRS ( 30% p =.02, αλλά το συν. (2006) Φαινυτοΐνη (11) 55% Γ ασθενείς βελτίωση) placebo ήταν ανώτερο (38) Placebo (9) 100% MDD 3 εβδομάδες Φαινυτοΐνη: 18% SSRI Placebo: 78% Τοπιραμάτη Nickel και συν. Κύρια RCT 1 64 ασθενείς Εξωτερικές Φλουοξετίνη 70 HDRS-17 Βελτίωση σε HDRS Τετραπλάσια διαφορά (2005) (37) θεραπεία Τοπιραμάτη 100% Γ ασθενείς: Τοπιραμάτη: 17% (p =.02) (32) 100% MDD θυμός, ήπια- Placebo: 4% Placebo (32) μέτρια κατάθλιψη BHS = Bunney-Hamburg Scale (Κλίμακα Bunney-Hamburg), BPD (bipolar disorder) = διπολική διαταραχή, BPRS = Brief Psychiatric Rating Scale (Βραχεία Κλίμακα Ψυχιατρικής Εκτίμησης), CGI = Clinical Global Impression (Κλινική Σφαιρική Εντύπωση), Γ = γυναίκες, HDRS = Hamilton Depression Rating Scale (Κλίμακα Εκτίμησης Κατάθλιψης Hamilton) (17 ή 21 λημμάτων), MDD (major depressive disorder) = μείζων καταθλιπτική διαταραχή, ΜΑΟΙ (monoamine oxidase inhibitor) = αναστολέας μονοαμινοξειδάσης, ΜΔ = μη διαθέσιμα στοιχεία στην αναφορά, ΜΣ = μη στατιστικά σημαντικό, RCT (randomized controlled trial) = τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη, SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor) = εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης της σεροτονίνης, TCA (tricyclic antidepressant) = τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό. α Βαθμολογήσεις ποιότητας: όπως ορίζεται στο κείμενο (κατηγορίες 1 έως 5). β Απάντηση: οι εκτιμήσεις της κατάθλιψης μειώθηκαν κατά 50% (πρόσληψη έως τελικό σημείο) εκτός αν προσδιορίζεται διαφορετικά. Όταν υπάρχουν, τα ποσοστά αντιστοιχούν στους μονοπολικούς ασθενείς ή στις μετρήσεις «κατάθλιψης» της κλίμακας. γ Διασταυρούμενη: όλοι οι ασθενείς έλαβαν τις θεραπευτικές επιλογές διαδοχικά. δ Ενίσχυση: το αντισπασμικό προστέθηκε στη συνεχιζόμενη θεραπεία με αντικαταθλιπτικό.

Doc.HARVARD 17.4.qxl 3/24/10 11:41 AM Page 15 Volume 17, Number 4 Τα Αντισπασμικά στη Θεραπεία της Μείζονος Καταθλιπτικής Διαταραχής 15 ποιότητας, ανασκοπήσεις ή αναφορές περιπτώσεων (κατηγορίες 4-6) (51-70). Όσον αφορά μεμονωμένες φαρμακευτικές ουσίες, εξετάσαμε τους τέσσερις πιθανούς θεραπευτικούς σκοπούς που προσδιορίσαμε προηγουμένως (α έως δ), αναφερόμενους με αλφαβητική σειρά εντός δυο υποδιαιρέσεων, και των δυο στο πλαίσιο της μονοπολικής MDD: πρώτον, AC με ενδείξεις αντικαταθλιπτικής αποτελεσματικότητας, και δεύτερον, AC χωρίς ενδείξεις αντικαταθλιπτικής αποτελεσματικότητας. Βρήκαμε μόνο 9 αναφορές τυφλοποιημένων, ελεγχόμενων μελετών ποικίλων σχεδιασμών (βλέπε Πίνακα 1), που περιλάμβαναν την καρβαμαζεπίνη (39-41), τη λαμοτριγίνη (35, 36, 42), τη φαινυτοΐνη (38, 43) ή την τοπιραμάτη (37). Αντισπασμικά με ενδείξεις αντικαταθλιπτικής αποτελεσματικότητας Καρβαμαζεπίνη. Ταυτοποιήσαμε 12 μελέτες της καρβαμαζεπίνης (Tegretol και άλλων προϊόντων), είτε ως κύριας αντικαταθλιπτικής θεραπείας (39, 40, 44, 51, 53, 56) (η μια από αυτές ήταν διασταυρούμενη με/χωρίς λίθιο) (40) είτε ως συμπληρωματικής αγωγής (supplement) στη θεραπεία με AD (41, 49, 56, 58, 60, 62, 68). Τρεις ήταν ελεγχόμενες μελέτες (39-41). Αξίζει να σημειωθεί ότι η Small (40) ανέφερε πως η καρβαμαζεπίνη (σε μη δηλούμενες δόσεις), μεμονωμένα ή προστιθέμενη στο λίθιο, απέφερε ανώτερες επιδράσεις τύπου AD έναντι του λιθίου μόνο (ποσοστά απάντησης: 32% έναντι 13%). Πρέπει να σημειωθεί, ωστόσο, ότι οι διασταυρούμενοι σχεδιασμοί μπορεί να μην αποφεύγουν πλήρως τις επιδράσεις της μεταφοράς (carryover) και της απόσυρσης (withdrawal) του φαρμάκου, με αποτέλεσμα να καθιστούν επισφαλή την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Οι Rybakowski και συνεργάτες (41) ανέφεραν παρόμοια αποτελεσματικότητα όταν προστέθηκε καρβαμαζεπίνη (400-800 mg ημερησίως) ή λίθιο στα πρότυπα AD (ποσοστά απάντησης: 57% έναντι 68%). Και οι δυο μελέτες περιλάμβαναν εξαιρετικά ανθεκτικούς στη θεραπεία (refractory) ασθενείς που έπασχαν κυρίως από μονοπολική MDD. Πρόσθετες ανέκδοτες ενδείξεις περιλαμβάνουν μια αναφορά των Emrich και συνεργατών (51) κατά την οποία δυο ασθενείς με MDD στους οποίους είχαν αποτύχει οι δοκιμές AD (μεμονωμένα ή με λίθιο) τα πήγαν καλά για τρεις μήνες όταν υποβλήθηκαν σε θεραπεία μόνο με καρβαμαζεπίνη. Οι Pasquini και συνεργάτες (49) διαπίστωσαν ότι η προσθήκη ποικίλων AC (καρβαμαζεπίνης σε 3 περιπτώσεις, σε δόση 550 mg ημερησίως) σε έναν εκλεκτικό αναστολέα επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRI) είχε εμφανείς ευεργετικές επιδράσεις σε εξωτερικούς ασθενείς πάσχοντες από MDD με έντονο θυμό και διέγερση (βλέπε πρόσθετα στοιχεία για τη μελέτη αυτή παρακάτω, σε σχέση με την κύρια θεραπεία, το divalproate). Οι Zarate και συνεργάτες (60) διαπίστωσαν ότι η καρβαμαζεπίνη (600 mg ημερησίως), προστιθέμενη στην ECT, ήταν κλινικά ανώτερη από την ECT μεμονωμένα σε έναν ασθενή με MDD, χωρίς αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι De la Fuente και Mendlewicz (58) ανέφεραν βελτίωση σε έναν ασθενή με MDD στον οποίο χορηγήθηκε καρβαμαζεπίνη (600 mg ημερησίως) μαζί με κλομιπραμίνη μετά από μια αποτυχημένη δίμηνη δοκιμή της κλομιπραμίνης μεμονωμένα. Η αξία της κλομιπραμίνης για τον ασθενή αυτό υποστηρίχθηκε περαιτέρω από μια διαδοχική θεραπεία offon-off-on ανοικτής επισήμανσης διάρκειας δυο ετών. Στις ενδείξεις σχετικά με τη μακροπρόθεσμη χρήση της καρβαμαζεπίνης για πρόληψη των επανεμφανίσεων της MDD περιλαμβάνεται μια μελέτη κατηγορίας 3 (44) της μονοθεραπείας με καρβαμαζεπίνη (480 ± 121 mg ημερησίως) σε 15 ασθενείς πάσχοντες από MDD κατά το DSM-III με μελαγχολικά (melancholic) χαρακτηριστικά, που είχαν όλοι εμφανίσει 2,11 ± 2,30 επεισόδια ετησίως για 16,7 ± 7,4 έτη, με μέση διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο 54,8 ημερών ετησίως. Με την καρβαμαζεπίνη, το 47% των ασθενών δεν εκδήλωσαν επανεμφανίσεις της νόσου για δυο έτη, η επανανοσηλεία μειώθηκε κατά 67% και οι ημέρες παραμονής στο νοσοκομείο ετησίως κατά 62%. Η βελτίωση προφανώς δεν σχετιζόταν με τις συγκεντρώσεις της καρβαμαζεπίνης στον ορό. Μια ανασκόπηση διαγραμμάτων (56) έδειξε αποτελεσματικότητα της καρβαμαζεπίνης, είτε ως μονοθεραπείας είτε σε συνδυασμό με άλλα μη προσδιοριζόμενα φάρμακα (ποσοστό κλινικής «βελτίωσης» 44%) σε 16 ανθεκτικούς στη θεραπεία, μελαγχολικούς ασθενείς, παρότι ένα εντυπωσιακό 71% των ανταποκριθέντων υποχρεώθηκαν να διακόψουν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Τελικά, ένας ασθενής με επανεμφανιζόμενη MDD που υποβλήθηκε σε θεραπεία με καρβαμαζεπίνη μόνο δεν υπέστη μείζονες επανεμφανίσεις με τη συνέχιση του φαρμάκου για δέκα έτη, αλλά εμφάνισε νέα καταθλιπτικά επεισόδια μέσα σε 2-4 μήνες μετά από καθεμία από τις τέσσερις φορές που διέκοψε την αγωγή (53). Περιληπτικά, η καρβαμαζεπίνη έδωσε κάποιες ενδείξεις αποτελεσματικότητας ως κύρια θεραπεία στη μονοπολική MDD σε δυο μικρές, μερικώς ελεγχόμενες μελέτες (39, 40) και εμφάνισε αποτελεσματικότητα παρόμοια με του λιθίου στην ενίσχυση των AD σε μια RCT (41). Πρόσθετες αναφορές (κυρίως ανέκδοτες) δείχνουν ότι η καρβαμαζεπίνη μπορεί να αποτελεί χρήσιμο επικουρικό μέσο μετά από μη ικανοποιητική θεραπεία με AD, ότι είναι ειδικότερα πιθανό να περιορίζει τη διέγερση και ότι μπορεί να έχει μακροπρόθεσμη προφυλακτική αποτελεσματικότητα σε ορισμένους ασθενείς με MDD (44, 49, 51, 53, 56, 58, 60, 62, 68). Τα ευρήματα αυτά ενθαρρύνουν την περαιτέρω αξιολόγηση της καρβαμαζεπίνης κάτω από ελεγχόμενες συνθήκες, ενώ δεν πρέπει να ξεχνάμε ότι έχει σημαντικές ανεπιθύμητες και τερατογόνους επιδράσεις και ότι αυξάνει σημαντικά την κάθαρση των άλλων φαρμακευτικών ουσιών, περιλαμβανομένων πολλών AD (71). Το κάπως καλύτερα ανεκτό, αλλά ανεπαρκώς μελετημένο παράγωγό της, η οξκαρβαζεπίνη (Trileptal ), ίσως αξίζει επίσης τον κόπο να εξεταστεί σε μελέτες για την MDD. Λαμοτριγίνη. Αυτό το AC έχει λάβει ρυθμιστική έγκριση ως μακροπρόθεσμη θεραπεία συντήρησης για τους ασθενείς με BPD τύπου Ι και φαίνεται ότι είναι πιο αποτελεσματικό στην πρόληψη ή επιβράδυνση των επανεμφανίσεων της διπολικής κατάθλιψης από ό,τι της μανίας (72-74), με ελάχιστες ενδείξεις βραχυπρόθεσμης αποτελεσματικότητας στην οξεία διπολική κατάθλιψη ή τη μανία (75-77). Η λαμοτριγίνη (Lamictal ) είναι σχετικά καλά ανεκτή, μπορεί να συνδέεται με μικρότε-

Doc.HARVARD 17.4.qxl 3/24/10 11:41 AM Page 16 16 D.V.Vigo and R.J.Baldessarini August 2009 ρο κίνδυνο τερατογόνων επιδράσεων από ό,τι τα άλλα AC (78-80), αλλά μπορεί να προκαλέσει δερματολογικές αντιδράσεις που περιλαμβάνουν από εξανθήματα μέχρι σπάνια και πιθανώς σοβαρά σύνδρομα (81). Δεν βρήκαμε καθόλου αναφορές σχετικά με τη χρήση της λαμοτριγίνης για τη θεραπεία της καταθλιπτικής διέγερσης ή ειδικά για τη μακροπρόθεσμη προφύλαξη στην MDD, παρότι βρήκαμε εννέα άλλες μελέτες: τρεις τυφλοποιημένες, ελεγχόμενες, βραχυπρόθεσμες μελέτες (35, 36, 42), δυο μη τυφλοποιημένες μελέτες (48, 50) (μια από τις οποίες ήταν ελεγχόμενη) (50), τρεις ανασκοπήσεις διαγραμμάτων (64, 67, 70) και μια αναφορά περιπτώσεως (69). Μια από τις μελέτες αυτές ήταν μια διάρκειας έξι εβδομάδων (κατηγορίας 2) δοκιμή μονοθεραπείας η οποία δεν κατάφερε να διακρίνει τη λαμοτριγίνη (274 mg ημερησίως) ή την γκαμπαπεντίνη από το placebo ως κύριες θεραπείες για το καταθλιπτικό συστατικό ποικίλων ανθεκτικών στη θεραπεία διαταραχών της διάθεσης (mood disorders), που περιλάμβαναν μειοψηφία περιπτώσεων MDD (42, 82). Άλλες οκτώ αναφορές, οι οποίες αξιολόγησαν τη λαμοτριγίνη ως επικουρική στη θεραπεία με AD, περιλάμβαναν συνολικά 188 ασθενείς με μονοπολική MDD που υποβλήθηκαν σε θεραπεία για 1-12 μήνες (35, 36, 48, 50, 64, 67, 69, 70). Δυο από τις μελέτες αυτές ήταν RCT κατηγορίας 1 (35, 36) που περιλάμβαναν ασθενείς σε μεγάλο βαθμό μη ανταποκρινόμενους στα AD, με ποσοστά απάντησης ( 50% βελτίωση) 55%-85% με τη λαμοτριγίνη (100-200 mg ημερησίως) έναντι εκπληκτικά υψηλών ποσοστών (30%-50%) με placebo χωρίς στατιστικό διαχωρισμό αλλά με περιορισμένη στατιστική ισχύ (συνολικά μόλις 63 ατόμων). Με βάση τη μετα-ανάλυσή μας (metaanalysis), η συγκεντρωτική αναλογία ποσοστού απάντησης για αυτές τις δυο RCT κατηγορίας 1 ήταν 1,36 (95% διάστημα εμπιστοσύνης: 0,85-2,16, z = 1,29, p =.20). Οι δυο ανοικτές μελέτες ανέφεραν θετικές εκβάσεις: μια μακροπρόθεσμη, νατουραλιστική μελέτη σε 14 μη ανταποκρινόμενους στα AD ασθενείς με MDD από τον Gabriel (48) παρατήρησε μέση βελτίωση 57% στις εκτιμήσεις της κατάθλιψης (οι βαθμολογήσεις στην Montgomery-Asberg Depression Rating Scale [Κλίμακα Εκτίμησης Κατάθλιψης Montgomery- Asberg] μειώθηκαν από 35 ± 6 σε 15 ± 6) σε διάστημα 6 μηνών με 2 αποχωρήσεις (dropouts) (η μια από τις οποίες οφειλόταν σε καλόηθες εξάνθημα) με μέγιστη δόση λαμοτριγίνης 200 mg ημερησίως επικουρικά στα AD. Σε μια διάρκειας οκτώ εβδομάδων, μη τυφλοποιημένη μελέτη σε 34 μη ανταποκρινόμενους στα AD ασθενείς με MDD που τυχαιοποίησε τις αγωγές ενισχύοντας τη θεραπεία με AD, οι Schindler και συνεργάτες (50) διαπίστωσαν ποσοστό απάντησης 53% με τη λαμοτριγίνη (200 mg ημερησίως) και 41% με το λίθιο. Δυο ανασκοπήσεις διαγραμμάτων (64, 67) ανέφεραν βασισμένα στην Clinical Global Impression (CGI [Κλινική Σφαιρική Εντύπωση]) ποσοστά 40% και 76% για τη λαμοτριγίνη (150-250 mg ημερησίως) ως θεραπείας επικουρικής σε ποικίλα AD, χωρίς μάρτυρες. Μια άλλη ανασκόπηση διαγραμμάτων που περιλάμβανε λαμοτριγίνη (96-113 mg ημερησίως) για ενίσχυση των AD διαπίστωσε κλινική μείωση της κατάθλιψης, της αδιαφορίας (disinterest), του άγχους (anxiety) και της ευερεθιστότητας σε 34 ανθεκτικούς στη θεραπεία ασθενείς με MDD για διάστημα έως και ενός έτους, με 20% αποχωρήσεις λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (70). Ο Maltese (69) επίσης παρατήρησε κλινικές απαντήσεις σε δυο ασθενείς με MDD, εξαιρετικά ανθεκτικούς στη θεραπεία με AD, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε επικουρική θεραπεία με λαμοτριγίνη σε χαμηλές δόσεις (25-75 mg ημερησίως). Ίσως αξίζει τον κόπο να διεξαχθούν περαιτέρω ελεγχόμενες με placebo μελέτες της λαμοτριγίνης ιδιαίτερα αν χορηγείται μακροπρόθεσμα. Βαλπροϊκό οξύ. Το divalproex (sodium divalproate, Depakote ) είναι το σύμπλοκο νατρίου του βαλπροϊκού οξέος (Depakene ). Και τα δυο είναι εγκεκριμένα από την FDA (Food and Drug Administration [Διεύθυνση Τροφίμων και Φαρμάκων]) για τη θεραπεία των επεισοδίων οξείας μανίας ή των μικτών επεισοδίων στην BPD τύπου Ι και το divalproex χρησιμοποιείται ευρέως πέραν των επίσημα αναγνωρισμένων του ενδείξεων (off-label) για τη θεραπεία συντήρησης (maintenance treatment) στην BPD (71), ενώ υπάρχουν κάποια στοιχεία που δείχνουν ότι μπορεί να προλαμβάνει τις επανεμφανίσεις της διπολικής κατάθλιψης (30, 83). Οι μελέτες του βαλπροϊκού στη μονοπολική MDD δεν περιλαμβάνουν καθόλου ελεγχόμενες δοκιμές. Ωστόσο, οι μη ελεγχόμενες μελέτες δείχνουν πιθανά οφέλη του βαλπροϊκού ως κύριας θεραπείας για την οξεία κατάθλιψη (45) ή για την ενίσχυση της θεραπείας με AD (46, 49, 54, 68), ιδιαίτερα για την καταπολέμηση της διέγερσης (46, 49, 68). Αξίζει να σημειωθεί ότι, σε μια διάρκειας 8 εβδομάδων μελέτη κατηγορίας 3 της μονοθεραπείας με divalproex (μέση τελική δόση: 1.480 mg ημερησίως), οι Davis και συνεργάτες (45) ανέφεραν ποσοστό απάντησης 66% σε 32 οξέως καταθλιπτικούς ασθενείς με MDD. Σε μια άλλη μελέτη κατηγορίας 3, μια διάρκειας 12 εβδομάδων μελέτη (n = 35) της επικουρικής θεραπείας με AC (βαλπροϊκό στο 74% των περιπτώσεων, σε μέση δοσολογία 438 mg ημερησίως) προστιθέμενα σε SSRI, οι Pasquini και συνεργάτες (49) ανέφεραν ότι το 82% των 23 ασθενών με MDD που ολοκλήρωσαν τη μελέτη ανταποκρίθηκαν (δηλαδή το 54% των 35 ασθενών που είχαν εγγραφεί αρχικά στη μελέτη), με βάση το ότι εμφάνισαν μεγάλη ή πολύ μεγάλη βελτίωση στις εκτιμήσεις στη CGI. Αρκετές άλλες αναφορές περιπτώσεων (κατηγορίας 5 ή 6) περιλάμβαναν βαλπροϊκό για ενίσχυση των AD (52, 57, 59-61) και δυο δείχνουν πιθανή μακροπρόθεσμη προφυλακτική αποτελεσματικότητα (57, 59): η μια παρατήρησε ότι η προσθήκη του βαλπροϊκού ήταν γρήγορα ευεργετική για δυο ηλικιωμένους ασθενείς με MDD που είχαν ανταποκριθεί πτωχά στις δοκιμές των AD, με διατήρηση των ωφελειών για 6-12 μήνες (57), και η άλλη ανέφερε ότι δυο καταθλιπτικές γυναίκες που έλαβαν divalproex επικουρικά ήταν λιγότερο διεγερμένες για διάστημα έως και τριών ετών (59). Όπως ήδη παρατηρήσαμε, οι Zarate και συνεργάτες (60) ανέφεραν ότι η προσθήκη divalproex σε μια περίπτωση MDD (μεταξύ επτά περιπτώσεων μείζονος συναισθηματικής διαταραχής) απέφερε κλινικά ανώτερη αποτελεσματικότητα από την ECT μεμονωμένα, χωρίς αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών με δόσεις divalproex έως και 4,5 mg ημερησίως (συγκεντρώσεις στον ορό: 52-75 μg/l). Οι Deltito και συνεργάτες (61) διαπίστωσαν σημαντική κλινική βελτίωση της βαρύτητας των καταθλιπτικών συμπτωμάτων και των επιθετικών (aggressive)

Doc.HARVARD 17.4.qxl 3/24/10 11:41 AM Page 17 Volume 17, Number 4 Τα Αντισπασμικά στη Θεραπεία της Μείζονος Καταθλιπτικής Διαταραχής 17 συμπεριφορών σε επτά νοσηλευόμενους εφήβους με διάγνωση MDD όταν προστέθηκε divalproex (900 mg ημερησίως) σε άλλα ψυχοτρόπα (psychotropics). Επιπρόσθετα, τρεις ασθενείς με υπερυπνική κατάθλιψη (hypersomnic depression) αναφέρεται ότι βελτιώθηκαν όταν έλαβαν divalproex (250-500 mg ημερησίως), με ή χωρίς AD, και ότι τα οφέλη διατηρήθηκαν για διάστημα έως και ενός έτους (55). Τέτοια «άτυπα» ( atypical ) καταθλιπτικά χαρακτηριστικά μπορεί να είναι χαρακτηριστικά της BPD μάλλον παρά της μονοπολικής MDD. Η υπερυπνία, η υπερφαγία (hyperphagia) και η ανεργία (anergy) φαίνεται ότι είναι συχνότερες στη διπολική από ό,τι στη μονοπολική κατάθλιψη, και μεταξύ των καταθλιπτικών ασθενών που αργότερα γίνονται μανιακοί (84). Σε αντίθεση με αυτές τις ευνοϊκές αναφορές σχετικά με το βαλπροϊκό στην εμφανή MDD, οι McElroy και συνεργάτες διαπίστωσαν πτωχές απαντήσεις στην ενίσχυση με βαλπροϊκό (1,0-1,5 mg ημερησίως) σε δυο ασθενείς με MDD με ψυχωσικά χαρακτηριστικά (52). Η χρήση του βαλπροϊκού για ασθενείς με MDD έχει επικεντρωθεί σε μεγάλο βαθμό στη διέγερση, την ευερεθιστότητα, το θυμό ή την παρορμητικότητα (impulsivity). Όλες οι αναφερόμενες παρατηρήσεις ήταν μη ελεγχόμενες και ανέκδοτες και συνήθως περιλάμβαναν προσθήκη του divalproex σε άλλα ανεπαρκώς ελεγχόμενα ψυχοτρόπα φάρμακα. Στις αναφορές που περιλάμβαναν ασθενείς με MDD, το βαλπροϊκό ήταν καλά ανεκτό, παρότι συνεπάγεται υψηλό κίνδυνο δισχιδούς ράχης και άλλων τερατογόνων επιδράσεων (71) και είναι δυνατό να προκαλεί αρρενοποίηση (masculinization) σε νεαρές γυναίκες με μείζονες συναισθηματικές (affective), καθώς επίσης και επιληπτικές, διαταραχές (85). Παρά τους περιορισμούς τους, τα προκαταρκτικά αυτά ευρήματα ενθαρρύνουν τη διεξαγωγή ελεγχόμενων μελετών του βαλπροϊκού στην MDD. Αντισπασμικά χωρίς ενδείξεις αντικαταθλιπτικής αποτελεσματικότητας Γκαμπαπεντίνη. Η γκαμπαπεντίνη (Neurontin ) χρησιμοποιείται εμπειρικά για την BPD παρά την έλλειψη ενδείξεων σχετικά με τη βραχυπρόθεσμη αντιμανιακή ή μακροπρόθεσμη προφυλακτική της αποτελεσματικότητα (71). Δεν βρήκαμε καθόλου ενδείξεις που να υποστηρίζουν αυτό το AC ως κύρια θεραπεία για την οξεία κατάθλιψη ή για μακροπρόθεσμη προφυλακτική αγωγή στην MDD, ενώ βρήκαμε ελάχιστες ενδείξεις της ικανότητάς της να ενδυναμώνει (potentiate) τα AD ή να περιορίζει τη διέγερση ή το θυμό στους ασθενείς με MDD. Σε μια διπλή-τυφλή, διασταυρούμενη μελέτη κατηγορίας 2 που ανέφεραν οι Frye και συνεργάτες (42) και επέκτειναν οι Obrocea και συνεργάτες (82), 31 ασθενείς με ποικίλες διαταραχές της διάθεσης (6 με MDD, που δεν αναλύθηκαν ξεχωριστά) τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν μονοθεραπεία με γκαμπαπεντίνη, λαμοτριγίνη ή placebo. Η γκαμπαπεντίνη δεν μπόρεσε να διαφοροποιηθεί από το placebo σε αρκετές μετρήσεις έκβασης. Σε μια ανασκόπηση διαγραμμάτων κατηγορίας 5 που περιλάμβανε 20 ασθενείς με μονοπολική MDD οι οποίοι ανταποκρίθηκαν μη ευνοϊκά σε μια τουλάχιστον κατά τα φαινόμενα επαρκή δοκιμή AD (63), η προσθήκη γκαμπαπεντίνης (έως και 904 mg ημερησίως) για μέσο διάστημα 3,8 μηνών οδήγησε σε μέτριες περαιτέρω βελτιώσεις, αλλά η έλλειψη μαρτύρων αποκλείει την ερμηνεία των ευρημάτων. Επιπλέον, η γκαμπαπεντίνη συμπεριλήφθηκε μεταξύ άλλων φαρμάκων στη θεραπεία 6 από 35 εξωτερικών ασθενών με MDD και έντονο θυμό και διέγερση σε μια μη ελεγχόμενη, διάρκειας 12 εβδομάδων μελέτη ανοικτής επισήμανσης αρκετών AC, που επέφερε βελτίωση > 50% στο 54% των 35 ατόμων χωρίς να δοθούν ξεχωριστές πληροφορίες σχετικά με την γκαμπαπεντίνη (49). Οι υπάρχουσες ενδείξεις πιθανής χρησιμότητας της γκαμπαπεντίνης στη μονοπολική MDD είναι σαφώς πολύ περιορισμένες. Φαινυτοΐνη. Βρήκαμε ελάχιστες ενδείξεις της πιθανής αποτελεσματικότητας αυτού του AC ως κύριας θεραπείας για την οξεία κατάθλιψη ή ως συμπληρώματος των AD και καθόλου μελέτες της χρήσης του για τη θεραπεία της καταθλιπτικής διέγερσης ή για την πρόληψη των επανεμφανίσεων της MDD. Μια μερικώς ελεγχόμενη μελέτη (κατηγορίας 2) τυχαιοποίησε 28 ασθενείς με επανεμφανιζόμενη MDD για να λάβουν φαινυτοΐνη (Dilantin και άλλα προϊόντα, σε συγκεντρώσεις 10-20 μg/ml στον ορό) έναντι της μονοθεραπείας με φλουοξετίνη για έξι εβδομάδες (43). Οι εκτιμήσεις της κατάθλιψης στην κλίμακα Hamilton (HDRS 24 λημμάτων) βελτιώθηκαν κατά 66% (από 29,0 ± 5,4 σε 10,0 ± 7,4) με τη φλουοξετίνη, όπως αναμενόταν, και μη σημαντικά λιγότερο με τη φαινυτοΐνη (από 30,9 ± 5,5 σε 12,8 ± 6,2 ή 59%). Τα ποσοστά απάντησης (βελτίωση 50% των βαθμολογήσεων της κατάθλιψης) ήταν 86% (12/14) και με τις δυο θεραπείες πολύ υψηλότερα από το 20% έως 40% που απαντάται κατά κανόνα με το placebo (7). Μια μικρή, σύντομη (διάρκειας 4 εβδομάδων) RCT κατηγορίας 1 (38) ήλεγξε τη φαινυτοΐνη (n = 11, 9-13 μg/ml) έναντι placebo (n = 9) σε πάσχοντες από MDD με ψυχωσικά χαρακτηριστικά για ενίσχυση της αποτυχημένης θεραπείας για 3 εβδομάδες με ποικίλους SSRI και διαπίστωσε ότι μόλις το 18% των ασθενών που λάμβαναν φαινυτοΐνη εμφάνισαν μείωση κατά 30% στην HDRS ή σημαντικά λιγότερη από ό,τι με το placebo (78% ασθενών). Αυτές οι σπάνιες και περιορισμένες κλινικές εκτιμήσεις της φαινυτοΐνης στην MDD δεν είναι ενθαρρυντικές. Τιαγκαμπίνη. Η τιαγκαμπίνη (Gabitril ) διευκολύνει τη συναπτική νευρομεταβίβαση (synaptic neurotransmission) που προκαλείται από τον ανασταλτικό διαβιβαστή αμινοξύ GABA (γαμινοβουτυρικό οξύ) σε μέτριες δόσεις αλλά μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επιληπτικών κρίσεων σε υψηλές δόσεις (86-88). Έχει εκτιμηθεί ελάχιστα στην MDD, ενώ έχει υποστηριχθεί ότι είναι πιθανό να έχει βραχυπρόθεσμα οφέλη στην οξεία κατάθλιψη που χαρακτηρίζεται από άγχος, αλλά δεν έχει μελετηθεί καθόλου στην κατάθλιψη με ψυχοκινητική διέγερση, ως συμπλήρωμα των AD, ή για την πρόληψη των επανεμφανίσεων της MDD. Σε μια μη ελεγχόμενη, μη τυφλοποιημένη μελέτη (κατηγορίας 3), η μονοθεραπεία με τιαγκαμπίνη (12,8 ± 5,8 mg ημερησίως) χορηγήθηκε σε 15 αγχώδεις ασθενείς με MDD. Μόνο 9 ολοκλήρωσαν τη διάρκειας οκτώ εβδομάδων μελέτη (47). Οι βαθμολογήσεις της κατάθλιψης (στην HDRS 17 λημμάτων) βελτιώθηκαν κατά 47% (από 31.9 ± 6,1 σε 17,0 ± 12,4), οι βαθμολογήσεις του άγχους (στη Hamilton

Doc.HARVARD 17.4.qxl 3/24/10 11:41 AM Page 18 18 D.V.Vigo and R.J.Baldessarini August 2009 Anxiety Rating Scale [Κλίμακα Εκτίμησης Άγχους Hamilton]) βελτιώθηκαν κατά 45% (από 22,7 ± 4,9 σε 12,5 ± 8,8) και στο 33% επιτεύχθηκε ύφεση (remission) (τελική HDRS 7). Και πάλι, η έλλειψη μαρτύρων σε αγωγή με placebo και η ένδεια των παρατηρήσεων αποκλείουν την ασφαλή ερμηνεία των ευρημάτων αυτών. Τοπιραμάτη. Η τοπιραμάτη (Topamax ) είναι ένα εξαιρετικά κατασταλτικό φάρμακο που μπορεί να προκαλέσει νοητικές εκπτώσεις (cognitive impairments) και συχνά επιφέρει απώλεια βάρους μέσω άγνωστων μηχανισμών (71, 89, 90). Φαίνεται ότι δεν διαθέτει αντιμανιακές ή σταθεροποιητικές της διάθεσης επιδράσεις στην BPD (91, 92) και έχει μελετηθεί ελάχιστα στην MDD. Σε μια RCT κατηγορίας 1, 64 γυναίκες με διάγνωση επανεμφανιζόμενης MDD και έντονο θυμό τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν μονοθεραπεία με τοπιραμάτη (έως 200 mg ημερησίως) ή placebo για 10 εβδομάδες (37). Οι βαθμολογήσεις της κατάθλιψης (στην HDRS των 17 λημμάτων) μειώθηκαν κατά 17% (από 23,1 σε 19,2) με την τοπιραμάτη και κατά 4% (από 22,9 σε 22,0) με το placebo (p =.02), με παρόμοιες μειώσεις στις εκτιμήσεις του θυμού. Μια ανασκόπηση διαγραμμάτων (κατηγορίας 5) εξέτασε 16 παχύσαρκους, καταθλιπτικούς ασθενείς που έλαβαν τοπιραμάτη (277 ± 101 mg ημερησίως) για 4-18 εβδομάδες επιπρόσθετα σε ποικίλα AD και άλλα ψυχοτρόπα φάρμακα. Οι εκτιμήσεις των καταθλιπτικών συμπτωμάτων στη CGI βελτιώθηκαν μετρίως (15%), με αισθητή απώλεια βάρους (κατά μέσον όρο 5,9 κιλών), αλλά στο 75% των ασθενών παρατηρήθηκε νοητική έκπτωση ή υπέρμετρη καταστολή (65). Μια αναφορά περιπτώσεως (66) παρατήρησε μέτριες βελτιώσεις της διάθεσης και των συμπεριφορών πρόσληψης τροφής μετά από προσθήκη τοπιραμάτης στη βενλαφαξίνη για ασθενή με διάγνωση MDD και διαταραχής υπερφαγίας (binge eating disorder), που δεν είχε βελτιωθεί αισθητά κατά τη διάρκεια προηγούμενων δοκιμών θεραπείας με AD, αντιψυχωσικά ή διεγερτικά ή με καρβαμαζεπίνη. Η εμπειρία αυτή στηρίζει ελάχιστα την προσδοκία σημαντικών ευεργετικών επιδράσεων στην MDD της τοπιραμάτης η οποία δεν έχει αποδειχθεί επιτυχημένη ούτε στη θεραπεία της BPD (91). ΣΥΖΗΤΗΣΗ Η γενική αυτή ανασκόπηση ταυτοποίησε συνολικά 36 δημοσιεύματα που ανέφεραν στοιχεία για 41 κλινικές μελέτες ή εμπειρίες με AC σε ασθενείς με διάγνωση MDD, ως εξής: καρβαμαζεπίνη (n = 12), λαμοτριγίνη (n = 9), βαλπροϊκό (n = 11), γκαμπαπεντίνη (n = 3), τοπιραμάτη (n = 3), φαινυτοΐνη (n = 2) και τιαγκαμπίνη (n = 1), ενώ μερικές περιλάμβαναν περισσότερα από ένα AC. Οι μελέτες ποικίλλουν πολύ ως προς το μέγεθος, την επιλογή και διάγνωση των περιπτώσεων, τη διάρκεια, τις μετρήσεις έκβασης και την ποιότητα του σχεδιασμού και πολλές περιπλέκονται από τη μη ελεγχόμενη χρήση των ψυχοτρόπων φαρμάκων, περιλαμβανομένων των AD. Βρήκαμε μόνο 9 τυφλοποιημένες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες οι οποίες περιλάμβαναν την καρβαμαζεπίνη (n = 3) (39-41), τη λαμοτριγίνη (n = 3) (35, 36, 42), τη φαινυτοΐνη (n = 2) (38, 43) ή την τοπιραμάτη (n = 1) (37) ως κύριες αντικαταθλιπτικές θεραπείες (37, 39, 40, 42, 43) ή επικουρικές στη θεραπεία με AD (35, 36, 38, 41), που εφαρμόστηκαν για 28 έως 70 ημέρες. Μόνο μια RCT διαπίστωσε ανώτερες, αλλά ασήμαντες, επιδράσεις της μονοθεραπείας με τοπιραμάτη έναντι του placebo (37) και μια άλλη RCT διαπίστωσε ευεργετικές επιδράσεις της μονοθεραπείας με φαινυτοΐνη στην οξεία κατάθλιψη που προσέγγιζαν τις επιδράσεις της φλουοξετίνης (43). Ωστόσο, τα προβλήματα που υπογραμμίσαμε παραπάνω περιορίζουν την αισιοδοξία για την αποτελεσματικότητα των δυο αυτών φαρμακευτικών ουσιών. Η καρβαμαζεπίνη επέδειξε αποτελεσματικότητα παρόμοια με του λιθίου ως κύρια θεραπεία (40) και ως θεραπεία επικουρική στα AD (41) σε δυο μελέτες αντίστοιχα και ασήμαντα οφέλη σε μια άλλη μελέτη (39). Οι μελέτες αξιολόγησης της λαμοτριγίνης δείχνουν τάσεις προς πιθανά οφέλη στην MDD, όπως και οι μελέτες του βαλπροϊκού οξέος, αν και δεν έχουν αναφερθεί RCT για το βαλπροϊκό σε ασθενείς με MDD. Επίσης δεν υπάρχουν μελέτες ή αναφορές σχετικά με την αποτελεσματικότητα της λεβετιρασετάμης (Keppra ) ή της ζονισαμίδης (Zonegran ) ειδικά για την MDD. Υπάρχουν κάποιες ανέκδοτες ενδείξεις πιθανής αποτελεσματικότητας της λεβετιρασετάμης για τη διπολική μανία και την κατάθλιψη, καθώς επίσης και για το άγχος (93-95). Τα ευρήματα αυτά πρέπει να σταθμίζονται υπό το φως ορισμένων αναφορών που δείχνουν επιδείνωση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων και του αυτοκτονικού ιδεασμού στους επιληπτικούς ασθενείς (96, 97). Τα στοιχεία σχετικά με τη ζονισαμίδη είναι ακόμα πιο πενιχρά (98, 99). Γενικά, η ποσότητα και η ποιότητα των κλινικών μελετών που έχουν εξετάσει τα AC στη θεραπεία της μονοπολικής MDD είναι εξαιρετικά περιορισμένες, παρά το τεράστιο ενδιαφέρον για τα AC για τη θεραπεία της BPD εδώ και περισσότερες από δυο δεκαετίες. Ένας αξιοπρόσεκτος περιορισμός των περισσότερων από τις μελέτες που ανασκοπούνται εδώ είναι το ότι οι περιπτώσεις της BPD και της MDD συχνά συνεξετάζονται, μερικές φορές χωρίς να γίνεται χωριστή αναφορά για κάθε επιμέρους ομάδα. Τα συμπεράσματα που μπορούν να εξαχθούν από τα διαθέσιμα ευρήματα παραμένουν ενδεικτικά (suggestive) στην καλύτερη περίπτωση και δεν έχει αποδειχθεί κατά πειστικό τρόπο η πιθανή αξία των AC στη θεραπεία της μονοπολικής MDD. Ειδικότερα, απουσιάζουν οι ελεγχόμενες συγκρίσεις των AC με σύγχρονα αντιψυχωσικά φάρμακα, το λίθιο ή κατασταλτικά, όπως και για τη διέγερση και το θυμό ως κοινών συστατικών του συνδρόμου της MDD τα οποία μπορεί να αποτελούν σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για αυτοκτονικές συμπεριφορές (13, 15). Δεν βρήκαμε επίσης καμία καλά ελεγχόμενη, μακροπρόθεσμη μελέτη των AC με στόχο το συστηματικό έλεγχο για πιθανές σταθεροποιητικές της διάθεσης επιδράσεις στους πάσχοντες από MDD, αν και αρκετές μη ελεγχόμενες αναφορές δείχνουν ότι τέτοιου είδους οφέλη είναι δυνατό να προκύπτουν με ορισμένα AC. Θα είχαν ενδιαφέρον οι ελεγχόμενες, μακροπρόθεσμες μελέτες της καρβαμαζεπίνης και της μη μελετημένης συγγενούς φαρμακευτικής ουσίας (congener) οξκαρβαζεπίνης, καθώς επίσης και της λαμοτριγίνης και του divalproex, ιδιαίτερα μεταξύ των πασχόντων από επανεμφανιζόμενη MDD με έντονη διέγερ-

Doc.HARVARD 17.4.qxl 3/24/10 11:41 AM Page 19 Volume 17, Number 4 Τα Αντισπασμικά στη Θεραπεία της Μείζονος Καταθλιπτικής Διαταραχής 19 ση ή ευερεθιστότητα. Οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον ως προς το ότι συμπτώματα όπως η διέγερση, η ευερεθιστότητα και τα «άτυπα» ( atypical ) χαρακτηριστικά, όπως επίσης και η επεισοδιακή και επανεμφανιζόμενη κατάθλιψη, υποδηλώνουν ομοιότητες μεταξύ των επανεμφανιζόμενων μονοπολικών και διπολικών διαταραχών (100-103). Πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο περαιτέρω μελετών επιλεγμένων AC, με τη χρησιμοποίηση κριτηρίων συμπερίληψης πέρα από τις πρότυπες κατηγορίες του DSM- IV και της ICD-10 και επικέντρωση στην αποτελεσματικότητα για την επανεμφανιζόμενη MDD με ή χωρίς έντονη διέγερση ή χαρακτηριστικά που θεωρούνται άτυπα. Θα αντιμετώπιζαν το ίδιο το ζήτημα της επανεμφάνισης ως σημαντική πλευρά πιθανώς σχετιζόμενων μανιοκαταθλιπτικών (manic-depressive) διαταραχών, προχωρώντας πέρα από την πιθανώς υπερβολική επικέντρωση στην πολικότητα (polarity) των οξέων επεισοδίων (103). Τέλος, η αμερικανική Food and Drug Administration (FDA [Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων]) έχει προειδοποιήσει ότι η θεραπεία με AC είναι δυνατό να συνδέεται με αυτοκτονικό ιδεασμό και αυτοκτονικές συμπεριφορές, αλλά προφανώς πολύ περισσότερο στους επιληπτικούς ασθενείς από ό,τι στους ψυχιατρικούς (104). Σημαντική δήλωση: Ο Dr. Vigo δηλώνει ότι δεν υπάρχει καμία σύγκρουση συμφερόντων. Ο Dr. Baldessarini έχει διατελέσει σύμβουλος ή συνεργάτης έρευνας των εταιριών Auritec, Biotrifix, Eli Lilly, IFI, Janssen, JDS, Luitpold, Merck, NeuroHealing, Novartis, Pfizer και Solvay Corporations. Δεν είναι μέλος του γραφείου ομιλητών καμίας φαρμακευτικής εταιρίας και ούτε ο ίδιος ούτε οποιοδήποτε μέλος της οικογένειάς του διαθέτουν μετοχές φαρμακευτικών ή βιοϊατρικών εταιριών. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ