ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ «Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΑΝΑΛΟΓΩΝ ΣΩΜΑΤΟΣΤΑΤΙΝΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΕΓΑΛΑΚΡΙΑ» ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Φ. ΚΑΛΔΡΥΜΙΔΗΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΑΘΗΝΑ 2017 0

ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ Α) ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ... 2 ΓΕΝΙΚΑ ΠΕΡΙ ΜΕΓΑΛΑΚΡΙΑΣ... 3 Ανατομία και παθοφυσιολογία, μηχανισμοί- μοριακη δράση αυξητικής ορμόνης.... 5 Επιδημιολογία... 10 Πρόγνωση... 12 Κλινική εικόνα της μεγαλακρίας... 13 Δυσκολίες στη διάγνωση της μεγαλακρίας... 31 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΜΕΓΑΛΑΚΡΙΑΣ... 32 α) Χειρουργική θεραπεία... 33 β) Φαρμακευτική θεραπεία... 34 γ) Ακτινοθεραπεία... 35 Β) ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ... 36 1) ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 37 2) ΣΚΟΠΟΣ... 39 3) ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ... 40 α) Ασθενείς... 40 β) Ερωτηματολόγιο Ασθενών... 42 γ) Στατιστική ανάλυση... 46 4) ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ... 47 α) Δημογραφικά αποτελέσματα στο σύνολο των ασθενών... 47 β) Αποτελέσματα των ασθενών από το AcroQol... 48 γ) Ποιότητα ζωής σε μεγαλακρικούς ασθενείς με ή χωρίς κακοήθη νεοπλάσματα... 56 δ) Αποτελέσματα της συχνότητας κακοηθειών στο σύνολο των ασθενών... 57 5) ΣΥΖΗΤΗΣΗ... 59 α) Ανάλογα σωματοστατίνης και βελτίωση της ποιότητας ζωής... 61 β) Καλύτερη ποιότητα ζωής και συμμόρφωση με τα μακράς δράσης ανάλογα... 61 γ) Κλινικοί παράγοντες και συννοσηρότητες που επιδρούν στην ποίοτητα ζωής... 62 δ) Μεγαλακρία και κακοήθειες... 63 6) ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ... 69 Γ) ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ... 70 1

Α) ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 2

ΓΕΝΙΚΑ ΠΕΡΙ ΜΕΓΑΛΑΚΡΙΑΣ Η Μεγαλακρία είναι μια χρόνια και φθοροποιός νόσος, η οποία δύναται να χαρακτηρισθεί ως μία κλινικά κακοήθης νόσος, εφ όσον οι επιπτώσεις της στα διάφορα όργανα του σώματος οδηγούν σε αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα. Τα κλινικά ευρήματα και οι μορφολογικές αλλαγές του σώματος οφείλονται στην αυξημένη έκκριση της αυξητικής ορμόνης (GH, growth hormone). Έχει δε αποδειχθεί ότι η βαρύτητα των επιπτώσεων της μεγαλακρίας, και κατά συνέπεια η αυξημένη θνησιμότητα, έχει θετική συσχέτιση με τις αυξημένες τιμές της αυξητικής ορμόνης και του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα Ι (IGF-Ι, insulin growth factor 1). Τα καθημερινά ενοχλήματα (κεφαλαλγία, υπέρταση, αρθραλγίες κ.τ.λ.), η κοινωνική απομόνωση, η αυξημένη νοσηρότητα και το χαμηλό προσδόκιμο επιβίωσης, επιβάλλουν την έγκαιρη διάγνωση, την άμεση αντιμετώπιση και την αποτελεσματική θεραπεία της μεγαλακρίας. Στους θεραπευτικούς στόχους συγκαταλέγονται επίσης η αποκατάσταση των οπτικών και των άλλων νευρολογικών διαταραχών και η διατήρηση της λειτουργίας της υποφύσεως. Ενδεικτικό της επιτακτικής ανάγκης για τη θεραπεία της μεγαλακρίας είναι οι διαφορετικές θεραπευτικές προσεγγίσεις οι οποίες έχουν αναπτυχθεί, όπως η χειρουργική εκτομή του αδενώματος, η ακτινοθεραπεία και η φαρμακευτική αγωγή. 3

παλαιότερα με τη χορήγηση υψηλών δόσεων αγωνιστών ντοπαμίνης (αρχικά βρωμοκρυπτίνη στη συνέχεια κιναγολίδη και τελευταία καβεργολίνη), και από το 1990 με τη χορήγηση αναλόγων σωματοστατίνης (οκτρεοτίδη - λανρεοτίδη και πρόσφατα πασιρεοτίδη). Τέλος από το 2003 στη φαρμακευτική αντιμετώπιση της μεγαλακρίας προστέθηκε η χορήγηση της πεγκβισομάντης που είναι ανταγωνιστής των υποδοχέων της αυξητικής ορμόνης. Μέχρι σήμερα, η διασφηνοειδική εκτομή του αδενώματος που υπερεκκρίνει αυξητική ορμόνη, αποτελεί την πρώτη προσέγγιση του προβλήματος, αλλά η επιτυχία της επέμβασης εξαρτάται από: την εξειδίκευση του νευροχειρουργικού κέντρου, την επιδεξιότητα του νευροχειρουργού, την προεγχειρητική εντόπιση του αδενώματος, το μέγεθος του αδενώματος, τις πιθανές επεκτάσεις αυτού σε παρακείμενα τμήματα του εγκεφάλου. Η ακτινοβολία του αδενώματος εναλλακτική μορφή θεραπείας της νόσου, αλλά το θεραπευτικό της αποτέλεσμα επιτυγχάνεται μετά από μεγάλο χρονικό διάστημα. Επίσης, έχει διαπιστωθεί ότι ένα μεγάλο ποσοστό μεγαλακρικών ασθενών εμφανίζει υποϋποφυσισμό και για αυτό επιβάλλεται η ακτινοθεραπεία να γίνεται σε εξειδικευμένα κέντρα. Η φαρμακευτική αγωγή με τη χορήγηση των αναλόγων σωματοστατίνης, της οκτρεοτίδης και της λανρεοτίδης δηλαδή, έδειξε ότι ελαττώνονται τόσο τα επίπεδα της GH σε ποσοστό μέχρι και 90% περίπου, όσο και ομαλοποιούνται οι τιμές του 4

IGF-I σε ικανοποιητικά επίπεδα. Eπίσης, βελτιώνονται σημαντικά τα συμπτώματα και τα παθολογικά σημεία της μεγαλακρίας και μειώνεται το μέγεθος του αδενώματος, με ελάχιστες παρενέργειες. Όπως είναι πλέον γνωστό οι επιπτώσεις της μεγαλακρίας στα διάφορα όργανα του σώματος οδηγούν σε αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα κυρίως από το κυκλοφορικό και αναπνευστικό σύστημα. Έχει μάλιστα αποδειχθεί ότι η βαρύτητα των επιπτώσεων της μεγαλακρίας, και κατά συνέπεια η αυξημένη θνησιμότητα, έχει θετική συσχέτιση με τα επίπεδα της αυξητικής ορμόνης και του IGF-I αφ ενός, και αφ ετέρου με το διάστημα έκθεσης στην υπερέκκριση της αυξητικής ορμόνης. Συνήθως η διάγνωση και συνεπώς η θεραπεία γίνεται σχεδόν 10 έτη μετά την έναρξη της νόσου, όταν γίνονται εμφανείς οι μορφολογικές επιπτώσεις της νόσου. Τότε, η διάγνωση της μεγαλακρίας είναι εύκολη, ενώ είναι εξαιρετικά δύσκολη στα αρχικά της στάδια αφού τα συμπτώματα και τα σημεία της είναι κοινά για πληθώρα παθήσεων. Ανατομία και παθοφυσιολογία, μηχανισμοί- μοριακη δράση αυξητικής ορμόνης. 5

Εικόνα 1: Σχηματική αναπαράσταση της ρύθμισης της έκκρισης της αυξητικής ορμόνης από την GHRH και τη σωματοστατίνη. Εικόνα 2: Σχηματική αναπαράσταση της παλινδρόμου ρύθμισης της εκκρίσεως της GHRH από τον υποθάλαμο και της GH από την υπόφυση συντελείται μέσω του IGF- I. Ο παράγοντας αυτός παράγεται στο ήπαρ και σ άλλους περιφερικούς ιστούς υπό την επίδραση της GH. 6

Ανατομία Η υπόφυση έχει βάρος μεταξύ 0,5 1,0 gr και έχει διαστάσεις 13 x 9 x 6 mm. Αποτελείται από δύο λοβούς, τον πρόσθιο λοβό (αδενοϋπόφυση) ο οποίος είναι και μεγαλύτερος (80%) και τον οπίσθιο λοβό (νευροϋπόφυση) ο οποίος είναι και ο μικρότερος (20%). Η υπόφυση κατασκηνεί σε μία οστέινη εσοχή του σφηνοειδούς οστού, το τουρκικό εφίππιο. Η σκληρά μήνιγγα καλύπτει το άνω όριο του προσθίου λοβού της υποφύσεως και ονομάζεται διάφραγμα. Ένα τρήμα του διαφράγματος επιτρέπει τη διέλευση του μίσχου της υποφύσεως, ο οποίος συνδέει την υπόφυση με τον υπεράνω αυτής ευρισκόμενο, υποθάλαμο. Η ανάπτυξη της κρυοτομής έδωσε σημαντικές δυνατότητες για τη μελέτη της υποφύσεως στην ειδικότητα της παθολογικής ανατομικής. Η λειτουργία του προσθίου λοβού της υπόφυσης Γνωρίζουμε ότι 6 ορμόνες εκκρίνονται από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Τρεις από αυτές, η FSH, η LH και η ACTH ρυθμίζονται κυρίως από υποθαλαμικούς διεγερτικούς παράγοντες (τους LHRH και CRH αντιστοίχως), ενώ η έκκριση της GH ρυθμίζεται αφ ενός μεν από την εκλυτική ορμόνη τη σωματοτροπίνη (GHRH) και αφ ετέρου δε από ένα ανασταλτικό παράγοντα, τη σωματοστατίνη. Η TSH ρυθμίζεται από την TRH. Οι παραπάνω υποθαλαμικοί παράγοντες φθάνουν στην πρόσθια υπόφυση μέσω του πυλαίου συστήματος. Η απελευθέρωση της 7

προλακτίνης, φαίνεται να είναι κυρίως υπό τον ανασταλτικό έλεγχο της ντοπαμίνης. Παρ όλο που η TRH έχει φανεί ότι διεγείρει την απελευθέρωση της PRL, ο ρόλος της σαν φυσιολογικός ρυθμιστής της PRL αμφισβητείται. Ο οπίσθιος λοβός αποτελείται από τους νευροάξονες των υποθαλαμικών κυττάρων που εκκρίνουν την αντιδιουρητική ορμόνη (ADH) και την ωκυτοκίνη. Η Φυσιολογία της Αυξητικής ορμόνης Δομή, σύνθεση και έκκριση Εικόνα 3: Σχηματική αναπαράσταση της κατά ώσεις έκκρισης της αυξητικής ορμόνης στη διάρκεια του 24ωρου σε φυσιολογικό ενήλικα. Η αυξητική ορμόνη παράγεται και εκκρίνεται από τα σωματοτρόπα και τα λακτοσωματοτρόπα κύτταρα του εξωτερικού τμήματος του προσθίου λοβού της υποφύσεως. Τα γονίδια τα οποία εκφράζουν την GH βρίσκονται στο χρωμόσωμα 17. 8

Ανά πάσα στιγμή, ο πρόσθιος λοβός της υποφύσεως περιέχει 5-10 mg GH, αποθηκευμένης σε ενδοκυττάρια κοκκία ή στα ριβοσώματα. Μια άλλη μορφή της GH είναι η GH-V, η οποία εκκρίνεται από τον πλακούντα κατά την κύηση (το πλακουντιακό γαλακτογόνο), και κωδικοποιείται από το γονίδιο GH- V. Είναι ο κυριότερος από τους κυκλοφορούντες ινσουλινόμορφους αυξητικούς παράγοντες (IGF-I) κατά την κύηση σε υγιείς και σε μεγαλακρικές γυναίκες. Η αυξητική ορμόνη εκκρίνεται κατά ώσεις κάθε 2-4 ώρες και διατηρεί επίπεδα συγκεντρώσεων στο πλάσμα της τάξεως < 1 μg/l τα οποία αυξάνονται σε 25-50 μg/l κατά τη διάρκεια των εκκριτικών αιχμών. Εκκρίνεται κυρίως τη νύχτα, σε βαθύ ύπνο (στάδιο ΙΙΙ και IV). Επίσης, εκκρίνεται ως απάντηση στην άσκηση και άλλα σωματικά «stress». Η έκκριση της αυξητικής ορμόνης ευρίσκεται υπό τον έλεγχο της υποθαλαμικής ορμόνης, της GHRH (εκλυτική ορμόνη της αυξητικής) και της σωματοστατίνης, οι οποίες διεγείρουν και αναστέλλουν αντίστοιχα την έκκριση της GH. Οι γυναίκες εκκρίνουν 500 μg/m 2 την ημέρα ενώ οι άνδρες έχουν χαμηλότερο ρυθμό έκκρισης, περίπου 350 μg/m 2 την ημέρα. Διακυμάνσεις υπάρχουν επίσης ανάλογα με την ηλικία, με υψηλότερο ρυθμό κατά την παιδική ηλικία και χαμηλότερο σε άτομα άνω των 50-60 ετών. Όπως αναφέρθηκε, η έκκριση της GH ρυθμίζεται από τη δυναμική αλληλεπίδραση των δύο υποθαλαμικών ορμονών, της GHRH και της σωματοστατίνης. Επίσης, πολλοί άλλοι παράγοντες επηρεάζουν άμεσα την έκκριση της GH είτε σε 9

υποθαλαμικό επίπεδο είτε σε υποφυσιακό επίπεδο ή και στα δύο. Οι παράγοντες αυτοί μπορεί να είναι ορμονικοί, μεταβολικοί και νευρολογικοί. Οι ορμόνες οι οποίες επηρεάζουν την έκκριση της GH είναι η GHRH, η σωματοστατίνη, τα γλυκοκορτικοειδή και οι θυρεοειδικές ορμόνες (Τ3 και Τ4). Η υποθαλαμική εκλυτική ορμόνη της αυξητικής ορμόνης (GHRH) είναι ένα σχετικά βραχύ μόριο, το οποίο αποτελείται από 44 αμινοξέα και προέρχεται από τη διάσπαση ενός μεγαλύτερου προδρόμου μορίου. Η σωματοστατίνη είναι ένα βραχύ μόριο αποτελούμενο από 14 αμινοξέα, ενώ έχουν ταυτοποιηθεί και μακρύτερες μορφές. Η GHRH και η σωματοστατίνη φαίνεται ότι έχουν ανταγωνιστικό ρόλο στη ρύθμιση της έκκρισης της GH από τον πρόσθιο λοβό της υποφύσεως. Η έκκριση της GH είναι αποτέλεσμα της ισορροπίας μεταξύ της διεγερτικής δράσης της GHRH και της ανασταλτικής δράσης της σωματοστατίνης. Η βραχεία αγκύλη «προκαλεί» παλίνδρομη ρύθμιση στον υποθάλαμο, παράλληλα αναστέλλει την GHRH σε γονιδιακό επίπεδο ενώ διεγείρει τη σωματοστατίνη. Η μακρά αγκύλη προκαλεί ανασταλτική παλίνδρομο έκκριση - μέσω του περιφερικά παραγομένου IGF-I - της GH και διέγερση της σωματοστατίνης. Επιδημιολογία Οι διάφορες μελέτες σχετικά με τη μεγαλακρία αποδεικνύουν ότι η επίπτωση της νόσου είναι 55-69 ασθενείς ανά εκατομμύριο πληθυσμού, και ότι εμφανίζονται 3-4 10

νέα περιστατικά μεγαλακρίας ανά εκατομμύριο πληθυσμού το χρόνο. Επομένως στον πληθυσμό της Ελλάδος που είναι 10-11 εκατομμύρια, θα πρέπει η επίπτωση της μεγαλακρίας να είναι 30-40 περιστατικά περίπου ανά έτος. Όλες οι επιδημιολογικές μελέτες συγκλίνουν στο ότι η συχνότητα είναι η ίδια περίπου και στα δύο φύλα. Ηλικία έναρξης και διάγνωσης της νόσου Κατά τον Nabarro, η μέση ηλικία έναρξης της νόσου στους άνδρες είναι 32,7 έτη (8-62 έτη) και στις γυναίκες 34,9 έτη (9-64 έτη) 1. Σε μιά μελέτη 256 μεγαλακρικών ασθενών βρέθηκε ότι η μέση ηλικία διάγνωσης της νόσου είναι τα 42,3 έτη στους άνδρες (15-82 έτη) και τα 43,8 έτη στις γυναίκες (14-73 έτη). Κατά τον Holdaway και Rajasoorya και τους συνεργάτες του υπολογίζεται ότι η διάρκεια των συμπτωμάτων πριν τη διάγνωση είναι 7-10 έτη και η μέση ηλικία διάγνωσης περί τα 41 έτη 2. Όλα αυτά τα δεδομένα επιβεβαιώθηκαν και από τη μεγαλύτερη επιδημιολογική μελέτη για τη μεγαλακρία, η οποία περιελάμβανε 500 ασθενείς από τον Valette και Εzzat και τους συνεργάτες του 3. Οι νεώτεροι ασθενείς φαίνεται ότι τείνουν να αναπτύσσουν περισσότερο επιθετικούς όγκους με χαρακτηριστικά κλινικά ευρήματα, ενώ αντίθετα οι ηλικιωμένοι ασθενείς παρουσιάζουν συγκεκαλυμμένη κλινική εικόνα για πολλά έτη. Συμπεραίνουμε λοιπόν ότι υπάρχει μία λανθάνουσα περίοδος 7-10 ετών μεταξύ της ενάρξεως της νόσου και της διάγνωσης. 11

Πρόγνωση Η πρόγνωση της μεγαλακρίας είναι σε μεγάλο βαθμό εξαρτώμενη από την πρώιμη διάγνωση και την αντιμετώπιση της νόσου. Οι μεγαλακρικοί ασθενείς εμφανίζουν διπλάσια έως τετραπλάσια αύξηση της θνησιμότητας σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. Τα αίτια θανάτου των μεγαλακρικών ασθενών οφείλονται κατά 52,4% σε καρδιαγγειακά αίτια, 22,2% σε αναπνευστικά και 25,4% σε κακοήθειες. Από μελέτες αναφέρεται τριπλάσια αύξηση της θνησιμότητας στους μεγαλακρικούς ασθενείς σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, αποδιδόμενη κυρίως σε καρδιαγγειακά νοσήματα, καθώς και κατά 33% αυξημένη θνησιμότητα από αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια 2. Όπως φαίνεται από διάφορες επιδημιολογικές μελέτες, ο μέσος όρος ζωής είναι 57 με 64 έτη. Η μελέτη του Bates και των συνεργατών του αποδεικνύει ότι η έγκαιρη αντιμετώπιση της μεγαλακρίας βελτιώνει την ποιότητα ζωής και την πρόγνωση της νόσου 4, 5. Κατά αυτούς, μεγαλακρικοί ασθενείς με τιμή GH >5 μg/l εμφανίζουν θνησιμότητα 2,01 μg/l, ενώ σε ασθενείς με επίπεδα GH 2,5 μg/l η θνησιμότητα είναι της τάξεως του 1,42 μg/l, τιμή η οποία δε διαφέρει στατιστικά από το γενικό πληθυσμό. Ο Rajasoorya αναφέρει ότι ασθενείς που μετά τη θεραπεία εξακολούθησαν να έχουν αυξημένες τιμές GH παρουσίασαν μειωμένη επιβίωση 6. Όλα τα ανωτέρω δεδομένα μας δείχνουν ότι η σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση των μεγαλακρικών ασθενών με σημαντική καταστολή της GH και του IGF-I επιδρά ευνοϊκά στην επιβίωση τους. 12

Κλινική εικόνα της μεγαλακρίας Εικόνα 4: Κλινικά ευρήματα της μεγαλακρίας. Η υπερέκκριση της GH επηρεάζει όλους τους ιστούς και τα όργανα του σώματος προκαλώντας διαταραχές στη μορφολογία, στη λειτουργία και στο μεταβολισμό τους. Στη μεγαλακρία, όπως τονίστηκε, είναι αυξημένη η παραγωγή του ΙGF-I, του οποίου η αναβολική δράση οδηγεί σε αυξημένη ανάπτυξη των ιστών. Η μυϊκή μάζα και η μάζα των μαλακών ιστών αυξάνει και ταυτόχρονα διογκώνονται όλα τα σπλάγχνα. Επιπλέον, η GH διεγείρει την ανάπτυξη των ινοβλαστών και την πάχυνση του συνδετικού ιστού. Η διόγκωση των μαλακών ιστών συμπεριλαμβάνει το 13

ρινοφάρυγγα και το λάρυγγα και συχνά προκαλεί απόφραξη της αναπνευστικής οδού κατά τον ύπνο (σύνδρομο άπνοιας κατά τον ύπνο). Η GH έχει επίσης αντιινσουλινική, λιπολυτική και αντινατριουρητική δράση. Η ανταγωνιστική δράση της GH στην ινσουλίνη εκδηλώνεται με παθολογική ανοχή στη γλυκόζη ή έκδηλο σακχαρώδη διαβήτη σε ποσοστό 25% περίπου των ασθενών. Στη λιπολυτική της δράση αποδίδεται η μείωση του λιπώδους ιστού που παρατηρείται συχνά στους μεγαλακρικούς ασθενείς. Η αντιινσουλινική και η αντινατριουρητική δράση της GH πιστεύεται ότι είναι υπεύθυνες για την αύξηση του ολικού νατρίου και ύδατος με συνέπεια τη συχνή εμφάνιση αρτηριακής υπέρτασης. Επίσης, η αυξημένη κατακράτηση νατρίου και ύδατος ευθύνονται για τα οιδήματα των μαλακών μορίων και τη νευροπάθεια (σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα) που συχνά διαπιστώνεται στη μεγαλακρία. Από διάφορες μελέτες, μόνο το 13% των ασθενών καταφεύγουν σε ιατρική βοήθεια μετά από την αλλαγή των χαρακτηριστικών του προσώπου ή από τη μεγέθυνση των άκρων. 14

Εικόνα 5: Κλινικά ευρήματα επί πλήρους εκδηλώσεως της νόσου. Εικόνα 6: Ποσοστιαία επίπτωση των συμπτωμάτων και σημείων αναλόγως της βαρύτητας αυτών στη μεγαλακρία σε 135 ασθενείς της ενδοκρινολογικής κλινικής ενός τριτοβάθμιου Αντικαρκινικού Νοσοκομείου. 15

Εικόνα 7: Αδρά χαρακτηριστικά του προσώπου σε πρόσθια και πλάγια λήψη. Πάρεση οφθαλμοκινητικών νεύρων λογω της επεκτάσεως του αδενώματος προς τα πλάγια (όψιμη διάγνωση), (Ευγενική Προσφορά) Εικόνα 8: Μεγέθυνση και παραμόρφωση των χαρακτηριστικών του προσώπου (βαθιά ρυτίδωση και τραχύτητα χαρακτηριστικών ) και χαρακτηριστική μεγέθυνση των άκρων χειρών (όψιμη διάγνωση), (Ευγενική προσφορά) 16

Εικόνα 9: Προγναθισμός και χαρακτηριστική αραίωση των δοντιών μεγαλακρικού ασθενή (όψιμη διάγνωση), (Ευγενική προσφορά) Εικόνα 10: Αδρά χαρακτηριστικά του προσώπου και πτώση του δεξιού άνω βλεφάρου σε μελακρινό ασθενή με μακροαδένωμα και χαρακτηριστική αραίωση των δοντιών του και προγναθισμό (όψιμη διάγνωση). (Ευγενική προσφορά) Εικόνα 11: Χαρακτηριστικές θηλωματώδεις αλλοιώσεις του δέρματος σε μεγαλακρινό ασθενή (όψιμη διάγνωση). (Ευγενική προσφορά) 17

Εικόνα 12: Χαρακτηριστική μεγέθυνση των άκρων χειρών (όψιμη διάγνωση) Εικόνα 13: Σύγκριση άκρων χειρών μεγαλακρικού ασθενούς και μη μεγαλακρικού Εικόνα 14: Τεράστια μεγέθυνση του άκρου ποδός μεγαλακρικού ασθενούς (όψιμη διάγνωση) Εικόνα 15: Μακρογλωσία επό μεγαλακρίας (όψιμη διάγνωση) 18

Κλινικές εκδηλώσεις μεγαλακρίας Γενικές επιδράσεις Αύξηση των μαλακών μορίων Μεγέθυνση των άνω και κάτω άκρων Παραμόρφωση χαρακτηριστικών προσώπου Εκδηλώσεις από το μυοσκελετικό / νευρικό σύστημα Αρθραλγίες Προγναθισμός Παραισθησίες Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα Τοπικές εκδηλώσεις του αδενώματος Διαταραχές της οράσεως Κεφαλαλγία Έμφρακτο υπόφυσης Πίεση εγκεφαλικών συζυγιών Δερματικές εκδηλώσεις Εφιδρώσεις Σμηγματόρροια - ακμή Ρυτίδωση δέρματος Επίταση δερματικών πτυχών Ενδοκρινολογικές και μεταβολικές διαταραχές Διαταραχή μεταβολισμού των υδατανθράκων Σακχαρώδης διαβήτης Υπερφωσφαταιμία / υπερασβεστιουρία Υπερλιπιδαιμία Βρογχοκήλη Υπερπρολακτιναιμία Εκδηλώσεις από το καρδιαγγειακό / αναπνευστικό σύστημα Αρτηριακή υπέρταση Καρδιομεγαλία Εύκολη κόπωση Μακρογλωσσία Άπνοια κατά τον ύπνο Υπνηλία στη διάρκεια της ημέρας Μεταβολές της χροιάς της φωνής Εκδηλώσεις από το γαστρεντερικό σύστημα Πολύποδες παχέος εντέρου Σπλαγχνομεγαλία Εκδηλώσεις από την ψυχοσεξουαλική σφαίρα Μείωση της libido Διαταραχές της εμμήνου ρύσεως Ανικανότητα Κατάθλιψη / Μειωμένη ζωτικότητα 19

Κεφαλαλγία Η ανάπτυξη υποφυσιακού αδενώματος εκτός των ορίων του τουρκικού εφιππίου είναι δυνατόν να πιέσει τους παρακείμενους ιστούς, προκαλώντας συμπτώματα όπως κεφαλαλγία, διαταραχές οράσεως, αύξηση της ενδοκρανίου πιέσεως και πάρεση ή παράλυση των κρανιακών νεύρων. Η κεφαλαλγία είναι συχνή τοπική εκδήλωση και συναντάται σε ποσοστό μεγαλύτερο από το 60% των ασθενών. Δεν υπάρχει άμεση συσχέτιση μεταξύ του μεγέθους του όγκου ή της επέκτασης του όγκου υπερεφιππιακά και των επεισοδίων κεφαλαλγίας. Έχει παρατηρηθεί ότι οι κεφαλαλγίες σε μεγαλακρικούς ασθενείς τείνουν να γίνουν περισσότερο συχνές από ό,τι σε άλλα υποφυσιακά αδενώματα του ιδίου μεγέθους. Οι κεφαλαλγίες ανταποκρίνονται καλά στη θεραπεία με σωματοστατίνη. Το ανάλογο της σωματοστατίνης, η οκτρεοτίδη, έχει μεγάλη αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της κεφαλαλγίας στη μεγαλακρία. Αυτό ίσως εξηγείται με την άμεση αναλγητική του δράση μέσω των υποδοχέων της σωματοστατίνης. Εικόνα 16: Κλίμακα του πόνου στη μεγαλακρία 20

Δερματικές εκδηλώσεις Τα αυξημένα επίπεδα στο αίμα της GH και του ΙGF-Ι προκαλούν ποικίλες δερματικές αλλοιώσεις. Το οίδημα των μαλακών μορίων και η μεγέθυνση των άκρων ευθύνονται για τη χαρακτηριστική αλλαγή στη σωματική διάπλαση και στη μορφολογία του προσώπου που απαντώνται στη μεγαλακρία. Η αύξηση του μεγέθους των άκρων χειρών και των άκρων ποδιών οδηγούν σε κακή εφαρμογή των δακτυλιδιών, των γαντιών και των υποδημάτων. Το οίδημα των μαλακών ιστών του προσώπου επιφέρει έντονες αλλαγές στο δέρμα. Αυτό οφείλεται κυρίως στις υψηλές συγκεντρώσεις του ΙGF-Ι, οι οποίες προκαλούν αυξημένη συγκέντρωση γλυκοζαμινογλυκανών στο δέρμα και στον υποδόριο ιστό με αποτέλεσμα το οίδημα. Η κατακράτηση επίσης νατρίου και ύδατος στη μεγαλακρία συντελούν στη δημιουργία του οιδήματος. Η αυξημένη σύνθεση κολλαγόνου και οι αλλοιώσεις στα οστά προκαλούν παραμορφώσεις στα χαρακτηριστικά του προσώπου. 21

Πίνακας 1: Δερματικές εκδηλώσεις της μεγαλακρίας Υπεριδρωσία και σμηγματόρροια Η υπεριδρωσία και η σμηγματόρροια είναι πρώιμες και συχνές εκδηλώσεις της μεγαλακρίας σε ποσοστό που ανέρχεται μέχρι 75% για την υπεριδρωσία και μέχρι 95% για τη σμηγματόρροια. Οι εκδηλώσεις αυτές οφείλονται στην υπερπλασία και στη μεγέθυνση των ιδρωτοποιών και σμηγματογόνων αδένων του σώματος με αποτέλεσμα την έντονη εφίδρωση και την έντονη σμηγματόρροια με αποτέλεσμα την κακοσμία. Η διαφορική διάγνωση της υπεριδρωσίας και της σμηγματόρροιας επιτυγχάνεται από τα συνοδά συμπτώματα, τα οποία συνυπάρχουν στις ανωτέρω καταστάσεις (εικόνα 17 και πίνακας διαφορικής διάγνωσης) που αφορούν την υπεριδρωσία και (εικόνες 18,19 και 20) που αφορούν τη σμηγματόρροια. 22

Πίνακας 2: Πίνακας διαφορικής διάγνωσης Εικόνα 17: Υπεριδρωσία από διαφορετικά αίτια. Στη διαφορική διάγνωσή της σημαντικό ρόλο έχουν τα συνοδά συμπτώματα της υπεριδρωσίας και η περιοχή του σώματος με την αυξημένη έκκριση του ιδρώτα. 23

Εικόνα 18: Εικόνες σμηγματορροϊκής δερματίτιδας και συχνότερες θέσεις εντόπισής της. 24

Εικόνα 19: Οι συχνότερες θέσεις εμφάνισης σμηγματορροϊκής δερματίτιδας σε άνδρες και γυναίκες. Εικόνα 20: Σμηγματορροϊκή δερματίτιδα σε μεγαλακρικούς ασθενείς. Η θέση της σμηγματόρροιας και η κατανομή της έχει σημαντικό ρόλο στη διαφορική διάγνωση καθώς και τα συνυπάρχοντα συνοδά συμπτώματα και σημεία. 25

Μεταβολισμός των υδατανθράκων Η αυξητική ορμόνη χαρακτηρίζεται ως «διαβητογόνος ορμόνη» εξ αιτίας της ανταγωνιστικής της δράση στην ινσουλίνη (=ινσουλινοαντοχή) καθώς και της διέγερσης της γλυκονεογένεσης που προκαλεί στο ήπαρ. Οι μεγαλακρικοί ασθενείς, οι οποίοι έχουν μακροχρονίως υψηλά επίπεδα GH, εμφανίζουν σε ποσοστό 25-50% παθολογική ανοχή στη γλυκόζη. Για την ακρίβεια, η αδυναμία καταστολής της GH στη χορήγηση γλυκόζης από το στόμα είναι μία από τις κύριες διαγνωστικές δοκιμασίες σε υποψία μεγαλακρίας. Η αντίσταση στην ινσουλίνη παρατηρείται αυξημένη σε μεγαλακρικούς ασθενείς με ταυτόχρονη συνύπαρξη υπερινσουλιναιμίας. Κατά την εξέλιξη της νόσου, ποσοστό 30% των ασθενών αναπτύσσουν σακχαρώδη διαβήτη, ο οποίος είναι δυνατόν να συνοδεύεται από μειωμένα επίπεδα ινσουλίνης στο αίμα. Για το λόγο αυτό, μερικοί από τους ασθενείς χρειάζονται εξωτερική χορήγηση ινσουλίνης για περαιτέρω αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας. Η πρόσληψη γενικά της γλυκόζης από τους περιφερικούς ιστούς (μυϊκός ιστός) είναι μειωμένη στη μεγαλακρία, γεγονός το οποίο διαταράσσει τη φυσιολογική δράση της γλυκόζης στον οργανισμό με αποτέλεσμα τη μυϊκή αδυναμία. Διαταραχές οράσεως Ανατομικά, το οπτικό χίασμα και τμήματα του οπτικού νεύρου ευρίσκονται υπεράνω της άνω επιφάνειας της υπόφυσης. Επέκταση του υποφυσιακού όγκου 26

εκτός του τουρκικού εφιππίου προς τα άνω είναι δυνατόν να πιέσει το οπτικό χίασμα και να προκαλέσει ελλείμματα στα οπτικά πεδία. Συνήθως προκαλείται τυπική αμφοτερόπλευρη κροταφική ημιανοψία με ή χωρίς κεντρικό σκότωμα. Η εμφάνιση του συμπτώματος αυτού είναι χαρακτηριστικό των μεγάλων υποφυσιακών αδενωμάτων. Οι διαταραχές των οπτικών πεδίων είναι σύμπτωμα που συναντάται σε ποσοστό 4-5,2% των μεγαλακρικών ασθενών. Είναι δυνατόν να υπάρχει ετερόπλευρο ή αμφοτερόπλευρο έλλειμμα του οπτικού πεδίου, το οποίο συνήθως αρχίζει από τον ένα οφθαλμό και επεκτείνεται κατόπιν και στους δύο. Ανάλογα με τη θέση που εξασκείται η πίεση του αδενώματος στο οπτικό νεύρο και τη διαπλοκή των οπτικών νευρικών ινών εντός του οπτικού χιάσματος, είναι δυνατόν να έχουμε απώλεια της οπτικής οξύτητας ή ακόμη κεντρικά σκοτώματα, ατροφία του οπτικού νεύρου, ή βλάβη της οπτικής θηλής. Όλα τα ανωτέρω ευρήματα καθιστούν απαραίτητο το συνεχή και επιτακτικό έλεγχο της οράσεως στους μεγαλακρικούς ασθενείς (βυθοσκόπηση, εκτίμηση οπτικών πεδίων κ.τ.λ.). Αυτή η καθυστέρηση της διάγνωσης όμως, αυξάνει τη νοσηρότητα λόγω αρτηριακής υπέρτασης, σακχαρώδη διαβήτη, συνδρόμου υπνικής άπνοιας, καρδιακής ανεπάρκειας κτλ. Επιπλέον αυτές οι νοσηρές καταστάσεις αποτελούν τα κύρια αίτια θανάτου των μεγαλακρικών, αυξάνοντας τη θνησιμότητα και μειώνοντας το προσδόκιμο επιβίωσης τους κατά 10 περίπου έτη, όσο περίπου είναι το χρονικό διάστημα που μεσολαβεί κατά μέσο όρο από την έναρξη μέχρι τη διάγνωση της νόσου. Για την αποφυγή αυτής της δυσμενούς εξέλιξης, η διάγνωση και αντιμετώπιση της μεγαλακρίας είναι απαραίτητο να γίνεται στα πρώιμα στάδια της νόσου. Με αυτό τον τρόπο, είναι δυνατό να παραταθεί το προσδόκιμο 27

επιβίωσης φθάνοντας στα επίπεδα του φυσιολογικού πληθυσμού, που αποδεικνύεται από το γεγονός ότι όταν μετά τις διάφορες θεραπευτικές αγωγές οι τιμές της αυξητικής ορμόνης και του IGF-I ομαλοποιούνται στα φυσιολογικά επίπεδα, τότε οι μεγαλακρικοί ασθενείς έχουν το ίδιο προσδόκιμο επιβίωσης με τον γενικό πληθυσμό. Εικόνα 21: Φυσιολογική όραση και αμφικροταφική ημιανοψία. 28

Εικόνα 22: Σχηματική αναπαράσταση πίεσης του οπτικού χιάσματος απο ευμέγεθες αδένωμα της υπόφυσης και οι απορρέουσες βλάβες των οπτικών πεδίων. Εικόνα 23: Διαταραχές των οπτικών πεδίων (αμφικροταφική ημια-νοψία) σε μεγαλακρία. 29

Πρώιμη διάγνωση Η πρώιμη διάγνωση της μεγαλακρίας είναι εξαιρετικά δύσκολη, διότι κατά την έναρξη της νόσου, τα ενοχλήματα που οδηγούν το μεγαλακρικό ασθενή στον οικογενειακό ιατρό (κεφαλαλγία, υπερβολική εφίδρωση, λιπαρότητα δέρματος, καταβολή, διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη κτλ.) είναι κοινά σε πληθώρα συχνών παθήσεων. Έτσι, οι οικογενειακοί ιατροί δε θέτουν και τη μεγαλακρία στη διαφορική διάγνωσή τους. Αντίθετα όταν την υποψιάζονται, με μια απλή ακτινογραφία του τουρκικού εφιππίου (Face - Profile) και μια μέτρηση IGF-I μπορούν να διαπιστώσουν ή να αποκλείσουν την ύπαρξή της. Το οίδημα των μαλακών μορίων ανταποκρίνεται εντός ολίγων εβδομάδων πολύ καλά στη θεραπεία (που μπορεί να είναι φαρμακευτική αγωγή με οκτρεοτίδιο, λανρεοτίδη και πεγκβισομάντη (PEG), χειρουργική αφαίρεση του αδενώματος ή ακτινοβολία της υποφύσεως). Οι μεγαλακρικοί ασθενείς συχνά υποφέρουν από αυξημένη εφίδρωση, λιπαρότητα του δέρματος και κακοσμία που αποδίδονται σε υπερπλασία και σε αυξημένη δραστηριότητα των ιδρωτοποιών και των σμηγματογόνων αδένων. Μερικοί από τους μεγαλακρικούς ασθενείς εμφανίζουν ακμή, η οποία οφείλεται επίσης στην υπερδραστηριότητα των σμηγματογόνων αδένων. 30

Η εντατική θεραπεία της μεγαλακρίας βελτιώνει αυτά τα συμπτώματα με αποτέλεσμα την αποκατάσταση της αισθητικής εικόνας των ασθενών. Οι δερματικές εκδηλώσεις της μεγαλακρίας, οι εφιδρώσεις και η σμηγματόρροια αποτελούν πρώιμα διαγνωστικά σημεία της νόσου εφ όσον αξιολογηθούν κατάλληλα. Η επίπτωσή τους φθάνει το ποσοστό του 75% και 95% αντίστοιχα. Δυσκολίες στη διάγνωση της μεγαλακρίας Όπως είναι πλέον γνωστό, οι επιπτώσεις της μεγαλακρίας στον οργανισμό οδηγούν σε αυξημένη νοσηρότητα, κυρίως από το κυκλοφορικό και το αναπνευστικό σύστημα, με αποτέλεσμα την αύξηση της θνησιμότητας. Μάλιστα, έχει αποδειχθεί ότι η βαρύτητα των επιπτώσεων της μεγαλακρίας συσχετίζεται θετικά, αφ ενός με το ύψος των επιπέδων της GH και του IGF-I και αφ ετέρου με το χρονικό διάστημα της έκθεσης σε αυτά τα αυξημένα επίπεδα. Συνήθως, από την έναρξη της μεγαλακρίας μέχρι τη διάγνωση και τη θεραπευτική αντιμετώπιση, μεσολαβεί μεγάλο χρονικό διάστημα έως ότου οι εξωτερικές μορφολογικές εκδηλώσεις της νόσου να γίνουν εμφανείς, σχεδόν 10 έτη. Τότε, η διάγνωση της μεγαλακρίας είναι εύκολη ακόμη και με την απλή επισκόπηση (αδρά χαρακτηριστικά προσώπου, μεγέθυνση άκρων χειρών και ποδών, διαταραχή από τα οπτικά πεδία, αμφικροταφική ημιανοψία). 31

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΜΕΓΑΛΑΚΡΙΑΣ Πίνακας 3: Θεραπευτικοί στόχοι της GH και του IGF Οι κύριοι στόχοι της αντιμετώπισης της μεγαλακρίας είναι: η βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων, η ομαλοποίηση της έκκρισης της GH και του IGF-I στα διεθνώς αποδεκτά επίπεδα και η μείωση της μάζας του όγκου, με παράλληλη διατήρηση ανέπαφης της λειτουργίας του προσθίου λοβού της υποφύσεως (Πίνακας 3). Παρ όλο που η αποτελεσματική αντιμετώπιση μπορεί να οδηγήσει στην υποστροφή των κλινικών συμπτωμάτων και στην αποκατάσταση της φυσιολογικής ενδοκρινικής λειτουργίας, η θεραπεία της μεγαλακρίας είναι συχνά δύσκολα επιτεύξιμη, καθώς όπως περιγράφεται, η νόσος μπορεί να παραμένει ενεργός ακόμη και σε ασθενείς με κατεσταλμένη την GH. Επιπρόσθετα, με τη θέσπιση αυστηρότερων κριτηρίων βιοχημικής ομαλοποίησης, θα καταστεί λιγότερο συχνός ο αποτελεσματικός έλεγχος της νόσου με τη χρήση ενός μόνο θεραπευτικού σχήματος. 32

ΜΟΡΦΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ α) Χειρουργική θεραπεία Μέχρι σήμερα, η διασφηνοειδική αφαίρεση του υπερεκκρίνοντος αυξητική ορμόνη αδενώματος, αποτελεί την πρώτη προσέγγιση του προβλήματος, αλλά η επιτυχία της επέμβασης εξαρτάται από: την εξειδίκευση του νευροχειρουργικού κέντρου την επιδεξιότητα του νευροχειρουργού, την προεγχειρητική εντόπιση του αδενώματος, το μέγεθος του αδενώματος, καθώς και από τις πιθανές επεκτάσεις αυτού σε παρακείμενα τμήματα του εγκεφάλου. 33

Εικόνα 24: Θεραπευτικές επιλογές β) Φαρμακευτική θεραπεία i. Ντοπαμινεργικοί αγωνιστές (βρωμοκρυπτίνη, κιναγολίδη, καμπεργολίδη) Διάφοροι συγγραφείς αναφέρουν ότι οι ντοπαμινεργικοί αγωνιστές προκαλούν με τη δράση τους συρρίκνωση των αδενωμάτων τα οποία υπερεκκρίνουν αυξητική ορμόνη σε ποσοστό 30%, όσο περίπου είναι το ποσοστό (30%) των μεικτών αδενωμάτων τα οποία υπερεκκρίνουν και αυξητική ορμόνη και προλακτίνη. ii. Ανάλογα σωματοστατίνης (οκτρεοτίδη - λανρεοτίδη πασιρεοτίδη) Όπως η φυσική σωματοστατίνη έτσι και τα ανάλογα σωματοστατίνης (οκτρεοτίδη, λανρεοτίδη, πασιρεοτίδη) ασκούν τη φαρμακευτική δράση τους μέσω της σύνδεσής 34

τους με τους υποδοχείς της σωματοστατίνης (sst). Υπάρχουν πέντε γνωστοί υποδοχείς σωματοστατίνης: οι sst 1, 2, 3, 4 και 5. Οι υποδοχείς σωματοστατίνης εκφράζονται σε διαφορετικούς ιστούς υπό φυσιολογικές συνθήκες. Τα ανάλογα σωματοστατίνης δρουν σ αυτούς τους υποδοχείς με διαφορετική ισχύ και αυτή η δράση οδηγεί σε μειωμένη κυτταρική δραστηριότητα και αναστολή της έκκρισης ορμονών. iii. Ανταγωνιστές των υποδοχέων της αυξητικής ορμόνης (πεγκβισομάντη) Η πεγκβισομάντη είναι ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων της αυξητικής ορμόνης, η οποία με τη δράση της παρεμποδίζει τη σύνδεση της αυξητικής ορμόνης με τον υποδοχέα της (στους περιφερικούς ιστούς), με αποτέλεσμα την αναστολή της φυσιολογικής μεταβίβασης του μεταϋποδοχιακού σήματος, που είναι απαραίτητη για τη δράση της αυξητικής ορμόνης στους ιστούς. γ) Ακτινοθεραπεία Αποτελεί 3 η θεραπευτική επιλογή στην αντιμετώπιση των αδενωμάτων της υπόφυσης που υπερεκκρίνουν την αυξητική ορμόνη, τα θεραπευτικά αποτελέσματα της οποίας έρχονται μετά την παρέλευση 5-10 ετών. 35

Β) ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 36

1) ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η αυξημένη συγκέντρωση της αυξητικής ορμόνης (GH) και του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα (IGF-1) στη μεγαλακρία προκαλούν μεταβολές στο σώμα και στην εμφάνιση του προσώπου που συνοδεύεται από επιδράσεις στα κύρια όργανα, όπως η καρδιά και το ήπαρ 7, 8, 9 ήπαρ. Η επιτυχής θεραπεία μειώνει τα συμπτώματα και τα κλινικά σημεία που σχετίζονται με την περίσσεια της GH 10. Παρ 'όλα αυτά, ορισμένα χαρακτηριστικά της μεγαλακρίας οφείλονται σε μόνιμες αλλαγές όπως στα οστά. Οι περισσότεροι ασθενείς με μεγαλακρία παρουσιάζουν ένα μακρύ ιστορικό σε αλλοιώσεις του δέρματος, των οστών και των μαλακών ιστών, καθώς επίσης και υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη και άλλα καρδιαγγειακά συμπτώματα 2. Η μεγαλακρία επηρεάζει τη διάθεση, την προσωπικότητα του ασθενούς, τις διαπροσωπικές σχέσεις και την κοινωνική συμπεριφορά και έχει βαρύ αντίκτυπο στην ποιότητα ζωής 11. 37

Σε πολλούς ασθενείς επιτυγχάνεται βιοχημικός έλεγχος της ασθένειας και η νοσηρότητα και η θνησιμότητα αποκαθίσταται με τις τρέχουσες θεραπευτικές προσεγγίσεις 2. Ο βιοχημικός έλεγχος δεν σημαίνει απόλυτη αποκατάσταση της υγείας από τη σκοπιά των ασθενών, δεδομένου ότι ποιότητα ζωής μπορεί να παραμείνει μειωμένη. Η θεραπεία της μεγαλακρίας περιλαμβάνει ποικίλες μορφές θεραπείας που είναι μακράς διαρκείας και μπορούν να έχουν δυσμενείς επιδράσεις 10. Σε πολλές χειρουργικές επεμβάσεις ασθενών αλλά και οι ακτινοθεραπείες δεν οδηγούν σε έλεγχο της νόσου και η ιατρική περίθαλψη είναι απαραίτητη για τον έλεγχο της νόσου. Ανάλογα σωματοστατίνης χορηγούνται συχνά για τον έλεγχο της νόσου 12. Η ποιότητα ζωής στην μεγαλακρία και η επίδραση της χορήγησης αναλόγων σωματοστατίνης σε αυτήν ερευνήθηκαν σε μία ομάδα των ασθενών με μεγαλακρία. Αυτή είναι η πρώτη ελληνική μελέτη που εξετάζει την βελτίωση της ποιότητας ζωής σε ασθενείς με μεγαλακρία και συγκρίνει την επίδραση των μακράς δράσης αναλόγων σωματοστατίνης σε σχέση με της βραχείας δράσης ανάλογα σωματοστατίνης στην ποιότητα ζωής. Η μεγαλακρία χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα GH που υπάρχει στο κυκλοφοριακό και του IGF-1. Πριν από την αποτελεσματική θεραπεία και μείωση της GH και IGF-1, η πλειοψηφία των ασθενών με τη νόσο πέθαινε μέχρι την ηλικία των 60 ετών, κυρίως λόγο σακχαρώδους διαβήτη, εγκεφαλικών, αγγειακών και καρδιαγγειακών ασθενειών. Πιο πρόσφατα, έχει γίνει προφανές ότι οι ασθενείς με μεγαλακρία μπορεί επίσης να έχουν αυξημένη επίπτωση πολλαπλών καρκίνων. 38

Άλλωστε οι IGF-1 και GH έχουν συσχετιστεί με την ανάπτυξη όγκου. Για κάποιους από αυτούς τους ασθενείς, η αιτία του θανάτου οφείλεται σε κακοήθειες 9. Εξαιτίας της βελτίωσης σε ότι αφορά τη διαχείριση της νόσου σήμερα αλλά και στην μεγαλύτερη επιβίωση των ασθενών, θα πρέπει να λάβουμε υπόψη την αυξημένη ανάπτυξης του καρκίνου. Οι πιο κοινοί καρκίνοι που σχετίζονται με μεγαλακρία κατά κύριο λόγο αφορούν το θυρεοειδή, τον μαστό, τον προστάτη, τους νεφρούς, το παχύ έντερο, τον εγκέφαλο, την μήτρα και το δέρμα 10, 11. 2) ΣΚΟΠΟΣ Η ποιότητα ζωής σήμερα θεωρείται ένας σημαντικός παράγοντας για την συνεκτίμηση αποτελεσματικότητας της θεραπευτικής έκβασης της νόσου. Ο σκοπός της μελέτης αυτής είναι η αξιολόγηση της συμμόρφωση και αλλων παραγόντων που επηρεάζουν την ποιότητα ζωής ασθενών με μεγαλακρία υπό θεραπευτική αγωγή. Δεδομένης της μεγάλης επίπτωσης των κακοηθειών στους ασθενείς με μεγαλακρία προσδιορίσαμε επίσης στους ασθενείς της μελέτης μας και τις συχνότητες ορισμένων νεοπλασμάτων τα οποία έχουν περιγραφεί με αυξημένη συχνότητα σε ασθενείς με μεγαλακρία. 39

3) ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ α) Ασθενείς Στη μελέτη μας συμμετείχαν 110 (48 άντρες και 62 γυναίκες) ασθενείς με μεγαλακρία. Όλοι οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν στην κλινική μας το 2015. Η διάγνωση της μεγαλακρίας βασίστηκε στην κλινική εικόνα της νόσου και επιβεβαιώθηκε με τις ακόλουθες δοκιμασίες: 1) ανώμαλη απόκριση GH μετά από τεστ ανοχής στη γλυκόζη με κατανάλωση 75 γραμμαρίων γλυκόζης από το στόμα, 2) τα υψηλά επίπεδα του IGF-I στον ορό και 3) την παρουσία ενός αδενώματος της υπόφυσης που επιβεβαιώνεται και απεικονιστικά με υπολογιστική τομογραφία. Οι ασθενείς συγκεντρώθηκαν από το αρχείο ασθενών τριτοβάθμιου νοσοκομείου της Αθήνας και είχαν μία περίοδο παρακολούθησης από το 1995 έως και το 2015. Η μέση ηλικία των ασθενών (±SD) ήταν τα 58,63±13,8 έτη. H μέση ηλικία διάγνωσης ήταν τα 46,37±13,11 έτη και η μέση διάρκεια νόσου τους ήταν 12,26±9,61 έτη. Στον Πίνακα 4 φαίνονται αναλυτικά τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών της μελέτης: Πίνακας 4: Δημογραφικά χαρακτηριστικά ασθενών. Χαρακτηριστικά των ασθενών της Σύνολο ασθενών (n=110) μελέτης Άνδρες / Γυναίκες 48 /62 Μέση ηλικία (±SD) 58,63 ± 13,8 Ηλικία έναρξης 46,37 ± 13,11 Διάρκεια νόσου 12,26 ± 9,61 40

Σε όλους τους ασθενείς καταγράφηκαν τα δημογραφικά χαρακτηριστικά, η διάρκεια νόσου και ένα πλήρες ιατρικό ιστορικό στο οποίο περιλαμβάνεται και ιστορικό χειρουργικών επεμβάσεων, ακτινοθεραπείας, ιατρικής περίθαλψης και φαρμακευτικής αγωγής. Επίσης καταγράφηκαν το μέγεθος του όγκου καθώς και συνυπάρχουσες παθήσεις όπως υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης και καρδιαγγειακή νόσος. Κατόπιν από τους ασθενείς ζητήθηκε να συμπληρώσουν το ερωτηματολόγιο AcroQol που είναι ένα εξειδικευμένο ερωτηματολόγιο που αφορά την ποιότητα ζωής στη μεγαλακρία. Αναλυτικά το ερωτηματολόγιο παρατίθεται παρακάτω. Συνολικά 101 από τους 110 ασθενείς με μεγαλακρία απάντησαν στο ερωτηματολόγιο AcroQol. H μέση ηλικία αυτών των 101 ασθενών ήταν 59,51 ± 1,35 χρόνια (μέση τιμή ± SEM), με διάρκεια νόσου 12,88 ± 0,96 χρόνια. Όλα τα άτομα ολοκλήρωσαν το ερωτηματολόγιο ποιότητας ζωής ασθενών με μεγαλακρία (AcroQoL). Μια ομάδα 27 ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία αρχικώς με ανάλογα σωματοστατίνης υποδορίως σε 3 διηρημένες ημερήσιες δόσεις και στη συνέχεια μακράς δράσης ανάλογα σωματοστατίνης (1 ένεση ανά 28 ημέρες), ενώ 72 έλαβαν θεραπεία με μακράς δράσης ανάλογα σωματοστατίνης ως πρωτοβάθμια ιατρική περίθαλψη. Η μελέτη εγκρίθηκε από την τοπική επιτροπή δεοντολογίας. Όλοι οι ασθενείς ενημερώθηκαν για τα στάδια της μελέτης και έδωσαν έγγραφη συγκατάθεση για την συμμετοχή στη μελέτη αυτή. 41

β) Ερωτηματολόγιο Ασθενών Οι ασθενείς κλήθηκαν να συμπληρώσουν το Acromegaly quality of life - AcroQol ερωτηματολόγιο κατά τη διάρκεια του 2015, αναφερόμενοι στο παρελθόν σε διαφορετικά χρονικά σημεία: α) Στην αρχή της νόσου τους κατά τη στιγμή της διάγνωσης, β) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βραχείας δράσης SSA για όσους έλαβαν τις τρεις δόσεις ημερησίως και γ) τελικά τη στιγμή που όλα οι ασθενείς λαμβάνουν τη μακράς δράσης SSA (somatostatin analogues). Κατά τη στιγμή της αξιολόγησης του AcroQoL, οι ασθενείς λάμβαναν μόνο μακράς δράσης SSA. Tα βραχείας δράσης SSA είχαν χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν και ήταν η αρχική θεραπεία για τους ασθενείς που είχαν διαγνωστεί πριν την διαδεδομένη χρήση της μακράς δράσης SSA. Τα μακράς δράσης επέτρεψαν απλοποιημένο σχήμα χορήγησης με μία ένεση ανά 28 ημέρες, για αυτό και όταν κυκλοφόρησαν αντικατέστησαν τα βραχείας δράσης. Σε όλους τους ασθενείς με επιβεβαιωμένη νόσο μετρήθηκαν τα επίπεδα GH και IGF- 1. Τα επίπεδα GH πριν και μετά από μια δοκιμασία ανοχής γλυκόζης. Όλοι οι ασθενείς ήταν βιοχημικά ελεγμένοι όταν επισκέφθηκαν την κλινική μας για να συμπληρώσουν το ερωτηματολόγιο AcroQol, δηλαδή η GH ήταν <0,4 μg / L και ο IGF-1 ήταν εντός 2 SD για το φύλο και την ηλικία, μετά από δοκιμασία OGTT (δοκιμασία φόρτισης με 75 γραμμάρια γλυκόζης από του στόματος). Πιο αναλυτικά, το AcroQoL είναι ένα ερωτηματολόγιο για συγκεκριμένες ασθένειες που αξιολογεί την ποιότητα ζωής των ασθενών με μεγαλακρία 13. Περιέχει 22 ερωτήσεις με πέντε πιθανές απαντήσεις. Κάθε απάντηση βαθμολογείται από 1 έως 42

5, με βάση τη συχνότητα εμφάνισης (που κυμαίνονται από πάντα μέχρι ποτέ) και το βαθμό συμφωνίας με πόντους (που κυμαίνονται από εντελώς συμφωνώ μέχρι διαφωνώ τελείως). Η μέγιστη βαθμολογία είναι 110 μονάδες (100%), ενώ η ελάχιστη βαθμολογία είναι 22 (0%). Το ερωτηματολόγιο AcroQol είναι χωρισμένο σε 2 κλίμακες που μετρούν φυσικές (AcroPhy) (οχτώ παράμετροι) και ψυχολογικές παραμέτρους (AcroPsy). Το τελευταίο υποδιαιρείται επιπλέον σε 2 υποκατηγορίες: η εμφάνιση (AcroApp) (επτά παράμετροι) και η προσωπικές σχέσεις (AcroRel) (επτά παράμετροι) 13, 14. Το ερωτηματολόγιο AcroQol μεταφράστηκε στην ελληνική γλώσσα για την παρούσα μελέτη. Ακολουθούν οι Πίνακες 5,6 και 7 με το διαγράμματα των ερωτήσεων προς τους ασθενείς. Πίνακας 5. ΦΥΣΙΚΗ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ -Τα πόδια μου είναι αδύναμα Παθαίνω κατάθλιψη Έχω πρόβλημα στην εκτέλεση των συνηθισμένων δραστηριοτήτων μου Η ασθένεια μου, επηρεάζει τις επιδόσεις μου στη δουλεία μου η στις συνήθεις 1 2 3 4 5 συνέχεια Τις Μερικές σπάνια ποτέ περισσότερες φορές φορές συνέχεια συνέχεια συνέχεια Τις περισσότερες φορές Τις περισσότερες φορές Τις περισσότερες φορές Μερικές φορές Μερικές φορές Μερικές φορές σπάνια σπάνια σπάνια ποτέ ποτέ ποτέ 43

δραστηριότητες μου Οι αρθρώσεις μου πονάνε Συνήθως είμαι κουρασμένος Αισθάνομαι άρρωστος Αισθάνομαι αδύναμος συνέχεια Συμφωνώ απολύτως συνέχεια συνέχεια Τις περισσότερες φορές Σχεδόν συμφωνώ Τις περισσότερες φορές Τις περισσότερες φορές Μερικές φορές Ούτε συμφωνώ ούτε διαφωνώ Μερικές φορές Μερικές φορές σπάνια Σχεδόν διαφωνώ σπάνια σπάνια ποτέ Διαφωνώ απολύτως ποτέ ποτέ Πίνακας 6. ΨΥΧΟΛΟΓΙΚΟ/ ΕΜΦΑΝΙΣΗ Αισθάνομαι άσχημος/η Δείχνω απαίσια σε φωτογραφίες Δείχνω διαφορετικός/ή στον καθρέφτη Μερικά μέρη του σώματος μου είναι πολύ μεγάλα (μύτη, πόδια, χέρια κλπ.) Αντιμετωπίζω προβλήματα στο να κάνω δουλειές με τα χέρια μου, 1 2 3 4 5 Σχεδόν Σχεδόν συμφωνώ διαφωνώ Συμφωνώ απολύτως Συμφωνώ απολύτως Συμφωνώ απολύτως Συμφωνώ απολύτως Συμφωνώ απολύτως Σχεδόν συμφωνώ Σχεδόν συμφωνώ Σχεδόν συμφωνώ Σχεδόν συμφωνώ Ούτε συμφωνώ ούτε διαφωνώ Ούτε συμφωνώ ούτε διαφωνώ Ούτε συμφωνώ ούτε διαφωνώ Ούτε συμφωνώ ούτε διαφωνώ Ούτε συμφωνώ ούτε Σχεδόν διαφωνώ Σχεδόν διαφωνώ Σχεδόν διαφωνώ Σχεδόν διαφωνώ Διαφωνώ απολύτως Διαφωνώ απολύτως Διαφωνώ απολύτως Διαφωνώ απολύτως Διαφωνώ απολύτως 44

όπως ράψιμο, χειρισμό εργαλείων Ροχαλίζω τη νύχτα Μου είναι δύσκολο να αρθρώσω λέξεις εξαιτίας του μεγέθους της γλώσσας μου Συμφωνώ απολύτως Συμφωνώ απολύτως Σχεδόν συμφωνώ Σχεδόν συμφωνώ διαφωνώ Ούτε συμφωνώ ούτε διαφωνώ Ούτε συμφωνώ ούτε διαφωνώ Σχεδόν διαφωνώ Σχεδόν διαφωνώ Διαφωνώ απολύτως Διαφωνώ απολύτως Πίνακας 7. ΨΥΧΟΛΟΓΙΚΟ/ ΠΡΟΣΩΠΙΚΕΣ ΣΧΕΣΕΙΣ Αποφεύγω να βγαίνω πολύ συχνά έξω με τους φίλους μου εξαιτίας της εμφάνισης μου Προσπαθώ να αποφεύγω συναναστροφές Αισθάνομαι απόρριψη από τους ανθρώπους εξαιτίας της εμφάνισης μου Οι άνθρωποι με κοιτούν εξαιτίας της εμφάνισης μου Έχω πρόβλημα 1 2 3 4 5 Συμφωνώ απολύτως Συμφωνώ απολύτως Συμφωνώ απολύτως Συμφωνώ απολύτως Συμφωνώ απολύτως Συμφωνώ απολύτως Συμφωνώ απολύτως Συμφωνώ απολύτως Ούτε συμφωνώ ούτε διαφωνώ Ούτε συμφωνώ ούτε διαφωνώ Ούτε συμφωνώ ούτε διαφωνώ Ούτε συμφωνώ ούτε διαφωνώ Σχεδόν διαφωνώ Σχεδόν διαφωνώ Σχεδόν διαφωνώ Σχεδόν διαφωνώ Διαφωνώ απολύτως Διαφωνώ απολύτως Διαφωνώ απολύτως Διαφωνώ απολύτως 45

στις σεξουαλικές μου σχέσεις Οι φυσικές αλλαγές που μου προκαλεί η ασθένεια μου καθορίζουν τη ζωή μου Έχω μειωμένη ερωτική επιθυμία Συμφωνώ απολύτως Συμφωνώ απολύτως Συμφωνώ απολύτως Συμφωνώ απολύτως Συμφωνώ απολύτως Συμφωνώ απολύτως Ούτε συμφωνώ ούτε διαφωνώ Ούτε συμφωνώ ούτε διαφωνώ Ούτε συμφωνώ ούτε διαφωνώ Σχεδόν διαφωνώ Σχεδόν διαφωνώ Σχεδόν διαφωνώ Διαφωνώ απολύτως Διαφωνώ απολύτως Διαφωνώ απολύτως γ) Στατιστική ανάλυση Η στατιστική ανάλυση έγινε με το στατιστικό πακέτο (SPSS, Chicago, Illinois USA) (έκδοση 19.0). Οι τιμές παρουσιάζονται ως μέση τιμή για τις συνεχείς μεταβλητές και τις συχνότητες (ποσοστό) για κατηγοριοποιημένα δεδομένα. Για τη στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε το X 2 και το t-τεστ. Τιμές του p<0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές. 46

4) ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ α) Δημογραφικά αποτελέσματα στο σύνολο των ασθενών Από τους 110 ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη ευρέθη ότι το μέσο μέγεθος του αδενώματος της υπόφυσης ήταν 16,32±8,82 mm, οι 88 υποβλήθηκαν σε χειρουργείο, οι 108 έλαβαν αγωγή για μεγαλακρία, 13 έλαβαν ακτινοθεραπεία, 58 είχαν υπέρταση, 56 σακχαρώδη διαβήτη, και 22 καρδιαγγειακή νόσο. Αναλυτικά στον παρακάτω Πίνακα 8 φαίνονται τα κλινικά χαρακτηριστικά των 110 ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη. Πίνακας 8. Χαρακτηριστικά ασθενών της μελέτης Κλινικά χαρακτηριστικά ασθενών Σύνολο ασθενών (n=110) (μέσο όρο ±SD) Μέγεθος όγκου 16,32±8,82 Μακροαδένωμα (μέγεθος > 1εκ) 68 Υποβλήθησαν σε χειρουργείο 88 Έλαβαν αγωγή για μεγαλακρία 108 Έλαβαν ακτινοθεραπεία 13 Υπέρταση 58 Διαβήτης 56 Καρδιαγεγειακή νόσος 22 47

β) Αποτελέσματα των ασθενών από το AcroQol Σε ότι αφορά πιο ειδικά τους 101 ασθενείς που συμπλήρωσαν το ερωτηματολόγιο AcroQol συνολικά 38 ασθενείς είχαν ένα μικροαδένωμα και 63 ασθενείς είχαν μακρόαδένωμα. Ο ορισμός μίκρο- ή μάκροαδένωμα καθορίζεται από το μέγεθος του όγκου και έτσι οι όγκοι της υπόφυσης που υπερβαίνουν τα 10 mm ορίζονται ως μακροαδενώματα, και εκείνοι που είναι μικρότεροι από 10 mm ορίζονται ως μικροαδενώματα. Έτσι από την ομάδα των 101 ασθενών που συμπληρωσαν το AcroQol, μια ομάδα 27 ασθενών υποβλήθηκαν σε θεραπεία αρχικώς με ανάλογα σωματοστατίνης υποδορίως σε 3 διηρημένες ημερήσιες δόσεις ως κύρια θεραπεία και στη συνέχεια μακράς δράσης ανάλογα σωματοστατίνης ενδομυϊκά μία φορά κάθε 28 ημέρες, ενώ 72 έλαβαν θεραπεία με ανάλογα σωματοστατίνης μακράς δράσης ενδομυϊκά μία φορά κάθε 28 ημέρες, σαν πρωταρχική ιατρική θεραπεία. Μόνο 2 ασθενείς θεραπεύτηκαν επιτυχώς με χειρουργική θεραπεία και δεν έλαβαν καμία ιατρική θεραπεία μετέπειτα. Επιπλέον, 31 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ανταγνωστή υποδοχέων GH (pegvisomant) και 6 ασθενείς έλαβαν αγωνιστές ντοπαμίνης. Μια ομάδα 79 ασθενών υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση υπόφυσης, 12 εκ των οποίων υποβλήθηκαν σε πρόσθετη ακτινοθεραπεία, και 1 ασθενής υποβλήθηκε 48

σε αγωγή μόνο με ακτινοθεραπεία. Υποϋποφυσισμό μετά από την χειρουργική επέμβαση υπόφυσης εμφάνισαν 16 ασθενείς στους οποίους και έγινε φαρμακευτική υποκατάσταση όλων των ορμονών. Τα περιγραφικά χαρακτηριστικά των 101 ασθενών που συμπλήρωσαν το ερωτηματολόγιο AcroQol παρουσιάζονται στον πίνακα 9. Πίνακας 9: Περιγραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών με μεγαλακρία που συμπλήρωσαν το AcroQol. Μεταβλητές Σύνολο ασθενών (n=101) Ηλικία (έτη ± SEM) 59,51 ± 1,35 Ηλικία κατά τη διάγνωση (έτη ± SEM) 46,63 ± 1,31 Άνδρες / γυναίκες 45/56 μίκρο / μάκροαδένωμα 38/63 χειρουργική θεραπεία 79 Aκτινοθεραπεία 13 Φαρμακευτική θεραπεία 99 Ανάλογα σωματοστατίνης αρχικά βραχείας δράσης 3 φορές 27 ημερησίως και στη συνέχεια ανάλογα σωματοστατίνης μακράς δράσης με μία ένεση ανά 28 ημέρες Μακράς δράσης ανάλογα σωματοστατίνης με μία ένεση ανά 28 72 ημέρες Υπέρταση 52 Καρδιαγγειακή νόσος 15 Σακχαρώδης Διαβήτης 51 Κακοήθειες 22 Όσον αφορά την βαθμολογία στο ερωτηματολόγιο AcroQol, ασθενείς με ακρομεγαλία παρουσίασαν μία μέση συνολική βαθμολογία AcroQoL (μ.ό±sd) 53,22 ± 1,87 μονάδες πριν από τη θεραπεία. Οι ασθενείς που έλαβαν αρχικά θεραπεία με ανάλογα σωματοστατίνης 3 φορές την ημέρα και στη συνέχεια με μακράς δράσης ανάλογα σωματοστατίνης κλήθηκαν να συμπληρώσουν ερωτηματολόγια σχετικά με 49

κάθε θεραπευτική αγωγή και διαφορετική χρονική στιγμή ξεχωριστά. Η συνολική βαθμολογία AcroQol ήταν 73,59 ± 2,97 μονάδες για τους ασθενείς που αρχικά έλαβαν ανάλογα σωματοστατίνης 3 φορές την ημέρα (n = 27), και 86,15 ± 1,37 για όλους τους ασθενείς που έλαβαν μακράς δράσης ανάλογα σωματοστατίνης μια φορά ανά 28 ημέρες (27 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν την πρώτη βραχείας δράσης και 72 ασθενείς που έλαβαν μακράς δράσης ανάλογα σωματοστατίνης ως κύρια θεραπεία) (p <0,001). Η θεραπεία με ανάλογα σωματοστατίνης βρέθηκε να βελτιώνει την βαθμολογία της ποιότητας ζωής σημαντικά (p <0,001), λαμβάνοντας υπόψη ότι η μακρά δράσης ανάλογα σωματοστατίνης βελτιώνει της ποιότητας ζωής περισσότερα από μια βραχείας δράσης ανάλογα σωματοστατίνης (p <0,001, επαναλαμβανόμενων μετρήσεων ανάλυση διακύμανσης) (ΓΡΑΦΗΜΑΤΑ 1, 2, 3, 4, 5). ΓΡΑΦΗΜΑ 1. Η συνολική βαθμολογία AcroQol σε ασθενείς με μεγαλακρία πριν από τη θεραπεία, μετά την θεραπεία με ανάλογα σωματοστατίνης βραχείας δράσης και μετά την αγωγή με μακράς δράσης ανάλογα σωματοστατίνης (p <0,001). 50

ΓΡΑΦΗΜΑ 2. Η βαθμολογία AcroQol για την φυσική κατάσταση (AcroPhy) σε ασθενείς με μεγαλακρία πριν από τη θεραπεία, μετά την αγωγή με βραχείας δράσης ανάλογα σωματοστατίνης και μετά τη θεραπεία με ανάλογα σωματοστατίνης μακράς δράσης (p <0,001). ΓΡΑΦΗΜΑ 3. Η βαθμολογία AcroQol για τις ψυχολογικές ερωτήσεις (AcroPsy) σε ασθενείς με μεγαλακρία πριν από τη θεραπεία, μετά τη θεραπεία με ανάλογα 51

σωματοστατίνης βραχείας δράσης και μετά τη θεραπεία με μακράς δράσης ανάλογα σωματοστατίνης (p <0,001). ΓΡΑΦΗΜΑ 4. Βαθμολογία ερωτηματολογίου AcroQol για την φυσική κατάσταση (AcroApp) στους μεγαλακρικούς πριν από τη θεραπεία, μετά την θεραπεία με ανάλογα σωματοστατίνης βραχείας δράσης και μετά την αγωγή με μακράς δράσης ανάλογα σωματοστατίνης (p <0,001). ΓΡΑΦΗΜΑ 5. Η βαθμολογία στο AcroQol στις ερωτήσεις διαπροσωπικών σχέσεων (AcroRel) των μεγαλακρικών ασθενών πριν από τη θεραπεία, μετά τη θεραπεία με 52

ανάλογα σωματοστατίνης βραχείας δράσης και μετά τη θεραπεία μεμακράς δράσης ανάλογα σωματοστατίνης (p <0,001). Συγκεντρωτικά η βαθμολογία στο ερωτηματολόγιο AcroQol (μέσo όρο ± SEM) σε ασθενείς με μεγαλακρία πριν και μετά τη θεραπεία είτε 3 φορές την ημέρα είτε μία φορά ανά 28 ημέρες με τα μακράς δράσης ανάλογα φαίνεται στον Πίνακας 10. Πίνακας 10. Συνολικό σκορ βαθμολογίας των μεγαλακρικών ασθενών Μεταβλητή Πριν την Μετά την Μετά την θεραπεία με p-value θεραπεία θεραπεία με μακράς δράσης SSA SSAx3 / ημέρα μια φορά την κάθε 28 (n = 27) μέρες (n=99) AcroTot 53.22 ± 1.87 73.59 ± 2.97 86.15 ± 1.37 p<0.001 (min 22-max 110) AcroPsy 35.44 ±1.26 47.56 ± 2.03 54.98 ± 0.95 p<0.001 (min 14-max 70) AcroApp 13.86 ± 0.61 21.63 ± 1.01 25.95 ± 0.54 p<0.001 (min 7-max 35) AcroRel 21.43 ± 0.75 25.93 ± 1.23 29.37 ± 0.52 p<0.001 (min 7-max 35) AcroPhy 18.17 ± 0.77 25.78 ± 1.24 30.93 ± 0.58 p<0.001 (min 8-max 40) Επίσης συγκρίθηκαν και βαθμολογίες AcroQoL μεταξύ των δύο φύλων. Η συνολική βαθμολογία της ποιότητα ζωής μετά την θεραπεία με ανάλογα σωματοστατίνης 53

μακράς δράσης ήταν 87,57 ± 1,94 (μέση τιμή ± SEM) και 85,02 ± 1,92 σε άνδρες και γυναίκες, αντίστοιχα, p = 0,625, (Student s t-τεστ). Η Βαθμολογία (μέσο όρο ± SEM) στις ψυχολογικές ερωτήσεις (AcroPsy) ήταν 56,02 ± 1,35 και 54,15 ± 1,33, σε άνδρες και γυναίκες, αντίστοιχα (p = 0,865), και για τη φυσική κατάσταση (AcroPhsy) ήταν 31,45 ± 0,77 και 30,51 ± 0,84, στους άνδρες και τις γυναίκες αντίστοιχα (p=0,152). Οι γυναίκες είχαν ελαφρώς χαμηλότερη βαθμολογία, αλλά η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Οι ασθενείς που έλαβαν ακτινοθεραπεία είχαν μία βαθμολογία στο AcroQol 79,23 ± 4,46 (μέση τιμή ± SEM), ενώ όσοι δεν είχαν λάβει καθόλου ακτινοθεραπεία είχαν βαθμολογία 87,20 ± 1,4 αντίστοιχα (p = 0,434, Student s t-τεστ). Οι ασθενείς με μικροαδένωμα είχαν διαφορετική μέση συνολική βαθμολογία ποιότητας ζωής σε σύγκριση με τους ασθενείς με μακροαδένωμα. Συγκεκριμένα, οι ασθενείς με μικρο- και μακροαδένωμα είχαν βαθμολογία στο AcroQol ίση με 87,68 ± 1,99 και 85,24 ± 1,83 αντίστοιχα (p = 0,196). Οι ασθενείς ηλικίας κάτω των 60 ετών (n = 52) είχαν υψηλότερη βαθμολογία στο AcroQol από όσους ήταν ηλικίας άνω των 60 ετών (n = 47). Έτσι, για τη νεότερη ομάδα ασθενών η τιμή του AcroQol ήταν 86,94 ± 1,89 σε αντίθεση με την ομάδα των μεγαλύτερων σε ηλικία ασθενών με τιμή AcroQol ίση με 85,28 ± 2,0 (p = 0,966). Οι ασθενείς με διάρκεια νόσου λιγότερο από 12 χρόνια (n = 50) είχαν επίσης υψηλότερη συνολική βαθμολογία στο ερωτηματολόγια ποιότητας ζωής μετά τη θεραπεία με μακράς δράσης ανάλογα σωματοστατίνης σε σχέση με αυτούς με 54

διάρκεια νόσου μεγαλύτερη των 12 ετών, (n = 49), με τιμές 87,28 ± 1,87 σε αντίθεση με 85,0 ± 2,01, αντίστοιχα (p = 0,971). Ασθενείς με συνoδά νοσήματα έδειξαν διαφορετικές μέσες συνολικές βαθμολογίες ποιότητας ζωής μετά την θεραπεία με ανάλογα σωματοστατίνης μακράς δράσης, ωστόσο, η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Έτσι, μεγαλακρικοί ασθενείς που εμφάνισαν σακχαρώδη διαβήτη είχαν συνολική βαθμολογία ποιότητας ζωής ίση με 83,68 ± 1,97 (μέση τιμή ± SEM) σε αντίθεση με εκείνους που δεν εμφάνισαν σακχαρώδη διαβήτη έχοντας συνολική βαθμολογία 88,67 ± 1,86 (p = 0,656). Οι μεγαλακρικοί ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση είχαν μία συνολική βαθμολογία ποιότητας ζωής ίσο με 82,73 ± 1,9 σε αντίθεση με εκείνους που δεν έχουν αρτηριακή υπέρταση με συνολική βαθμολογία υψηλότερη και ίση με 89,94 ± 1,8 (p= 0,620). Οι ασθενείς με μεγαλακρία και υποϋποφυσισμό μετά από χειρουργική επέμβαση είχαν συνολική ποιότητα ζωής ίση με 83,40 ± 3,95 σε αντίθεση με εκείνους που δεν εμφάνισαν υποϋποφυσισμό που είχαν υψηλότερη βαθμολογία ίση με 86,64 ± 1,46 (p = 0,814). Οι μεγαλακρικοί ασθενείς με συνυπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο είχαν συνολική βαθμολογία ποιότητας ζωής ίση με 78,80 ± 4,17 σε αντίθεση σε άτομα χωρίς καρδιαγγειακή νόσο που είχαν υψηλότερη βαθμολογία ίση με 87,46 ± 1,40 (p = 0,483). 55

γ) Ποιότητα ζωής σε μεγαλακρικούς ασθενείς με ή χωρίς κακοήθη νεοπλάσματα τα κακοήθη νεοπλάσματα έχουν καθοριστική επίπτωση για την ψυχολογία και την ποιότητα ζωής όλων των ασθενών. Στην παρούσα μελέτη δόθηκε έμφαση στις επιπτώσεις που έχουν οι κακοήθειες στους ασθενείς που πάσχουν και από μεγαλακρία. Συνολικά, από τους ασθενείς που συμπλήρωσαν το ερωτηματολόγιο 22 είχαν κακοήθη νεοπλάσματα σε σύγκριση με 79 ασθενείς που δεν είχαν. Οι ασθενείς με καρκίνο είχαν χαμηλότερη βαθμολογία στο ερωτηματολόγιο ποιότητας ζωής AcroQol από ότι φαίνεται στον πίνακα 11. Πίνακας 11: Η βαθμολογία των επιμέρους παραμέτρων του AcroQol σε ασθενείς με ή χωρίς κακοήθη νεοπλάσματα. AcroTot (ολικό) (min 22 max 110) AcroPsy (ψυχολογικό) (min 14 max 70) AcroApp (εμφάνιση) (min 7 max 35) AcroRel (κοινωνικές σχέσεις) (min 7 max 35) AcroPhy (φυσική κατάσταση) (min 8 max 40) Ασθενείς με νεοπλασία (n=22) Ασθενείς χωρίς νεοπλασία (n=79) p-value 82,41±11,79 87,22±14,00 0,145 52,95±7,46 55,56±9,93 0,257 24,50±4,22 26,36±5,58 0,150 28,57±4,58 29,60±5,307 0,422 29,27±6,97 31,40±5,31 0,127 Το παρακάτω σχήμα απεικονίζει τη διαφορά στη συνολική βαθμολογία του ερωτηματολογίου για την ποιότητα ζωής της μεγαλακρίας (AcroΤοt) όπου φαίνεται χαρακτηριστικά η μικρότερη βαθμολογία στους ασθενείς με κακοήθεια. 56

ΓΡΑΦΗΜΑ 6. Η διαφορά στο συνολικό σκορ AcroQol ανάμεσα στους ασθενείς που εμφάνισαν κάποια μορφή κακοήθειας και σε εκείνους που δεν εμφάνισαν. δ) Αποτελέσματα της συχνότητας κακοηθειών στο σύνολο των ασθενών Συνολικά 110 ασθενών με μεγαλακρία αξιολογήθηκαν αναδρομικά για την συνύπαρξη κακοηθειών. Από 110 ασθενείς, οι κακοήθεις όγκοι διαγνώστηκαν σε 26 (23,6%). Ο καρκίνος του θυρεοειδούς ήταν ο πιο διαδεδομένος καρκίνος και διαγνώστηκε σε 13 ασθενείς (11,8%). Όλοι από αυτούς είχαν θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς και έλαβαν ραδιενεργό ιώδιο. Όλοι ήταν σε ύφεση της νόσου ανεξάρτητα από τον έλεγχο της μεγαλακρία τους. Η μέση ηλικία των ασθενών με καρκίνο δεν ήταν στατιστικώς διαφορετική σε σύγκριση με τη μέση ηλικία των ατόμων χωρίς καρκίνο. Επίσης δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στη διάρκεια της 57