Societatea Endocrinologilor Vitamina D şi patologia endocrină Rolul vitaminei D - calea spre cunoaştere Zinaida Alexa asistent universitar, d.m.
Vitamina D Circa 100 ani de la descrierea factorului cauzal al rahitismului 1970 descreierea sintezei siefectelor Vitaminei D 1987 recunoașterea și descrierea VDR Actualmente 2007 400 articole anual, 2011 timp de 2 luni 500 articole despre efectele extrascheletice ale Vit D Vitamina D considerată hormon care posedă numeroase efecte extrascheletice prin reglarea 2000 gene Apariţia vertebratelor dezvoltarea şi menţinerea skeletului mamiferelor + homeostazia Ca [Holick M. Evolutionary, physiological and health perspectives. 2011] Vitamina D - cunoscută de 500 mln de ani - rol de protecţie de la RUV a macromoleculelor, când acestea erau expuse la soare pentru fotosinteză [Holick M. Phylogenetic and Evolutionary Aspects of Vitamin D 1989]
Importanţa vitaminei D Vitamina soarelui - rol crucial în menţinerea diferitor funcţii ale organismului; Dezvoltarea şi menţinerea sănătăţii scheletului; Deficitul de vitamina D implicat în patogenia diferitor patologii cronice: cancer, diabet, patologii cardiovasculare şi infecţii; Controverse: care este nivelul optim de 25(OH)D pentru menţinerea funcţiilor principale: sînătatea osului şi reducerea riscului de deficit al Vit D, asociat cu patologiile cronice
Sursele de vitamina D Razele solare UV 15 min/zi se consideră suficient Alternativă 5-10 min la soare cel puţin de 2 ori/săptămână între 10 00-15 00 (primăvara, vara, toamna) expunere faţă, braţe şi/sau spate Alimentaţia: 1 galbenuş - 20UI (D 3 sau D 2 ) 100 gr: Untură de peste 400-1000UI D 3 Scrumbie conserve - 250 UI D 3 Somon proaspăt 100-250 UI D 3 şi D 2 Somon conservat 300-600 UI D 3 Sardine conservate - 300UI D 3 Ciuperci proaspete 100UI D 2 Ciuperci uscate la soare 1600 UI D 2 Suplimentele: Multivitamine - D 3 sau D 2 400,500, 1000, IU Vitamina D 3 400,800, 1000, 2000, 5000 IU
Sinteza și metabolismul vitaminei D CHM Excesul de RUV Degradarea provitaminei D și Vitaminei D 3 Vit D 2 +D 3 DBP VitD 3 1 MED = 10000-25000 IU D 2 IMPORTANȚĂ CLINICĂ 30-60ng/ml D-1α-hidroxilaza CYP27B1 25(OH)D D-25-hidroxilaza CYP2R1 PTH BILA acid calcitroic Ca, P, FGF23 1,25 (OH) 2 D D-24-hidroxilaza CYP24A1
Vitamina D ergocalciferol Diferențe: colecalciferol Cuplarea cu DBP Metabolizare (dferența de structură) 1 doză de D2 generează mai puțin 25OHD (calcidiol) vs D3
Transportul vitaminei D Vitamina D și metaboliții în circulație DBP - glicoproteină,; DBP cuplează 85% din (25OHD și 1,25(OH) 2 D), restul 15% - alte proteine; 0,4% - forma activă DBP rezervor de vit D previne deficitul VitD; DBP ajută la recaptarea VitD din filtratul glomerular; În tubii proximal parte apicală megalina captează DBP-VD unde mai apoi se hidroxilează
Metabolismul vitaminei D 25(OH)D - metabolizată in forma activă; Enzima mitocondrială D-1α-hidroxilaza (CYP27B1) CYP27B1 poate fi prezentă și în alte țesuturi: Os, placentă, prostată, keratinocite, macrofagi, T- limfocite, celule dendritice, celule canceroase, paratiroidă care sunt capabile să producă 1,25(OH) 2 D Reglarea CYP27B1 cu localizare extrarenală este substrat dependentă; 1,25(OH) 2 D produsă în aceste țesuturi are acțiune locală și exercită efecte autocrine și paracrine
Receptorii pentru vitamina D (VDR) VDR factor de transcripție care se cuplează cu secvențe de DNA; VDR acționează în parteneriat cu receptorul X retinoid (RXR) heterodimeri determinând VDRE (Vit D responsive elements); Afinitatea VDR de 3 ori mai mare pentru 1,25(OH)2D, alti metaboliti nu pot stimula VDR Prezența VDR în diferite țesuturi explică multitudinea de efecte fiziologice ale vitaminei D.
Efectele nongenomice ale vitaminei D
Efectele endocrine, autocrine și paracrine ale vitaminei D
Importanța clinică a vitaminei D Efecte clasice: Absorbția de Ca Sinteza de PTH Diferențiera și funcția osteoblast/osteoclast Efecte non-clasice: Antiproliferativ Anticanceros Reglarea apoptozei și angiogenezei Antibacterian Antiinflamator antihipertensiv
Reglarea secreției Vitaminei D rol de hormon Efectul de bază a Vitaminei D majorarea concentrației Ca și P în sânge: crește absorbția intestinală și mobilizarea lor din os Tubul renal proximal sursa majoră de 1,25(OH) 2 D; Reglarea CYP27B1 este controlată de PTH și FGF23 CYP 27B1 poate fi inhibată de 1,25(OH) 2 D prin răspunsul negativ al VDR - + + Bikle D. Noncalssic actions of vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94 (1), 26-34 -
Vitamina D și metabolismul Ca/P DIRECT-intestin INDIRECT- osul Crește absorbția intestinală de Ca de la 10-15% până la 30-40%; Transcelular duoden Paracelular intestinul subtire Crește absorbția intestinală de P de la 50-60% până la 80%; Mecanisme - crește expresia: canalelor epiteliale de Ca (ECaC) Calbindinei 9K
Vitamina D și metabolismul Ca/P INDIRECT- osul Recunoscută de osteoblaști determinând creșterea expresiei RANKL (receptor activator of NFkBligand); Preosteoclaștii posedă receptori RANK care cuplează RANKL și induc maturarea proosteoclastilor în osteoclaști; Osteoclaștii maturi mobilizează Ca/P din os
Vitamina D și metabolismul Ca/P itamina D și metabolismul Ca/P Efect indirect asupra nivelului de Ca și P prin modificarea secreției de PTH; Efect indirect asupra nivelului de Ca și P prin modificarea secreției de PTH; Celulele paratiroide posedă CYP27B1 și are loc o producere locală de 1,25(OH) 2 D Celulele paratiroide posedă CYP27B1 și are loc o producere locală de 1,25(OH) 2 D care poate inhiba secreția de PTH; PTH care poate inhiba secreția de PTH; 1,25 (OH) 2 D VDR 25(OH)D 1,25 (OH) 2 D local CYP27B1 Deficitul de vitamină D - crește secreția de PTH și proliferarea paratireocitelor (hiperparatiroide secundară)
Vitamina D și osul 1600 descrierea cazurilor de rahitism 1822 importanța expunerii la soare pentru prevenirea rahitismul 1918 prevenira cu untură de pește Deficitul de Vit D este asociat: Densitate minerală osoasă redusă; Crește riscul fracturilor nonvertebrale și de col femoral Hiperparatiroidism secundar Deficitul matern de vit D- poate fi observat in modificări ale skeletului fetal de la 19 s de gestație, fenotipul rahitic la femurul fetal corelează direct proporțional cu deficitul de Vit D [Mahon P J Bone Miner Res 2009], Vitamina D menține sănătatea osului prin menținerea la valori normale ale PTH, stimulând activitatea osteoblastică și promovând mineralizarea osoasă. John S. Update in Vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95 (2), 471-478; Mahon P J Bone Miner Res 2009
Vitamina D și pielea Posedă setul de hidroxilaze CYP27A1, CYP 2R,CYP27B1 pentru sinteza formelor active Vit D, precum și CYP24A1 pentru inactivare; Prezența VDR mediază efectele asupra expresiei genice
Vitamina D și pielea Keratinocitele posedă VDR cu exercitarea efectelor: antiproliferativ stimulează diferențierea keratinocitelor Efectele prin intermediul VDR funcția de barieră: Expresia proteinelor implicate in formarea stratului; Producerea lipidelor Deficitul de Vitamină D duce la dereglarea barierei fizice a pielii, cu expunerea dermului la acțiunea factorilor infecțioși.
Vitamina D și țesutul muscular Poate fi produsă local, celula musculară posedă CYP27B1; Modelează funcția prin: VDRnucleari transcripția genelor sinteza proteinelor; VDRmembranari - efect nongenomic - reglarea Ca (reticolul sarcoplasmatic și semnalul Ca-mediat)!!! Deficit de Vitamin D dureri musculare difuze, slăbiciuni musculare predominant în grupurile proximale, reducerea performanței fizice, atrofie musculară a fibrelor musculare de tip II;
Pancreasul și vitamina D 1,25(OH) 2 stimulează secreția de insulin; VDR și calbindinad 28K se regăsesc și pe celulele β; Efectele nongenomice ale VDR și calbindinad 28K - reglează funcționarea canalelor de Ca eliberarea insulinei; Protecție contra citokinelor cu rol destructiv Deficit de vitamina D crește riscul de diabet zaharat de tip 2
Vitamina D și riscul cardiovascular VDR endoteliocite, celule musculare netede și cardiomiocite; Efect antihipertensiv Reduce PTH care are efect hipertrofia miocardului, aritmic, hipertensiv; Inhibă nivelul Reninei Efect antiaterosclerotic inhibă captarea colesterolului de macrofagi și previne formarea celulelor spumoase; reduc proliferarea celulelor musculare netede; reduc expresia moleculelor de adesiune.
Vitamina D și patologiile microbiene Important in sistemul monokinelor; Monocitele sau macrofagii posedă CYP 27B1 sunt capabile să genereze 1,25(OH) 2 local; Rol de stimulare a sintezei de cathelicidină efect antimicrobian John S. Update in Vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95 (2), 471-478; Vitamina D stimulează răspunsul antimicrobian: mecanismul antimicrobian al celulelor epiteliale (intestin, placentă, pulmoni, piele) Deficitul de vitamina D crește: riscul de apariție a tuberculozei, frecvența infecțiilor respiratorii și unele infecții virale
Vitamina D și sistemul imun Suprimă proliferarea și producerea de Ig + întârzie diferențierea celulelor B în celule plasmatice; Inhibă proliferarea T- celulelor (Th1) - IFNγ; IL-2 și activarea macrofagilor; 1,25(OH) 2 D rol protector pentru patologiile autoimune (diabet zaharat, scleroza multiplă, artrite, astm bronsic etc)
Vitamina D și cancerul Corelații inverse între nivelul de VitD si apariția cancerului: Vezica urinară Glanda mamară Cancer col uterin Colon Endometrial Esofagian Gastric Pulmoni Ovarian Pancreatic Rectal, Renal Vulvar Limfoma Hodgkin și nonhodgkin CDK IGF1, TGFβ, MAPK, NFkβ
Mortalitatea și vitamina D Deficit de vitamină D Asociată cu toate cauzele de mortalitate NHANES III nivelul 25OHD sub 30 ng/ml în special la femei nivelul 35-40ng/ml rol protector Cancer de colon Patologia CV (CPI, IC patologia vaselor periferice) John S. Update in Vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95 (2), 471-478;
CONCLUZII
De reținut!!! HORMON Funcție principală Homeostazia skeletului Realizată de rinichi Acțiune la distanță Reglată de hormoni: deficitul de 25(OH)D contribuie la majorarea 1,25(OH) 2 D CITOKIN Funcție secundară Protecție Macrofagii actorii de bază Acțiune locală Reglată de citokine: deficitul de 25(OH)D contribuie la reducerea 1,25(OH) 2 D la nivel local
Mulțumesc pentru atenție!!!