ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ- ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΑΣ-ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΦΥΣΙΚΗΣ-ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΑΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ: Καθηγήτρια ΑΦΡΟΔΙΤΗ ΧΑΡΙΤΑΝΤΗ-ΚΟΥΡΙΔΟΥ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ: 2016-2017 Χαρακτηρισμός των εστιακών βλαβών του ήπατος με τη χρήση DWI (Diffusion Weighted Imaging). Σύγκριση με ιστολογικά δεδομένα ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΔΡΕΒΕΛΕΓΚΑΣ ΙΑΤΡΟΣ ΑΚΤΙΝΟΔΙΑΓΝΩΣΤΗΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2017
ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΚΟΥΣΚΟΥΡΑΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΧΡΥΣΟΓΟΝΙΔΗΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΥΑΓΓΕΛΟΣ ΑΚΡΙΒΙΑΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΚΟΥΣΚΟΥΡΑΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΧΡΥΣΟΓΟΝΙΔΗΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΥΑΓΓΕΛΟΣ ΑΚΡΙΒΙΑΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΝΝΑ ΚΑΛΟΓΕΡΑ-ΦΟΥΝΤΖΗΛΑ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΠΡΟΔΡΟΜΟΣ ΧΥΤΗΡΟΓΛΟΥ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΡΓΥΡΙΟΣ ΔΟΥΜΑΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΜΜΑΝΟΥΗΛ ΣΙΝΑΚΟΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ
Περιεχόμενα ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ... 3 Ανατομία - φυσιολογία Ήπατος... 3 Εστιακές βλάβες ήπατος... 7 Καλοήθεις... 7 Κακοήθεις... 13 Τεχνική της διάχυσης (Diffusion Weighted Imaging)... 21 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ... 23 Υλικό και Μέθοδοι... 23 Αποτελέσματα... 23 Απεικονιστικά ευρήματα... 35 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ... 57 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ... 58 -- 2--
Χαρακτηρισμός των εστιακών βλαβών του ήπατος με τη χρήση DWI (Diffusion Weighted Imaging). Σύγκριση με ιστολογικά δεδομένα ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Ανατομία - Φυσιολογία Ήπατος To ήπαρ είναι ο μεγαλύτερος αδένας του ανθρωπίνου σώματος με εξωκρινή και ενδοκρινή μοίρα. Πρόκειται για το χημικό «εργοστάσιο» του σώματος. Bρίσκεται κάτω από το δεξιό θόλο του διαφράγματος. Έχει βάρος 1200-1600 γραμμάρια (το 2,5% του συνολικού βάρους του ανθρωπίνου σώματος). Αποτελείται από 4 λοβούς (δεξιός, αριστερός, τετράπλευρος, κερκοφόρος). Το ήπαρ είναι αγγειοβριθές όργανο (δέχεται 1500 ml αίματος/ min). Η ανατομική του θέση παρεμβάλλει το ήπαρ ανάμεσα σε 2 αγγειακά δίκτυα, της σπλαγχνικής και της συστηματικής κυκλοφορίας που καταλήγουν σε κοινή αγγειακή κοίτη, τα ηπατικά κολποειδή. Η αιμάτωση είναι διμερής και διακρίνεται στην θρεπτική (ηπατική αρτηρία-κύρια πηγή οξυγόνωσης) και στην λειτουργική (πυλαία φλέβα). Η πυλαία φλέβα παρέχει το 80% της αιμάτωσης του ήπατος και το 40% της οξυγόνωσής του. Η απαγωγός κυκλοφορία του αίματος γίνεται με τις 3 ηπατικές φλέβες (δεξιά, μέση και αριστερή) που εκβάλλουν στην κάτω κοίλη φλέβα. Ο κερκοφόρος λοβός του ήπατος αποτελεί εξαίρεση καθώς η παροχέτευση του γίνεται μέσω των αυτόνομων φλεβών του που εκβάλλουν απευθείας στην κάτω κοίλη φλέβα. H εκφορητική οδός του ήπατος διακρίνεται σε ενδοηπατική και εξωηπατική μοίρα. Η ενδοηπατική μοίρα αποτελείται από τα χοληφόρα τριχοειδή και απο τους περιλόβιους και μεσολόβιους χοληφόρους πόρους. Η εξωηπατική μοίρα αποτελείται απο τον κοινό ηπατικό πόρο, τον κυστικό πόρο, απο την χοληδόχο κύστη και τον χοληδόχο πόρο. Το ηπατικό λόβιο αποτελεί την ανατομική και λειτουργική μονάδα του ήπατος. Πρόκειται για πολυγωνική, συνήθως εξάγωνη, μάζα ηπατικού ιστού, διαμέτρου 1 mm. Οι λειτουργίες του ήπατος αφορούν την παραγωγή και εναπόθεση ενέργειας (μεταβολισμός γλυκόζης-γλυκογόνου, αμινοξέων, λιπών), την αδρανοποίηση και απομάκρυνση ουσιών (αμμωνίας, χολερυθρίνης, χοληστερίνης), την πέψη των τροφών (χολικά οξέα-άλατα), τον μεταβολισμό και απέκκριση τοξικών ουσιών, αιθυλικής αλκοόλης, ορμονών και φαρμάκων, την παραγωγή ουσιών (λευκωματίνες, παράγοντες πήξεως), την αποθήκευση ουσιών (σίδηρος, χαλκός, βιταμίνες), την ανοσιακή απάντηση (χυμική,κυτταρική), την αιμοποίηση, την αιμόσταση και την οξεοβασική ισορροπία. Η παραγωγή και έκκριση χολής βοηθά στην πέψη των τροφών και στην απομάκρυνση τοξικών ουσιών. Το ήπαρ καταβολίζει τα περισσότερα φάρμακα. Για να απεκκριθούν τα φάρμακα στην χολή ή στο νεφρό πρέπει να είναι υδροδιαλυτά. Τα περισσότερα φάρμακα είναι λιποδιαλυτά και ο ηπατικός μεταβολισμός τους τα καθιστά υδροδιαλυτά. -- 3--
Kάθε φάρμακο μπορεί να παρουσιάσει δυνητικά ηπατοτοξικότητα, που κλινικώς συχνά δε μπορεί να διαφοροδιαγνωσθεί εύκολα από ηπατοπάθειες άλλης αιτιολογίας. H συχνότερη μορφή φαρμακευτικής ηπατοτοξικότητας οφείλεται σε ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση. Eκδηλώνεται σε λίγα σχετικώς άτομα που παρουσιάζουν γενετικώς καθορισμένη, ευαισθησία σε κάποιον από τους μεταβολίτες του φαρμάκου [1]. Η ανατομία του ήπατος μπορεί να διαχωρισθεί σε δύο διαφορετικές κατηγορίες: στη μορφολογική ανατομία και στη λειτουργική ανατομία. Ο παραδοσιακός μορφολογικός ανατομικός διαχωρισμός βασίζεται στην εξωτερική απεικόνιση του ήπατος και δεν περιλαμβάνει στοιχεία από την εσωτερική διακλάδωση των αγγείων και των χολαγγείων, η οποία έχει βαρύνουσα σημασία στη χειρουργική πρακτική. Ο C. Couinaud (1957), χώρισε το ήπαρ σε 8 λειτουργικώς ανεξάρτητα τμήματα. Το κάθε τμήμα έχει τη δική του αρτηριακή τροφοδοσία, φλεβική και χολική αποχέτευση. Στο κέντρο του κάθε τμήματος βρίσκεται ένας κλάδος πυλαίας φλέβας, ηπατικής αρτηρίας και χολαγγείου. Στην περιφέρεια αυτού εντοπίζεται η φλεβική αποχέτευση μέσω του δικτύου των ηπατικών φλεβών. Η δεξιά ηπατική φλέβα χωρίζει το δεξιό λοβό σε πρόσθια και οπίσθια τμήματα. Η μέση ηπατική φλέβα χωρίζει το ήπαρ σε δεξιό και αριστερό λοβό. Αυτό το επίπεδο εκτείνεται από την κάτω κοίλη φλέβα έως την κοίτη της χοληδόχου κύστεως. Τέλος, η αριστερή ηπατική φλέβα χωρίζει τον αριστερό λοβό σε έσω και έξω τμήμα. Η πυλαία φλέβα, χωρίζει το ήπαρ σε ανώτερα και κατώτερα τμήματα. Οι αριστεροί και δεξιοί κύριοι κλάδοι της πυλαίας φλέβας διακλαδίζονται προς τα άνω και κάτω και προβάλλουν τελικά στο κέντρο κάθε τμήματος. Κάθε ένα από τα προαναφερθέντα τμήματα μπορεί να αφαιρεθεί χειρουργικά χωρίς να προκληθεί βλάβη στα υπόλοιπα. Αυτό προυποθέτει πως η χειρουργική τεχνική αφορά μόνο τη περιφέρεια των τμημάτων όπου εδράζονται οι ηπατικές φλέβες, ενώ παράλληλα διατηρούνται οι ηπατικές αρτηρίες, οι πυλαίες φλέβες και τα χολαγγεία που εντοπίζονται στο κέντρο αυτών. Η κλασσική ταξινόμηση της ανατομικής του ήπατος βασίζεται αποκλειστικά στην εξωτερική μορφολογία αυτού. Στη διαφραγματική επιφάνεια, ο δρεπανοειδής σύνδεσμος χωρίζει το ήπαρ σε δεξιό και αριστερό ανατομικό λοβό, οι οποίοι διαφέρουν πολύ από τους αντίστοιχους λειτουργικούς λοβούς. Στην ταξινόμηση αυτή ο τετράπλευρος λοβός ανήκει στο δεξιό λοβό του ήπατος, ενώ λειτουργικά αποτελεί τμήμα του αριστερού λοβού. Η ταξινόμηση σύμφωνα με τον Bismuth, συμβαδίζει σε μεγάλο βαθμό με εκείνη κατά Couinaud, παρουσιάζει όμως και μερικές διαφοροποιήσεις. Σύμφωνα με αυτή, οι τρεις ηπατικές φλέβες χωρίζουν το ήπαρ σε τέσσερις τομείς οι οποίοι με τη σειρά τους χωρίζονται περαιτέρω σε μικρότερα τμήματα. Οι προαναφερθέντες τομείς αποκαλούνται και πυλαίοι τομείς καθώς ο κάθε ένας από αυτούς τροφοδοτείται από έναν πυλαίο μίσχο στο κέντρο του. Η γραμμή διαχωρισμού μεταξύ τους περιλαμβάνει μία ηπατική φλέβα. Η αύλακα της αριστερής πυλαίας φλέβας διαιρεί το ήπαρ σε αριστερό και δεξιό τομέα. Ο αριστερός πρόσθιος τομέας χωρίζεται σε δύο τμήματα: τμήμα IV, που αποτελεί τον τετράπλευρο λοβό και τμήμα III, που αποτελεί το πρόσθιο τμήμα του ανατομικού αριστερού λοβού. Τα δύο αυτά τμήματα χωρίζονται μεταξύ τους μέσω της αριστερής ηπατικής σχισμής. Ο αριστερός οπίσθιος τομέας περιλαμβάνει μόνο το τμήμα ΙΙ, το οποίο αποτελεί το οπίσθιο τμήμα του αριστερού λοβού. Η ταξινόμηση κατά Couinaud χρησιμοποιείται κυρίως στην Ασία και την Ευρώπη, ενώ αυτή κατά Bismuth στις ΗΠΑ [2] (Σχήματα 1-4). -- 4--
Σχήμα 1: Εγκάρσια τομή στα ανώτερα ηπατικά τμήματα τα οποία χωρίζονται από την δεξιά ηπατική φλέβα, την μέση ηπατική φλέβα και τον δρεπανοειδή σύνδεσμο. (The Radiology Assistant) Σχήμα 2: Εγκάρσια τομή στο επίπεδο της αριστερής πυλαίας φλέβας η οποία βρίσκεται σε υψηλότερο επίπεδο από τη δεξιά πυλαία φλέβα. (The Radiology Assistant) -- 5--
Σχήμα 3: Εγκάρσια τομή στο ύψος της δεξιάς πυλαίας φλέβας. (The Radiology Assistant) Σχήμα 4: Εγκάρσια τομή στο ύψος της σπληνικής φλέβας. Μόνο τα κατώτερα τμήματα του ήπατος είναι ορατά. (The Radiology Assistant) -- 6--
Εστιακές βλάβες ήπατος Οι εστιακές βλάβες του ήπατος διακρίνονται σε καλοήθεις και κακοήθεις. Στις καλοήθεις ανήκουν οι κύστεις, τα αιμαγγειώματα, η εστιακή οζώδης υπερπλασία, τα ηπατικά αδενώματα, τα οζίδια σε έδαφος κιρρωτικού ήπατος, τα ηπατικά αποστήματα και οι υδατίδες κύστεις. Στις κακοήθεις ανήκουν το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, το χολάγγειοκαρκίνωμα, οι ηπατικές μεταστάσεις, το ινοπεταλιώδες καρκίνωμα και το λέμφωμα του ήπατος [3,4]. Καλοήθεις Το αιμαγγείωμα αποτελεί τον πιο συχνό καλοήθη όγκο του ήπατος. Αποτελείται από πολλαπλά αγγειακά κανάλια τα οποία καλύπτονται από ενδοθηλιακά κύτταρα. Πιθανολογείται πως δημιουργείται σε έδαφος συγγενών αμαρτωμάτων. Εναλλακτικά, είναι δυνατή η προέλευσή του από διάταση υφιστάμενων αγγείων των ιστών τα οποία και αναπτύσσονται φυσιολογικά. Η παρατηρούμενη αύξηση του μεγέθους του προκύπτει περισσότερο ως αποτέλεσμα προοδευτικής εκτασίας, παρά υπερπλασίας ή υπερτροφίας [5]. Εμφανίζεται νωρίτερα και με αυξημένο μέγεθος στο γυναικείο πληθυσμό και με αναλογία 5:1 σε σχέση με τον ανδρικό. Όλα τα παραπάνω οδηγούν στο συμπέρασμα πως οι ορμόνες του γυναικείου φύλου μπορεί να παίζουν κάποιο ρόλο στην παθογένεσή του [5, 6, 7]. Παρ όλα αυτά, είναι συχνή η εμφάνισή του και σε άνδρες, σε γυναίκες που δεν κάνουν χρήση αντισυλληπτικών καθώς και μετά την εμμηνόπαυση [5]. Παρατηρείται σε όλες τις ηλικιακές ομάδες, συχνότερα όμως μεταξύ 30-50 ετών. Η πλειοψηφία των βλαβών είναι ασυμπτωματική και ανακαλύπτεται τυχαία κατά τη διάρκεια απεικονιστικών εξετάσεων [5]. Εκδηλώνεται με συμπτώματα σε ποσοστό 11-14% του συνόλου των περιπτώσεων [8, 9]. Οι πιο συχνές κλινικές εκδηλώσεις είναι το άλγος στο δεξιό υποχόνδριο ή το αίσθημα μάζας στο ιδίως επιγάστριο. Αποτελούν και οι δύο επακόλουθο πίεσης ή απώθησης γειτονικών ανατομικών δομών από τη βλάβη. Άλλα κοινά συμπτώματα περιλαμβάνουν το έντονο άλγος, τη ναυτία, τη δυσπεψία, τον πρόωρο κορεσμό, τον έμετο, την αύξηση βάρους και την ηπατομεγαλία [5]. Σε σπάνιες περιπτώσεις τα γιγαντιαία αιμαγγειώματα μπορεί να προκαλέσουν διαταραχές του πηκτικού μηχανισμού γνωστές ως σύνδρομο Kasabach-Merritt, το οποίο και εκδηλώνεται με θρομβοκυτταροπενία, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη και συστηματική αιμορραγία [10]. Σε ποσοστό πάνω από 60%, ανευρίσκονται περισσότερα του ενός αιμαγγειώματα. Οι επασβεστώσεις είναι σπάνιες και συνήθως αφορούν την κεντρική ουλή των γιγαντιαίων αιμαγγειωμάτων. Στην απεικόνιση με υπολογιστική τομογραφία (ΥΤ), δεν είναι δυνατός ο εντοπισμός τους χωρίς τη χορήγηση σκιαγραφικής ουσίας. Το πρότυπο εμπλουτισμού, χαρακτηρίζεται από σταδιακή σκιαγράφηση που ξεκινάει από την περιφέρεια ως μία ή περισσότερες οζώδεις περιοχές εμπλουτισμού. Όλες αυτές οι περιοχές θα πρέπει να έχουν την ίδια πυκνότητα με τις αγγειακές δομές. Κατά συνέπεια στην αρτηριακή φάση οι εμπλουτιζόμενες περιοχές θα πρέπει να έχουν πυκνότητα παρόμοια με την αορτή, ενώ στην πυλαία φάση με εκείνη της πυλαίας φλέβας. Ακόμη και σε καθυστερημένες λήψεις, η πυκνότητα του αιμαγγειώματος συμβαδίζει με εκείνη των αγγείων. Τελικά, τα περισσότερα αιμαγγειώματα εμφανίζουν καθολική σκιαγράφηση. -- 7--
Παρόμοιο πρότυπο εμπλουτισμού εμφανίζουν και κατά τον έλεγχο με μαγνητική τομογραφία (ΜΤ), ο οποίος υπερέχει σε σύγκριση με την ΥΤ στην ανίχνευση αιμαγγειωμάτων με μέγεθος <3εκατοστών και όταν αυτά εντοπίζονται πλησίον της καρδιάς ή ενδοηπατικών αγγείων [5]. Σε ακολουθία Τ1 απεικονίζονται συνήθως με χαμηλής έντασης σήμα και σε Τ2 ακολουθία με υψηλής έντασης σήμα συγκριτικά με το γειτονικό ηπατικό παρέγχυμα. Στις ακολουθίες διάχυσης, τα αιμαγγειώματα εμφανίζουν υψηλό σήμα εξαιτίας του φαινομένου Τ2 shine-through και όχι λόγω του περιορισμού της διάχυσης. Εξαιτίας της αγγειακής φύσης της βλάβης, θα πρέπει να αποφεύγεται η διενέργεια βιοψίας λόγω του κινδύνου επακόλουθης αιμορραγίας. Σε περιπτώσεις όπου το μέγεθος της αλλοίωσης είναι μικρό και υπάρχει αμφιβολία για την ακριβή διάγνωση, προτιμάται ο τακτικός απεικονιστικός επανέλεγχος σε σχέση με τη βιοψία δια βελόνης [5]. Η συντριπτική πλειοψηφία των αιμαγγειωμάτων είναι ασυμπτωματικά και παραμένουν σταθερά με την πάροδο του χρόνου [11]. Συνεπώς προτιμάται κατά κανόνα η συντηρητική προσέγγισή τους. Η χειρουργική αντιμετώπιση κρίνεται απαραίτητη όταν το μέγεθός τους αυξηθεί σε μεγάλο βαθμό (>10εκατοστά) ή όταν ο ασθενής αναφέρει υποτροπιάζοντα άλγη και συμπτώματα σχετικά με την ασκούμενη πίεση [5, 12]. Σε περιπτώσεις ανάδειξης κλασσικού αιμαγγειώματος, δεν απαιτείται απεικονιστικός επανέλεγχος. Το ηπατικό αδένωμα αποτελεί ένα καλόηθες νεόπλασμα ήπατος το οποίο αναπτύσσεται de novo και συνδέεται πιθανότατα με αρκετούς παράγοντες κινδύνου. Σε επιλεγμένες καταστάσεις μία μεταβολική ή ορμονική διαταραχή, αποτελούν το έναυσμα της ανάπτυξής του [5]. Πρόκειται για σχετικά σπάνιο όγκο με ποσοστό εμφάνισης που κυμαίνεται μεταξύ 0.007-0.012% στο συνολικό πληθυσμό [13, 14]. Αυξημένο ποσοστό εμφάνισης ηπατικού αδενώματος λαμβάνει χώρα σε γυναίκες που κάνουν χρήση αντισυλληπτικών. Η επίπτωσή του στο γυναικείο πληθυσμό που δεν καταναλώνει αντισυλληπτικά είναι 1-1.3 περιπτώσεις / εκατομμύριο, ενώ αυξάνεται σε 34 περιπτώσεις/εκατομμύριο σε τυχόν κατανάλωσή τους [15]. Η ισχυροποίηση της αιτιολογικής τους σχέσης καθίσταται περισσότερο σαφής καθώς τα ηπατικά αδενώματα έχουν την τάση να υποστρέφονται μετά από διακοπή των αντισυλληπτικών [16, 17]. Η κατανάλωση αναβολικών στεροειδών ουσιών συνδέεται επίσης με την ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού αδενώματος [18, 19]. Οι άρρενες που κάνουν χρήση ανδρογόνων, δεν αποτελούν τη μοναδική ομάδα υψηλού κινδύνου. Άνδρες και γυναίκες με ανεβασμένα ποσοστά ενδογενών ανδρογόνων ή οιστρογόνων, κινδυνεύουν επίσης να εμφανίσουν ηπατοκυτταρικά αδενώματα [20]. Ασθενείς που πάσχουν από νόσο αποθήκευσης του γλυκογόνου Ια και ΙΙΙ, έχουν αυξημένες πιθανότητες ανάπτυξης αδενώματος. Στην κατηγορία αυτή καταγράφεται μία υπεροχή των ανδρών 2:1 σε σχέση με τις γυναίκες, ενώ παρατηρείται επιπλέον δραματική αύξηση των αδενωμάτων σε ηλικία >25 έτη [21]. Η πλειονότητα των ασθενών με νόσο κατηγορίας Ια, αναπτύσσουν το φλεγμονώδη ιστολογικό τύπο [22]. Η παχυσαρκία και στοιχεία του μεταβολικού συνδρόμου όπως ο μελιταίος διαβήτης, η αντίσταση στην ινσουλίνη, η υπέρταση και η δυσλιπιδαιμία αναγνωρίζονται όλο και περισσότερο ως παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ηπατοκυτταρικού αδενώματος στις ΗΠΑ και στην Ευρώπη [23, 24]. Παρά το γεγονός πως η χρήση αντισυλληπτικών σε συνδυασμό με το μεταβολικό σύνδρομο καθιστά περισσότερο πιθανή την εμφάνιση αδενώματος στο γυναικείο πληθυσμό σε σχέση με τον ανδρικό, η μετατροπή της εστιακής αυτής -- 8--
ηπατικής βλάβης σε ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα είναι 10 φορές πιο συχνή στους άνδρες που πάσχουν από μεταβολικό σύνδρομο [25]. Παρατηρούνται τέσσερις (4) ιστολογικοί τύποι: α) φλεγμονώδης / τηλαγγειεκτατικός, β) στεατοτικός με μετάλλαξη στο γονίδιο HNF1-a, γ) ο ιστολογικός τύπος με ενεργοποίηση β-κατενίνης και δ) αδιαφοροποίητος τύπος [26]. Η τυχόν παρουσία πολλαπλών ηπατικών αδενωμάτων, από >3 έως >10 βλάβες, καταγράφεται ως ηπατική αδενωμάτωση [27, 28].Οι πολλαπλές αυτές αλλοιώσεις έχουν παρόμοια κλινικά, ιστολογικά και απεικονιστικά χαρακτηριστικά και αντιμετωπίζονται με παρόμοιο τρόπο [5]. Κατά την ΥΤ με ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικού, εμπλουτίζονται στην όψιμη αρτηριακή φάση, ενώ συχνά εμφανίζουν αιμορραγικές περιοχές καθώς και περιοχές με εναπόθεση λίπους. Χαμηλής πυκνότητας ψευδοκάψα εμφανίζεται σε ποσοστό 30%, η οποία και θα εμπλουτισθεί σε καθυστερημένες λήψεις. Η απεικόνιση με ΜΣ είναι περισσότερο ευαίσθητη στην ανίχνευση λίπους και αιμορραγίας. Η ακολουθία της χημικής μετατόπισης σε λήψεις εκτός φάσης μπορούν να επιβεβαιώσουν την παρουσία λίπους. Οι αυξημένες πιθανότητες αιμορραγίας, καθιστούν τη διενέργεια βιοψίας εξαιρετικά επισφαλή και η διάγνωση των υπεραγγειούμενων αυτών αλλοιώσεων προτιμάται να γίνεται με βάση απεικονιστικά κριτήρια και ατομικό ιστορικό των ασθενών. Τέλος, τα ηπατικά αδενώματα μολονότι κατατάσσονται στις καλοήθεις βλάβες, μπορούν να υποστούν κακοήθη εξαλλαγή σε ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (ΗΚΚ). Η εστιακή οζώδης υπερπλασία (ΕΟΥ) αποτελεί το δεύτερο σε συχνότητα όγκο του ήπατος. Δεν αποτελεί αληθές νεόπλασμα. Η ανάπτυξη της σχετίζεται με τραυματισμό στο σύστημα της πυλαίας οδού που οδηγεί στο σχηματισμό και την αύξηση αρτηριοφλεβωδων δυσπλασιών [29]. Το γεγονός αυτό με τη σειρά του, προκαλεί υπεραιμάτωση σε πληθώρα τοπικών αρτηριών με συνέπεια την πρόκληση οξειδωτικού στρες και έχει ως τελικό αποτέλεσμα την ανάπτυξη της χαρακτηριστικής κεντρικής ουλής από τα ηπατικά αστεροειδή κύτταρα [30]. Όλα τα φυσιολογικά συστατικά του ηπατικού παρεγχύματος είναι παρόντα αλλά με ανώμαλα οργανωμένο πρότυπο. Παρά το γεγονός πως στο 20-40% των περιπτώσεων εκδηλώνεται με συμπτώματα, τις περισσότερες φορές ανακαλύπτεται τυχαία [31, 32]. Σε ποσοστό 20% περίπου συνδέεται με την ταυτόχρονη παρουσία ηπατικού αιμαγγειώματος [33]. Επιπλέον, και άλλοι υπεραγγειούμενοι όγκοι όπως το ηπατικό αδένωμα και το ΗΚΚ μπορεί να εμφανιστούν παράλληλα με την ΕΟΥ, γεγονός που ενισχύει την υποκείμενη ανάπτυξή της σε υπόστρωμα αγγειακής δυσπλασίας [34, 35]. Συχνότερα εμφανίζεται στο γυναικείο πληθυσμό σε ηλικίες μεταξύ 40 και 50 ετών [36, 37]. Οι ορμόνες του γυναικείου φύλου πιθανολογούνταν πως είχαν κάποια αιτιολογική συσχέτιση με την ανάπτυξη ΕΟΥ, καθώς όχι μόνο η επίπτωση της αλλοίωσης αυτής είναι μεγαλύτερη στις γυναίκες, αλλά παράλληλα αυτές εμφανίζουν μεγαλύτερες βλάβες και σε νεαρότερη ηλικία συγκριτικά με τους άνδρες. Παρ όλα αυτά, η αλλαγή του τρόπου χρήσης των αντισυλληπτικών δεν έχει οδηγήσει σε διαφοροποιήσεις σε σχέση με την επίπτωση της ΕΟΥ, ενώ ταυτόχρονα ούτε η εγκυμοσύνη συνδέεται με αύξηση στο μέγεθος του νεοπλάσματος, καθιστώντας την αιτιολογική τους συσχέτιση εξαιρετικά αβέβαιη [38, 39]. Η διαγνωστική ακρίβεια του ΜΣ για την ΕΟΥ έχει βελτιωθεί αισθητά λόγω της χρήσης εξελιγμένων ηπατοχολαγγειακων σκιαγραφικών ουσιών [40, 41]. Επιπλέον, η προσκόλληση στις τεχνικές δυνατότητες της τριφασικής και πολυτομικής ελικοειδούς ΥΤ, έχει ενισχύσει σημαντικά τις πιθανότητες καθορισμού της [42, 43]. Στις περιπτώσεις εκείνες όπου δεν είναι εφικτός ο διαχωρισμός της από το ηπατικό αδένωμα, η λήψη ιστοτεμαχίων δια βελόνης και η ανοσοιστοχημικη ανάλυση αυτών παίζει καθοριστικό ρόλο [44]. Κατά την ΥΤ με -- 9--
ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικού, απεικονίζεται υπέρπυκνη σε όψιμη αρτηριακή φάση εκτός από την κεντρική ουλή αυτής. Σε απεικόνιση με ΜΤ, η κεντρική ουλή παρουσιάζει χαμηλής έντασης σήμα σε Τ1 ακολουθία, ενώ σε Τ2 ακολουθία υψηλής έντασης σήμα σε 80% των περιπτώσεων, εύρημα πολύ χαρακτηριστικό της ηπατικής αυτής βλάβης. Το πρότυπο εμπλουτισμού κατά το ΜΤ δε διαφέρει από εκείνο κατά την ΥΤ. Η διαφορική της διάγνωση κατά τον απεικονιστικό έλεγχο γίνεται κυρίως από το ινοπεταλιώδες καρκίνωμα το οποίο σε αντίθεση με την εστιακή οζώδη υπερπλασία περιέχει κεντρική ουλή που εμφανίζει χαμηλό σήμα σε Τ2 ακολουθία. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, οι ασθενείς παραμένουν ασυμπτωματικοί και η αλλοίωση σταθερή με την πάροδο του χρόνου [ 45]. Επιπλέον, η κακοήθης μετατροπή της σε ΗΚΚ και η αυτόματη ρήξη της είναι εξαιρετικά σπάνιες [46-48]. Όλα τα παραπάνω ενισχύουν την προοπτική συντηρητικής αντιμετώπισης της ΕΟΥ. Παρά το γεγονός πως η μερική ηπατεκτομή αποτελεί τη συχνότερη παρεμβατική μέθοδο, ο εμβολισμός και ο θερμοκαυτηριασμός με ραδιοσυχνότητες χρησιμοποιούνται ολοένα και πιο συχνά καθώς συνδέονται με λιγότερες επιπλοκές και χαμηλότερα ποσοστά θνησιμότητας [49-51]. Ο ετήσιος υπερηχογραφικός έλεγχος για τα πρώτα 2-3 έτη είναι απαραίτητος σε γυναίκες που διαγιγνώσκονται με ΕΟΥ και επιθυμούν να συνεχίσουν τη χρήση αντισυλληπτικών. Ασθενείς με τεκμηριωμένη ΕΟΥ που δεν καταναλώνουν αντισυλληπτικά δεν χρήζουν επανελέγχου. Η οζώδης αναγεννητική υπερπλασία (ΟΑΥ), αποτελεί την μετατροπή του φυσιολογικού ηπατικού παρεγχύματος σε μικρά αναγεννητικά οζίδια. Πιστεύεται πως αποτελεί δευτερογενές επακόλουθο της αλλοιωμένης αιματικής ροής σε περιπτώσεις όπου η αποφραγμένη πυλαία φλέβα, εξαιτίας υποκείμενης θρόμβωσης ή φλεβίτιδας, προκαλεί ισχαιμία. Το γεγονός αυτό με τη σειρά του, οδηγεί σε υπερπλασία ηπατικών βοτρυδίων για να διατηρηθεί επαρκής αγγειακή ροή και να γίνει αναπλήρωση των ατροφικών ηπατοκυττάρων. Αυτή η διαδικασία δημιουργεί οζίδια που διαχωρίζονται από τις ατροφικές περιοχές οι οποίες εμφανίζουν ελάχιστη ως καθόλου ίνωση [5]. Η ΟΑΥ, εμφανίζει επίπτωση πάνω από 5.3% σε άτομα άνω των 80 ετών [52]. Δεν έχει αποδειχθεί η υπεροχή κάποιου φύλου. Μία σειρά παραγόντων φαίνεται πως συνδέονται με την ανάπτυξή της, όπως ανοσολογικές και αιματολογικές διαταραχές, καρδιολογικές και αναπνευστικές νόσοι, ποικιλία φαρμάκων και τοξινών, νεοπλασίες και μεταμοσχεύσεις οργάνων [52, 53]. Ανακαλύπτεται σε τυχαίο έλεγχο τις περισσότερες φορές. Οι συμπτωματικές περιπτώσεις είναι σπάνιες και εκδηλώνονται πιο συχνά με στοιχεία πυλαίας υπέρτασης όπως ασκίτης, σπληνομεγαλία, ηπατομεγαλία και κιρσούς του οισοφάγου [52-54]. Οι απεικονιστικές εξετάσεις δεν επαρκούν για να θέσουν με ασφάλεια τη διάγνωση της ΟΑΥ. Οι αλλοιώσεις έχουν κατά κανόνα πολύ μικρό μέγεθος για να αναδειχθούν στον ακτινολογικό έλεγχο και όταν αυτό καταστεί δυνατό, δεν είναι εύκολη η διαφορική τους διάγνωση από τα αναγεννητικά οζίδια της κίρρωσης [55]. Η βιοψία δια βελόνης αποτελεί τον οριστικό τρόπο για να τεθεί η διάγνωση της ΟΑΥ. Παρά το γεγονός πως περιλαμβάνει κοινά χαρακτηριστικά με τη μικροοζώδη μορφή της κίρρωσης, τρία ιστολογικά κριτήρια-οζίδια αναγεννητικών ηπατοκυττάρων που διαχωρίζονται από ατροφικό παρέγχυμα, απουσία ινωδών διαφραγματίων μεταξύ των οζιδίων και καμπυλόγραμμη συμπίεση του κεντρικού λοβίου-μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον ακριβή διαχωρισμό τους [56-58]. Η θεραπεία της ΟΑΥ προυποθέτει την ανακάλυψη του υποκείμενου αιτιολογικού υπόβαθρου. Η προφυλακτική λήψη β-αναστολέων και/ή ενδοσκοπική αντιμετώπιση των οισοφαγικών κιρσών, η φαρμακευτική θεραπεία του ασκίτη και η διενέργεια διασφαγιτιδικής διηπατικής πυλαιοσυστηματικής παράκαμψης, αποτελούν θεραπευτικές επιλογές όταν η νόσος συνδέεται με πυλαία υπέρταση [59]. Σε πολύ -- 10--
σπάνιες καταστάσεις, μπορεί να οδηγήσει σε ηπατική ανεπάρκεια η οποία θα αντιμετωπισθεί με μεταμόσχευση ήπατος [60]. Δεν υπάρχουν απόλυτες αντενδείξεις σε σχέση με τη χρήση αντισυλληπτικών ή την εγκυμοσύνη. Οι ηπατικές κύστεις ανακαλύπτονται συνήθως τυχαία κατά τη διενέργεια απεικονιστικού ελέγχου. Η επίπτωσή τους σε υπερηχογραφικές μελέτες ανέρχεται σε 3-5% στο σύνολο του πληθυσμού, ενώ έρευνες με βάση την ΥΤ ανεβάζουν το ποσοστό στο 15-18% [61-65]. Λαμβάνοντας υπόψιν την αυξημένη χρήση απεικονιστικών εξετάσεων τα τελευταία χρόνια, εξηγείται και το υψηλό ποσοστό εμφάνισής τους. Δεν θα πρέπει να θεωρηθούν ως προκαρκινωματώδεις βλάβες καθώς δεν έχει αναφερθεί μετασχηματισμός τους σε ηπατικά κυσταδενώματα ή κυσταδενοκαρκινώματα. Η συντριπτική πλειονότητα αυτών ανήκει στις καλοήθεις ηπατικές αλλοιώσεις και σε απουσία χαρακτηριστικών στοιχείων ενδεικτικών για ηπατικό κυσταδένωμα ή κυσταδενοκαρκίνωμα, για πολυκυστική ηπατική νόσο και για υδατίδα κύστη ήπατος, ευνοείται η συντηρητική αντιμετώπισή τους. Από την άλλη μεριά, η παρουσία πολλαπλών κύστεων (>20), αυξημένου μεγέθους (>4-5εκατοστά), με διαφραγμάτια, επασβεστώσεις, λοβώσεις, ετερογένεια, θυγατέρες κύστεις ή συμπτώματα κατά την εμφάνισή τους θα πρέπει να οδηγήσει σε περαιτέρω απεικονιστική διερεύνηση. Οι απλές κύστεις ήπατος, πιστεύεται πως αποτελούν συγγενείς εξαιρέσεις υπερπλαστικών χολαγγείων που δεν επικοινωνούν με το υπόλοιπο χοληφόρο δένδρο [66]. Αποτελούνται από εξωτερικό περίβλημα ινώδους ιστού και καλύπτονται από κυβοειδές, στηλιδωτό επιθήλιο το οποίο παράγει συνεχώς κυστικό υγρό [67]. Είναι συνήθως <1εκατοστό, ενώ το μέγεθός τους μπορεί να φθάσει μέχρι τα 30 εκατοστά [68, 69]. Εμφανίζονται σπάνια πριν την ηλικία των 40 ετών και το γυναικείο φύλο υπερέχει σε αναλογία 4:1 σχέση με το ανδρικό [70, 71]. Συνήθως είναι ασυμπτωματικές και ανακαλύπτονται τυχαία, παρά το γεγονός πως οι πιο μεγάλες από αυτές εκδηλώνονται πιο συχνά με κοιλιακό άλγος, πληρότητα του επιγαστρίου και εύκολο κορεσμό. Ακόμη πιο σπάνια μπορεί να παρατηρηθούν εσωτερική αιμορραγία, λοιμώξεις ή ταχεία αύξηση των διαστάσεων αυτών, ευρήματα που θα πρέπει να ένταξουν στη διαφορική διάγνωση και άλλες κυστικές ηπατικές αλλοιώσεις [72, 73]. Κατά τον υπερηχογραφικό έλεγχο, απεικονίζονται ως ανηχοικοί, ομοιογενείς σχηματισμοί με ομαλά όρια. Η ΥΤ, αναδεικνύει υπόπυκνες, καλά οριοθετημένες βλάβες χωρίς εσωτερική δομή και χωρίς σκιαγραφική ενίσχυση μετά την ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικής ουσίας. Σε Τ1 ακολουθία ΜΤ, εμφανίζονται με χαμηλής έντασης σήμα, ενώ σε Τ2 ακολουθία με υψηλής έντασης σήμα αντίστοιχα. Στη διαφορική διάγνωση περιλαμβάνονται η πολυκυστική ηπατική νόσος, το ηπατικό κυσταδένωμα ή κυσταδενοκαρκίνωμα, η υδατίδα κύστη ήπατος, οι κυστικές μεταστάσεις από ποικίλα πρωτοπαθή νεοπλάσματα καθώς και οι κυστικές νεκρώσεις ευμεγέθων συμπαγών νεοπλασμάτων. Αντενδείκνυται η αναρρόφηση του περιεχομένου τους, ενώ σε περίπτωση που αυτή πραγματοποιηθεί θα πρέπει να καταδείξει φυσιολογικά επίπεδα του υδατανθρακικού αντιγόνου 19-9 και αρνητική κυτταρολογική εξέταση. Οι ηπατικές κύστεις που ανακαλύπτονται τυχαία δεν χρήζουν επανελέγχου ή θεραπείας [74]. Εκείνες που εμφανίζουν αιμορραγία, ρήξη, λοίμωξη ή αύξηση του μεγέθους θα πρέπει να αντιμετωπιστούν παρεμβατικά. Η απλή αναρρόφηση δεν θεωρείται αξιόπιστη καθώς παρουσιάζει υψηλά ποσοστά υποτροπής. Η λαπαροσκοπική αφαίρεση των κύστεων θεωρείται η πιο ενδεδειγμένη λύση σε εκείνες τις περιπτώσεις που είναι εφικτή [75-78]. Ένα από τα κριτήρια για τη χειρουργική αντιμετώπιση, είναι πως επιτρέπει την ιστολογική ανάλυση του -- 11--
περιεχομένου και τον αποκλεισμό της ύπαρξης κυσταδενώματος ή κυσταδενοκαρκινώματος. Η απεικόνιση του ηπατικού αποστήματος εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την οδό μέσω της οποίας τα βακτήρια έχουν εισέλθει στο ήπαρ. Έχουν αναφερθεί τέσσερις δυνατοί τρόποι προσβολής. Η συχνότερη οδός είναι μέσω της πυλαίας φλέβας ως επακόλουθο ενδοκοιλιακής λοίμωξης όπου οι μικροοργανισμοί θα καταλήξουν στο ανάλογο τμήμα του δεξιού λοβού. Σε περίπτωση σηψαιμίας, η διασπορά γίνεται μέσω του αρτηριακού συστήματος όπως στην περίπτωση ασθενών με ενδοκαρδίτιδα όπου και εμφανίζονται πολλαπλά αποστήματα στην περιφέρεια του ήπατος. Η διασπορά μέσω των χολαγγείων αποτελεί συνήθως επιπλοκή κατά τη διενέργεια χειρισμών ενδοσκοπικής ανάστροφης χολαγγειοπαγκρεατογραφιας. Αρχικά απεικονίζεται σε κεντρική θέση και μετά ακολουθεί διασπορά στην περιφέρεια του ήπατος. Τέλος, πιθανή είναι και η οδός κατά συνέχεια ιστών όπως στη περίπτωση διατιτραίνοντος τραύματος ή συνεπεία χολοκυστίτιδας με επέκταση στο ηπατικό παρέγχυμα. Στην ΥΤ, απεικονίζονται ως περιφερικώς εμπλουτιζόμενες βλάβες με κεντρικά υπόπυκνες περιοχές. Κατά το ΜΤ, τα ηπατικά αποστήματα εμφανίζουν συνήθως χαμηλό σήμα σε Τ1 και υψηλό σε Τ2 ακολουθία. Σε ακολουθίες διάχυσης, αναδεικνύεται υψηλό σήμα μέσα στην αποστηματική κοιλότητα, ενώ παράλληλα ο χάρτης σκιαγράφησης παρουσιάζει χαμηλής έντασης σήμα. Οι υδατίδες κύστεις του ήπατος, παρατηρούνται συνηθέστερα σε ασθενείς που προέρχονται από τη Μεσόγειο, τη Νότιο Αφρική, την Αυστραλία και την Ανατολική Αφρική όπου η βόσκηση προβάτων είναι περισσότερο συχνή. Οφείλονται σε λοίμωξη από το σκώληκα Εχινόκοκκο, κατά την οποία οι άνθρωποι λειτουργούν ως ενδιάμεσοι ξενιστές όταν καταναλώνουν τροφές μολυσμένες με αυγά εχινόκοκκου ή όταν καταναλώνουν κρέας από μολυσμένα ζώα όπως πρόβατα και αγελάδες. Τα αυγά εκκολάπτονται στο ανθρώπινο λεπτό έντερο και στη συνέχεια διεισδύουν στην κυκλοφορία και από εκεί στο ήπαρ και στους πνεύμονες. Οι κύστεις γίνονται ορατές στο ήπαρ μετά από 3-4 εβδομάδες και στη συνέχεια η κάθε μία αναπτύσσεται σε ώριμη κύστη η οποία περιλαμβάνει περιφερικά μία σπερματική στιβάδα που καλύπτει την εσωτερική, γεμάτη υγρό, υδατίδα κοιλότητα. Η κύστη μπορεί να έχει υψηλές πιέσεις από τη συνεχόμενη παραγωγή υγρού, γεγονός που δύναται να οδηγήσει σε ρήξη αυτής μετά από τραυματισμό ή επεμβατικό χειρισμό. Οι κύστεις μεγέθους < 5εκατοστά είναι ασυμπτωματικές. Οι μεγαλύτερες κύστεις μπορεί να προκαλέσουν φλεγμονώδη αντίδραση και σαν επακόλουθο κοιλιακό άλγος. Μία οξεία κλινική εκδήλωση με άλγος, θα πρέπει να οδηγήσει στη διερεύνηση της πιθανότητας ρήξης ή δευτεροπαθούς επιμόλυνσης της κύστης. Η τυχαία ή μετά από ιατρική παρέμβαση ρήξη αυτής με διασπορά του αντιγονικού της περιεχομένου, μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή αλλεργική αντίδραση, ασκίτη, περιτονίτιδα και καταπληξία. Πολύ σπάνια η ρήξη λαμβάνει χώρα προς το χοληφόρο δένδρο με αποτέλεσμα την εμφάνιση ικτέρου και χολαγγειιτιδας. Κατά τον υπερηχογραφικό έλεγχο, οι υδατίδες κύστεις απεικονίζονται σε αρχικό στάδιο όπως οι απλές κύστεις ήπατος. Στη συνέχεια, οι αλλοιώσεις αυτές μπορεί να αναπτύξουν ένα παχύ, πολλές φορές επασβεστωμένο τοίχωμα και θυγατέρες κύστεις στην περιφέρεια της κύριας κύστης. Η ΥΤ και ο ΜΤ, έχουν τη δυνατότητα να παρέχουν πιο ακριβείς πληροφορίες για τη μορφολογία της κύστης και την παρουσία θυγατέρων κύστεων [79]. Οι ασυμπτωματικές, ανενεργείς, επασβεστωμένες υδατίδες κύστεις μπορούν να αντιμετωπισθούν συντηρητικά. Η χημειοθεραπεία, με αντιελμινθικά φάρμακα όπως αλβενδαζόλη και μεβενδαζόλη, χρησιμοποιείται κατά κανόνα πριν ή μετά τη -- 12--
διαδερμική παροχέτευση ή τη χειρουργική αντιμετώπιση για τη μείωση του ποσοστού επανεμφάνισης [80, 81]. Μπορεί να ξεκινήσει είτε αμέσως πριν είτε 1 έως 6 μήνες μετά την οποιαδήποτε επεμβατική διαδικασία [82]. Ο συνδυασμός παρακέντησης, αναρρόφησης, έγχυσης και επαναναρρόφησης, αποτελεί έναν εναλλακτικό τρόπο διαδερμικής θεραπείας [83-87]. Χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ενεργείς υδατίδες κύστεις >5εκατοστά, που είτε δεν μπορούν είτε αρνούνται να υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση. Αντενδείκνυται σε ασθενείς με χολικά συρίγγια ή τυχόν επικοινωνία με το χοληφόρο δένδρο, εξαιτίας των αυξημένων πιθανοτήτων ανάπτυξης χολικής σκλήρυνσης [88, 89]. Η χειρουργική αποκατάσταση, ανοιχτή ή λαπαροσκοπική, λαμβάνει χώρα σε περίπτωση επιπλεγμένων κύστεων με συνοδά συρίγγια, θυγατέρα κυστίδια, ρήξης, αιμορραγίας ή δευτερογενούς επιμόλυνσης αυτών. Τέλος, αποτελεί τη θεραπεία εκλογής όταν η διαδερμική προσπέλαση δεν είναι εφικτή. Κακοήθεις Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (ΗΚΚ), αποτελεί την τρίτη πιο συχνή κακοήθεια και τη δεύτερη αιτία θανάτου σχετιζόμενου με τον καρκίνο παγκοσμίως [90]. Είναι ιδιαιτέρως συχνό στην Ασία καθώς και σε Μεσογειακές χώρες. Στην Ιαπωνία, στην Ευρώπη και στις ΗΠΑ, το 60% περίπου των ΗΚΚ συνδέονται με λοίμωξη από τον ιο της ηπατίτιδας C, ενώ το 20% με λοίμωξη από τον ιο της ηπατίτιδας B και το υπόλοιπο 20% με κρυπτογενή ή αλκοολική ηπατική νόσο [91]. Σε περιοχές με υψηλή επίπτωση του ιού της ηπατίτιδας Β όπως η Ανατολική Ασία, η Αφρική και η Κίνα, έως και 8% του πληθυσμού πάσχει από χρόνια ηπατίτιδα Β εξαιτίας του υψηλού ποσοστού κάθετης (μητέρα προς παιδί) ή οριζόντιας (παιδί προς παιδί)μετάδοσης, με αποτέλεσμα μέχρι και το 80% του πληθυσμού με ΗΚΚ να εμφανίζει παράλληλα χρόνια ηπατίτιδα Β. Η κίρρωση σε έδαφος χρόνιας ηπατίτιδας Β, αποτελεί το σημαντικότερο παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση ΗΚΚ. Η πιθανότητα εμφάνισης ΗΚΚ σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β χωρίς κίρρωση είναι <1 περιστατικό ανά 100 άτομα το χρόνο και αυξάνεται σε 2.2-4.3 περιστατικά ανά 100 άτομα σε κιρρωτικούς ασθενείς [92]. Περισσότερο από το 80% των περιπτώσεων ΗΚΚ εκδηλώνονται σε έδαφος υποκείμενης κίρρωσης. Μόλις το 20% των ασθενών με λοίμωξη από τον ιο της ηπατίτιδας Β που πάσχουν από ΗΚΚ δεν παρουσιάζουν κιρρωτικά στοιχεία. Η αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης ΗΚΚ λόγω υποκείμενης ηπατίτιδας Β περιλαμβάνει επιπλέον παράγοντες του ιού όπως ο υψηλός ρυθμός αντιγραφής του, ο γονότυπος αυτού και στοιχεία όπως η κατανάλωση αλκοόλ και καπνού [93, 94]. Η ανάπτυξη ΗΚΚ σε ασθενείς που πάσχουν από ηπατίτιδα C λαμβάνει χώρα σχεδόν αποκλειστικά σε έδαφος κίρρωσης. Στις ΗΠΑ και στην Ευρώπη η συχνότητα εμφάνισης ΗΚΚ σε κιρρωτικούς ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C είναι 2-3% κάθε χρόνο, ενώ περιορίζεται σε ποσοστό κάτω του 1% για ασθενείς χωρίς στοιχεία κίρρωσης [95, 96]. Η διενέργεια ΥΤ ή ΜΤ θεωρείται επιβεβλημένη σε ασθενείς με κίρρωση οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε υπερηχογραφικό έλεγχο του ήπατος, ο οποίος και έχει αναδείξει βλάβη μεγέθους >1 εκατοστό, σε ασθενείς που παρουσιάζουν διαρκώς αυξανόμενη α-φετοπρωτείνη χωρίς παθολογικά ευρήματα από τον υπερηχογραφικό έλεγχο και τέλος όταν υπάρχει ισχυρή κλινική υποψία για την πιθανότητα ανάπτυξης ΗΚΚ. -- 13--
Το ΗΚΚ μπορεί να εμφανίζεται ως μεμονωμένο, πολυεστιακό ή διάχυτα διηθητικό. Αποτελείται από ανώμαλα ηπατοκύτταρα τα οποία είναι διατεταγμένα σε δοκιδωτή μορφή. Τα μεγαλύτερα ΗΚΚ, έχουν εμφάνιση δίκην μωσαικού εξαιτίας κυρίως της υποκείμενης αιμορραγίας και ίνωσης. Σημαντικό διαγνωστικό στοιχείο του ΗΚΚ είναι πως αποτελεί έναν υπεραγγειούμενο όγκο κατά την αρτηριακή φάση [97]. Παρ όλα αυτά η χρησιμοποίηση της υπεραγγείωσης ως μοναδικό κριτήριο για τη διάγνωση του ΗΚΚ έχει χαμηλή ειδικότητα. Κατά τη διάρκεια της πυλαίας φάσης, η εμπλουτιζόμενη στην όψιμη αρτηριακή φάση μάζα, απεικονίζεται υπόπυκνη συγκριτικά με το γειτονικό ηπατικό παρέγχυμα, διαδικασία που χαρακτηρίζεται ως ξέπλυμα. Τα κριτήρια αυτά έχουν πιστοποιηθεί και έχουν γίνει αποδεκτά στις κατευθυντήριες οδηγίες για τη διάγνωση του ΗΚΚ [98]. Στους ασθενείς εκείνους στους οποίους δεν εμφανίζονται τα παραπάνω ακτινολογικά χαρακτηριστικά, κρίνεται απαραίτητη η λήψη ιστοτεμαχίου από τη μάζα, με βιοψία δια βελόνης, για την επιβεβαίωση της διάγνωσης του ΗΚΚ. Το πρώιμο ΗΚΚ θα πρέπει να διαφοροδιαγνωσθεί από άλλες υπεραγγειούμενες βλάβες, οι οποίες θα απεικονισθούν επίσης υπέρπυκνες στην όψιμη αρτηριακή φάση. Σε ποσοστό 10% περίπου, το ΗΚΚ αναδεικνύεται υπόπυκνο σε σχέση με το υπόλοιπο ηπατικό παρέγχυμα. Η πρώιμη εμφάνιση ΗΚΚ διακρίνεται σε σχέση με την καθυστερημένη ανάπτυξη αυτού. Περιλαμβάνει κατά κανόνα μικρά ΗΚΚ, τα οποία παροδικά εμπλουτίζονται ομοιογενώς σε όψιμη αρτηριακή φάση όπου και διακρίνονται αποκλειστικά. Σε ελάχιστες περιπτώσεις παρουσιάζουν περιφερικό εμπλουτισμό και είναι δυσχερής η διάκρισή τους από το αιμαγγείωμα. Η όψιμη ανάδειξη ΗΚΚ λαμβάνει χώρα συνήθως σε ασθενείς χωρίς ιστορικό κίρρωσης ή ηπατίτιδας C και το γεγονός αυτό οδηγεί σε αύξηση των διαστάσεων του όγκου και ανακάλυψη του σε προχωρημένο στάδιο. Έχουν χαρακτηριστική απεικόνιση δίκην μωσαικού, περιβάλλονται από κάψα και χαρακτηρίζονται από αιμορραγία, νέκρωση και εμφάνιση λιπώδους ιστού. Κατά την πυλαία φάση σε ΥΤ απεικονίζονται ισόπυκνα με το γειτνιάζον ηπατικό παρέγχυμα εξαιτίας της ταχείας έκπλυσης του ενδοφλέβιου σκιαγραφικού. Σε καθυστερημένες λήψεις η κάψα και τα τυχόν διαφραγμάτια εντός αυτών παρουσιάζουν παρατεταμένο εμπλουτισμό. Κατά την εξέταση με ΜΤ μετά από ενδοφλέβια χορήγηση παραμαγνητικής ουσίας η αιμοδυναμική συμπεριφορά του ΗΚΚ είναι παρόμοια με εκείνη στην ΥΤ (Εικόνα 1Α). Σημαντική βοήθεια μας προσφέρουν νέες τεχνικές του ΜΣ όπως η ακολουθία διάχυσης (DWI) [Εικόνα 1Β] και ο φαινομενικός συντελεστής διάχυσης (ADC) στις οποίες κατά κανόνα το ΗΚΚ απεικονίζεται με υψηλό και χαμηλό σήμα αντίστοιχα. Οι θεραπευτικές πρακτικές του ΗΚΚ περιλαμβάνουν την ηπατεκτομή, τη μεταμόσχευση του ήπατος (σε εξαιρετικά επιλεγμένους ασθενείς), και το θερμοκαυτηριασμό με ραδιοσυχνότητες οι οποίες και αυξάνουν την πενταετή επιβίωση σε ποσοστό >50% [99, 100]. Ο διαρτηριακός χημειοεμβολισμός του ήπατος και η συστηματική χημειοθεραπεία δεν θεωρούνται θεραπευτικές μέθοδοι και μπορούν να φανούν χρήσιμες δρώντας επικουρικά [101, 102]. -- 14--
Εικόνα 1: ΜΤ ΗΚΚ. Α. Τ1 ακολουθία μετά την έγχυση παραμαγνητικής ουσίαςαρτηριακή φάση. Παρατηρείται ο έντονος εμπλουτισμός του ΗΚΚ (βέλος). Β: Η ακολουθία διάχυσης-dwi δείχνει υψηλό σήμα (βέλος) λόγω περιορισμού αυτής. -- 15--
Το ινοπεταλιώδες καρκίνωμα, αποτελεί ένα σχετικά σπάνιο πρωτοπαθές νεόπλασμα του ήπατος λιγότερο επιθετικό σε σχέση με το ΗΚΚ. Εκδηλώνεται συνήθως με διαστάσεις που κυμαίνονται από 10-20εκ. σε νεαρούς ενήλικες. Απεικονίζεται χαρακτηριστικά ως λοβωτή ετερογενής μάζα με κεντρική ουλή σε ένα κατά τα άλλα φυσιολογικό ηπατικό παρέγχυμα. Σε ποσοστό 30-60% συνοδεύεται από επασβεστώσεις. Τα απεικονιστικά του χαρακτηριστικά επικαλύπτονται από άλλες εστιακές βλάβες του ήπατος παρουσιάζουν ουλές όπως το χολαγγειοκαρκίνωμα, η εστιακή οζώδης υπερπλασία, το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και το αιμαγγείωμα. Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει κυρίως την εστιακή οζώδη υπερπλασία με την οποία παρουσιάζουν παρόμοια δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά. Η κεντρική ουλή στο ινοπεταλιώδες καρκίνωμα εμφανίζει συνήθως χαμηλό σήμα σε Τ2 ακολουθία στο ΜΣ σε αντίθεση με το υψηλό σήμα της ουλής στην εστιακή οζώδη υπερπλασία. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικής ουσίας το ινοπεταλιώδες καρκίνωμα εμφανίζει σημαντικού βαθμού ετερογένεια. Το χολαγγειοκαρκίνωμα (ΧΚΚ), διακρίνεται σε ενδοηπατικό και εξωηπατικό. Η επίπτωση του αυξάνεται στην Ιαπωνία, στις ΗΠΑ και στο Ηνωμένο Βασίλειο [103]. Η ετήσια επιβίωση παραμένει εξαιρετικά χαμηλή στο 27.6% και η πενταετής επιβίωση είναι <10% εξαιτίας του γεγονότος πως η διάγνωσή του γίνεται συνήθως σε προχωρημένα στάδια. Στις ΗΠΑ, ασθενείς που πάσχουν από πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα (ΠΣΧ), εμφανίζουν κίνδυνο ανάπτυξης ΧΚΚ 1.5% ετησίως μετά από τη διάγνωση της υποκείμενης νόσου [104]. Μεταξύ των ασθενών που πάσχουν από ΠΣΧ και αναπτύσσουν αργότερα ΧΚΚ, 30% θα εμφανίσουν ΧΚΚ μέσα σε διάστημα 2 ετών από την αρχική διάγνωση. Λαμβάνοντας υπόψιν όλα τα παραπάνω, ασθενείς που πάσχουν από ΠΣΧ και εμφανίζουν εστιακή βλάβη του ήπατος, θα πρέπει να ελέγχονται λεπτομερώς για την πιθανότητα ανάπτυξης ΧΚΚ. Επιπλέον, το ΧΚΚ συνδέεται επίσης με την κατανάλωση καπνού και αλκοόλ[105]. Άλλοι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ΧΚΚ είναι η ηλικία >65 έτη, η νόσος Caroli, η χοληδόχος κύστη, το αδένωμα του χοληδόχου πόρου, οι χρόνιοι ενδοηπατικοί λίθοι, χημικοί παράγοντες όπως για παράδειγμα το χλωριούχο βινύλιο και η κίρρωση [105]. Οι ασθενείς που πάσχουν από ενδοηπατικό ΧΚΚ μπορεί να εμφανίσουν μη ειδικά συμπτώματα όπως κοιλιακό άλγος, μειωμένη όρεξη, απώλεια βάρους, κακουχία και νυχτερινή εφίδρωση. Η ΥΤ και ο ΜΣ μπορούν να βοηθήσουν σημαντικά στη διάγνωση του ΧΚΚ. Το ενδοηπατικό ΧΚΚ, κατά τη δυναμική μελέτη του ήπατος, κατακρατά τη σκιαγραφική ουσία προοδευτικά στη διάρκεια της αρτηριακής και της πυλαίας φάσης, ιδίως αν η βλάβη έχει μέγεθος >2εκατοστά, εξαιτίας της εκτεταμένης δεσμοπλαστικής αντίδρασης (Εικόνες 2 Α-Γ). Άλλα συνοδά -- 16--
απεικονιστικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν την εισολκή της κάψας του ήπατος, τον αγγειακό περιβρογχισμό ο οποίος μπορεί να οδηγήσει σε ατροφία του ηπατικού λοβού και τη διάταση των περιφερικών χολαγγείων. Ιδιαίτερα δύσκολη είναι η διαφορική του διάγνωση από μεταστατική βλάβη (κυρίως από πρωτοπαθές αδενοκαρκίνωμα της γαστρεντερικής οδού) με απεικονιστικά και ιστολογικά κριτήρια [105]. Η διάγνωση του ΧΚΚ δεν μπορεί να γίνει αξιόπιστα μόνο με τη συμβολή απεικονιστικών κριτηρίων. Στις περιπτώσεις όπου η χειρουργική εκτομή είναι εφικτή για ασθενείς με εστιακή βλάβη ήπατος στους οποίους υπάρχει ισχυρή υποψία για την ανάπτυξη κακοήθειας, η διαγνωστική βιοψία δεν είναι απαραίτητη καθώς τα αποτελέσματά της όχι μόνο δεν θα τροποποιήσουν τη θεραπευτική αντιμετώπιση αλλά παράλληλα υπάρχει ο κίνδυνος της διασποράς της νόσου. Σε όλες τις άλλες περιπτώσεις, η λήψη ιστοτεμαχίου μέσω βιοψίας δια βελόνης είναι αναγκαία για την επιβεβαίωση της διάγνωσης όταν υπάρχει η υποψία ΧΚΚ. Η διενέργεια είτε ΥΤ είτε ΜΣ είναι κατάλληλη για την εκτίμηση του μεγέθους του νεοπλάσματος, την παρουσία τυχόν δορυφόρων βλαβών, την εκτίμηση των αγγειακών δομών και τον ογκομετρικό υπολογισμό πιθανόν υπολειμματικών αλλοιώσεων εντός του ηπατικού παρεγχύματος καθώς όλοι οι παραπάνω παράγοντες λαμβάνονται υπόψιν για το θεραπευτικό σχεδιασμό. Η πολυτομική υπολογιστική τομογραφία, δύναται να υπερέχει του ΜΣ για την εκτίμηση της εξαιρεσιμότητας του νεοπλάσματος με ακρίβεια μεταξύ 85-100% καθώς και για την παρουσία τυχόν εξωηπατικών μεταστατικών αλλοιώσεων [106]. Στις περιπτώσεις όπου είναι δυνατή η χειρουργική αντιμετώπιση του ΧΚΚ, ο μέσος χρόνος επιβίωσης είναι 36 μήνες, με ποσοστό υποτροπής 62.2% μετά από χρονικό διάστημα επανελέγχου 26 μηνών. Ακόμη και σε εξειδικευμένα κέντρα αντιμετώπισης του ΧΚΚ, σε λιγότερο από 30% των ασθενών επιτυγχάνεται ριζική εκτομή του όγκου [107]. Σε ανεγχείρητους όγκους, η συνδυαστική χημειοθεραπεία με σισπλατίνη και γεμσιταβίνη αποτελεί τη θεραπεία εκλογής [108]. Η μεταμόσχευση ήπατος αντενδείκνυται σε ασθενείς με ΧΚΚ εξαιτίας των πτωχών αποτελεσμάτων. Εικόνα ΜΤ Χολαγγειοκαρκινώματος του αριστερού λοβού του ήπατος. Α. Τ2 ακολουθία με καταστολή του λίπους δείχνει μία υψηλού σήματος εξεργασία. -- 17--
Β. Τ1 ακολουθία μετά την έγχυση παραμαγνητικής ουσίας δείχνει ανομοιογενή εμπλουτισμό λόγω κατακράτησης της σκιαγραφικής ουσίας. Γ. Ακολουθία διάχυσης-dwi: Το ΧΚΚ εμφανίζει υψηλό σήμα λόγω περιορισμού της διάχυσης. -- 18--
Μεταστάσεις: Το ήπαρ αποτελεί το δεύτερο πιο συχνό όργανο για δευτεροπαθείς εντοπίσεις μετά από τους λεμφαδένες. Η πρωτοπαθής εστία εντοπίζεται κατά σειρά συχνότητας στο: παχύ έντερο, στόμαχο, πάγκρεας, μαστό και πνεύμονα. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων (77%) οι μεταστάσεις είναι πολλαπλές και αφορούν και τους δύο ηπατικούς λοβούς, ενώ σε ποσοστό 10% εκδηλώνονται ως μεμονωμένη εστία. Οι υποαγγειούμενες μεταστάσεις είναι και οι πιο συχνές και αφορούν κυρίως νεοπλάσματα της γαστρεντερικής οδού, του πνεύμονα, του μαστού καθώς και της περιοχής κεφαλής/τραχήλου. Απεικονίζονται ευκρινέστερα σε όψιμη πυλαία φάση ως υπόπυκνες αλλοιώσεις στην ΥΤ με παράλληλη χορήγηση σκιαγραφικής ουσίας. Σε αυτή την φάση αυξάνεται ο εμπλουτισμός του υγιούς ηπατικού παρεγχύματος, καθιστώντας εφικτή την ανάδειξη των υποεμπλουτιζόμενων μεταστάσεων. Σε μερικές περιπτώσεις συνοδεύονται από περιφερικό εμπλουτισμό, ο οποίος αντιπροσωπεύει υγιή ιστό ο οποίος εμφανίζεται σε αντιδιαστολή με τη νεκρωτική κεντρική περιοχή. Oι υπεραγγειούμενες μεταστάσεις είναι σχετικά ασυνήθεις και αφορούν νεφροκυτταρικά καρκινώματα, ινσουλινώματα, καρκινοειδή, σαρκώματα, μελανώματα και καρκινώματα του μαζικού αδένα. Απεικονίζονται ευκρινέστερα σε όψιμη αρτηριακή φάση μετά την ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικής ουσίας. Οι επασβεστωμένες ηπατικές μεταστάσεις εμφανίζονται σπάνια. Κατά σειρά συχνότητας παρατηρούνται σε νεοπλάσματα του κόλου, στομάχου, μαζικού αδένα, ενδοκρινή παγκρεατικά καρκινώματα, λειομυοσαρκώματα, οστεοσαρκώματα και μελανώματα. Όταν αναδειχθούν σε εξέταση με ΥΤ ασθενούς με άγνωστη πρωτοπαθή εστία, το καρκίνωμα του κόλου αποτελεί την πιθανότερη αιτία. Οι κυστικές ηπατικές μεταστάσεις συνδέονται με βλεννώδη κυσταδενοκαρκινώματα των ωοθηκών, καρκινώματα του κόλου, σαρκώματα, μελανώματα, καρκινοειδή και καρκινώματα του πνεύμονα. Κατά τον απεικονιστικό έλεγχο με ΜΤ, οι ηπατικές μεταστάσεις εμφανίζουν συνήθως χαμηλό σήμα σε Τ1 και υψηλό σε Τ2 ακολουθία αντίστοιχα. Το οίδημα πέριξ της μεταστατικής εστίας εμφανίζει υψηλό σήμα σε Τ2 ακολουθία. Σε δυναμικό έλεγχο μετά από χορήγηση παραμαγνητικής ουσίας, τα χαρακτηριστικά των μεταστάσεων είναι παρόμοια με εκείνα της ΥΤ μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ιωδιούχου σκιαγραφικού (Εικόνες 3 Α-Γ). -- 19--
Εικόνα 3: Μεταστατικές εστίες από μελάνωμα στα τμήματα VII και VIII του ήπατος. Α. Τ2 ακολουθία δείχνει τις εστίες με υψηλό σήμα (βέλη). Β. Η ακολουθία διάχυσης DWI δείχνει τις δευτεροπαθείς εστίες με υψηλό σήμα (βέλη). Γ. Τ1 ακολουθία μετά την έγχυση παραμαγνητικής ουσίας με σχετικά ήπιο εμπλουτισμό. -- 20--
Τεχνική της διάχυσης (Diffusion Weighted Imaging) Η τεχνική της διάχυσης (Diffusion Weighted Imaging), βασίζεται στις αλλαγές των ιδιοτήτων της διάχυσης των μορίων του ύδατος μέσα στους ιστούς. Αποτελεί μία ευρέως αποδεκτή τεχνική κυρίως στον τομέα της νευρακτινολογίας για την ανάδειξη πρόσφατης ισχαιμίας σε αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια καθώς και στον χαρακτηρισμό όγκων του εγκεφάλου και εγκεφαλικών λοιμώξεων [109-111]. Η χρησιμοποίησή της σε άλλα όργανα του σώματος, είναι σχετικά καινούρια αλλά πολλά υποσχόμενη μέθοδος τόσο για την ανάδειξη όσο και για τη διαφοροποίηση μεταξύ καλοηθών και κακοηθών βλαβών. Επιπλέον, θεωρείται ικανή να προσδιορίσει το βαθμό της απάντησης στη θεραπεία των κακοηθών όγκων (ειδικά σε χημειοθεραπεία) [112]. Η διάχυση, είναι μία φυσική ιδιότητα που περιγράφει τη μικροσκοπική τυχαία κίνηση των μορίων του ύδατος, η οποία προκαλείται από την εσωτερική θερμική τους ενέργεια. Αυτή η κίνηση είναι γνωστή ως κίνηση Brown. Στους βιολογικούς ιστούς, η διάχυση των μορίων του ύδατος είναι η κίνησή τους στους ενδοκυττάριους, στους εξωκυττάριους καθώς και στους ενδαγγειακούς χώρους. Η διάχυση επηρεάζεται από τις βιοφυσικές ιδιότητες των κυττάρων των ιστών (κυτταρικές μεμβράνες, ίνες και μακρομόρια), από την πυκνότητα, τη μικροδομή καθώς και τη μικροκυκλοφορία. Η ενδοκυττάρια υδατική διάχυση είναι πιο περιορισμένη σε σχέση με τους εξωκυττάριους χώρους οι οποίοι στερούνται φυσικών φραγμών. Παθολογικές διαδικασίες οι οποίες μεταβάλλουν την αναλογία όγκου ή τις φυσικές ιδιότητες των ενδοκυττάριων και των εξωκυττάριων χώρων, επηρεάζουν τη διάχυση των μορίων του ύδατος. Περιορισμένη διάχυση παρατηρείται σε ιστούς με αυξημένη κυτταροβρίθεια όπως για παράδειγμα σε όγκους, σε αποστήματα, σε ίνωση και σε κυτταροτοξικό οίδημα. Σχετικώς ελεύθερη διάχυση, παρατηρείται σε ιστούς με χαμηλή κυτταροβρίθεια ή με αλλοιωμένες κυτταρικές μεμβράνες όπως για παράδειγμα σε κύστεις και νεκρωτικούς ιστούς. Η DWI, είναι εξαιρετικά ευαίσθητη σε μία πολύ μικρή κλίμακα κίνησης των μορίων του ύδατος σε μικροσκοπικό επίπεδο. Η ευαισθησία αυτή χαρακτηρίζεται από τη b-τιμή (value), η οποία εκφράζεται σε s/mm². H b-τιμή, περικλείει την ένταση, την διάρκεια αλλά και την χρονική απόσταση των βαθμιδωτών πεδίων στην ακολουθία DWI. Όσο υψηλότερη είναι η b-τιμή, τόσο περισσότερο ευαίσθητη είναι η ακολουθία στην επίδραση της διάχυσης. Η DWI, πραγματοποιείται με τουλάχιστον δύο b-τιμές. Η διάχυση αντανακλάται ποσοτικά με έναν συντελεστή διάχυσης. Ο συντελεστής διάχυσης συνδέεται με τη μοριακή κίνηση των μορίων του ύδατος και αντανακλά ιδιότητες των ιστών όπως το μέγεθος του εξωκυττάριου χώρου, το ιξώδες και η κυτταροβρίθεια. Οι συντελεστές διάχυσης στη DWI, αντιπροσωπεύονται με το φαινομενικό συντελεστή διάχυσης (ADC), ο οποίος εκφράζεται σε mm²/s. Η ανάλυση του ADC, είναι μία αυτοματοποιημένη διαδικασία, διαθέσιμη στην πλειοψηφία των μηχανημάτων. Ο υπολογισμός του ADC γίνεται για κάθε voxel της εικόνας και μπορεί να εμφανισθεί ως παραμετρικός χάρτης ADC (ADC map). Οι τιμές ADC καταγράφονται στη συνέχεια για κάθε τυχαία περιοχή μέσω του σχεδιασμού περιοχών ενδιαφέροντος (ROIs), πάνω στο χάρτη ADC. Χαμηλές ADC τιμές, αντιπροσωπεύουν περιορισμένη διάχυση, όπως σε ιστούς με αυξημένη κυτταροβρίθεια. Υψηλές ADC τιμές, παρατηρούνται σε περιοχές με σχετικώς ελεύθερη διάχυση όπως σε ιστούς με χαμηλή κυτταροβρίθεια [109-113]. Πολλές μελέτες έχουν καταλήξει στο συμπέρασμα πως η μέτρηση των τιμών ADC είναι χρήσιμη στο χαρακτηρισμό των εστιακών βλαβών του ήπατος [7-20]. -- 21--
Χαμηλές τιμές ADC, εμφανίζονται στους περισσότερους κακοήθεις όγκους. Αυτό φαίνεται πως είναι το αποτέλεσμα της παρεμπόδισης της κίνησης των μορίων του ύδατος από τις κυτταρικές μεμβράνες. Παρ ολα αυτά, οι συμπαγείς καλοήθεις αλλοιώσεις, οι οποίες είναι εξίσου κυτταροβριθείς, εμφανίζουν επίσης χαμηλές ADC τιμές. Το ίδιο ισχύει και για τα ηπατικά αποστήματα επειδή το περιεχόμενό τους σε βακτηρίδια, φλεγμονώδη κύτταρα, βλεννώδεις πρωτείνες και κυτταρικό ίζημα έχει ως αποτέλεσμα την περιορισμένη διάχυση και συνεπώς χαμηλές τιμές ADC [114-127]. Από την άλλη πλευρά, οι νεκρωτικές και κυστικές κακοήθειες, εμφανίζουν υψηλές ADC τιμές, λόγω των μεγαλύτερων αποστάσεων διάχυσης ως αποτέλεσμα της απώλειας της ακεραιότητας της κυτταρικής μεμβράνης. Οι καλοήθεις βλάβες όπως οι απλές κύστεις και τα αιμαγγειώματα, παρουσιάζουν υψηλές ADC τιμές λόγω του λιπώδους περιεχομένου τους και των ευρέων εξωκυττάριων χώρων. Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία οι τιμές ADC, ποικίλουν μεταξύ 0.94-2.85 10-3 mm²/s για τις μεταστάσεις και 0.69-2.28 10-3 mm²/s για το φυσιολογικό ηπατικό παρέγχυμα. Η διαφορά στις b-τιμές, είναι η κυριότερη αιτία της ποικιλομορφίας των αποτελεσμάτων. Ο συνδυασμός μη εμπλουτιζόμενης και δυναμικής ΜΤ μαζί με DWI αυξάνει την ακρίβεια της διαφορικής διάγνωσης μεταξύ καλοηθών και κακοηθών αλλοιώσεων [116-118]. -- 22--
ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Στο κεφάλαιο που ακολουθεί περιγράφονται τα στάδια της επεξεργασίας καθώς και τα συμπεράσματα που προέκυψαν από την στατιστική ανάλυση των δεδομένων. Υλικό και Μέθοδοι 101 ασθενείς με εστιακή ηπατική βλάβη υποβλήθηκαν αρχικά σε εξέταση με μαγνητικό τομογράφο ισχύος 3 Tesla ( Signa HDXt; GE Healthcare, Waukesha, W1, USA). Σε όλες τις εξετάσεις των ασθενών χρησιμοποιήθηκε η ακολουθία Diffusion Weighted Imaging της οποίας ο τύπος είναι Single Shot Echo Planar Imaging σε συνδυασμό με επιτάχυνση ASSET (Array Spatial Sensitivity Encoding Technique ) ίση με 2. Ο χρόνος επανάληψης TR ήταν κατα μέσο όρο ίσος με 10000 ms, ενώ ο χρόνος της ηχούς TE κυμαινόταν μεταξύ 67 και 69 ms. Το πάχος τομής είναι ίσο με 6 mm, το διάκενο μεταξύ των τομών ίσο με 1 mm, η μήτρα λήψης των δεδομένων 128 X 128, το πεδίο απεικόνισης ίσο με 400 mm, με 4 επαναλήψεις των μετρήσεων (ΝΕΧ) και το εύρος συχνοτήτων ανά pixel ίσο με 1953 Hz. Η συνολική διάρκεια της ακολουθίας ήταν μεταξύ 4 και 5 λεπτών εξαιτίας του διαφορετικού ρυθμού αναπνοής μεταξύ των ασθενών. Σε κάθε περίπτωση λήφθηκαν δύο τιμές b: 0 και 1000 s/mm 2. Επίσης, κατά την διάρκεια της εξέτασης λήφθηκαν ακολουθίες T2 και T2 με καταστολή λίπους. Στο τέλος της εξέτασης το ήπαρ απεικονίστηκε δυναμικά με ακολουθία Τ1 με καταστολή λίπους πριν την χορήγηση παραμαγνητικής ουσίας και σε αρτηριακή, πυλαία και καθυστερημένη φάση. Στη συνέχεια οι ασθενείς υποβάλλονταν σε κατευθυνόμενη διαδερμική βιοψία υπό τον έλεγχο της αξονικής τομογραφίας με πιστόλι 16 ή 18 gauge. Το ιστοτεμάχιο (core needle biopsy) τοποθετούνταν σε φιαλίδιο φορμαλδεύδης διαλύματος 4% για μονιμοποίηση και περαιτέρω επεξεργασία. Αποτελέσματα Ποσοτικοποίηση ΑΜΣ, εξαγωγή τιμών φαινομενικού συντελεστή διάχυσης (ADC) και χρήση ιστογραμμάτων: Αρχικά, για κάθε ασθενή και σε κάθε περιοχή ενδιαφέροντος (ROI) αυτού υπολογίστηκε με χρήση λογισμικού προγράμματος και μοντελοποίηση σε επίπεδο εικονοστοιχείου στις εικόνες διάχυσης (DWI) ο φαινομενικός συντελεστής διάχυσης (ADC). Το αποτέλεσμα από της πρώτη φάση της πειραματικής διαδικασίας ήταν η δημιουργία πλήθους τιμών ADC για κάθε ασθενή από τις αντίστοιχες περιοχές ενδιαφέροντός του. Για την περαιτέρω ανάλυση των εξαγόμενων τιμών του -- 23--
φαινομενικού συντελεστή διάχυσης σε επίπεδο πληθυσμού των ασθενών πλέον και την δημιουργία ενός διανυσματικού μέτρου που θα αντικατοπτρίζει της συμπεριφορά του κάθε ασθενή με βάση τις τιμές ADC, μετρήθηκαν τιμές διαφόρων στατιστικών μέτρων του ιστογράμματος των τιμών αυτών για κάθε ασθενή όπως η μέση τιμή (mean), η διάμεσος (median), η τυπική απόκλιση (standard deviation - SD), η λοξότητα (skewness), η κύρτωση (kurtosis), ποσοστιαία σημεία του ιστογράμματος των τιμών ADC (percentiles 5, 30, 70 και 95), ο αρμονικός μέσος (harmonic mean) και η θέση στο ιστόγραμμα που εμφανίζει την μέγιστη τιμή ιστογράμματος (peak height). Αποτέλεσμα αυτών των μετρήσεων ήταν η δημιουργία, από πληθώρα τιμών ADC για κάθε ασθενή, ενός μοναδικού διανύσματος με τιμές που προέκυψαν από τις προαναφερθείσες μετρήσεις. Συμπερασματικά, τα δεδομένα προς επεξεργασία τα οποία δημιουργήθηκαν ήταν διάστασης 101x11 όπου 101 είναι το σύνολο των ασθενών και 11 τα παραγόμενα στατιστικά μέτρα των τιμών από κάθε ιστόγραμμα των τιμών ADC με ονομασίες var_mean, var_median, var_sd, var_skewness, var_kurtosis, var_perc_5, var_perc_30, var_perc_70, var_perc_95, var_harm_mean και var_peak_height. Περιγραφική στατιστική ανάλυση σε επιμέρους σύνολα του πληθυσμού των ασθενών: Στην δεύτερη και κυριότερη φάση της στατιστικής ανάλυσης σε επίπεδο πληθυσμού, χρησιμοποιήθηκαν οι τιμές των 11 στατιστικών μέτρων κάθε ασθενή. Για την καλύτερη οργάνωση, απλοποίηση και συνοπτική παρουσίαση των τιμών των στατιστικών μέτρων, χρησιμοποιήθηκε αρχικά περιγραφική στατιστική (descriptive statistics) και χρήση θηκογραμμάτων (boxplots). Αναλυτικά, ο συνολικός πληθυσμός χωρίστηκε σε δύο μεγάλα σύνολα με επιμέρους κατηγορίες μέσα σε αυτά. Στο πρώτο σύνολο, η στατιστική ανάλυση της παρούσας μελέτης επικεντρώθηκε στην διερεύνηση στατιστικών μέτρων από τις τιμές ADC τα οποία μπορούν να διαχωρίσουν την συμπεριφορά δύο μεγάλων κατηγοριών: (πρωτοπαθή καρκινώματα vs μεταστατικά). Στην δεύτερη περίπτωση, (ηπατοκυτταρικά καρκινώματα vs χολαγγειοκαρκινώματα). Για την καλύτερη ανάγνωση των αποτελεσμάτων, το πρώτο σύνολο του πληθυσμού (πρωτοπαθή και μεταστατικά νεοπλάσματα) ονομάστηκε Κατηγορία Α και το δεύτερο σύνολο (ηπατοκυτταρικά καρκινώματα και χολαγγειοκαρκινώματα) Κατηγορία Β. Στην περίπτωση του πρώτου συνόλου (Κατηγορία Α), από το σύνολο των 101 ασθενών, 7 ασθενείς εξαιρέθηκαν καθώς βρέθηκε να μην ανήκουν σε καμία από τις 2 κατηγορίες, 39 ασθενείς ανήκουν στην κατηγορία πρωτοπαθή και οι υπόλοιποι 55 ανήκουν στην κατηγορία μεταστατικά. Αντίστοιχα, για το δεύτερο σύνολο (Κατηγορία Β), 18 ασθενείς ανήκουν στην κατηγορία ηπατοκυτταρικά (ΗΚΚ) και 21 στην κατηγορία χολαγγειοκαρκινώματα (ΧΚΚ) (Πίνακας 1). Πίνακας 1: Σύνολα ασθενών και επιμέρους κατηγορίες για την στατιστική ανάλυση Κατηγορία Α Πρωτοπαθή 39 Μεταστατικά 55 Κατηγορία Β ΗΚΚ 18 ΧΚΚ 21 -- 24--
Η περιγραφική στατιστική ανάλυση στα δύο αυτά σύνολα πραγματοποιήθηκε στο επίπεδο των επιμέρους κατηγοριών. Συγκεκριμένα, για κάθε σύνολο (Κατηγορίες A και B) η ανάλυση και οι εξαγόμενες από αυτήν τιμές υπολογίστηκαν για κάθε κατηγορία ξεχωριστά (πχ πρωτοπαθή vs μεταστατικά στην κατηγορία Α). Περιγραφικοί στατιστικοί δείκτες όπως η μέση τιμή (mean), η τυπική απόκλιση (standard deviation - SD), η διάμεσος (median), η ελάχιστη (min) και η μέγιστη τιμή (max) υπολογίστηκαν για κάθε κατηγορία των συνόλων A και B με σκοπό την πρώτη εκτίμηση της συμπεριφοράς του ADC στις επιμέρους κατηγορίες. Σε αυτό το σημείο, χρειάζεται να τονιστεί πως οι περιγραφικοί στατιστικοί δείκτες (mean, SD, median, min και max) αφορούν την μέση, τυπική απόκλιση, διάμεσο, ελάχιστη και μέγιστη τιμή των 11 στατιστικών μέτρων που υπολογίστηκαν στο προηγούμενο στάδιο για κάθε ασθενή. Για παράδειγμα, στην περίπτωση του στατιστικού μέτρου της μέσης τιμής (var_mean) είχαμε υπολογίσει σε επίπεδο ασθενή 94 μέσες τιμές στο σύνολο Κατηγορία Α (39 τιμές ασθενών που ανήκουν στα πρωτοπαθή και 55 στα μεταστατικά) από τις τιμές ADC των εικονοστοιχείων στις αντίστοιχες περιοχές ενδιαφέροντος. Για την περιγραφική στατιστική ανάλυση σε επίπεδο πληθυσμού στο συγκεκριμένο σύνολο (Κατηγορία Α), περιγραφικοί στατιστικοί δείκτες (mean, SD, median, min και max) υπολογίστηκαν για τις 39+55 μέσες τιμές δίνοντας την μέση τιμή των μέσων τιμών ADC για τους ασθενείς που ανήκουν στο υποσύνολο πρωτοπαθή και αυτούς από το υποσύνολο μεταστατικά. Αντίστοιχα, περιγραφικοί στατιστικοί δείκτες υπολογίστηκαν για το δεύτερο σύνολο της στατιστικής μας ανάλυσης. Στους παρακάτω πίνακες (Πίνακας 2 και 3), παρουσιάζονται οι περιγραφικοί στατιστικοί δείκτες για κάθε σύνολο (Κατηγορίες Α και Β) χωρισμένοι στις επιμέρους κατηγορίες του κάθε συνόλου με την στήλη n να εμφανίζει των αριθμό των ασθενών στην κάθε κατηγορία και την στήλη Class το όνομα της κάθε κατηγορίας. Για την καλύτερη εκτίμηση των αποτελεσμάτων, και τον έλεγχο στατιστικά σημαντικών διαφορών ανάμεσα στους ασθενείς των δύο κατηγοριών του κάθε συνόλου, εφαρμόστηκε μη-παραμετρικό τεστ (Mann-Whitney) και με τιμή σημαντικότητας (p-value) μικρότερη του 5%. Παρατηρούμε πως στην περίπτωση της Κατηγορίας A, τα μέτρα που εμφανίζουν στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στις κατηγορίες πρωτοπαθή και μεταστατικά είναι η μέση τιμή (mean), η διάμεσος (median), ο αρμονικός μέσος (harmonic mean) και τα ποσοστιαία σημεία του ιστογράμματος 5, 30, και 70 για τις τιμές του φαινομενικού συντελεστή διάχυσης (ADC). Η απεικόνιση των διαφορών σε επίπεδο πληθυσμού ανάμεσα στα δύο υποσύνολα της κατηγορίας Α για τα στατιστικά σημαντικά μέτρα, απεικονίζεται στην παρακάτω εικόνα με μορφή θηκογραμμάτων (Διάγραμμα 1). Αντίστοιχα, για την κατηγορία Β, τα μέτρα που εμφανίζουν στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στα υποσύνολα ηπατοκυτταρικά και χολαγγειοκαρκινώματα, είναι η τυπική απόκλιση (standard deviation - SD), η λοξότητα (skewness) και η θέση στο ιστόγραμμα των τιμών ADC που εμφανίζει την μέγιστη τιμή (peak height). Η απεικόνιση των διαφορών σε επίπεδο πληθυσμού ανάμεσα στα δύο υποσύνολα της κατηγορίας Α για τα στατιστικά σημαντικά μέτρα, απεικονίζεται στην εικόνα (Διάγραμμα 2) με μορφή θηκογραμμάτων. -- 25--
Πίνακας 2: Περιγραφική στατιστική ανάλυση για το σύνολο Κατηγορία Α ανά υποσύνολο (Πρωτοπαθή vs Μεταστατικά). Τα στατιστικά μέτρα με αστερίσκο εμφανίζουν στατιστικά σημαντικές διαφορές ανάμεσα στους δύο πληθυσμούς με p-value <0.05. Variable Class n mean SD median min max var_mean* Πρωτοπαθή 39 1.095 0.296 1.043 0.280 1.835 Μεταστατικά 55 1.219 0.210 1.196 0.785 1.888 var_median* Πρωτοπαθή 39 1.067 0.288 1.043 0.256 1.903 Μεταστατικά 55 1.200 0.211 1.178 0.778 1.884 var_sd Πρωτοπαθή 39 0.298 0.130 0.272 0.117 0.785 Μεταστατικά 55 0.256 0.098 0.227 0.100 0.630 var_kyrtosis Πρωτοπαθή 39 3.073 2.428 3.039-0.414 12.507 Μεταστατικά 55 3.131 2.268 3.178-1.154 10.588 var_skewness Πρωτοπαθή 39 0.647 0.623 0.544-0.451 2.179 Μεταστατικά 55 0.506 0.543 0.524-0.509 1.817 var_harm_mean* Πρωτοπαθή 39 0.982 0.317 0.946 0.199 1.729 Μεταστατικά 55 1.148 0.208 1.153 0.601 1.662 var_perc_5* Πρωτοπαθή 39 0.671 0.253 0.657 0.088 1.205 Μεταστατικά 55 0.839 0.174 0.860 0.350 1.199 var_perc_30* Πρωτοπαθή 39 0.932 0.265 0.897 0.176 1.642 Μεταστατικά 55 1.077 0.174 1.073 0.713 1.433 var_perc_70* Πρωτοπαθή 39 1.212 0.318 1.186 0.360 2.135 Μεταστατικά 55 1.336 0.252 1.297 0.868 2.294 var_perc_95 Πρωτοπαθή 39 1.628 0.501 1.587 0.552 3.379 Μεταστατικά 55 1.656 0.332 1.592 0.999 2.868 var_peak_height Πρωτοπαθή 39 0.052 0.027 0.046 0.021 0.195 Μεταστατικά 55 0.048 0.017 0.048 0.022 0.090 -- 26--
Διάγραμμα 1: Ανάλυση θηκογραμμάτων (boxplots) για κάθε στατιστικά σημαντικό μέτρο της Κατηγορίας Α ανά υποσύνολο (Πρωτοπαθή vs Μεταστατικά). Πίνακας 3: Περιγραφική στατιστική ανάλυση για την Κατηγορία Β ανά υποσύνολο (ΗΚΚ vs XKK). Τα στατιστικά μέτρα με αστερίσκο εμφανίζουν στατιστικά σημαντικές διαφορές ανάμεσα στους δύο πληθυσμούς με p-value <0.05. Variable Class n mean SD median min max ΗΚΚ 18 1.172 0.167 1.194 0.785 1.354 var_mean ΧΚΚ 21 1.259 0.237 1.196 1.011 1.888 var_median var_sd* var_kyrtosis var_skewness* var_harm_mean var_perc_5 var_perc_30 var_perc_70 var_perc_95 var_peak_height* ΗΚΚ 18 1.149 0.164 1.180 0.778 1.311 ΧΚΚ 21 1.244 0.240 1.178 0.973 1.884 ΗΚΚ 18 0.218 0.062 0.215 0.100 0.326 ΧΚΚ 21 0.289 0.111 0.276 0.147 0.630 ΗΚΚ 18 0.004 0.003 0.004 0.000 0.011 ΧΚΚ 21 0.003 0.002 0.003-0.001 0.006 ΗΚΚ 18 0.001 0.001 0.001-0.001 0.002 ΧΚΚ 21 0.000 0.000 0.000 0.000 0.001 ΗΚΚ 18 1.127 0.158 1.151 0.762 1.317 ΧΚΚ 21 1.166 0.244 1.158 0.601 1.662 ΗΚΚ 18 0.866 0.141 0.876 0.570 1.066 ΧΚΚ 21 0.816 0.200 0.818 0.350 1.199 ΗΚΚ 18 1.055 0.152 1.070 0.713 1.222 ΧΚΚ 21 1.095 0.192 1.093 0.821 1.433 ΗΚΚ 18 1.257 0.178 1.295 0.868 1.450 ΧΚΚ 21 1.405 0.288 1.299 1.097 2.294 ΗΚΚ 18 1.555 0.256 1.570 0.999 1.918 ΧΚΚ 21 1.742 0.369 1.682 1.344 2.868 ΗΚΚ 18 0.056 0.015 0.057 0.023 0.078 ΧΚΚ 21 0.041 0.016 0.038 0.022 0.090 -- 27--
Διάγραμμα 2: Ανάλυση θηκογραμμάτων (boxplots) για κάθε στατιστικά σημαντικό μέτρο της Κατηγορίας Β ανά υποσύνολο (ΗΚΚ vs XKK). Αρχική εκτίμηση των στατιστικών μέτρων για τον διαχωρισμό των κατηγοριών σε κάθε σύνολο ασθενών. Η στατιστική ανάλυση που προηγήθηκε επικεντρώθηκε κυρίως στην οργάνωση, την παρουσίαση των τιμών των στατιστικών μέτρων από τις τιμές του φαινομενικού συντελεστή διάχυσης (ADC), καθώς και στην αξιολόγηση των τιμών αυτών για το αν είναι στατιστικά σημαντικές ή όχι ως προς τον διαχωρισμό των δύο κατηγοριών σε κάθε σύνολο του εξεταζόμενου πληθυσμού. Με βάση τα αποτελέσματα των προηγούμενων μετρήσεων, οι στατιστικοί δείκτες οι οποίοι απέτυχαν να θεωρηθούν σαν στατιστικά σημαντικές μετρήσεις για τον διαχωρισμό των κατηγοριών από κάθε σύνολο (Κατηγορίες Α και Β) εξαιρέθηκαν από το δεύτερο στάδιο της ανάλυσης. Για τον καθορισμό κατωφλίου (threshold) από κάθε στατιστικά σημαντικό μέτρο για τον διαχωρισμό των επιμέρους κατηγοριών σε κάθε σύνολο του πληθυσμού α) Πρωτοπαθή vs Μεταστατικά στην κατηγορία Α και β) ΗΚΚ vs ΧΚΚ στην κατηγορία Β, καθώς και για τον υπολογισμό της αποδοτικότητας και ακρίβειας του κατωφλίου κάθε στατιστικού μέτρου στο να διαχωρίσει τις κατηγορίες αυτές χρησιμοποιήθηκαν κριτήρια αξιολόγησης μοντέλων ταξινόμησης. Τα κυριότερα αυτών είναι το εμβαδό κάτω από την ROC καμπύλη (AUC), η ακρίβεια στην επιλογή της σωστής κατηγορίας (accuracy), ο πίνακας σύγχυσης (confusion matrix), η ειδικότητα (specificity), η ευαισθησία (sensitivity). Τα χαρακτηριστικά αυτά προκύπτουν από την καμπύλη ROC η οποία αποτελεί βασική τεχνική για την οργάνωση, επιλογή και απεικόνιση των ταξινομητών (των στατιστικών μέτρων στην παρούσα μελέτη) με βάση τη γραφική τους παράσταση. -- 28--
Διάγραμμα 3: Καμπύλη λειτουργικών χαρακτηριστικών (Receiving Operating Characteristic - ROC). Σημαντικό χαρακτηριστικό από μία ROC καμπύλη είναι η επιλογή του βέλτιστου σημείου της καμπύλης για τον διαχωρισμό των δύο εξεταζόμενων κατηγοριών. Αυτό το σημείο υπολογίζεται αυτόματα από την καμπύλη (το σημείο της καμπύλης που βρίσκεται πλησιέστερα προς την άνω αριστερή γωνία του τετραγώνου, βλέπε Διάγραμμα 3, όπου η ευαισθησία και η ειδικότητα έχουν την βέλτιστη τιμή 100%) και αποτελεί το βέλτιστο κατώφλι του εξεταζόμενου ταξινομητή-στατιστικού μέτρου που διαχωρίζει με τον καλύτερο τρόπο τις δύο κατηγορίες. Η χρησιμοποίησή του και κατ επέκταση το κατώφλι στην τιμή του εξεταζόμενου στατιστικού μέτρου μας δίνει το μέγιστο άθροισμα των ασθενών από τις δύο κατηγορίες. Η ROC ανάλυση εφαρμόστηκε σε κάθε στατιστικά σημαντικό μέτρο για τον βέλτιστο διαχωρισμό των ασθενών από τα σύνολα Α και Β στις επιμέρους κατηγορίες τους. Συγκεκριμένα, στους ασθενείς του συνόλου Α και τον διαχωρισμό των ασθενών στις κατηγορίες Πρωτοπαθή και Μεταστατικά το βέλτιστο κατώφλι για κάθε μέτρο, η απόδοση του μέτρου αυτού στον διαχωρισμό των ασθενών, καθώς και η ROC καμπύλη παρατίθεται στον Πίνακα 4 και στο Διάγραμμα 4 αντίστοιχα. Από τα παρακάτω αποτελέσματα προκύπτει πως το καλύτερο αποτέλεσμα για τον διαχωρισμό των ασθενών του συνόλου Α δίνεται από το στατιστικό μέτρο του ποσοστιαίου σημείου 5 του ιστογράμματος των τιμών ADC (5 th percentile) με τιμή κατωφλίου 0.692*10-3. Αντίστοιχα, για τον διαχωρισμό των ασθενών στις κατηγορίες ΗΚΚ και ΧΚΚ, το βέλτιστο στατιστικό μέτρο είναι η θέση στο ιστόγραμμα των τιμών ADC που εμφανίζει την μέγιστη τιμή ιστογράμματος. Πίνακας 4: Απόδοση και τιμή κατωφλίου των στατιστικά σημαντικών μέτρων για τον διαχωρισμό των υποσυνόλων Πρωτοπαθή και Μεταστατικά της Καηγορίας Α. Στατιστικό Μέτρο Εμβαδό ROC Ακρίβεια Ευαισθησία Ειδικότητα Κατώφλι var_perc_5 71.47% 71.28% 87.18% 60.00% 0.692 var_perc_30 69.84% 63.83% 89.74% 45.45% 0.864 var_harm_mean 68.25% 67.02% 84.62% 54.55% 0.961 var_median 66.50% 63.83% 87.18% 47.27% 1.005 var_mean 65.36% 63.83% 92.31% 43.64% 0.998 var_perc_70 63.08% 61.70% 84.62% 45.45% 1.141 -- 29--
Διάγραμμα 4: Καμπύλη λειτουργικών χαρακτηριστικών (Receiving Operating Characteristic - ROC) για κάθε στατιστικά σημαντικό μέτρο στον διαχωρισμό της Κατηγορίας Α σε Πρωτοπαθή και Μεταστατικά. Πίνακας 5: Απόδοση και τιμή κατωφλίου των στατιστικά σημαντικών μέτρων για τον διαχωρισμό των υποσυνόλων ΗΚΚ και ΧΚΚ της Κατηγορίας Β. Στατιστικό Μέτρο Εμβαδό ROC Ακρίβεια Ευαισθησία Ειδικότητα Κατώφλι var_peak_height 79.10% 79.49% 76.19% 83.33% 0.048 var_skewness 71.96% 74.36% 90.48% 55.56% 0.687 var_sd 70.37% 66.67% 47.62% 88.89% 0.296 -- 30--
Διάγραμμα 5: Κατηγορία Β -- 31--
Εκτίμηση των στατιστικών μέτρων για τον διαχωρισμό των κατηγοριών σε κάθε σύνολο ασθενών με χρήση προγνωστικών μοντέλων. Στο προηγούμενο κομμάτι της στατιστικής ανάλυσης, η χρήση ROC καμπύλης οδήγησε στον καθορισμό των κατωφλίων για κάθε στατιστικό μέτρο που οδηγούν στον βέλτιστο διαχωρισμό των κατηγοριών κάθε συνόλου ασθενών. Παράλληλα, με χρήση κριτηρίων αξιολόγησης μοντέλων ταξινόμησης εκτιμήθηκε η απόδοση του κατωφλίου από κάθε στατιστικά σημαντικό μέτρο ως προς τον διαχωρισμό των ασθενών στις επιμέρους κατηγορίες. Στο κεφάλαιο αυτό, θα εξετάσουμε την απόδοση και τον βαθμό αξιοπιστίας των στατιστικών μέτρων στον διαχωρισμό των ασθενών στις επιμέρους κατηγορίες με χρήση 3 βασικών μοντέλων ταξινόμησης και μεθόδων επικύρωσης των μοντέλων ταξινόμησης όπως η διασταύρωση επικύρωσης με 10 κατατμήσεις των δεδομένων με διαστρωμάτωση (stratified 10-fold cross-validation). Σκοπός της συγκεκριμένης ανάλυσης είναι α) η αξιολόγηση των στατιστικών μέτρων στο να διαχωρίσουν τους ασθενείς στις επιμέρους κατηγορίες με περισσότερα του ενός μοντέλου ταξινόμησης και β) η αποφυγή υπερ-προσαρμογής των μοντέλων (overfitting) για τον διαχωρισμό ασθενών από τον συγκεκριμένο πληθυσμό και κατ επέκταση την αξιολόγηση των στατιστικών μέτρων στο να διαχωρίσουν νέους ασθενείς στις κατηγορίες αυτές. Τα μοντέλα ταξινόμησης που χρησιμοποιήθηκαν είναι τα: α) απλής γραμμικής παλινδρόμησης (generalized linear models - glm), β) k πλησιέστερων δειγμάτων (knearest neighbor classifiers - knn), και γ) τυχαίου δάσους (random forest rf). Στην stratified 10-fold ross-validation διαδικασία οι ασθενείς χωρίζονται τυχαία σε 10 μέρη στα οποία η κάθε κατηγορία του συνόλου αντιπροσωπεύεται περίπου κατά την ίδια αναλογία με αυτή που αντιπροσωπεύεται σε όλο το σύνολο των ασθενών. Ένα μέρος κρατείται για την εκτίμηση του μοντέλου στο να ταξινομήσει ορθά τους ασθενείς στην σωστή κατηγορία κάθε φορά και τα υπόλοιπα εννιά χρησιμοποιούνται για την εκπαίδευσή του με το ποσοστό της απόδοσης του μοντέλου να υπολογίζεται από το σύνολο ελέγχου. Έτσι η διαδικασία εκμάθησης εκτελείται το μέγιστο 10 φορές με διαφορετικά σύνολα εκπαίδευσης κάθε φορά. Τελικά, η συνολική εκτίμηση σφάλματος υπολογίζεται από την μέση τιμή των 10 εκτιμήσεων σφάλματος. Από την εφαρμογή των 3 μοντέλων ταξινόμησης σε κάθε στατιστικό μέτρο ξεχωριστά και για την περίπτωση της ταξινόμησης των ασθενών από την Κατηγορία Α στα υποσύνολα Πρωτοπαθή και Μεταστατικά παίρνουμε τα παρακάτω αποτελέσματα. Συγκεκριμένα, στο διάγραμμα 6 παρουσιάζονται με μορφή θηκογραμμάτων το εμβαδό της καμπύλης ROC από κάθε επανάληψη της stratified 10-fold cross-validation διαδικασίας για τα 3 μοντέλα ταξινόμησης και τα επιλεγμένα στατιστικά μέτρα. Ο μέσος όρος μαζί με την τυπική απόκλιση των μέτρων αξιολόγησης των μοντέλων παρατίθενται στον Πίνακα 6. Από τα παρακάτω αποτελέσματα επιβεβαιώνουμε την επιλογή του ποσοστιαίου σημείου 5 του ιστογράμματος των τιμών ADC (5 th percentile) σαν το καλύτερο στατιστικό μέτρο για την ταξινόμηση των ασθενών στις δύο κατηγορίες. Το ποσοστιαίο σημείο 5 του ιστογράμματος των τιμών ADC (5 th percentile) κατάφερε να είναι το καλύτερο στατιστικό μέτρο για την ταξινόμηση των ασθενών μετά την αξιολόγηση της διαδικασίας με χρήση stratified 10-fold cross-validation. -- 32--
Διάγραμμα 6: Θηκογράμματα του εμβαδού της ROC καμπύλης για κάθε στατιστικό μέτρο και μοντέλο ταξινόμησης των ασθενών της Κατηγορίας Α στα υποσύνολα Πρωτοπαθή και Μεταστατικά. Πίνακας 6: Μέσος όρος ± τυπική απόκλιση για τα κριτήρια αξιολόγησης μοντέλων για κάθε στατιστικό μέτρο και μοντέλο ταξινόμησης των ασθενών της Κατηγορίας Α στα υποσύνολα Πρωτοπαθή και Μεταστατικά. Parameters Model AUROC SENS SPEC glm 70.83% ± 16.69% 78.17% ± 17.87% 48.92% ± 24.86% var_perc_5 knn 76.36% ± 16.16% 77.63% ± 19.17% 55.33% ± 25.31% rf 76.14% ±16.63% 75.37% ± 17.74% 63.75% ± 25.16% glm 64.89% ± 18.33% 83.8% ± 15.53% 22.83% ± 21.44% var_mean knn 67.16% ± 14.57% 71.87% ± 18.24% 54.33% +± 22.89% rf 72% ± 15.66% 70.1% ± 18.36% 65.5% ± 23.98% var_harm_mean glm 68.08% ± 17.59% 78.17% ± 19.33% 35.58% ± 26.43% knn 62.87% ± 16.58% 65.53% ± 21.76% 50.67% ± 26.71% rf 59.84% ± 16.08% 64.47% ± 22% 43.75% ± 22.52% glm 65.93% ± 17.75% 86% ± 16.52% 26.58% ± 23.32% var_median knn 68.86% ± 15.81% 68.5% ± 19.11% 58.58% ± 24.26% rf 60.83% ± 18.91% 68.83% ± 18.24% 39.75% ± 23.74% glm 69.12% ± 17.14% 81.83% ± 17.82% 39.92% ± 27.07% var_perc_30 knn 62.7% ± 17.27% 59.33% ± 21.88% 43.83% ± 24.44% rf 50.67% ± 17.5% 56.43% ± 20.38% 37.17% ± 25.3% glm 62.76% ± 17.56% 84.9% ± 16.48% 16.75% ± 16.85% var_perc_70 knn 57.46% ± 17.93% 63.03% ± 21.22% 41.25% ± 23.61% rf 49.28% ± 18.77% 55.7% ± 22.51% 42.92% ± 23.85% -- 33--
Αντίστοιχα, στην περίπτωση ταξινόμησης των ασθενών της Κατηγορίας Β στα υποσύνολα ΗΚΚ και ΧΚΚ επιβεβαιώνουμε την επιλογή του Peak Height σαν το καλύτερο στατιστικό μέτρο για την ταξινόμηση των ασθενών στις δύο κατηγορίες. Διάγραμμα 7: Θηκογράμματα του εμβαδού της ROC καμπύλης για κάθε στατιστικό μέτρο και μοντέλο ταξινόμησης για την ταξινόμηση των ασθενών της Κατηγορίας Β στα υποσύνολα ΗΚΚ και ΧΚΚ. Πίνακας 7: Μέσος όρος ± τυπική απόκλιση για τα κριτήρια αξιολόγησης μοντέλων για κάθε στατιστικό μέτρο και μοντέλο ταξινόμησης των ασθενών της Κατηγορίας Β στα υποσύνολα ΗΚΚ και ΧΚΚ. Parameters Model AUROC SENS SPEC glm 78.92% ± 28.09% 69% ± 34.66% 79.17% ± 29.15% var_peak_height knn 76.67% ± 28.32% 68% ± 35.19% 75.17% ± 28.28% rf 58.88% ± 32.49% 47% ± 39.45% 56.67% ± 33.42% glm 70.75% ± 30.51% 55.5% ± 37.53% 78.33% ± 30.48% var_skewness knn 57.46% ± 29.15% 42.5% ± 36.5% 73.17% ± 31.51% rf 60.79% ± 32.94% 58.5% ± 38.31% 59.17% ± 35.72% glm 72.08% ± 27.17% 66% ± 37.52% 61.83% ± 31.9% var_sd knn 55.88% ± 26.69% 44% ± 41.61% 57.17% ± 35.47% rf 51.62% ± 30.4% 48% ± 37.55% 57% ± 35.55% -- 34--
Απεικονιστικά ευρήματα-ιστογράμματα ανάλυσης Παρακάτω παραθέτουμε ορισμένα παραδείγματα από τις εικόνες που χρησιμοποιήθηκαν στην μελέτη μας καθώς και τα αντίστοιχα ιστογράμματα ανάλυσης που προέκυψαν από αυτές. Επιλέγουμε ενδεικτικά την ακολουθία διάχυσης (DWI) με τιμές b 0 s/mm² και 1000 s/mm² αντίστοιχα καθώς το φαινομενικό συντελεστή διάχυσης (ADC map) που προκύπτει από αυτές. -- 35--
ADC Map b = 0 mm 2 /sec Image DWI (b=1000 mm 2 /sec) Ηλικία: 80 ετών Φύλο: Θήλυ Λέμφωμα Β-κυτταρικής αρχής -- 36--
ADC Map b = 0 mm 2 /sec Image DWI (b=1000 mm 2 /sec) Ηλικία: 50 ετών Φύλο: Θήλυ Μεταστατική νόσος του ήπατος από διηθητικό καρκίνωμα των πόρων του μαζικού αδένα (grade II) -- 37--
ADC Map b = 0 mm 2 /sec Image DWI (b=1000 mm 2 /sec) Ηλικία: 68 ετών Φύλο: Θήλυ Αδενοκαρκίνωμα των χοληφόρων πόρων (Χολαγγειοκαρκίνωμα) -- 38--
ADC Map b = 0 mm 2 /sec Image DWI (b=1000 mm 2 /sec) Ηλικία: 40 ετών Φύλο: Θήλυ Μεταστατική νόσος του ήπατος από μελάνωμα κνήμης -- 39--
ADC Map b = 0 mm 2 /sec Image DWI (b=1000 mm 2 /sec) Ηλικία: 76 ετών Φύλο: Θήλυ Μεταστατική νόσος του ήπατος από νευροενδοκρινές καρκίνωμα πνεύμονος -- 40--
ADC Map b = 0 mm 2 /sec Image DWI (b=1000 mm 2 /sec) Ηλικία: 78 ετών Φύλο: Άρρεν Μεταστατική νόσος του ήπατος από αδενοκαρκίνωμα στομάχου -- 41--
ADC Map b = 0 mm 2 /sec Image DWI (b=1000 mm 2 /sec) Ηλικία: 43 ετών Φύλο: Άρρεν Μεταστατική νόσος του ήπατος από αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου χαμηλής διαφοροποίησης (grade III). -- 42--
ADC Map b = 0 mm 2 /sec Image DWI (b=1000 mm 2 /sec) Ηλικία: 59 ετών Φύλο: Θήλυ Πρωτοπαθές αδενοκαρκίνωμα των χοληφόρων πόρων χαμηλής διαφοροποίησης (grade III) -- 43--
ADC Map b = 0 mm 2 /sec Image DWI (b=1000 mm 2 /sec) Ηλικία: 57 ετών Φύλο: Άρρεν Πρωτοπαθές ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα -- 44--
ADC Map b = 0 mm 2 /sec Image DWI (b=1000 mm 2 /sec) Ηλικία: 77 ετών Φύλο: Άρρεν Πρωτοπαθές πολυεστιακό ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα καλής διαφοροποίησης (grade I) -- 45--
ADC Map b = 0 mm 2 /sec Image DWI (b=1000 mm 2 /sec) Ηλικία: 79 ετών Φύλο: Άρρεν Μεταστατική νόσος του ήπατος από νευροενδοκρινές καρκίνωμα λεπτού εντέρου (τελικού ειλεού) -- 46--
ADC Map b = 0 mm 2 /sec Image DWI (b=1000 mm 2 /sec) Ηλικία: 79 ετών Φύλο: Θήλυ Χολαγγειοκαρκίνωμα καλής διαφοροποίησης (grade I) -- 47--
ADC Map b = 0 mm 2 /sec Image DWI (b=1000 mm 2 /sec) Ηλικία: 80 ετών Φύλο: Θήλυ Μεταστατική νόσος του ήπατος από αδενοκαρκίνωμα πνεύμονος -- 48--
ADC Map b = 0 mm 2 /sec Image DWI (b=1000 mm 2 /sec) Ηλικία: 70 ετών Φύλο: Άρρεν Μεταστατική νόσος του ήπατος από νευροενδοκρινές καρκίνωμα πνεύμονος χαμηλής διαφοροποίησης (grade III) -- 49--
ADC Map b = 0 mm 2 /sec Image DWI (b=1000 mm 2 /sec) Ηλικία: 47 ετών Φύλο: Θήλυ Πρωτοπαθές: Αδενοκαρκίνωμα με μορφολογικούς και ανοσοιστοχημικούς χαρακτήρες οι οποίοι συνηγορούν υπέρ συνδυασμένου ηπατοκυτταρικού καρκινώματος - χολαγγειοκαρκινώματος με χαρακτήρες αρχέγονων κυττάρων, ενδιάμεσου υποτύπου -- 50--
ADC Map b = 0 mm 2 /sec Image DWI (b=1000 mm 2 /sec) Ηλικία: 72 ετών Φύλο: Άρρεν Πρωτοπαθές ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα -- 51--
ADC Map b = 0 mm 2 /sec Image DWI (b=1000 mm 2 /sec) Ηλικία: 81 ετών Φύλο: Άρρεν Καλοήθεια (στοιχεία πηκτικής νέκρωσης) -- 52--
ADC Map b = 0 mm 2 /sec Image DWI (b=1000 mm 2 /sec) Ηλικία: 83 ετών Φύλο: Άρρεν Μεταστατική νόσος του ήπατος από αδενοκαρκίνωμα προστάτη -- 53--
ADC Map b = 0 mm 2 /sec Image DWI (b=1000 mm 2 /sec) Ηλικία: 74 ετών Φύλο: Άρρεν Μεταστατική νόσος του ήπατος από μελάνωμα δέρματος -- 54--
ADC Map b = 0 mm 2 /sec Image DWI (b=1000 mm 2 /sec) Ηλικία: 91 ετών Φύλο: Άρρεν Πρωτοπαθές ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα καλής διαφοροποίησης (grade I) -- 55--
ADC Map b = 0 mm 2 /sec Image DWI (b=1000 mm 2 /sec) Ηλικία: 67 ετών Φύλο: Θήλυ Χολαγγειοκαρκίνωμα χαμηλής διαφοροποίησης (grade III) -- 56--