ΦΥΣΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ. Παναγιώτα Μπούρα

ΦΥΣΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ Παναγιώτα Μπούρα Τα κύτταρα του ανοσιακού συστήματος προέρχονται από τα πολυδύναμα μητρικά κύτταρα του μυελού των οστών. Η ανάπτυξη και ρύθμιση της λειτουργίας των κυττάρων του ανοσιακού συστήματος (ομοιόσταση) καθορίζεται από την προγραμματισμένη εμφάνιση ιδιαίτερων μορίων επιφανείας που αποκρίνονται επιλεκτικά σε κυτταροκίνες, χημειοκίνες και άλλα μόρια. Τα ώριμα κύτταρα του ανοσιακού συστήματος περιλαμβάνουν: αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα διαφόρων τύπων, άλλα φαγοκύτταρα (ουδετερόφιλα, εωσινόφιλα, βασεόφιλα) και λεμφοκύτταρα (Τ, Β και φυσικά κύτταρα φονείς) Σχήμα 1. Φυσική ανοσία ΔΚ (CD1+) MΦ (CD14+) ΠΜΠ (CD15+) Τ-γδ (CD3+ CD 4-/CD8-) ΝΚ (CD16+ /CD56+) Ειδική ανοσία T-βοηθητικό (CD4+) Τ -κυτταροτοξικό (CD8+) Τ-ρυθμιστικό (CD4+/CD25+ /FoxP3+) B-λ (CD19+) Σχήμα 1. Τα ώριμα κύτταρα του ανοσιακού συστήματος. 19

ΚλινιΚΗ ΑνΟΣΟλΟγιΑ Κάθε βασική λεμφοκυτταρική σειρά μπορεί να εξελιχθεί σε διακριτούς υποπληθυσμούς που υπηρετούν εξειδικευμένες λειτουργίες (Πίνακας 1). Πίνακας 1. Βασικοί πληθυσμοί και υποπληθυσμοί φυσικής και ειδικής ανοσίας. Κύτταρα Φαγοκύτταρα (ΜΜΦ*, Πολυμορφοπύρηνα) Φυσικά κυτταροκτόνα (ΝΚ) Τ λεμφοκύτταρα Βοηθητικά Τ-λ Κυτταροτοξικά Τ-λ Μνημονικά Τ-λ Ρυθμιστικά Τ-λ Β λεμφοκύτταρα Ενεργοποιημένα Β-λ Πλασματοκύτταρα Ρυθμιστικά Β-λ Λειτουργία Φυσική ανοσία, επαγωγή ειδικής ανοσίας Φυσική ανοσία, αντιμετώπιση λοιμώξεων, καρκίνου Ενορχήστρωση ειδικής ανοσιακής απόκρισης Αντιμετώπιση λοιμώξεων, καρκίνου Επαγωγή ειδικών ανοσιακών απαντήσεων Ομοιόσταση ειδικής ανοσιακής απόκρισης Αντιγονοπαρουσίαση, παραγωγή διαμεσολαβητών ειδικής ανοσιακής απόκρισης Αντισωματοπαραγωγή Ομοιόσταση ειδικής ανοσιακής απόκρισης *ΜΜΦ: μονοπύρηνα-μακροφάγα Η ανοσιακή απόκριση παραδοσιακά διακρίνεται στην φυσική ή μη ειδική ανοσία (innate immunity) και στην επίκτητη ανοσία ή ειδική (adaptive immunity). Βέβαια υπάρχει σημαντική αλληλοεπικάλυψη, καθώς η ανοσιακή απόκριση δρά ενιαία, δεδομένου ότι για την επιτυχή έκβαση της απαιτείται επαρκής ενεργοποίηση, αρμονική συνεργασία και συνεχής αλληλεπίδραση των δύο λειτουργικών σκελών της άμυνας, της φυσικής και της επίκτητης. Η φυσική ανοσιακή απόκριση είναι αρχαιότερη, κάνει την εμφάνισή της στους πολυκύτταρους οργανισμούς, αναγνωρίζει μία ποικιλία κοινών μοριακών, δυνητικά παθογόνων δομών και αποκρίνεται είτε με κατά μέτωπο επίθεση, άμεσα ή μέσω σύνθεσης κυτταροκινών, χημειοκινών κ.α. μεσολαβητών της φλεγμονής που επηρεάζουν το μικροπεριβάλλον στο χώρο δράσης της και οργανώνουν συνθήκες φλεγμονώδους απόκρισης (Πίνακας 2). 20

Π. ΜΠουρα ΦΥΣιΚΗ ΑνΟΣιΑ Δραστηριοποιείται στην πρώτη γραμμή άμυνας ενάντια σε κάθε εισβολέα, κινητοποιεί φαγοκυτταρικούς μηχανισμούς και ενεργοποιεί το συμπλήρωμα, χωρίς να απαιτείται προηγούμενη έκθεση στον εισβολέα. Επι πρόσθετα παρέχει τη βιολογική πληροφορία δηλαδή το «σήμα κινδύνου» (danger signal) ώστε η επίκτητη ανοσία να αναπτύξει απόκριση προσαρμοσμένη πλέον ειδικά στο αντιγόνο. Τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας πυροδοτούν ενδοκυττάριες οδούς σηματοδότησης, που οδηγούν στην ενεργοποίηση μεταγραφικών παραγόντων (NFκB, AP1) με αποτέλεσμα την παραγωγή των μεσολαβητών της φλεγμονής, την έκφραση συνδιεγερτικών μορίων και την κινητοποίηση της ειδικής ανοσιακής απόκρισης. Πίνακας 2. Βασικά διακριτά και κοινά χαρακτηριστικά φυσικής και ειδικής ανοσίας. Διακριτά χαρακτηριστικά Φυσική Ανοσία Υποδοχείς χωρίς κλωνοτυπική διαφοροποίηση-πρότυπες δομές αναγνώρισης, κωδικοποιημένοι από αρχέγονα γονίδια Δεν απαιτεί προηγούμενη επαφή για να ενεργοποιηθεί Ελάχιστη ή καθόλου μνήμη Φυσικοί φραγμοί έναντι των παθογόνων (ανατομικοί - φυσικά αντιβιοτικά) Ειδική Ανοσία Υποδοχείς με κλωνοτυπική διαφοροποίηση βασισμένη σε γονιδιακή αναδιάταξη Απότοκος ενεργοποίησης Τ ή/και Β λεμφοκυττάρων Ανοσιακή μνήμη Αντισώματα και κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα Κοινά χαρακτηριστικά Κυτταροκίνες Χημειοκίνες Μόρια προσκόλλησης Τα βασικά συστατικά της φυσικής ανοσίας είναι οι φυσικοί και χημικοί φραγμοί (επιθήλιο δέρματος-βλεννογόνων, φυσιολογική μικροβιακή χλωρίδα και αντιμικροβιακές ουσίες που εκκρίνουν τα επιθήλια όπως είναι οι οικογένειες των αντιβακτηριδιακών πεπτιδίων, οι ντιφενσίνες και οι καθελυ- 21

ΚλινιΚΗ ΑνΟΣΟλΟγιΑ σιδίνες), οι διάφοροι μεσολαβητές φλεγμονής (πρωτεΐνες οξείας φάσεως, συμπλήρωμα, αντιμικροβιακά πεπτίδια, πρωτεΐνες θερμικής καταπληξίας- HSP, χημειοκίνες κυτταροκίνες, νευροπεπτίδια), τα φαγοκύτταρα (πολυμορφοπύρηνα, μονοπύρηνα-μακροφάγα, δενδριτικά) και τα κύτταρα φυσικοί φονείς. Η φυσική ανοσία δρα άμεσα έναντι του ξένου με μηχανισμούς όπως η φαγοκυττάρωση και η ενεργοποίηση του συμπληρώματος, χωρίς να απαιτείται προηγούμενη έκθεση σε αυτό και μνήμη. ΦΑΓΟΚΥΤΤΑΡΑ Τα κύρια φαγοκύτταρα του οργανισμού είναι τα πολυμορφοπύρηνα και τα μονοπύρηνα μακροφάγα. Τα παραπάνω κύτταρα προσλαμβάνουν μια ευρεία ποικιλία αντιγονικού υλικού και είναι γνωστά και ως «επαγγελματικά» φαγοκύτταρα. Τα δενδριτικά κύτταρα σχετίζονται περισσότερο με την αναγνώριση του εισβολέα και την προειδοποίηση του ανοσιακού συστήματος, παρά με την κάθαρση του παθογόνου μέσω της φαγοκυττάρωσης. Ως «μηεπαγγελματικά» φαγοκύτταρα αναφέρονται κύτταρα όπως οι ινοβλάστες και τα επιθηλιακά κύτταρα που υπό ορισμένες συνθήκες μπορούν να δράσουν ως φαγοκύτταρα. Την ικανότητα αυτή εκμεταλλεύονται πολλά ενδοκυττάρια παθογόνα για να διαφύγουν από τις ισχυρές μικροβιοκτόνες δράσεις των «επαγγελματικών» φαγοκυττάρων εισβάλοντας στα «μη επαγγελματικά» φαγοκύτταρα. Ανεξάρτητα από το είδος του κυττάρου που συμμετέχει (πολυμορφοπύρηνο ή μονοπύρηνο μακροφάγο) η πρόσληψη του αντιγονικού υλικού πραγματοποιείται με τρείς βασικούς μηχανισμούς: πινοκύττωση, ενδοκύττωση μέσω υποδοχέα και φαγοκυττάρωση. Κατά την πινοκύττωση η κυτταρική μεμβράνη του φαγοκυττάρου εκκολπώνει το αντιγόνο σχηματίζοντας κυστίδια εντός των οποίων το περικλείει μαζί με εξωκυττάριο υγρό. Στην ενδοκύττωση μέσω υποδοχέα τα αντιγονικά μόρια εισέρχονται στο εσωτερικό του κυττάρου αφού συνδεθούν με υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης (υποδοχείς μαννόζης, υποδοχείς ρακοσυλλέκτες) που θα συζητηθούν στο κεφάλαιο ανοσολογία της λοίμωξης. για την ολοκλήρωσή της απαιτείται πολυμερισμός της κλαθρίνης του κυτταροπλάσματος κάτω από το σημείο της μεμβράνης που εκφράζεται ο υποδοχέας, με συνέπεια την εγκόλπωση του σχηματιζόμενου κυστιδίου. Και οι δύο 22

Π. ΜΠουρα ΦΥΣιΚΗ ΑνΟΣιΑ παραπάνω διαδικασίες έχουν ως αποτέλεσμα το σχηματισμό ενδοκυτταρικών κυστιδίων που περικλείουν το αντιγονικό υλικό και συντήκονται μεταξύ τους προκειμένου να σχηματισθούν τα ενδοσώμια. Κατά τη φαγοκυττάρωση η κυτταροπλασματική μεμβράνη εκβάλλει ψευδοπόδια με τα οποία περικλείει το σωματιδιακό υλικό και τελικά σχηματίζονται τα φαγοσώμια. Η λειτουργία αυτή προϋποθέτει αναδιατάξεις των μορίων ακτίνης του κυτταροσκελετού που ελέγχονται σε βιοχημικό επίπεδο από σύνθετες ενδοκυττάριες οδούς. Η πινοκύττωση και η ενδοκύττωση αφορούν συνήθως μακρομόρια ή προϊόντα μικροβίων, ενώ η φαγοκυττάρωση χρησιμοποιείται για την πρόσληψη μεγάλων πολυσθενών ουσιών ή ολόκληρων μικροοργανισμών (Σχήμα 2). Πολλά μικρόβια δεν φέρουν στην επιφάνεια τους συνδέτες για τους υποδοχείς των φαγοκυττάρων. Συνεπώς για να φαγοκυτταρωθούν είναι απαραίτητη η κάλυψή τους από πρωτεΐνες του οργανισμού που ονομάζονται οψωνίνες. Η λειτουργία αυτή ονομάζεται οψωνοποίηση και οι συνηθέστερες οψωνίνες είναι οι ανοσοσφαιρίνες και το συμπλήρωμα. Τόσο τα πολυμορ- Σχήμα 2. Φαγοκυττάρωση και βακτηριδιοκτόνος δράση. 23

ΚλινιΚΗ ΑνΟΣΟλΟγιΑ φοπύρηνα, όσο και τα μονοπύρηνα μακροφάγα εκφράζουν στην επιφάνεια τους υποδοχείς συμπληρώματος CR1 και CR3 που συνδέονται αντίστοιχα με τα κλάσματα του συμπληρώματος C3b και ic3b. Επίσης εκφράζουν υποδοχείς IgG ανοσοσφαιρίνης όπως είναι ο FcγRι, ο FcγRιIA και ο FcγRιIIB. Οι παραπάνω υποδοχείς ονομάζονται και οψωνικοί, διότι μέσω αυτών πραγματοποιείται η φαγοκυττάρωση του οψωνοποιημένου αντιγονικού υλικού. Ως οψωνίνες δρουν διαλυτοί υποδοχείς (πρωτεΐνες οξείας φάσεως), όπως η λεκτίνη που συνδέεται με τη μαννόζη (MBL), η CRP, η φιμπρονεκτίνη και το ινωδογόνο. Πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα Τα ουδετερόφιλα είναι τα πρώτα κύτταρα της φυσικής ανοσίας που κινητοποιούνται από το αίμα, διαμέσου του ενδοθηλίου των αγγείων, στη θέση εισόδου του παθογόνου. Ο ρόλος τους είναι σημαντικός κυρίως για την αντιμετώπιση λοιμώξεων από εξωκυττάρια βακτήρια και μύκητες. Προσελκύονται στη περιοχή της φλεγμονής από μια πληθώρα χημειοτακτικών παραγόντων που περιλαμβάνουν κυρίως τις χημειοκίνες οι οποίες απελευθερώνονται από τα μακροφάγα, το ενδοθήλιο και άλλα ιστικά κύτταρα, τα φορμυλομεθυλιωμένα πεπτίδια του τοιχώματος ορισμένων βακτηρίων, λευκοτριένια και διάφορα παράγωγα της οδού ενεργοποίησης του συμπληρώματος όπως ο C5α. Συγκεκριμένα, αρχικά τα ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα προσκολλώνται χαλαρά (κύλισμα) στο ενεργοποιημένο ενδοθήλιο της φλεγμαίνουσας περιοχής. Εν συνεχεία εκφράζουν μόρια ιντεγκρινών (μόρια προσκόλλησης) με υψηλή ικανότητα σύνδεσης στο ενδοθήλιο. Έτσι, π.χ. οι LFA-1 και Mac-1 ιντεγκρίνες των ουδετερόφιλων συνδέονται με τα ICAM-1, 2, 3 μόρια του ενδοθηλίου. Αυτή η σταθερή σύνδεση των ουδετερόφιλων με το ενδοθήλιο μέσω ιντεγκρινών έχει ως αποτέλεσμα τη λήξη του κυλίσματος τους επάνω στο ενδοθήλιο και εν συνεχεία τη διαπίδυση τους μέσω των χαλαρών διακυτταρικών ενδοθηλιακών συνάψεων στο τόπο της μικροβιακής φλεγμονής. Τα ουδετερόφιλα σε αντίθεση με τα μακροφάγα και τα δενδριτικά, δεν ασκούν αντιγονοπαρουσίαση. Περιορίζουν τη διασπορά των μικροοργανισμών και των προϊόντων τους άμεσα, μέσω της φαγοκυττάρωσης (συνήθως με τη βοήθεια της οψωνοποίησης) και της δράσης των μικροβιοκτόνων ουσιών που εκκρίνουν τα κοκκία του φαγοσωμιακού συστήματός τους (λυσοζύμη, μυελοϋπεροξειδάση, πρωτεΐνάση, ελαστάση, ντεφενσίνες, καθεψίνες, λακτοφερρίνη κ.ά.). 24

Π. ΜΠουρα ΦΥΣιΚΗ ΑνΟΣιΑ Παράλληλα ενεργοποιούν οξυγονοεξαρτώμενους μηχανισμούς (αναπνευστική έκρηξη), οι οποίοι μέσω οξειδωτικών αντιδράσεων παράγουν τοξικά παράγωγα μεταβολισμού του οξυγόνου (Ο 2, Η 2 Ο 2, HOCl). To υποχλωριώδες οξύ (HOCl) αποτελεί τον ισχυρότερο οξειδωτικό βακτηριοκτόνο παράγοντα των ουδετερόφιλων. Εκτός από τη φαγοκυτταρική τους δράση, τα ουδετερόφιλα παράγουν προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες (IL-1β, IL-6, TNFα) και χημειοκίνες όπως είναι η IL-8 και έτσι στρατολογούν άλλα κύτταρα της μη ειδικής και ειδικής ανοσίας στoν τόπο της φλεγμονής. Μονοπύρηνα-Μακροφάγα Τα μονοπύρηνα, μετά την είσοδό τους στην κυκλοφορία μεταναστεύουν σε όλους τους ιστούς όπου διαφοροποιούνται σε μακροφάγα και παίζουν καθοριστικό ρόλο στη φυσική και στην επαγωγή της ειδικής ανοσίας. Συμμετέχουν στις διαδικασίες επούλωσης και αναδιαμόρφωσης των ιστών (tissue remodeling), καθώς και στην κάθαρση των νεκρών και αποπτωτικών κυττάρων. Κατά τη διαφοροποίηση των μονοπυρήνων σε μακροφάγα, το μέγεθος τους αυξάνει και η φαγοκυτταρική τους δράση ενισχύεται. Στους ιστούς παραμένει σταθερός ένας αριθμός μακροφάγων, ενώ τα υπόλοιπα μετακινούνται ελεύθερα. Χαρακτηριστικά μακροφάγα των ιστών είναι τα ιστιοκύτταρα του συνδετικού ιστού και του δέρματος, τα κυψελιδικά μακροφάγα του πνεύμονα, τα κύτταρα Kupffer του ήπατος, τα μεσαγγειακά κύτταρα του νεφρού και τα μικρογλοιακά κύτταρα του εγκεφάλου. ιδιαίτερα σημαντικός είναι ο ρόλος τους στις ενδοκυττάριες λοιμώξεις. Διαθέτουν μεγάλο αριθμό υποδοχέων μεμβράνης μέσω των οποίων αναγνωρίζουν μικρόβια, μεταλλαγμένα κύτταρα και άλλα υλικά (κεφάλαιο ανοσολογία της λοίμωξης). Δηλαδή, τα μονοπύρηνα μακροφάγα α) ανιχνεύουν την εισβολή των μικροβίων μέσω των υποδοχέων τους (μηοψωνικοί υποδοχείς). Οι κυριότεροι από αυτούς είναι το σύμπλεγμα CD14/TLR4/MD2 (LPS υποδοχέας), οι υποδοχείς μαννόζης και φουκόζης και οι υποδοχείς ρακοσυλλέκτες (SR). β) Περιορίζουν τη μικροβιακή διασπορά με τη φαγοκυττάρωση, την ενδοκυττάρια φόνευση (αντιβακτηριακά συστήματα) και το σχηματισμό του κοκκιώματος. 25

ΚλινιΚΗ ΑνΟΣΟλΟγιΑ υποδοχέας CD14/TLR4 υποδοχέας IFN-γ Παραγώμενα μόρια Αναπνευστική έκρηξη inos Μικροβιοκτονία κυτταροκίνες αυξητικοί παράγοντες μεταλλοπρωτεάσες κυτταροκίνες Επαγώγιμες λειτουργίες φλεγμονή ειδική ανοσία ιστική αναδιαμόρφωση φλεγμονή ειδική ανοσία Σχήμα 3. Λειτουργίες μακροφάγων ενεργοποιούμενες από υποδοχείς. γ) Συμβάλλουν στη στρατολόγηση κυττάρων στη θέση της λοίμωξης, με την απελευθέρωση χημειοκινών και άλλων μεσολαβητών της φλεγμονής. δ) Ασκούν δράση αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων για την ενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων της ειδικής ανοσίας. ε) λειτουργούν ως εκτελεστικά κύτταρα μέσω της φαγοκυτταρικής και βακτηριοκτόνου δράσης τους. Μερικές λειτουργίες των μακροφάγων ενεργοποιούμενες από υποδοχείς φαίνονται συνοπτικά στο σχήμα 3. Ενεργοποίηση του μακροφάγου Τα ενεργοποιημένα μακροφάγα είναι μεγάλα σε μέγεθος, με αυξημένο αριθμό κυτταροπλασματικών κοκκίων και εμφανίζουν έντονη φαγοκυτταρική και αντιβακτηριακή δράση. Η ενεργοποίηση των μακροφάγων συντελείται με δύο οδούς: πρώιμα μέσω των νκ κύτταρων. Συγκεκριμένα η αναγνώριση του παθογόνου από τα μακροφάγα έχει ως αποτέλεσμα την απελευθέρωση από αυτά IL-12, IL-18 και TNFα, που διεγείρουν την πρώιμη σύνθεση και έκκριση IFNγ από τα νκ κύτταρα, η οποία εν συνεχεία ενεργοποιεί τα μακροφάγα. όψιμα μέσω IFNγ που παράγεται από τα δραστικά Τ λεμφοκύτταρα. Στην περίπτωση αυτή έχει προηγηθεί η αναγνώριση του μικροβιακού πεπτιδίου από τον TCR των παρθένων Τ-λεμφοκυττάρων και η διαφοροποίησή τους σε Th1 από τη δράση της IL-12 που είχε παραχθεί πρώιμα από τα μακροφάγα. Στη 26

Π. ΜΠουρα ΦΥΣιΚΗ ΑνΟΣιΑ φάση αυτή το μακροφάγο χαρακτηρίζεται από αυξημένη αντιγονοπαρουσιαστική δράση με υψηλή έκφραση MHC και συνδιεγερτικών μορίων. Η ενεργοποίηση του μακροφάγου μπορεί να ανασταλεί από μικροβιακά παράγωγα ενδοκυττάριων παθογόνων και από κυτταροκίνες όπως η IL-4, η IL-10 και ο TGFβ. Τα ενεργοποιημένα μακροφάγα συνθέτουν μεγάλες ποσότητες κυτταροκινών (IL-12 και ιl-23) και είναι υπεύθυνα για την πόλωση της ειδικής ανοσίας προς την Τh1, Τh2, ή Τh17 κατεύθυνση. Χαρακτηρίζονται από υψηλή έκ - φραση των συνδιεγερτικών μορίων (B7-1 και Β7-2) και παραγωγή μεγάλων ποσοτήτων χημειοκινών και τοξικών ριζών οξυγόνου και αζώτου. Η δράση τους είναι σημαντική για την κινητοποίηση της κυτταρικής ανοσίας και την αντιμετώπιση των ενδοκυττάριων βακτηριακών λοιμώξεων όπως είναι η φυματίωση και η βρουκέλλωση. Ορισμένα μακροφάγα ασκούν κυρίως κατασταλτικό ρόλο και συμμετέχουν στην ιστική επιδιόρθωση και αναδιαμόρφωση. Αντιβακτηριακά συστήματα και εκτελεστική δράση του ενεργο - ποιημένου μακροφάγου Μετά την πρόσληψη του παθογόνου από το μακροφάγο και το σχηματισμό του φαγοσώματος ακολουθείται μια διαδικασία διαδοχικού σχηματισμού και σύντηξης κυστιδίων που έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία ενός περιβάλλοντος με αυξημένη μικροβιοκτόνο δράση. Τα παραπάνω γεγονότα είναι γνωστά και ως ωρίμανση του φαγοσωμίου. Συγκεκριμένα, αρχικά αποπολυμερίζεται η F-ακτίνη του φαγοσώματος και λαμβάνει χώρα σύντηξη με τα πρώϊμα ενδοσώμια. Στη συνέχεια διαδοχικές συντήξεις με κυστίδια οδηγούν στο σχηματισμό των όψιμων ενδοσώμιων. Το τελικό στάδιο ωρίμανσης περιλαμβάνει τη σύντηξη των όψιμων ενδοσωμίων με τα λυσοσώματα και το σχηματισμό των φαγολυσοσωμάτων τα οποία χαρακτηρίζονται από την παρουσία όξινου ph και υδρολυτικών ενζύμων αποδόμησης. Κατά τη διάρκεια της ωρίμανσης του το φαγοσώμιο με τη βοήθεια των μικροσωληνίσκων του κυτταροπλάσματος μετακινείται από την περιφέρεια προς τις περιπυρηνικές περιοχές. Η ενδοκυττάρια φόνευση των βακτηρίων επιτελείται από την συνεργική δράση διαφόρων μηχανισμών: α) Παραγωγή ενεργών διαμεσολαβητών οξυγόνου και αζώτου, β) απελευθέρωση αντιμικροβιακών πεπτιδίων, όπως οι ντεφενσίνες, οι κατιονικές πρωτεΐνες, η λυσοζύμη, η λακτοφερρίνη και διάφορες υδρολάσες. γ) Τροφική αποστέρηση 27

ΚλινιΚΗ ΑνΟΣΟλΟγιΑ και δέσμευση σιδήρου. Τα μακροφάγα έχουν αναπτύξει μηχανισμούς αποδόμησης παραγόντων που είναι απαραίτητοι για την επιβίωση των ενδοκυτταρίων βακτηρίων. Τυπικά αναφέρεται η αποδόμηση της τρυπτοφάνης από το ένζυμο ινδολαμίνη και η δέσμευση του σιδήρου από την λακτοφερρίνη δ) οξινοποίηση του εσωτερικού των φαγολυσοσωματίων ε) απόπτωση των μακροφάγων. Ο αποπτωτικός θάνατος των φαγοκυττάρων φαίνεται ότι σε άλλες περιπτώσεις ευνοεί τα παθογόνα και σε άλλες τον ξενιστή. Τα ενδοκυττάρια παθογόνα εξελικτικά έχουν αναπτύξει μια σειρά από προσαρμοστικούς μηχανισμούς, μέσω των οποίων διαφεύγουν από την παραπάνω περιγραφόμενη δράση των αντιβακτηριακών συστημάτων των μακροφάγων και προάγουν τον χρόνιο παρασιτισμό τους σε αυτά. Δενδριτικά κύτταρα Τα δενδριτικά κύτταρα προέρχονται είτε από τη μυελική σειρά (μυελοειδή δενδριτικά κύτταρα), είτε από τη λεμφική σειρά (πλασματοκυτταροειδή ή λεμφοειδή δενδριτικά κύτταρα). Στις λοιμώξεις, τα πρώτα σχετίζονται κυρίως με την επαγωγή της Th1 ειδικής ανοσίας έναντι των παθογόνων, ενώ τα δεύτερα παράγουν κυρίως IFNα και συμμετέχουν στη φυσική ανοσία έναντι των ιών. Τα δενδριτικά κύτταρα συναντώνται σε δύο διαφορετικά λειτουργικά στάδια: τα άωρα και τα ώριμα. Τα άωρα δενδριτικά κύτταρα βρίσκονται στους περισσότερους ιστούς και έχουν την ικανότητα να αναγνωρίζουν, να προσλαμβάνουν και να επεξεργάζονται αντιγόνο. Καθώς αναγνωρίζουν το αντιγόνο αρχίζει η διαδικασία ωριμανσής τους. Συγκεκριμένα, υπόκεινται σε μια σειρά μη αναστρέψιμων μεταβολών που χαρακτηρίζεται από την ελάττωση της φαγοκυτταρικής τους ικανότητας και την έκφραση διαφορετικών TLRs και χημειοκινικών υποδοχέων στην επιφάνεια τους, ανάλογα με το στάδιο ωρίμανσής τους. Σταδιακά χάνουν την ικανότητα πρόσληψης και επεξεργασίας του αντιγόνου και μεταναστεύουν στα δευτερογενή λεμφικά όργανα. Μεταξύ των κυτταροκινών που παράγονται από τα «ωριμάζοντα» δενδριτικά κύτταρα καθοριστική θέση έχει η IL-2, η οποία διεγείρει πρώιμα τα NK κύτταρα και συμβάλλει στην επαγωγή της ειδικής ανοσιακής απόκρισης. Καθώς τα δενδριτικά κύτταρα προσεγγίζουν τους λεμφαδένες παύει η μεταναστευτική τους ικανότητα και εγκαθίστανται στις Τ κυτταρικές περιοχές των λεμφαδένων. Εκεί τα ώριμα πλέον δενδριτικά κύτταρα παρουσιάζουν σταθερή έκφραση MHC και συνδιεγερτικών μορίων, όπως περιγράφεται στο επόμενο 28

Π. ΜΠουρα ΦΥΣιΚΗ ΑνΟΣιΑ κεφάλαιο, λειτουργώντας πλέον ως επαγγελματικά αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα και ευαισθητοποιώντας τα παρθένα Τ-λεμφοκύτταρα. Τελικά, αφού επιτελέσουν την επαγωγική τους δράση υφίστανται αποπτωτικό θάνατο. Φυσικά κυτταροκτόνα (ΝΚ κύτταρα) Τα φυσικά κυτταροκτόνα κύτταρα αποτελούν μια ιδιαίτερη κατηγορία κυττάρων της φυσικής ανοσίας που δεν είναι ούτε Τ, ούτε Β λεμφοκυττάρα. Είναι μεγάλα κοκκιώδη λεμφοκυττάρα και ανευρίσκονται σε ποσοστό 10% περίπου στο περιφερικό αίμα. Ο ρόλος τους είναι σημαντικός καθώς αναγνωρίζουν και εξουδετερώνουν μολυσμένα κύτταρα από ενδοκυττάρια παθογόνα και μεταλλαγμένα κύτταρα. Η ενεργοποίησή τους καθορίζεται από την ισορροπία των υποδοχέων διέγερσης και αναστολής που διαθέτουν (βλέπε κεφάλαιο Ειδική Ανοσία). Ανήκουν στην ομάδα των κυτταροτοξικών κυττάρων, η δράση τους όμως ασκείται μη-ειδικά, χωρίς προηγούμενη ευαισθητοποίηση ή MHC περιορισμό. Έτσι τα νκ κύτταρα συμβάλλουν στην εξολόθρευση των ενδοκυτταρίων μικροβίων ασκώντας μη ειδική κυτταροτοξική δράση σε μολυσμένα κύτταρα. Ενεργοποιούνται από τα μακροφάγα μέσω της ιl-12 και ιl-15 και παράγουν και αυτά κυτταροκίνες, ιδιαίτερα IFNγ, η οποία διευκολύνει τα μακροφάγα στην βακτηριοκτόνο τους δράση (Σχήμα 4). Η νκ κυτταροτοξικότητα εκδηλώνεται κυρίως άμεσα με την απελευθέρωση κοκκίων περφορίνης/κοκκοενζύμων και την λύση του κυττάρου στό - χου. Συγκεκριμένα η περφορίνη εκκρινόμενη ανοίγει πόρους στη μεμβράνη του κυττάρου-στόχου διαμέσου των οποίων τα κοκκοένζυμα εισερχόμενα στο κύτταρο προκαλούν το θάνατό του με απόπτωση (αποδόμηση κυτταρικού DNA). Επιπλέον, τα νκ κύτταρα φέρουν Fc υποδοχείς που συνδέουν IgG αντισώματα συνδεδεμένα προς μικρόβια ή μολυσμένα κύτταρα, ή ακόμα προς νεοπλασματικά κύτταρα και εκδηλώνουν κυτταροτοξική δράση εξαρτώμενη από αντίσωμα (ADCC). Διαλυτά συστατικά της φυσικής ανοσίας Εκτός των παραπάνω κυττάρων, η φυσική ανοσία διαθέτει και ένα σύνολο διαλυτών πρωτεϊνών του πλάσματος και των εξωκυτταρίων χώρων, που αναγνωρίζουν τα παθογόνα και τα αντιμετωπίζουν. Τα κύρια στοιχεία αυτής της χυμικής φυσικής ανοσίας είναι το σύστημα του συμπληρώματος, οι πεντραξίνες, οι κολλεκτίνες, οι φικολλίνες και τα φυσικά αντιβιοτικά (Πίνακας 3). 29

ΚλινιΚΗ ΑνΟΣΟλΟγιΑ Κύτταρο σε κίνδυνο (stress) ΝΚ ΦΟΝΕΥΣΗ ΦΟΝΕΥΣΗ Α Κύτταρο μολυσμένο από ιό ΝΚ ΝΚ IL-12 IFNγ Β Μακροφάγο με φαγοκυτταρομένα μικρόβια Φόνευση φαγοκυτταρομένων μικροβίων Σχήμα 4. Λειτουργίες ΝΚ κυττάρων. α. Τα ΝΚ κύτταρα αναγνωρίζουν συνδέτες κυττάρων σε κατάσταση stress (πχ. λοίμωξη) και τα φονεύουν. Β. Τα ΝΚ κύτταρα ανταποκρίνονται στην IL-12 που συντίθεται από τα μακροφάγα και συνθέτουν IFN-γ η οποία ενεργοποιεί τα μακροφάγα να επιτελέσουν βακτηριοκτονία των φαγοκυτταρομένων μικροβίων. Πίνακας 3. Διαλυτά συστατικά της φυσικής ανοσίας. Πρωτεΐνες Συμπληρώματος Πεντραξίνες Κολλεκτίνες Φικολίνες Φυσικά αντιβιοτικά 30

Π. ΜΠουρα ΦΥΣιΚΗ ΑνΟΣιΑ Το συμπλήρωμα αποτελεί ένα δραστικό σύστημα άμυνας του οργανισμού έναντι των παθογόνων. Ανακαλύφθηκε από τον Jules Βordet το 1900, όταν διαπίστωσε ότι η προσθήκη φρέσκου ορού ζώου που περιέχει ένα αντιβακτηριδιακό αντίσωμα σε καλλιέργεια των βακτηρίων αυτών προκαλεί λύση των μικροβίων. Όταν όμως ο ορός έχει προηγουμένως θερμανθεί στους 56 C χάνεται η λυτική του ικανότητα. Δεδομένου ότι τα αντισώματα δεν καταστρέφονται σε αυτή τη θερμοκρασία ο ερευνητής συμπέρανε ότι υπάρχει ένα θερμοευαίσθητο σύστημα πρωτεϊνών που «συμπληρώνει» τη βακτηριοκτόνο δράση των αντισωμάτων. Το σύστημα του συμπληρώματος αποτελείται από περισσότερες από 30 πρωτεΐνες του πλάσματος, οι οποίες μετά την ενεργοποίηση τους, δημιουργούν πρωτεϊνικά κλάσματα και συμπλέγματα πρωτεϊνών τα οποία αντιδρούν με ειδικούς κυτταρικούς υποδοχείς ή άμεσα με τις κυτταρικές μεμβράνες και με τον τρόπο αυτόν παρεμβαίνουν στις οξείες φλεγμονώδεις αντιδράσεις, στην απομάκρυνση ξένων κυττάρων και ουσιών, στην καταστροφή των μικροβίων και στη ρύθμιση των ανοσιακών απαντήσεων. Πολλές από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος είναι πρωτεολυτικά ένζυμα. για το λόγο αυτό, μετά από την επίδραση κάποιου αρχικού ερεθίσματος παράγεται μία ταχεία απάντηση υπό μορφή «καταρράκτη» όπου το προϊόν της μίας αντίδρασης αποτελεί τον ενζυμικό καταλύτη για την επόμενη, φαινόμενο ανάλογο με τη διαδικασία σχηματισμού πήγματος. Ο «καταρράκτης» αυτός ενεργοποιείται με τρείς τρόπους: α) την κλασσική οδό, β) την εναλλακτική οδό και γ) την οδό της λεκτίνης. Όσον αφορά την ενεργοποίηση του συμπληρώματος μετά την είσοδο των μικροβίων, αυτή έχει ως εξής: Α) κλασσική οδός: ονομάζεται έτσι γιατί ανακαλύφθηκε πρώτη. Ενεργοποιεί - ται μετά τη σύνδεση αντισωμάτων επάνω στα μικρόβια: αυτό αποτελεί έναν από τους μηχανισμούς της ειδικής ανοσίας Β) εναλλακτική οδός: ανακαλύφθηκε αργότερα αν και φυλογενετικά αρχαιότερη Χαρακτηρίζεται από την απευθείας ενεργοποίηση πρωτεϊνών συμπληρώματος επάνω στην επιφάνεια των μικροβίων και αυτό αποτελεί έναν από τους μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας γ) οδός λεκτίνης: ενεργοποιείται όταν μία πρωτεΐνη του συμπληρώματος, η λεκτίνη που συνδέει τη μαννόζη, συνδέεται με το τελικό άκρο του μορίου της μαννόζης που είναι επάνω στα βακτηρίδια (βλέπε σχήμα 5). 31

ΚλινιΚΗ ΑνΟΣΟλΟγιΑ Κ ΛΑΣΙΚΗ Εκκινητές: IgG1, IgG3, IgM, CRP EΝΑΛΛΑΚ ΤΙΚΗ Εκκινητές: Ics, IgG, IgA Μικροβιακά μόρια ΟΔΟΣ ΛΕΚΤΙΝΗΣ Εκκινητές: ΜΒLσυμπλέγματα μικροβίων C1 C3 C4 (C14b2a) C3 κονβερτάση (C3bΒΒP) C3 κονβερτάση τελική κοινή οδός C3 (MC4b2Q) C3 κονβερτάση C5b678(9)n (MAC) Ics (immunocomplexes): ανοσοσυμπλέγματα MBL (mannose - binding lectin): λεκτίνη που συνδέει τη μαννόζη Σχήμα 5. Ενεργοποιητές και κύριοι διαμεσολαβητές στις 3 οδούς ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Ανεξάρτητα από ποια οδός ενεργοποίησης θα πυροδοτηθεί πρώτα, παρατηρείται μια διαδοχική αντίδραση και συσσώρευση των ζυμογόνων (πρώιμα αδρανή μόρια του συμπληρώματος) σε συμπλέγματα πρωτεασών. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση της «τελικής οδού» του συμπληρώματος αλλά και την παραγωγή ενδιαμέσων προϊόντων με ποικίλες δράσεις (σχήμα 5). Αναλυτικότερα, με τη σύνδεση της πρωτεΐνης του συμπληρώματος C3b επάνω στα μικρόβια, διευκολύνεται η σύνδεση τους στους αντίστοιχους υποδοχείς στα φαγοκύτταρα και έτσι επιταχύνεται η φαγοκυττάρωση και καταστροφή τους από τα κύτταρα αυτά. Επιπλέον, η παραγωγή των C3α και C5α κλασμάτων του συμπληρώματος έχει σαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση και παραγωγή των μεταβολιτών του οξυγόνου μέσα στα φαγοκύτταρα και την επιτάχυνση της καταστροφής των φαγοκυτταρωθέντων μικροβίων (Πίνακας 4). Ακόμη, η ενεργοποίηση όλου του συστήματος του συμπληρώματος μέχρι το τελικό σύμπλεγμα προσβολής μεμβράνης (C5b, C6, C7, C8, C9: MAC Membrane Attack Complex), προκαλεί διαμεμβρανικά κανάλια στα προσβεβλημένα από κάποιον παθογόνο οργανισμό κύτταρα ή και στα ίδια τα μικρόβια, με αποτέλεσμα την ωσμωτική λύση των μικροβίων. Τα πρωτεϊνικά αυτά κανάλια μπορούν και διαπερνούν το κατά τα άλλα απρόσβλητο κυτταρικό τοίχωμα των βακτηρίων. Έτσι εξηγείται γιατί σε ανεπάρκειες (συγ- 32

Π. ΜΠουρα ΦΥΣιΚΗ ΑνΟΣιΑ γενείς ή επίκτητες του συμπληρώματος) παρατηρείται ευαισθησία σε επικαψωμένα βακτήρια π.χ. αιμόφιλος, πνευμονιόκκοκος. Πίνακας 4. Κύρια κλάσματα και λειτουργίες των πρωτεϊνών του συμπληρώματος. Έναρξη ενεργοποίησης Συμπληρώματος (κλασσική, εναλλακτική, οδός λεκτίνης) Κλάσμα Λειτουργία Πρώιμη φάση C3a Φλεγμονή C3b Οψωνοποίηση, φαγοκυττάρωση Όψιμη φάση C5b-C9 (σύμπλεγμα Μικροβιακή λύση επίθεσης στη μεμβράνη MAC) Τέλος, ορισμένες πρωτεΐνες του συμπληρώματος, ασκούν χημειοτακτική δράση στα φαγοκύτταρα και τα κατευθύνουν προς την περιοχή της φλεγμονής. Επειδή ορισμένα κλάσματα του συμπληρώματος όπως το C3a και C5a δρούν αυτοκαταλυτικά, δημιουργώντας ένα θετικά ανατροφοδοτούμενο κύκλωμα, η δράση του συμπληρώματος θα ήταν επιβλαβής για τον οργανισμό αν η όλη διαδικασία δεν βρισκόταν κάτω από τον έλεγχο ρυθμιστικών πρωτεϊνών που βρίσκονται στην επιφάνεια των κυττάρων του οργανισμού. Αυτό είναι τελεολογικά χρήσιμο προκειμένου να αποφεύγεται η υπέρμετρη δράση και η καταστροφή των ιστών. Τέτοιες πρωτεΐνες είναι ο αναστολέας της C1 εστεράσης, οι ρυθμιστές του C3 και C5, ο DAF (Decay Accelerating Factor), ο παράγων Β κ.ά. Οι πεντραξίνες Ορισμένες από τις διαλυτές πρωτεΐνες του πλάσματος που διαμεσολαβούν τις αντιδράσεις της φυσικής ανοσίας και αποτελούν το χυμικό σκέλος των εκτελεστικών μηχανισμών είναι και οι πρωτεΐνες της οικογένειας των πεντραξινών. Οι πρωτεΐνες αυτές ανήκουν σε μια φυλογενετικά αρχαία ομάδα ομόλογων πενταμερών πρωτεϊνών, κυριότερες εκ των οποίων είναι η C-αντι δρώσα πρωτεΐνη-crp, το αμυλοειδές του ορού (SAP) και η PTX3. Οι συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα, σε φυσιολογικές συνθήκες, είναι πολύ χαμηλές αλλά 33

ΚλινιΚΗ ΑνΟΣΟλΟγιΑ μπορούν αυξηθούν έως και 1000 φορές σε καταστάσεις λοίμωξης ή άσηπτης φλεγμονής. Επειδή οι μεταβολές αυτές συμπίπτουν με την οξεία εμφάνιση των εκδηλώσεων της φλεγμονής, ονομάζονται πρωτεΐνες οξείας φάσης. Άλλες πρωτεΐνες οξείας φάσης που δεν ανήκουν στην ομάδα των πεντραξινών είναι το ινωδογόνο, η σερουλοπλασμίνη, ο παράγοντας του συμπληρώματος 9, ο παράγοντας Β και η α1 αντιθρυψίνη κ.ά. Η αύξηση των επιπέδων τους στο αίμα οφείλεται σε αυξημένη παραγωγή τους από το ήπαρ κάτω από την επίδραση των κυτταροκινών ιl-1 και ιl-6. Ο ρόλος τους είναι να αναγνωρίζουν μόρια των μικροβίων όπως η φωσφοροχολίνη και η φωσφοαιθολαμίνη και να ενεργοποιούν, παρουσία ιόντων ασβεστίου, το συμπλήρωμα. Επιπλέον, η ΡΤΧ3 συνδέεται με το C1q, με αποπεπτικότα κύτταρα και με ορισμένα μικρόβια και παίζει ρόλο στην άμυνα εναντίον του ασπέργιλλου. Κολλεκτίνες και φικολίνες Οι κολλεκτίνες είναι μια οικογένεια πρωτεϊνών που λειτουργούν σαν διαλυτοί υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων δομών (βλέπε Ανοσολογία λοίμωξης). Το μόριο τους φέρει μια ουρά ομοιάζουσα με το κολλαγόνο ενώ στο καρβοξυτελικό άκρο έχουν δομή C τύπου λεκτίνης. Κυριότερες αντιπρόσωποι είναι η πρωτεΐνη συνδέουσα τη μαννόζη -ΜΒL και οι επιφανειοδραστικές SP-A (Surfactant protein A) και SP-D (Surfactant protein D) που βρίσκονται στις πνευμονικές κυψελίδες. Όταν αναγνωρίσουν τα παθογόνα οι πρωτεΐνες αυτές λειτουργούν σαν οψωνίνες που ενεργοποιούν το συμπλήρωμα. Οι φικολίνες είναι και αυτές πρωτεΐνες του πλάσματος, δομικά παρόμοιες με τις κολλεκτίνες με τη διαφορά ότι η κεφαλή τους προσομοιάζει με το ινωδογόνο. Σαν υποδοχείς παθογόνων, αναγνωρίζουν την ν-ακετυλογλυκοζαμίνη και το λιποτειχοικό οξύ του μικροβιακού κυτταρικού τοιχώματος. Φυσικά αντιβιοτικά μόρια των βλεννογόνων (Mucosal natural antibiotic molecules) Ο οργανισμός παράγει ένα μεγάλο αριθμό μορίων που δρουν ως αντιβιοτικά, τα οποία και καταστρέφουν τα μικρόβια χωρίς να δείχνουν καμία ειδικότητα. Παράγονται από τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας από τα αρχικά στάδια της λοίμωξης και διακρίνονται σε δυο μεγάλες κατηγορίες: τα κατιονικά αμφίφιλα μόρια και τις ντιφενσίνες. 34

Π. ΜΠουρα ΦΥΣιΚΗ ΑνΟΣιΑ Oι Oppenheim και De Yang προτείνουν την εισαγωγή του όρου συναγερμίνες (alarmins) για να χαρακτηρίσουν την ομάδα κατιοντικών πρωτεϊνών που μπορούν να κινητοποιήσουν το ανοσιακό σύστημα. Οι πρωτεΐνες αυτές έχουν τα εξής χαρακτηριστικά: Άμεσες αντιμικροβιακές ιδιότητες, που οφείλονται στην ικανότητα διάσπασης της κυτταρικής μεμβράνης και στη δημιουργία ιοντοδιαπερατών καναλιών και ωσμωτκών φαινόμενων. Ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες, είτε διέγερσης των διαδικασιών της φλεγμονής (έκκριση χημειοκινών, χημειοταξία, απελευθέρωση ισταμίνης) είτε καταστολής της έκκρισης κυτταροκινών, που οδηγεί σε προστασία από τα καταστροφικά φαινόμενα της υπερπαραγωγής TNF-α και IL-1. Διέγερσης της ειδικής ανοσίας, τροποποιώντας τη δράση των δενδριτικών κυττάρων και επάγοντας τη διαφοροποίηση των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων. Συμπερασματικά, οι ντιφενσίνες, αλλά και όλες οι υπόλοιπες συναγερμίνες, ενισχύουν την αρχική μη ειδική απόκριση, επάγοντας τους μεσολαβητές της φλεγμονής όπως η ισταμίνη, οι προσταγλανδίνες, οι χημειοκίνες και ο TNF-α και την φαγοκυτταρική ικανότητα. Κυτταροκίνες Οι κυτταροκίνες είναι πρωτεΐνες που εκκρίνονται από τα κύτταρα της φυσικής και ειδικής ανοσίας και διαμεσολαβούν πολλές από τις λειτουργίες του ανοσιακού συστήματος αλλά και γενικότερα του οργανισμού. Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας έχουν κύριο ρόλο στην ενεργο - ποίηση των ανοσιακών αντιδράσεων που είναι κρίσιμες στα πρώτα στάδια της μόλυνσης, όπως για παράδειγμα η στρατολόγηση και κινητοποίηση των πολυμορφοπύρηνων ή η εμφάνιση συστηματικών φαινομένων όπως ο πυρετός. Οι κυριότερες από τις πρωτεΐνες αυτές είναι οι ιντερφερόνες, ο ΤNF-α, η IL-1 (Πίνακας 5). Παράγονται κυρίως από τα μακροφάγα, τα ουδετερόφιλα, τα νκ κύτταρα, άλλα και από κύτταρα του ενδοθηλίου και των βλεννογόνων. Οι αυτοκρινείς και παρακρινείς τους δράσεις είναι πλειοτροπικές, δηλαδή μπορούν να «επηρεάζουν» ποικίλα κύτταρα παράγοντας άλλοτε άλλα αποτελέσματα. Έτσι για παράδειγμα η IL-6 προκαλεί την παραγωγή της CRP από το ήπαρ, αλλά και την απελευθέρωση ουδετεροφίλων από τον μυελό των οστών. Ο TNF-α συμβάλλει στην εμφάνιση πυρετού μέσω της 35

ΚλινιΚΗ ΑνΟΣΟλΟγιΑ δράσης του στον υποθάλαμο, αλλά και στην ενίσχυση της μικροβιοκτόνου ικανότητας των μακροφάγων. Ο τελικός στόχος είναι η καταπολέμηση των εισβολέων σε αρχικά στάδια αλλά και η εν συνεχεία κινητοποίηση των κυττάρων της ειδικής ανοσίας. Πίνακας 5. Σημαντικές κυτταροκίνες στη φυσική ανοσία. Κυτταροκίνη Κύρια προέλευση Κύριος στόχος Αποτέλεσμα δράσης IFNs τύπου ι ΜΦς (IFNα), Όλα τα κύτταρα αντιϊκή, έκφρασης MHC I (IFNα, IFNβ) ινοβλάστη (IFNβ) νκ ενεργοποίηση IL-15 ΜΦς νκ, Τ-κύτταρα πολλαπλασιασμός IL-12 ΜΦς, ΔΚς νκ, Τ-κύτταρα IFNγ, κυτταροτοξικότητα, CD4+ διαφοροποίηση TNFα ΜΦς, Τ-κύτταρα ΠΜΠς ενεργοποίηση (φλεγμονή) ΕΚ ενεργοποίηση (φλεγμονή, πήξη) υποθάλαμος πυρετός ήπαρ πρωτεΐνες οξείας φάσης (αμυλοειδές Α) μύες, λίπος καταβολισμός (καχεξία) IL-1 ΜΦς ΕΚ ενεργοποίηση (φλεγμονή, πήξη) υποθάλαμος πυρετός ήπαρ πρωτεΐνες οξείας φάσης (αμυλοειδές Α) μύες, λίπος καταβολισμός (καχεξία) IL-6 ΜΦς, ΕΚ, Τ-κύτταρα ώριμα Β-κύτταρα ανάπτυξη ήπαρ πρωτεΐνες οξείας φάσης (ινωδογόνο) IL-18 ΜΦς νκ, Τ-κύτταρα IFNγ, Fas-ligand IL-10 ΜΦς, T-κύτταρα ΜΦς Αναστολή B-κύτταρα ενεργοποίηση ΜΦς: μονοπύρηνα-μακροφάγα, ΠΜΠς: πολυμορφοπύρηνα, ΕΚ: ενδοθηλιακά κύτταρα Τελικά, οι δράσεις των κυττάρων της φυσικής ανοσίας διαμεσολαβούνται, επικουρούνται, και επηρεάζονται από διαλυτές πρωτεΐνες της φυσικής ανοσίας, όπως οι κυτταροκίνες, το σύστημα του συμπληρώματος και οι πρωτεΐνες οξείας φάσης. Η «ενεργοποίηση» των πρωτεϊνών του συμπληρώματος γίνεται από μικροβιακά προϊόντα ή αντισώματα και έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό πρωτεϊνικού συμπλέγματος που δημιουργεί πόρους στην κυτταρική μεμβράνη και προκαλεί λύση των κυττάρων. 36

Π. ΜΠουρα ΦΥΣιΚΗ ΑνΟΣιΑ ΠΡOΤΕΙΝOΜΕΝΗ ΒΙΒΛΙOΓΡΑΦIA Αbbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. 6 th Ed, Updated Ed. Saunders-Elsevier, Philadelphia 2010. Degn SE, Thiel S. Humoral pattern recognition and the complement system. Scand J Immunol. 2013. Gordon S, Martinez FO. Alternative activation of macrophages: mechanism and functions. Immunity. 2010 28; 32(5): 593-604. O Neill LA, Golenbock D, Bowie AG. The history of Toll-like receptors - redefining innate immunity. Nat Rev Immunol. 2013 Jun; 13(6): 453-60. Plüddemann A, Mukhopadhyay S, Gordon S. Innate immunity to intracellular pathogens: macrophage receptors and responses to microbial entry. Immunol Rev. 2011; 240(1): 11-24. Rich RR. Clinical Immunology Principles and Practice. 4 th Ed. Mosby-Elsevier, Philadelphia 2013. 37