ΠΑΡΑΡΣΗΜΑ I ΠΕΡΙΛΗΦΗ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΗΡΙΣΙΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ

ΠΑΡΑΡΣΗΜΑ I ΠΕΡΙΛΗΦΗ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΗΡΙΣΙΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ 1

1. ΟΝΟΜΑΙΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΕΤΣΙΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ Vimpat 50 mg δηζθία επηθαιπκκέλα κε ιεπηφ πκέλην 2. ΠΟΙΟΣΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΟΣΙΚΗ ΤΝΘΕΗ Σν θάζε επηθαιπκκέλν κε ιεπηφ πκέλην δηζθίν πεξηέρεη 50 mg ιαθνζακίδε. Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδφρσλ, βιέπε παξάγξαθν 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΣΕΥΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Δπηθαιπκκέλν κε ιεπηφ πκέλην δηζθίν Ρνδφρξσκν, σνεηδέο, επηθαιπκκέλν κε ιεπηφ πκέλην δηζθίν, ραξαγκέλν κε ηελ έλδεημε SP ζηε κία πιεπξά θαη ην 50 ζηελ άιιε πιεπξά. 4. ΚΛΙΝΙΚΕ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Σν Vimpat ελδείθλπηαη σο ζπκπιεξσκαηηθή αγσγή γηα ηελ ζεξαπεία επηιεπηηθψλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμεο κε ή ρσξίο δεπηεξνγελή γελίθεπζε, ζε αζζελείο κε επηιεςία ειηθίαο 16 εηψλ θαη άλσ. 4.2 Δνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο Γνζνινγία Σν Vimpat πξέπεη λα ιακβάλεηαη δχν θνξέο ηελ εκέξα. H ζπληζηψκελε δφζε έλαξμεο είλαη 50 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα, ε νπνία ζα πξέπεη λα απμεζεί ζε κηα αξρηθή ζεξαπεπηηθή δφζε ησλ 100 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα κεηά απφ κία εβδνκάδα. Αλάινγα κε ηελ αληαπφθξηζε θαη αλνρή ηνπ αζζελνχο, ε δφζε ζπληήξεζεο κπνξεί λα απμεζεί πεξαηηέξσ θαηά 50 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε εβδνκάδα, κέρξη κηα κέγηζηε ζπληζηψκελε εκεξήζηα δφζε ησλ 400 mg (200 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα). Σν Vimpat κπνξεί λα ιεθζεί κε ή ρσξίο ηξνθή. χκθσλα κε ηελ ηζρχνπζα θιηληθή πξαθηηθή, εάλ ην Vimpat πξέπεη λα δηαθνπεί, ζπληζηάηαη απηφ λα γίλεη ζηαδηαθά (π.ρ. ε εκεξήζηα δφζε λα κεησζεί ζηαδηαθά θαηά 200 mg/εβδνκάδα). Δηδηθνί πιεζπζκνί Νεθξηθή δπζιεηηνπξγία Γελ απαηηείηαη ξχζκηζε ηεο δφζεο ζε αζζελείο κε ήπηα έσο κέηξηα λεθξηθή δπζιεηηνπξγία (CL CR >30 ml/min). ε αζζελείο κεζνβαξή λεθξηθή δπζιεηηνπξγία (CL CR 30 ml/min) θαη ζε αζζελείο κε λεθξνπάζεηα ηειηθνχ ζηαδίνπ ζπληζηάηαη κέγηζηε δφζε 250 mg/εκέξα. Γηα αζζελείο κε αλάγθε αηκνδηχιηζεο, ζπληζηάηαη ζπκπιήξσζε θαηά 50% ηεο δηαηξεκέλεο εκεξήζηαο δφζεο ακέζσο κεηά ην ηέινο ηεο αηκνδηχιηζεο. Ζ ζεξαπεία ζε αζζελείο κε λεθξνπάζεηα ηειηθνχ ζηαδίνπ πξέπεη λα ρνξεγείηαη κε πξνζνρή θαζψο ππάξρεη κηθξή θιηληθή εκπεηξία θαη ζπζζψξεπζε ελφο κεηαβνιίηε (ν νπνίνο δελ έρεη γλσζηή θαξκαθνινγηθή δξάζε). ε φινπο ηνπο αζζελείο κε λεθξηθή δπζιεηηνπξγία, ε ηηηινπνίεζε ηεο δφζεο πξέπεη λα γίλεηαη κε πξνζνρή (βιέπε παξάγξαθν 5.2). Ζπαηηθή δπζιεηηνπξγία Γελ απαηηείηαη ξχζκηζε ηεο δφζεο ζε αζζελείο κε ήπηα έσο κέηξηα επαηηθή δπζιεηηνπξγία. Ζ ηηηινπνίεζε ηεο δφζεο ζηνπο αζζελείο απηνχο πξέπεη λα γίλεηαη κε πξνζνρή ιακβάλνληαο ππφςε ηε ζπλππάξρνπζα λεθξηθή δπζιεηηνπξγία. H θαξκαθνθηλεηηθή ηεο ιαθνζακίδεο δελ έρεη αμηνινγεζεί ζε αζζελείο κε ζνβαξή επαηηθή δπζιεηηνπξγία (βιέπε παξάγξαθν 5.2). Ζιηθησκέλνη (ειηθίαο άλσ ησλ 65 εηψλ) 2

Γελ απαηηείηαη κείσζε ηεο δφζεο ζε ειηθησκέλνπο αζζελείο. Ζ εκπεηξία κε ηε ιαθνζακίδε ζηνπο ειηθησκέλνπο αζζελείο κε επηιεςία είλαη πεξηνξηζκέλε. ε ειηθησκέλνπο αζζελείο πξέπεη λα εμεηαζζεί ε ζπζρεηηδφκελε κε ηελ ειηθία κείσζε ηεο λεθξηθήο θάζαξζεο κε αχμεζε ησλ επηπέδσλ AUC (βιέπε Υξήζε ζε αζζελείο κε λεθξηθή δπζιεηηνπξγία" παξαπάλσ θαη παξάγξαθν 5.2). Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Σν Vimpat δε ζπληζηάηαη γηα ρξήζε ζε παηδηά θαη εθήβνπο ειηθίαο θάησ ησλ 16 εηψλ ιφγσ έιιεηςεο ζηνηρείσλ γηα ηελ αζθάιεηα θαη ηελ απνηειεζκαηηθφηεηα ζηηο ειηθηαθέο απηέο νκάδεο. 4.3 Αληελδείμεηο Τπεξεπαηζζεζία ζηε δξαζηηθή νπζία ή ζε θάπνην απφ ηα έθδνρα. Γλσζηφο θνιπνθνηιηαθφο απνθιεηζκφο δεπηέξνπ ή ηξίηνπ βαζκνχ. 4.4 Εηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Εάιε Ζ ζεξαπεία κε ιαθνζακίδε έρεη ζπζρεηηζζεί κε δάιε, ε νπνία ζα κπνξνχζε λα απμήζεη ηελ εθδήισζε ηπραίαο θάθσζεο ή πηψζεσλ. Δπνκέλσο, πξέπεη λα ζπζηαζεί ζηνπο αζζελείο λα πξνζέρνπλ κέρξη λα εμνηθεησζνχλ κε ηηο δπλεηηθέο παξελέξγεηεο ηνπ θαξκάθνπ (βιέπε παξάγξαθν 4.8). Καξδηαθφο ξπζκφο θαη θαξδηαθή αγσγηκφηεηα ε θιηληθέο κειέηεο κε ηε ιαθνζακίδε έρνπλ παξαηεξεζεί επηκεθχλζεηο ηνπ δηαζηήκαηνο PR. Ζ ιαθνζακίδε πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη κε πξνζνρή ζε αζζελείο κε γλσζηά πξνβιήκαηα αγσγηκφηεηαο ή βαξηάο θαξδηνπάζεηαο φπσο ηζηνξηθφ εκθξάγκαηνο ηνπ κπνθαξδίνπ ή θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο. Απαηηείηαη ηδηαίηεξε πξνζνρή θαηά ηελ αληηκεηψπηζε ειηθησκέλσλ αζζελψλ θαζψο κπνξεί λα δηαηξέρνπλ απμεκέλν θίλδπλν θαξδηαθψλ δηαηαξαρψλ ή φηαλ ε ιαθνζακίδε ρξεζηκνπνηείηαη ζε ζπλδπαζκφ κε πξντφληα ηα νπνία είλαη γλσζηφ φηη ζρεηίδνληαη κε επηκήθπλζε ηνπ δηαζηήκαηνο PR. Με βάζε ηελ εκπεηξία κεηά ηελ θπθινθνξία ζηελ αγνξά, έρεη αλαθεξζεί θνιπνθνηιηαθφο απνθιεηζκφο δεπηέξνπ βαζκνχ ή ζνβαξφηεξνο. ε ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ θάξκαθν θιηληθέο κειέηεο κε ηε ιαθνζακίδε ζε αζζελείο κε επηιεςία, δελ αλαθέξζεθαλ θνιπηθή καξκαξπγή ή πηεξπγηζκφο. Δληνχηνηο θαη ηα δχν αλαθέξζεθαλ ζε αλνηθηέο θιηληθέο κειέηεο ζε επηιεπηηθνχο αζζελείο θαη κε βάζε ηελ εκπεηξία κεηά ηελ θπθινθνξία ζηελ αγνξά (βιέπε παξάγξαθν 4.8). Οη αζζελείο πξέπεη λα γλσξίδνπλ ηα ζπκπηψκαηα ηνπ θνιπνθνηιηαθνχ απνθιεηζκνχ δεπηέξνπ βαζκνχ ή ζνβαξφηεξνπ (π.ρ. βξαδχο ή αλψκαινο παικφο, αίζζεζε δάιεο θαη ηάζε πξνο ιηπνζπκία) θαη ηα ζπκπηψκαηα θνιπηθήο καξκαξπγήο θαη θνιπηθνχ πηεξπγηζκνχ (π.ρ. αίζζεκα παικψλ, ηαρήο θαη αλψκαινο παικφο, βξαρχηεηα αλαπλνήο). Αλ παξαηεξεζεί θάπνην απφ ηα παξαπάλσ ζπκπηψκαηα, νη αζζελείο ζα πξέπεη λα ελεκεξψζνπλ άκεζα ηνλ ηαηξφ ηνπο. Απηνθηνληθφο ηδεαζκφο θαη απηνθηνληθή ζπκπεξηθνξά ε αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε ζεξαπεία κε αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα γηα αξθεηέο ελδείμεηο, έρεη αλαθεξζεί απηνθηνληθφο ηδεαζκφο θαη απηνθηνληθέο ζπκπεξηθνξέο. Μηα κεηά αλάιπζε ηπραηνπνηεκέλσλ ειεγρφκελσλ κε εηθνληθφ θάξκαθν θιηληθψλ δνθηκψλ ζε αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα έδεημε κηθξή αχμεζε ηνπ θηλδχλνπ απηνθηνληθνχ ηδεαζκνχ θαη απηνθηνληθήο ζπκπεξηθνξάο. Ο κεραληζκφο κε ηνλ νπνίνλ εθδειψλεηαη ν θίλδπλνο απηφο δελ είλαη γλσζηφο θαη ηα δηαζέζηκα δεδνκέλα δελ απνθιείνπλ ην ελδερφκελν ν θίλδπλνο λα είλαη απμεκέλνο κε ηε ιαθνζακίδε. Γηα ηνλ ιφγν απηφ, νη αζζελείο πξέπεη λα παξαθνινπζνχληαη γηα ζεκεία θαη γηα ζπκπεξηθνξέο απηνθηνληθνχ ηδεαζκνχ θαη πξέπεη λα εμεηαζζεί ε ρνξήγεζε ηεο θαηάιιειεο ζεξαπείαο. Αλ εκθαληζζνχλ ζεκεία απηνθηνληθνχ ηδεαζκνχ ή ζπκπεξηθνξάο, πξέπεη λα ζπζηαζεί ζηνπο αζζελείο (θαη ζηα άηνκα πνπ ηα θξνληίδνπλ) λα δεηήζνπλ ηε ζπκβνπιή ηνπ γηαηξνχ ηνπο (βιέπε παξάγξαθν 4.8). 4.5 Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο 3

Ζ ιαθνζακίδε πξέπεη λα ρνξεγείηαη κε πξνζνρή ζε αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε ζεξαπεία κε θαξκαθεπηηθά πξντφληα ηα νπνία είλαη γλσζηφ φηη ζρεηίδνληαη κε παξάηαζε ηνπ δηαζηήκαηνο PR ( π.ρ. θαξβακαδεπίλε, ιακνηξηγίλε, πξεγθακπαιίλε) θαζψο επίζεο θαη ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ηάμεο Η αληηαξξπζκηθά θαξκαθεπηηθά πξντφληα. Χζηφζν, ε αλάιπζε ππννκάδαο δελ έδεημε απμεκέλε έθηαζε παξάηαζεο ηνπ δηαζηήκαηνο PR ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ηαπηφρξνλα θαξβακαδεπίλε ή ιακνηξηγίλε ζε θιηληθέο δνθηκέο. In vitro δεδνκέλα Σα δεδνκέλα γεληθά ππνδεηθλχνπλ φηη ε ιαθνζακίδε έρεη γεληθά ρακειφ δπλακηθφ αιιειεπίδξαζεο. In vitro κειέηεο ππνδεηθλχνπλ φηη ηα έλδπκα CYP1A2, 2B6, θαη 2C9 δελ επάγνληαη θαη ηα CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, θαη 2E1 δελ αλαζηέιινληαη απφ ηε ιαθνζακίδε ζε ζπγθεληξψζεηο ζην πιάζκα πνπ παξαηεξνχληαη ζε θιηληθέο δνθηκέο. Μηα in vitro κειέηε ππέδεημε φηη ε ιαθνζακίδε δελ κεηαθέξεηαη απφ ηελ P-γιπθνπξσηετλε ζην έληεξν. Σα δεδνκέλα in vitro δείρλνπλ φηη ηα έλδπκα CYP2C9, CYP2C19 θαη CYP3A4 έρνπλ ηε δπλαηφηεηα λα θαηαιχνπλ ην ζρεκαηηζκφ ηνπ Ο- δεζκεζπιν κεηαβνιίηε. In vivo δεδνκέλα Ζ Λαθνζακίδε δελ αλαζηέιιεη νχηε επάγεη ην CYP2C19 θαη 3 Α4, ζε βαζκφ κε ζρεηηθή θιηληθή ζεκαζία. Ζ ιαθνζακίδε δελ επεξέαζε ην AUC ηεο κηδαδνιάκεο (πνπ κεηαβνιίδεηαη απφ ην CYP3A4, ε ιαθνζακίδε ρνξεγήζεθε ζε δφζε 200mg b.i.d) αιιά ην Cmax ηεο κηδαδνιάκεο απμήζεθε ειαθξψο (30%). Ζ ιαθνζακίδε δελ επεξέαζε ηε θαξκαθνθηλεηηθή ηεο νκεπξαδφιεο (κεηαβνιίδεηαη απφ ην CYP2C19 θαη 3 Α4, ε ιαθνζακίδε ρνξεγήζεθε ζε 300mg b.i.d.). To CYP2C19 αλαζηνιέαο ηεο νκεπξαδφιεο (40mg q.d) δελ νδήγεζε ζε κία θιηληθψο ζεκαληηθή αιιαγή ζηελ έθζεζε ζε ιαθνζακίδε. Δπνκέλσο κέηξηνη αλαζηνιείο ηνπ CYP2C19 δελ είλαη πηζαλφ λα επεξεάζνπλ ηε ζπζηεκαηηθή έθζεζε ζηε ιαθνζακίδε ζε θιηληθψο ζρεηηθφ βαζκφ. πληζηάηαη πξνζνρή ζηελ πεξίπησζε ζπγρνξήγεζεο κε ηζρπξνχο θαηαζηνιείο ηνπ CYP2C9 (π.ρ. θινπθνλαδφιε) θαη CYP3A4 (π.ρ. ηηξαθνλαδφιε, θεηνθνλαδφιε, ξηηνλαβίξε, θιαξηζξνκπθίλε), νη νπνίνη κπνξνχλ λα νδεγήζνπλ ζε απμεκέλε ζπζηεκαηηθή έθζεζε ηεο ιαθνζακίδεο. Σέηνηεο αιιειεπηδξάζεηο δελ έρνπλ εμαθξηβσζεί in vivo, αιιά είλαη πηζαλέο βάζεη ησλ δεδνκέλσλ in vitro. Ηζρπξνί επαγσγείο ελδχκσλ φπσο ε ξηθακπηθίλε ή ην St John's wort (Hypericum perforatum) κπνξεί λα κεηψζνπλ ζε κέηξην βαζκφ ηε ζπζηεκαηηθή έθζεζε ηεο ιαθνζακίδεο. Δπνκέλσο, ε έλαξμε ή ε ιήμε ηεο ζεξαπείαο κε απηνχο ηνπο επαγσγείο ελδχκσλ πξέπεη λα γίλεηαη πξνζεθηηθά. Αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα ε δνθηκέο αιιειεπίδξαζεο, ε ιαθνζακίδε δελ επεξέαζε ζεκαληηθά ηηο ζπγθεληξψζεηο ηεο θαξβακαδεπίλεο θαη ηνπ βαιπξντθνχ νμένο ζην πιάζκα. Οη ζπγθεληξψζεηο ηεο ιαθνζακίδεο ζην πιάζκα δελ επεξεάζζεθαλ απφ ηελ θαξβακαδεπίλε θαη απφ ην βαιπξντθφ νμχ. χκθσλα κε κηα αλάιπζε θαξκαθνθηλεηηθήο πιεζπζκνχ ε ζπγρνξεγνχκελε ζεξαπεία κε άιια αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα ηα νπνία είλαη γλσζηνί επαγσγείο ελδχκσλ (θαξβακαδεπίλε, θαηλπηντλε, θαηλνβαξβηηάιε, ζε δηάθνξεο δφζεηο) κείσζε ηελ νιηθή ζπζηεκαηθή έθζεζε ηεο ιαθνζακίδεο θαηά 25%. Απφ ηνπ ζηφκαηνο αληηζπιιεπηηθά ε δνθηκή αιιειεπίδξαζεο δελ παξαηεξήζεθε θιηληθά ζεκαληηθή αιιειεπίδξαζε κεηαμχ ηεο ιαθνζακίδεο θαη ησλ απφ ηνπ ζηφκαηνο αληηζπιιεπηηθψλ αηζηλπινηζηξαδηφιε θαη ιεβνλνξγεζηξέιε. Γελ επεξεάζζεθαλ νη ζπγθεληξψζεηο ηεο πξνγεζηεξφλεο φηαλ ζπγρνξεγήζεθαλ ηα θαξκαθεπηηθά πξντφληα. Άιια Γνθηκέο αιιειεπίδξαζεο έδεημαλ φηη ε ιαθνζακίδε δελ είρε θακία επίδξαζε ζηε θαξκαθνθηλεηηθή ηεο δηγνμίλεο. Γελ παξαηεξήζεθε θιηληθά ζεκαληηθή αιιειεπίδξαζε κεηαμχ ηεο ιαθνζακίδεο θαη ηεο κεηθνξκίλεο. Γελ ππάξρνπλ δεδνκέλα ζρεηηθά κε ηελ αιιειεπίδξαζε ηεο ιαθνζακίδεο κε ην νηλφπλεπκα. 4

Ζ ιαθνζακίδε έρεη ρακειφ βαζκφ ζχλδεζεο κε ηηο πξσηετλεο ηνπ πιάζκαηνο, θάησ ηνπ 15%. Δπνκέλσο, δελ ζεσξείηαη πηζαλφλ λα παξαηεξεζνχλ θιηληθά ζεκαληηθέο αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θάξκαθα ιφγσ αληαγσληζκνχ γηα πεξηνρέο δέζκεπζεο πξσηετλψλ. 4.6 Γνληκόηεηα, θύεζε θαη γαινπρία Κχεζε Κίλδπλνο πνπ ζρεηίδεηαη κε ηελ επηιεςία θαη ηα αληηεπηιεπηηθά θαξκαθεπηηθά πξντφληα γεληθά. Γηα φια ηα αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα, έρεη απνδεηρζεί φηη ζηνπο απνγφλνπο γπλαηθψλ πνπ ιακβάλνπλ ζεξαπεία γηα επηιεςία, ν επηπνιαζκφο δπζπιαζηψλ είλαη δχν έσο ηξεηο θνξέο πςειφηεξνο απφ ην πνζνζηφ 3% ηνπ γεληθνχ πιεζπζκνχ. ηνλ πιεζπζκφ αζζελψλ πνπ ιακβάλεη ζεξαπεία, παξαηεξήζεθε αχμεζε ησλ δπζπιαζηψλ φηαλ ιήθζεθαλ πνιιά θάξκαθα, σζηφζν, ν βαζκφο ζηνλ νπνίν επζχλνληαη ε ζεξαπεία θαη/ή ε λφζνο δελ έρεη δηεπθξηληζζεί. Δπίζεο, ε απνηειεζκαηηθή αληηεπηιεπηηθή ζεξαπεία δελ πξέπεη λα δηαθφπηεηαη, θαζψο ε επηδείλσζε ηεο λφζνπ βιάπηεη ηφζν ηε κεηέξα φζν θαη ην έκβξπν. Κίλδπλνο πνπ ζρεηίδεηαη κε ηε ιαθνζακίδε. Γελ ππάξρνπλ επαξθή ζηνηρεία απφ ηε ρξήζε ηεο ιαθνζακίδεο ζε έγθπεο γπλαίθεο. Μειέηεο ζε δψα δελ θαηέδεημαλ ηεξαηνγφλεο δξάζεηο ζε αξνπξαίνπο ή θνπλέιηα, αιιά παξαηεξήζεθε εκβξπνηνμηθφηεηα ζε αξνπξαίνπο θαη θνπλέιηα ζε δφζεηο πνπ ήηαλ ηνμηθέο γηα ηε κεηέξα (βιέπε παξάγξαθν 5.3). Ο ελδερφκελνο θίλδπλνο γηα ηνλ άλζξσπν είλαη άγλσζηνο. Ζ ιαθνζακίδε δελ πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζχλεο εθηφο εάλ είλαη ζαθψο απαξαίηεην (αλ ην φθεινο γηα ηε κεηέξα αληηζηαζκίδεη ζαθψο ηνλ πηζαλφ θίλδπλν γηα ην έκβξπν). Δάλ κηα γπλαίθα απνθαζίζεη λα κείλεη έγθπνο, ε ρξήζε ηνπ πξντφληνο απηνχ πξέπεη λα επαλεμεηαζζεί πξνζεθηηθά. Θειαζκφο Γελ είλαη γλσζηφ αλ ε ιαθνζακίδε απεθθξίλεηαη ζην αλζξψπηλν κεηξηθφ γάια. Μειέηεο ζε δψα έδεημαλ φηη ε ιαθνζακίδε απεθθξίλεηαη ζην κεηξηθφ γάια. Γηα πξνιεπηηθνχο ιφγνπο, ν ζειαζκφο πξέπεη λα δηαθφπηεηαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο κε ιαθνζακίδε. 4.7 Επηδξάζεηο ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ Σν Vimpat κπνξεί λα έρεη ήπηα έσο κέηξηα επίδξαζε ζηελ ηθαλφηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνχ κεραλψλ. Ζ ζεξαπεία κε Vimpat έρεη ζπζρεηηζζεί κε δάιε ή ζακπή φξαζε. Δπνκέλσο, πξέπεη λα ζπζηαζεί ζηνπο αζζελείο λα κελ νδεγνχλ απηνθίλεηα ή λα ρεηξίδνληαη άιια πηζαλψο επηθίλδπλα κεραλήκαηα κέρξηο φηνπ λα εμνηθεησζνχλ κε ηηο δξάζεηο ηνπ Vimpat ζηελ ηθαλφηεηά ηνπο λα δηεμάγνπλ ηηο δξαζηεξηφηεηεο απηέο. 4.8 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο Πεξίιεςε ηνπ πξνθίι αζθάιεηαο Με βάζε αλάιπζε ζπγθεληξσηηθψλ δεδνκέλσλ θιηληθψλ δνθηκψλ ειεγρφκελσλ κε εηθνληθφ θάξκαθν ζε 1.308 αζζελείο κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο, ζπλνιηθά ην 61,9% ησλ αζζε«ψλ πνπ ηπραηνπνηήζεθαλ γηα λα ιάβνπλ ιαθνζακίδε θαη ην 35,2% ησλ αζζελψλ πνπ ηπραηνπνηήζεθαλ γηα λα ιάβνπλ εηθνληθφ θάξκαθν αλέθεξαλ ηνπιάρηζηνλ 1 αλεπηζχκεηε ελέξγεηα. Οη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο πνπ αλαθέξζεθαλ ζπρλφηεξα κε ηε ζεξαπεία κε ιαθνζακίδε ήηαλ δάιε, θεθαιαιγία, λαπηία θαη δηπισπία. Απηέο ήηαλ ζπλήζσο ήπηαο έσο κέηξηαο έληαζεο. Οξηζκέλεο ήηαλ δνζνεμαξηψκελεο θαη κπνξνχζαλ λα αλαθνπθηζζνχλ κε κείσζε ηεο δφζεο. Ζ ζπρλφηεηα θαη ε βαξχηεηα ησλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ απφ ην Κεληξηθφ Νεπξηθφ χζηεκα θαη ην γαζηξεληεξηθφ ζχζηεκα ππνρσξνχζαλ ηηο πεξηζζφηεξεο θνξέο κε ηελ πάξνδν ηνπ ρξφλνπ. ε φιεο ηηο ειεγρφκελεο κειέηεο, ην πνζνζηφ δηαθνπήο εμαηηίαο αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ ήηαλ 12,2% γηα ηνπο αζζελείο πνπ είραλ ηπραηνπνηεζεί γηα λα ιάβνπλ ιαθνζακίδε θαη 1,6% γηα ηνπο αζζελείο πνπ είραλ ηπραηνπνηεζεί γηα λα ιάβνπλ εηθνληθφ θάξκαθν. Ζ ζπρλφηεξε αλεπηζχκεηε ελέξγεηα πνπ νδήγεζε ζε δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο κε ηε ιαθνζακίδε ήηαλ ε δάιε. Πίλαθαο αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ 5

ηνλ παξαθάησ πίλαθα παξαηίζεληαη νη ζπρλφηεηεο ησλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ, νη νπνίεο πξνθχπηνπλ απφ ηα ζπγθεληξσηηθά δεδνκέλα ειεγρφκελσλ κε εηθνληθφ θάξκαθν θιηληθψλ δνθηκψλ κε ζπρλφηεηα 1% ζηελ νκάδα ηεο ιαθνζακίδεο θαη πνπ είλαη > 1% πεξηζζφηεξν απφ ην εηθνληθφ θάξκαθν θαη απφ ηα δεδνκέλα κεηά ηελ θπθινθνξία ηνπ θαξκάθνπ.οη ζπρλφηεηεο νξίδνληαη σο εμήο: πνιχ ζπρλή ( 1/10), ζπρλή ( 1/100 έσο <1/10), φρη ζπρλή ( 1 /1.000 έσο <1/100). Δληφο θάζε θαηεγνξίαο ζπρλφηεηαο εκθάληζεο, νη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο παξαηίζεληαη θαηά θζίλνπζα ζεηξά ζνβαξφηεηαο. Καηεγνξία / νξγαληθφ ζχζηεκα Πνιχ πρλέο πρλέο Όρη ζπρλέο Γηαηαξαρέο ηνπ αλνζνπνηεηηθνχ ζπζηήκαηνο Φπρηαηξηθέο δηαηαξαρέο Καηάζιηςε πγρπηηθή θαηάζηαζε (1) Αυπλία (2) Τπεξεπαηζζεζία ζε θάξκαθν Δπηζεηηθφηεηα (2) Γηέγεξζε (2) Δπθνξηθή ζπλαηζζεκαηηθή δηάζεζε (2) Φπρσζηθή δηαηαξαρή (2) Απφπεηξα απηνθηνλίαο (2) Απηνθηνληθφο ηδεαζκφο (2) Γηαηαξαρέο ηνπ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο Εάιε Κεθαιαιγία Γηαηαξαρή ηζνξξνπίαο Με θπζηνινγηθφο ζπληνληζκφο Δπεξεαζκέλε κλήκε Ννεηηθή δηαηαξαρή Τπλειία Σξφκνο Νπζηαγκφο Τπναηζζεζία (1) Γπζαξζξία (1) Γηάζπαζε ηεο πξνζνρήο (1) Οθζαικηθέο δηαηαξαρέο Γηπισπία Όξαζε ζακπή Γηαηαξαρέο ηνπ σηφο θαη ηνπ ιαβπξίλζνπ Ίιηγγνο Δκβνέο (1) Γηαηαξαρέο θαξδηαθνχ ξπζκνχ Γηαηαξαρέο ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζπζηήκαηνο Γηαηαξαρέο ηνπ ήπαηνο θαη ησλ ρνιεθφξσλ Ναπηία Έκεηνο Γπζθνηιηφηεηα Μεηεσξηζκφο Γπζπεςία (1) Ξεξνζηνκία (1) Κνιπνθνηιηαθφο απνθιεηζκφο (2) Βξαδπθαξδία (2) Κνιπηθή Μαξκαξπγή (2) Κνιπηθφο Πηεξπγηζκφο (2) Γνθηκαζία επαηηθήο ιεηηνπξγίαο κε θπζηνινγηθή 6

Γηαηαξαρέο ηνπ δέξκαηνο θαη ηνπ ππνδφξηνπ ηζηνχ Γηαηαξαρέο ηνπ κπνζθειεηηθνχ ζπζηήκαηνο θαη ηνπ ζπλδεηηθνχ ηζηνχ Γεληθέο δηαηαξαρέο θαη θαηαζηάζεηο ηεο νδνχ ρνξήγεζεο Καθψζεηο, δειεηεξηάζεηο θαη επηπινθέο ζεξαπεπηηθψλ ρεηξηζκψλ Κλεζκφο Αγγεηννίδεκα (2) Δμάλζεκα (1) Κλίδσζε (2) Μπηθνί ζπαζκνί (1) Γηαηαξαρή ηνπ βαδίζκαηνο Δμαζζέληζε Κφπσζε Δπεξεζηζηφηεηα (1) Πηψζε Ρήμε δέξκαηνο (1) δπλεηηθά ζεκαληηθέο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο έρνπλ παξαηεξεζεί λα θαηαγξάθνληαη ζε θιηληθέο κειέηεο κε ζπρλφηεηα πνπ δελ πιεξεί ηα θξηηήξηα πνπ αλαθέξνληαη παξαπάλσ (2) αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο έρνπλ θαηαγξαθεί απφ ηα δεδνκέλα κεηά ηελ θπθινθνξία ηνπ θαξκάθνπ Πεξηγξαθή επηιεγκέλσλ αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ Ζ ρξήζε ηεο ιαθνζακίδεο ζρεηίδεηαη κε δνζνεμαξηψκελε αχμεζε ηνπ δηαζηήκαηνο PR. Μπνξεί λα παξαηεξεζνχλ αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο πνπ ζρεηίδνληαη κε παξάηαζε ηνπ δηαζηήκαηνο PR (π.ρ. θνιπνθνηιηαθφο απνθιεηζκφο, ζπγθνπή, βξαδπθαξδία). ε θιηληθέο κειέηεο ζε αζζελείο κε επηιεςία, ην πνζνζηφ ζπρλφηεηαο εκθάληζεο ηνπ αλαθεξφκελνπ θνιπνθνηιηαθνχ απνθιεηζκνχ πξψηνπ βαζκνχ δελ είλαη ζπρλφ, δειαδή 0,7%, 0%, 0,5% θαη 0% γηα ηε ιαθνζακίδε 200 mg, 400 mg, 600 mg ή ην εηθνληθφ θάξκαθν, αληηζηνίρσο. ηηο κειέηεο απηέο δελ παξαηεξήζεθε θνιπνθνηιηαθφο απνθιεηζκφο δεπηέξνπ ή κεγαιχηεξνπ βαζκνχ. Χζηφζν, ε εκπεηξία κεηά ηελ έλαξμε θπθινθνξίαο ηνπ θαξκάθνπ αλαθέξεη πεξηπηψζεηο θνιπνθνηιηαθνχ απνθιεηζκνχ δεπηέξνπ ή ηξίηνπ βαζκνχ ζπζρεηηδφκελνπ κε ηε ιαθνζακίδε. ηηο θιηληθέο κειέηεο, ην πνζνζηφ ζπρλφηεηαο εκθάληζεο ζπγθνπήο δελ είλαη ζπρλφ θαη δελ παξαηεξήζεθε δηαθνξά κεηαμχ ησλ επηιεπηηθψλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ ιαθνζακίδε (0,1 %) θαη εθείλσλ πνπ έιαβαλ εηθνληθφ θάξκαθν (0,3%). ε βξαρπρξφληεο θιηληθέο κειέηεο, δελ έρνπλ αλαθεξζεί θνιπηθή καξκαξπγή ή θνιπηθφο πηεξπγηζκφο. Δληνχηνηο, θαη ηα δχν έρνπλ αλαθεξζεί ζε αλνηθηέο κειέηεο ζε επηιεπηηθνχο αζζελείο θαη θαηά ηελ εκπεηξία κεηά ηελ θπθινθνξία ζηελ αγνξά. Με θπζηνινγηθέο εξγαζηεξηαθέο δνθηκαζίεο Με θπζηνινγηθέο εξγαζηεξηαθέο δνθηκαζίεο ηεο επαηηθήο ιεηηνπξγίαο έρνπλ παξαηεξεζεί ζε ειεγρφκελεο κειέηεο κε ιαθνζακίδε, ζε ελήιηθεο αζζελείο κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο νη νπνίνη έιαβαλ ηαπηφρξνλα 1 έσο 3 αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα. Απμήζεηο ηνπ ALT ζε 3XULN εκθαλίζηεθαλ ζε πνζνζηφ 0,7% (7/935) ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ Vimpat θαη 0% ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ εηθνληθφ θάξκαθν. Αληηδξάζεηο πνιπζπζηεκαηηθήο ππεξεπαηζζεζίαο Αληηδξάζεηο πνιπζπζηεκαηηθήο ππεξεπαηζζεζίαο έρνπλ αλαθεξζεί ζε αζζελείο ζε ζεξαπεία κε θάπνηνπο αληηεπηιεπηηθνχο παξάγνληεο. Απηέο νη αληηδξάζεηο πνηθίιινπλ σο πξνο ηα ζπκπηψκαηα, αιιά παξνπζηάδνληαη ηππηθά κε ππξεηφ θαη εμάλζεκα θαη κπνξνχλ λα ζπλδπαζηνχλ κε ηελ εκπινθή δηαθφξσλ ζπζηεκάησλ. Πηζαλέο πεξηπηψζεηο έρνπλ αλαθεξζεί ζπαλίσο κε ηε ιαθνζακίδε. ε πεξίπησζε ππφληαο κηαο αληίδξαζεο πνιπζπζηεκαηηθήο ππεξεπαηζζεζίαο, ε ρνξήγεζε ιαθνζακίδεο πξέπεη λα δηαθνπεί. 4.9 Τπεξδνζνινγία Τπάξρεη πεξηνξηζκέλε θιηληθή εκπεηξία γηα ηελ ππεξδνζνινγία κε ιαθνζακίδε ζηνλ άλζξσπν. Σα θιηληθά ζπκπηψκαηα (δάιε θαη λαπηία) κεηά απφ ηε ρνξήγεζε δφζεσλ 1200 mg/εκέξα ζρεηίδνληαλ θπξίσο κε ην θεληξηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα θαη ην γαζηξεληεξηθφ ζχζηεκα θαη ππνρσξνχζαλ ρσξίο λα απαηηείηαη ξχζκηζε ηεο δφζεο. Ζ πςειφηεξε ππεξδνζνινγία πνπ αλαθέξζεθε ζην πξφγξακκα θιηληθήο αλάπηπμεο γηα ηε ιαθνζακίδε 7

ήηαλ 12 g, πνπ ειήθζεζαλ ζε ζπλδπαζκφ κε ηνμηθέο δφζεηο πνιιψλ άιισλ αληηεπηιεπηηθψλ θαξκάθσλ. Ο αζζελήο αξρηθά ήηαλ ζε θσκαηψδε θαηάζηαζε θαη αλέξξσζε πιήξσο ρσξίο κφληκα επαθφινπζα. Γελ ππάξρεη εηδηθφ αληίδνην γηα ηελ ππεξδνζνινγία κε ιαθνζακίδε. Ζ αληηκεηψπηζε ηεο ππεξδνζνινγίαο ηεο ιαθνζακίδεο πξέπεη λα πεξηιακβάλεη γεληθά ππνζηεξηθηηθά κέηξα θαη κπνξεί λα πεξηιακβάλεη θαη αηκνδηχιηζε, αλ απαηηείηαη (βιέπε παξάγξαθν 5.2). 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕ ΙΔΙΟΣΗΣΕ 5.1 Φαξκαθνδπλακηθέο ηδηόηεηεο Φαξκαθνζεξαπεπηηθή θαηεγνξία: Άιια Αληηεπηιεπηηθά, Κσδηθφο ATC : N03AX18 Ζ δξαζηηθή νπζία, ιαθνζακίδε (R-2-αθεηακηδν-N-βελδπιν-3-κεζνμππξνπηνλακίδε) είλαη έλα ιεηηνπξγηθφ ακηλνμχ. Μεραληζκφο δξάζεο Ο αθξηβήο κεραληζκφο κέζσ ηνπ νπνίνπ ε ιαθνζακίδε αζθεί ηελ αληηεπηιεπηηθή ηεο δξάζε ζηνλ άλζξσπν αλακέλεηαη λα δηεπθξηληζηεί πιήξσο. In vitro ειεθηξνθπζηνινγηθέο κειέηεο έρνπλ δείμεη φηη ε ιαθνζακίδε εληζρχεη εθιεθηηθά ηελ βξαδεία απελεξγνπνίεζε ησλ ηαζενειεγρφκελσλ δηαχισλ λαηξίνπ, κε απνηέιεζκα ηε ζηαζεξνπνίεζε ησλ λεπξσληθψλ κεκβξαλψλ νη νπνίεο παξνπζηάδνπλ επθνιία ζηε δηέγεξζε. Φαξκαθνδπλακηθέο επηδξάζεηο Ζ ιαθνζακίδε παξείρε πξνζηαζία έλαληη ησλ επηιεπηηθψλ θξίζεσλ ζε επξχ θάζκα κνληέισλ δψσλ εζηηαθψλ θαη πξσηνγελψο γεληθεπκέλσλ επηιεπηηθψλ θξίζεσλ θαη θξίζεσλ κε θαζπζηεξεκέλε ππξνδφηεζε. ε κε θιηληθά πεηξάκαηα, ε ιαθνζακίδε φηαλ ζπλδπάζζεθε κε ηε ιεβεηηξαζεηάκε, ηελ θαξβακαδεπίλε, ηε θαηλπηντλε, ην βαιπξντθφ, ηε ιακνηξηγίλε, ηελ ηνπηξακάηε ή ηελ γθακπαπεληίλε παξαηεξήζεθαλ ζπλεξγηζηηθέο ή πξνζζεηηθέο αληηζπαζκσδηθέο επηδξάζεηο. Κιηληθή απνηειεζκαηηθφηεηα θαη αζθάιεηα Ζ απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ Vimpat σο επηθνπξηθή ζεξαπεία ζηηο ζπληζηψκελεο δφζεηο (200 mg/εκέξα, 400 mg/εκέξα) ηεθκεξηψζεθε ζε 3 πνιπθεληξηθέο, ηπραηνπνηεκέλεο, ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ θάξκαθν θιηληθέο δνθηκέο, κε πεξίνδν ζπληήξεζεο 12 εβδνκάδσλ. Σν Vimpat 600 mg/εκέξα απνδείρζεθε επίζεο απνηειεζκαηηθφ ζε ειεγρφκελεο θιηληθέο δνθηκέο ζαλ ζπκπιεξσκαηηθή ζεξαπεία, αλ θαη ε απνηειεζκαηηθφηεηα ήηαλ παξφκνηα κε εθείλε ηεο δφζεο ησλ 400 mg/εκέξα θαη νη αζζελείο ήηαλ ιηγφηεξν πηζαλφ λα αλερζνχλ ηε δφζε απηή εμαηηίαο αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ πνπ ζρεηίδνληαη κε ην ΚΝ θαη ην γαζηξεληεξηθφ. Δπνκέλσο, ε δφζε ησλ 600mg / εκέξα δε ζπληζηάηαη. Ζ κέγηζηε ζπληζηψκελε δφζε είλαη 400 mg/εκέξα. Οη δνθηκέο απηέο, φπνπ ζπκκεηείραλ 1308 αζζελείο κε ηζηνξηθφ επηιεπηηθψλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμεο θαηά κέζν φξν 23 εηψλ, είραλ ζρεδηαζζεί γηα λα εθηηκεζεί ε απνηειεζκαηηθφηεηα θαη ε αζθάιεηα ηεο ιαθνζακίδεο, φηαλ ρνξεγήζεθε ηαπηφρξνλα κε 1-3 αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα ζε αζζελείο κε κε ειεγρφκελεο επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο κε ή ρσξίο δεπηεξνγελή γελίθεπζε. Σν ζπλνιηθφ πνζνζηφ αζζελψλ κε κείσζε θαηά 50% ηεο ζπρλφηεηαο ησλ επηιεπηηθψλ θξίζεσλ ήηαλ 23%, 34% θαη 40% γηα ην εηθνληθφ θάξκαθν, ηε ιαθνζακίδε 200 mg/εκέξα, θαη ηε ιαθνζακίδε 400 mg/εκέξα. Γελ ππάξρνπλ επαξθή δεδνκέλα φζνλ αθνξά ηελ απφζπξζε ησλ ζπγρνξεγνχκελσλ αληηεπηιεπηηθψλ θαξκαθεπηηθψλ πξντφλησλ πξνθεηκέλνπ λα επηηεπρζεί ε κνλνζεξαπεία κε ηε ιαθνζακίδε. 5.2 Φαξκαθνθηλεηηθέο ηδηόηεηεο Απνξξφθεζε Ζ ιαθνζακίδε απνξξνθάηαη ηαρέσο θαη πιήξσο κεηά ηελ απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξήγεζε. Ζ βηνδηαζεζηκφηεηα ησλ απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξεγνχκελσλ δηζθίσλ ιαθνζακίδεο είλαη πεξίπνπ 100%. Μεηά ηελ απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξήγεζε, ε ζπγθέληξσζε ηεο ακεηάβιεηεο ιαθνζακίδεο ζην πιάζκα απμάλεη ηαρέσο θαη θζάλεη ζε επίπεδα C max πεξίπνπ 0,5 έσο 4 ψξεο κεηά ηε ρνξήγεζε. Σα δηζθία Vimpat θαη ην πφζηκν ζηξφπη είλαη βηντζνδχλακα. Ζ ιήςε ηξνθήο δελ επεξεάδεη ηνλ βαζκφ θαη ηελ 8

έθηαζε ηεο απνξξφθεζεο. Καηαλνκή Ο φγθνο θαηαλνκήο είλαη πεξίπνπ 0,6 L/kg. Ζ ιαθνζακίδε ζπλδέεηαη θαηά ιηγφηεξν απφ 15% κε ηηο πξσηεΐλεο ηνπ πιάζκαηνο. Βηνκεηαηξνπή Σν 95% ηεο δφζεο απεθθξίλεηαη ζηα νχξα σο θάξκαθν θαη κεηαβνιίηεο. Ο κεηαβνιηζκφο ηεο ιαθνζακίδεο δελ έρεη ραξαθηεξηζζεί πιήξσο. Οη θχξηεο νπζίεο πνπ απεθθξίλνληαη ζηα νχξα είλαη ε ακεηάβιεηε ιαθνζακίδε (πεξίπνπ 40% ηεο δφζεο) θαη ν O-δεζκεζπιν κεηαβνιίηεο ηεο ιηγφηεξν απφ 30%. Έλα πνιηθφ θιάζκα πνπ ππνζηεξίρζεθε φηη ήηαλ παξάγσγα ζεξίλεο επζπλφηαλ γηα πεξίπνπ ην 20% ηεο πνζφηεηαο πνπ αλεβξέζεθε ζηα νχξα, αιιά εληνπίζζεθε ζε κηθξέο κφλν πνζφηεηεο (0-2%) ζην αλζξψπηλν πιάζκα νξηζκέλσλ αζζελψλ. Μηθξέο πνζφηεηεο (0,5-2%) επηπξφζζεησλ κεηαβνιηηψλ βξέζεθαλ ζηα νχξα. Γεδνκέλα in vitro δείρλνπλ φηη ην CYP2C9, ηo CYP2C19 θαη ην CYP3A4 έρνπλ ηε δπλαηφηεηα λα θαηαιχνπλ ην ζρεκαηηζκφ ηνπ O-δεζκεζπιν κεηαβνιίηε, αιιά δελ έρεη εμαθξηβσζεί in vivo πνην ηζνέλδπκν επζχλεηαη θπξίσο. Χζηφζν, δελ παξαηεξήζεθε θιηληθά ζεκαληηθή δηαθνξά ζηελ έθζεζε ζηε ιαθνζακίδε φηαλ ε θαξκαθνθηλεηηθή ηεο ζπγθξίζεθε κεηαμχ αηφκσλ κε έληνλν κεηαβνιηζκφ (EMs, κε ιεηηνπξγηθφ CYP2C19) θαη αηφκσλ κε πησρφ κεηαβνιηζκφ (PMs, κε έιιεηςε ιεηηνπξγηθνχ CYP2C19). Δπηπιένλ, κηα δνθηκή αιιειεπίδξαζεο κε ηελ νκεπξαδφιε (αλαζηνιέαο ηνπ CYP2C19) έδεημε φηη δελ παξαηεξήζεθαλ θιηληθά ζεκαληηθέο κεηαβνιέο ζηηο ζπγθεληξψζεηο ηεο ιαθνζακίδεο ζην πιάζκα, γεγνλφο πνπ ζεκαίλεη φηη ε ζεκαζία ηεο νδνχ απηήο είλαη κηθξή. Ζ ζπγθέληξσζε ηεο Ο- δεζκεζπιν-ιαθνζακίδεο ζην πιάζκα είλαη πεξίπνπ 15% ηεο ζπγθέληξσζεο ηεο ιαθνζακίδεο ζην πιάζκα. Ο θχξηνο κεηαβνιίηεο δελ έρεη γλσζηή θαξκαθνινγηθή δξάζε. Απέθθξηζε H ιαθνζακίδε απεθθξίλεηαη θπξίσο απφ ηε ζπζηεκαηηθή θπθινθνξία κε λεθξηθή απέθθξηζε θαη βηνκεηαζρεκαηηζκφ. Μεηά ηελ απφ ηνπ ζηφκαηνο θαη ελδνθιέβηα ρνξήγεζε ηεο ξαδηνζεκαζκέλεο ιαθνζακίδεο, πεξίπνπ ην 95% ηεο ξαδηελέξγεηαο πνπ ρνξεγήζεθε αλεπξέζεθε ζηα νχξα θαη ιηγφηεξν απφ ην 0,5% ζηα θφπξαλα. H εκηπεξίνδνο δσήο απνβνιήο ηνπ ακεηάβιεηνπ θαξκάθνπ είλαη πεξίπνπ 13 ψξεο. Ζ θαξκαθνθηλεηηθή είλαη αλάινγε ηεο δφζεο θαη ζηαζεξή ζην ρξφλν, κε ρακειή δηαθχκαλζε ζην ίδην ην άηνκν ή κεηαμχ δηαθνξεηηθψλ αηφκσλ. Οη ζπγθεληξψζεηο ζηαζεξήο θαηάζηαζεο ζην πιάζκα επηηπγράλνληαη 3 εκέξεο κεηά απφ ρνξήγεζε δχν θνξέο ηελ εκέξα. Ζ ζπγθέληξσζε ζην πιάζκα απμάλεη κε έλαλ παξάγνληα ζπζζψξεπζεο πεξίπνπ 2. Φαξκαθνθηλεηηθή ζε εηδηθέο νκάδεο αζζελψλ Φχιν Κιηληθέο δνθηκέο θαηέδεημαλ φηη ην θχιν δελ αζθεί θιηληθά ζεκαληηθή επίδξαζε ζηηο ζπγθεληξψζεηο ηεο ιαθνζακίδεο ζην πιάζκα. Νεθξηθή δπζιεηηνπξγία H AUC ηεο ιαθνζακίδεο απμήζεθε θαηά πεξίπνπ 30% ζηνπο αζζελείο κε ήπηα θαη κέηξηα θαη θαηά 60% ζηνπο αζζελείο κε ζνβαξή λεθξηθή δπζιεηηνπξγία θαη ζηνπο αζζελείο κε λεθξνπάζεηα ηειηθνχ ζηαδίνπ, γηα ηνπο νπνίνπο απαηηείηαη αηκνδηχιηζε, ζε ζχγθξηζε κε ηα πγηή άηνκα, ελψ ε C max παξέκεηλε αλεπεξέαζηε. Ζ ιαθνζακίδε απνκαθξχλεηαη απνηειεζκαηηθά απφ ην πιάζκα κε αηκνδηχιηζε. Μεηά απφ ζπλεδξία αηκνδηχιηζεο 4 σξψλ, ε AUC ηεο ιαθνζακίδεο κεηψλεηαη θαηά πεξίπνπ 50%. Δπνκέλσο, κεηά απφ ηελ αηκνδηχιηζε απαηηείηαη ε ζπκπιήξσζε ηεο δφζεο (βιέπε παξάγξαθν 4.2). Ζ έθζεζε ηνπ Ο- δεζκεζπιν κεηαβνιίηε ήηαλ θαηά αξθεηέο θνξέο απμεκέλε ζε αζζελείο κε κέηξηα θαη ζνβαξή λεθξηθή δπζιεηηνπξγία. Δλ ηε απνπζία αηκνδηχιηζεο ζε αζζελείο κε λεθξνπάζεηα ηειηθνχ ζηαδίνπ, ηα επίπεδα ήηαλ απμεκέλα θαη απμάλνληαλ ζπλερψο θαηά ηε δηάξθεηα ηεο δεηγκαηνιεςίαο 24-ψξνπ. Γελ είλαη γλσζηφ αλ ε απμεκέλε έθζεζε ζην κεηαβνιίηε ζε αζζελείο κε λεθξνπάζεηα ηειηθνχ ζηαδίνπ ζα νδεγήζεη ζε αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο, αιιά δελ έρεη πξνζδηνξηζζεί ε θαξκαθνινγηθή δξάζε ηνπ κεηαβνιίηε. 9

Ζπαηηθή δπζιεηηνπξγία ηνπο αζζελείο κε κέηξηα επαηηθή δπζιεηηνπξγία (Child-Pugh B) παξαηεξήζεθαλ πςειφηεξεο ζπγθεληξψζεηο ηεο ιαθνζακίδεο ζην πιάζκα (πεξίπνπ θαηά 50% πςειφηεξε AUC norm ). Ζ πςειφηεξε έθζεζε νθεηιφηαλ ελ κέξεη ζηε κεησκέλε λεθξηθή ιεηηνπξγία ζηνπο αζζελείο πνπ ζπκκεηείραλ ζηηο κειέηεο. Ζ κείσζε ηεο κε-λεθξηθήο θάζαξζεο ζηνπο αζζελείο ηεο κειέηεο εθηηκήζεθε φηη νδεγνχζε ζε 20% αχμεζε ζηελ ηηκή AUC ηεο ιαθνζακίδεο. H θαξκαθνθηλεηηθή ηεο ιαθνζακίδεο δελ έρεη αμηνινγεζεί ζε αζζελείο κε ζνβαξή επαηηθή δπζιεηηνπξγία (βιέπε παξάγξαθν 4.2). Ζιηθησκέλνη (ειηθίαο άλσ ησλ 65 εηψλ) ε κειέηε ζε ειηθησκέλνπο άλδξεο θαη γπλαίθεο ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ 4 αζζελψλ ειηθίαο >75 εηψλ, ε ηηκή AUC ήηαλ πεξίπνπ θαηά 30 θαη 50%, απμεκέλε ζε ζχγθξηζε κε ηνπο άλδξεο λεαξήο ειηθίαο, αληίζηνηρα. Απηφ ζρεηίδεηαη ελ κέξεη κε ην ρακειφηεξν ζσκαηηθφ βάξνο. Ζ ξπζκηζκέλε γηα ην ζσκαηηθφ βάξνο δηαθνξά είλαη 26 θαη 23%, αληηζηνίρσο. Παξαηεξήζεθε επίζεο απμεκέλε δηαθχκαλζε ζηελ έθζεζε. ηε κειέηε απηή, ε λεθξηθή θάζαξζε ηεο ιαθνζακίδεο ήηαλ ειαθξά κφλν κεησκέλε ζε ειηθησκέλα άηνκα. Γελ ζεσξείηαη απαξαίηεηε ε γεληθή κείσζε ηεο δφζεο εθηφο θαη αλ ελδείθλπηαη εμαηηίαο ηεο κεησκέλεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο (βιέπε παξάγξαθν 4.2). 5.3 Πξνθιηληθά δεδνκέλα γηα ηελ αζθάιεηα ηηο κειέηεο ηνμηθφηεηαο, νη ζπγθεληξψζεηο ηεο ιαθνζακίδεο πνπ επηηεχρζεθαλ ζην πιάζκα ήηαλ παξφκνηεο ή νξηαθά κφλν πςειφηεξεο απφ εθείλεο πνπ παξαηεξήζεθαλ ζε αζζελείο, δεδνκέλν πνπ αθήλεη ρακειά ή αλχπαξθηα πεξηζψξηα γηα ηελ έθζεζε ηνπ αλζξψπνπ. ε κηα θαξκαθνινγηθή κειέηε αζθαιείαο κε ελδνθιέβηα ρνξήγεζε ιαθνζακίδεο ζε ζθχινπο πνπ βξίζθνληαλ ζε θαηάζηαζε αλαηζζεζίαο, παξαηεξήζεθαλ παξνδηθέο απμήζεηο ζην δηάζηεκα PR θαη ζην ζχκπιεγκα QRS θαη κεηψζεηο ζηελ αξηεξηαθή πίεζε πνπ θαηά πάζα πηζαλφηεηα νθείινληαλ ζηελ θαηαζηαιηηθή δξάζε ζηνλ θαξδηαθφ κπ. Οη παξνδηθέο απηέο κεηαβνιέο μεθίλεζαλ ζην ίδην εχξνο ζπγθέληξσζεο φπσο κεηά ηε κέγηζηε ζπληζηψκελε θιηληθή δφζε. ε ζθχινπο ζε θαηάζηαζε αλαηζζεζίαο θαη ζε πεζίθνπο Cynomolgus, ζε ελδνθιέβηα ρνξεγνχκελεο δφζεηο 15-60 mg/kg, κε ηηο νπνίεο επηβξαδχλζεθε ε θνιπηθή θαη θνηιηαθή αγσγηκφηεηα, παξαηεξήζεθαλ θνιπνθνηιηαθφο απνθιεηζκφο θαη δηάζρηζε. ηηο κειέηεο ηνμηθφηεηαο επαλαιακβαλφκελσλ δφζεσλ, παξαηεξήζεθαλ ήπηεο, αλαζηξέςηκεο επαηηθέο αιινηψζεηο ζε αξνπξαίνπο, ε αξρηθή έθζεζε ησλ νπνίσλ ζην θάξκαθν ήηαλ 3 θνξέο κεγαιχηεξε απφ ηελ θιηληθή έθζεζε. Οη αιινηψζεηο απηέο πεξηειάκβαλαλ αχμεζε ηνπ βάξνπο ηνπ νξγάλνπ, ππεξηξνθία ησλ επαηνθπηηάξσλ, απμήζεηο ζηηο ζπγθεληξψζεηο ησλ επαηηθψλ ελδχκσλ ζηνλ νξφ θαη απμήζεηο ζηηο ηηκέο νιηθήο ρνιεζηεξφιεο θαη ηξηγιπθεξηδίσλ. Δθηφο απφ ηελ ππεξηξνθία ησλ επαηνθπηηάξσλ, δελ παξαηεξήζεθαλ άιιεο ηζηνπαζνινγηθέο αιινηψζεηο. ε κειέηεο αλαπαξαγσγηθήο θαη αλαπηπμηαθήο ηνμηθφηεηαο ζε ηξσθηηθά θαη θνπλέιηα, δελ παξαηεξήζεθαλ ηεξαηνγφλεο δξάζεηο, αιιά παξαηεξήζεθε αχμεζε ηνπ αξηζκνχ ησλ ζλεζηγελψλ λενγλψλ θαη ησλ πεξηγελλεηηθψλ ζαλάησλ ησλ λενγλψλ θαζψο επίζεο θαη ειαθξά κεησκέλν κέγεζνο ησλ δσληαλψλ λενγλψλ, θαη κεησκέλν ζσκαηηθφ βάξνο ησλ λενγλψλ, φηαλ ρνξεγήζεθαλ ηνμηθέο γηα ηε κεηέξα δφζεηο ζε αξνπξαίνπο, νη νπνίεο αληαπνθξίλνληαλ ζε επίπεδα ζπζηεκαηηθήο έθζεζεο παξφκνηα κε εθείλα πνπ αλακέλνληαη γηα ηελ θιηληθή έθζεζε. Γεδνκέλνπ φηη ζε δψα δελ κπνξνχζαλ λα εμεηαζζνχλ πςειφηεξα επίπεδα έθζεζεο εμαηηίαο ηεο ηνμηθφηεηαο ζηε κεηέξα, ηα ζηνηρεία είλαη αλεπαξθή γηα λα ραξαθηεξηζηεί πιήξσο ην δπλακηθφ εκβξπνηνμηθφηεηαο θαη ηεξαηνγέλεζεο ηεο ιαθνζακίδεο. Απφ κειέηεο ζε αξνπξαίνπο πξνέθπςε φηη ε ιαθνζακίδε θαη/ή νη κεηαβνιίηεο ηεο δηαπέξαζαλ εχθνια ηνλ πιαθνπληηαθφ θξαγκφ. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΤΣΙΚΕ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕ 6.1 Καηάινγνο εθδόρσλ Ππξήλαο δηζθίνπ: κηθξνθξπζηαιιηθή θπηηαξίλε πδξφμππξνππινθπηηαξίλε 10

πδξνμππξνππινθπηηαξίλε (ρακειήο ππνθαηάζηαζεο) άλπδξν θνιινεηδέο ππξίηην θξνζπνβηδφλε ζηεαηηθφ καγλήζην Δπηθάιπςε δηζθίνπ: πνιπβηλπιαιθνφιε πνιπαηζπιελνγιπθφιε 3350 ηάιθεο δηνμείδην ηνπ ηηηαλίνπ (E171) εξπζξφ νμείδην ηνπ ζηδήξνπ (E172), καχξν νμείδην ηνπ ζηδήξνπ (E172), ιάθα αξγηιίνπ ηλδηθνθαξκίλεο (E132) 6.2 Αζπκβαηόηεηεο Γελ εθαξκφδεηαη. 6.3 Δηάξθεηα δσήο 4 ρξφληα 6.4 Ιδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηελ θύιαμε ηνπ πξντόληνο Γελ ππάξρνπλ εηδηθέο νδεγίεο δηαηήξεζεο γηα ην πξντφλ απηφ. 6.5 Φύζε θαη ζπζηαηηθά ηνπ πεξηέθηε Κπςέιε απφ PVC/PVDC ζθξαγηζκέλε κε θχιιν αινπκηλίνπ. πζθεπαζίεο ησλ 14, 56 θαη 168 επηθαιπκκέλσλ κε ιεπηφ πκέλην δηζθίσλ. Μπνξεί λα κελ θπθινθνξνχλ φιεο νη ζπζθεπαζίεο. 6.6 Ιδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο απόξξηςεο Κακία εηδηθή ππνρξέσζε. 7. ΚΑΣΟΥΟ ΣΗ ΑΔΕΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΙΑ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Βέιγην 8. ΑΡΙΘΜΟ (ΟΙ) ΑΔΕΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΙΑ EU/1/08/470/001-003 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΧΣΗ ΕΓΚΡΙΗ / ΑΝΑΝΕΧΗ ΣΗ ΑΔΕΙΑ Ζκεξνκελία πξψηεο έγθξηζεο: 29 Απγνχζηνπ 2008 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΧΡΗΗ ΣΟΤ ΚΕΙΜΕΝΟΤ 11

05/2011 Λεπηνκεξή πιεξνθνξηαθά ζηνηρεία γηα ην πξντφλ είλαη δηαζέζηκα ζηελ ηζηνζειίδα ηνπ Δπξσπατθνχ Οξγαληζκνχ Φαξκάθσλ (ΔΜΑ): http://www.ema.europa.eu. 12

1. ΟΝΟΜΑΙΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΕΤΣΙΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ Vimpat 100 mg δηζθία επηθαιπκκέλα κε ιεπηφ πκέλην 2. ΠΟΙΟΣΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΟΣΙΚΗ ΤΝΘΕΗ Σν θάζε επηθαιπκκέλν κε ιεπηφ πκέλην δηζθίν πεξηέρεη 100 mg ιαθνζακίδε. Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδφρσλ, βιέπε παξάγξαθν 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΣΕΥΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Δπηθαιπκκέλν κε ιεπηφ πκέλην δηζθίν θνχξν θίηξηλν, σνεηδέο, επηθαιπκκέλν κε ιεπηφ πκέλην δηζθίν, ραξαγκέλν κε ηελ έλδεημε SP ζηε κία πιεπξά θαη ην 100 ζηελ άιιε πιεπξά. 4. ΚΛΙΝΙΚΕ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Σν Vimpat ελδείθλπηαη σο ζπκπιεξσκαηηθή αγσγή γηα ηελ ζεξαπεία επηιεπηηθψλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμεο κε ή ρσξίο δεπηεξνγελή γελίθεπζε, ζε αζζελείο κε επηιεςία ειηθίαο 16 εηψλ θαη άλσ. 4.2 Δνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο Γνζνινγία Σν Vimpat πξέπεη λα ιακβάλεηαη δχν θνξέο ηελ εκέξα. H ζπληζηψκελε δφζε έλαξμεο είλαη 50 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα, ε νπνία ζα πξέπεη λα απμεζεί ζε κηα αξρηθή ζεξαπεπηηθή δφζε ησλ 100 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα κεηά απφ κία εβδνκάδα. Αλάινγα κε ηελ αληαπφθξηζε θαη αλνρή ηνπ αζζελνχο, ε δφζε ζπληήξεζεο κπνξεί λα απμεζεί πεξαηηέξσ θαηά 50 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα θάζε εβδνκάδα, κέρξη κηα κέγηζηε ζπληζηψκελε εκεξήζηα δφζε ησλ 400 mg (200 mg δχν θνξέο ηελ εκέξα). Σν Vimpat κπνξεί λα ιεθζεί κε ή ρσξίο ηξνθή. χκθσλα κε ηελ ηζρχνπζα θιηληθή πξαθηηθή, εάλ ην Vimpat πξέπεη λα δηαθνπεί, ζπληζηάηαη απηφ λα γίλεη ζηαδηαθά (π.ρ. ε εκεξήζηα δφζε λα κεησζεί ζηαδηαθά θαηά 200 mg/εβδνκάδα). Δηδηθνί πιεζπζκνί Νεθξηθή δπζιεηηνπξγία Γελ απαηηείηαη ξχζκηζε ηεο δφζεο ζε αζζελείο κε ήπηα έσο κέηξηα λεθξηθή δπζιεηηνπξγία (CL CR >30 ml/min). ε αζζελείο κεζνβαξή λεθξηθή δπζιεηηνπξγία (CL CR 30 ml/min) θαη ζε αζζελείο κε λεθξνπάζεηα ηειηθνχ ζηαδίνπ ζπληζηάηαη κέγηζηε δφζε 250 mg/εκέξα. Γηα αζζελείο κε αλάγθε αηκνδηχιηζεο, ζπληζηάηαη ζπκπιήξσζε θαηά 50% ηεο δηαηξεκέλεο εκεξήζηαο δφζεο ακέζσο κεηά ην ηέινο ηεο αηκνδηχιηζεο. Ζ ζεξαπεία ζε αζζελείο κε λεθξνπάζεηα ηειηθνχ ζηαδίνπ πξέπεη λα ρνξεγείηαη κε πξνζνρή θαζψο ππάξρεη κηθξή θιηληθή εκπεηξία θαη ζπζζψξεπζε ελφο κεηαβνιίηε (ν νπνίνο δελ έρεη γλσζηή θαξκαθνινγηθή δξάζε). ε φινπο ηνπο αζζελείο κε λεθξηθή δπζιεηηνπξγία, ε ηηηινπνίεζε ηεο δφζεο πξέπεη λα γίλεηαη κε πξνζνρή (βιέπε παξάγξαθν 5.2). Ζπαηηθή δπζιεηηνπξγία Γελ απαηηείηαη ξχζκηζε ηεο δφζεο ζε αζζελείο κε ήπηα έσο κέηξηα επαηηθή δπζιεηηνπξγία. Ζ ηηηινπνίεζε ηεο δφζεο ζηνπο αζζελείο απηνχο πξέπεη λα γίλεηαη κε πξνζνρή ιακβάλνληαο ππφςε ηε ζπλππάξρνπζα λεθξηθή δπζιεηηνπξγία. H θαξκαθνθηλεηηθή ηεο ιαθνζακίδεο δελ έρεη αμηνινγεζεί ζε αζζελείο κε ζνβαξή επαηηθή δπζιεηηνπξγία (βιέπε παξάγξαθν 5.2). Ζιηθησκέλνη (ειηθίαο άλσ ησλ 65 εηψλ) 13

Γελ απαηηείηαη κείσζε ηεο δφζεο ζε ειηθησκέλνπο αζζελείο. Ζ εκπεηξία κε ηε ιαθνζακίδε ζηνπο ειηθησκέλνπο αζζελείο κε επηιεςία είλαη πεξηνξηζκέλε. ε ειηθησκέλνπο αζζελείο πξέπεη λα εμεηαζζεί ε ζπζρεηηδφκελε κε ηελ ειηθία κείσζε ηεο λεθξηθήο θάζαξζεο κε αχμεζε ησλ επηπέδσλ AUC (βιέπε Υξήζε ζε αζζελείο κε λεθξηθή δπζιεηηνπξγία" παξαπάλσ θαη παξάγξαθν 5.2). Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Σν Vimpat δε ζπληζηάηαη γηα ρξήζε ζε παηδηά θαη εθήβνπο ειηθίαο θάησ ησλ 16 εηψλ ιφγσ έιιεηςεο ζηνηρείσλ γηα ηελ αζθάιεηα θαη ηελ απνηειεζκαηηθφηεηα ζηηο ειηθηαθέο απηέο νκάδεο. 4.3 Αληελδείμεηο Τπεξεπαηζζεζία ζηε δξαζηηθή νπζία ή ζε θάπνην απφ ηα έθδνρα. Γλσζηφο θνιπνθνηιηαθφο απνθιεηζκφο δεπηέξνπ ή ηξίηνπ βαζκνχ. 4.4 Εηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Εάιε Ζ ζεξαπεία κε ιαθνζακίδε έρεη ζπζρεηηζζεί κε δάιε, ε νπνία ζα κπνξνχζε λα απμήζεη ηελ εθδήισζε ηπραίαο θάθσζεο ή πηψζεσλ. Δπνκέλσο, πξέπεη λα ζπζηαζεί ζηνπο αζζελείο λα πξνζέρνπλ κέρξη λα εμνηθεησζνχλ κε ηηο δπλεηηθέο παξελέξγεηεο ηνπ θαξκάθνπ (βιέπε παξάγξαθν 4.8). Καξδηαθφο ξπζκφο θαη θαξδηαθή αγσγηκφηεηα ε θιηληθέο κειέηεο κε ηε ιαθνζακίδε έρνπλ παξαηεξεζεί επηκεθχλζεηο ηνπ δηαζηήκαηνο PR. Ζ ιαθνζακίδε πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη κε πξνζνρή ζε αζζελείο κε γλσζηά πξνβιήκαηα αγσγηκφηεηαο ή βαξηάο θαξδηνπάζεηαο φπσο ηζηνξηθφ εκθξάγκαηνο ηνπ κπνθαξδίνπ ή θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο. Απαηηείηαη ηδηαίηεξε πξνζνρή θαηά ηελ αληηκεηψπηζε ειηθησκέλσλ αζζελψλ θαζψο κπνξεί λα δηαηξέρνπλ απμεκέλν θίλδπλν θαξδηαθψλ δηαηαξαρψλ ή φηαλ ε ιαθνζακίδε ρξεζηκνπνηείηαη ζε ζπλδπαζκφ κε πξντφληα ηα νπνία είλαη γλσζηφ φηη ζρεηίδνληαη κε επηκήθπλζε ηνπ δηαζηήκαηνο PR. Με βάζε ηελ εκπεηξία κεηά ηελ θπθινθνξία ζηελ αγνξά, έρεη αλαθεξζεί θνιπνθνηιηαθφο απνθιεηζκφο δεπηέξνπ βαζκνχ ή ζνβαξφηεξνο. ε ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ θάξκαθν θιηληθέο κειέηεο κε ηε ιαθνζακίδε ζε αζζελείο κε επηιεςία, δελ αλαθέξζεθαλ θνιπηθή καξκαξπγή ή πηεξπγηζκφο. Δληνχηνηο θαη ηα δχν αλαθέξζεθαλ ζε αλνηθηέο θιηληθέο κειέηεο ζε επηιεπηηθνχο αζζελείο θαη κε βάζε ηελ εκπεηξία κεηά ηελ θπθινθνξία ζηελ αγνξά (βιέπε παξάγξαθν 4.8). Οη αζζελείο πξέπεη λα γλσξίδνπλ ηα ζπκπηψκαηα ηνπ θνιπνθνηιηαθνχ απνθιεηζκνχ δεπηέξνπ βαζκνχ ή ζνβαξφηεξνπ (π.ρ. βξαδχο ή αλψκαινο παικφο, αίζζεζε δάιεο θαη ηάζε πξνο ιηπνζπκία) θαη ηα ζπκπηψκαηα θνιπηθήο καξκαξπγήο θαη θνιπηθνχ πηεξπγηζκνχ (π.ρ. αίζζεκα παικψλ, ηαρήο θαη αλψκαινο παικφο, βξαρχηεηα αλαπλνήο). Αλ παξαηεξεζεί θάπνην απφ ηα παξαπάλσ ζπκπηψκαηα, νη αζζελείο ζα πξέπεη λα ελεκεξψζνπλ άκεζα ηνλ ηαηξφ ηνπο. Απηνθηνληθφο ηδεαζκφο θαη απηνθηνληθή ζπκπεξηθνξά ε αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε ζεξαπεία κε αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα γηα αξθεηέο ελδείμεηο, έρεη αλαθεξζεί απηνθηνληθφο ηδεαζκφο θαη απηνθηνληθέο ζπκπεξηθνξέο. Μηα κεηά αλάιπζε ηπραηνπνηεκέλσλ ειεγρφκελσλ κε εηθνληθφ θάξκαθν θιηληθψλ δνθηκψλ ζε αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα έδεημε κηθξή αχμεζε ηνπ θηλδχλνπ απηνθηνληθνχ ηδεαζκνχ θαη απηνθηνληθήο ζπκπεξηθνξάο. Ο κεραληζκφο κε ηνλ νπνίνλ εθδειψλεηαη ν θίλδπλνο απηφο δελ είλαη γλσζηφο θαη ηα δηαζέζηκα δεδνκέλα δελ απνθιείνπλ ην ελδερφκελν ν θίλδπλνο λα είλαη απμεκέλνο κε ηε ιαθνζακίδε. Γηα ηνλ ιφγν απηφ, νη αζζελείο πξέπεη λα παξαθνινπζνχληαη γηα ζεκεία θαη γηα ζπκπεξηθνξέο απηνθηνληθνχ ηδεαζκνχ θαη πξέπεη λα εμεηαζζεί ε ρνξήγεζε ηεο θαηάιιειεο ζεξαπείαο. Αλ εκθαληζζνχλ ζεκεία απηνθηνληθνχ ηδεαζκνχ ή ζπκπεξηθνξάο, πξέπεη λα ζπζηαζεί ζηνπο αζζελείο (θαη ζηα άηνκα πνπ ηα θξνληίδνπλ) λα δεηήζνπλ ηε ζπκβνπιή ηνπ γηαηξνχ ηνπο (βιέπε παξάγξαθν 4.8). 4.5 Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο 14

Ζ ιαθνζακίδε πξέπεη λα ρνξεγείηαη κε πξνζνρή ζε αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε ζεξαπεία κε θαξκαθεπηηθά πξντφληα ηα νπνία είλαη γλσζηφ φηη ζρεηίδνληαη κε παξάηαζε ηνπ δηαζηήκαηνο PR ( π.ρ. θαξβακαδεπίλε, ιακνηξηγίλε, πξεγθακπαιίλε) θαζψο επίζεο θαη ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ηάμεο Η αληηαξξπζκηθά θαξκαθεπηηθά πξντφληα. Χζηφζν, ε αλάιπζε ππννκάδαο δελ έδεημε απμεκέλε έθηαζε παξάηαζεο ηνπ δηαζηήκαηνο PR ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ηαπηφρξνλα θαξβακαδεπίλε ή ιακνηξηγίλε ζε θιηληθέο δνθηκέο. In vitro δεδνκέλα Σα δεδνκέλα γεληθά ππνδεηθλχνπλ φηη ε ιαθνζακίδε έρεη γεληθά ρακειφ δπλακηθφ αιιειεπίδξαζεο. In vitro κειέηεο ππνδεηθλχνπλ φηη ηα έλδπκα CYP1A2, 2B6, θαη 2C9 δελ επάγνληαη θαη ηα CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, θαη 2E1 δελ αλαζηέιινληαη απφ ηε ιαθνζακίδε ζε ζπγθεληξψζεηο ζην πιάζκα πνπ παξαηεξνχληαη ζε θιηληθέο δνθηκέο. Μηα in vitro κειέηε ππέδεημε φηη ε ιαθνζακίδε δελ κεηαθέξεηαη απφ ηελ P-γιπθνπξσηετλε ζην έληεξν. Σα δεδνκέλα in vitro δείρλνπλ φηη ηα έλδπκα CYP2C9, CYP2C19 θαη CYP3A4 έρνπλ ηε δπλαηφηεηα λα θαηαιχνπλ ην ζρεκαηηζκφ ηνπ Ο- δεζκεζπιν κεηαβνιίηε. In vivo δεδνκέλα Ζ Λαθνζακίδε δελ αλαζηέιιεη νχηε επάγεη ην CYP2C19 θαη 3 Α4, ζε βαζκφ κε ζρεηηθή θιηληθή ζεκαζία. Ζ ιαθνζακίδε δελ επεξέαζε ην AUC ηεο κηδαδνιάκεο (πνπ κεηαβνιίδεηαη απφ ην CYP3A4, ε ιαθνζακίδε ρνξεγήζεθε ζε δφζε 200mg b.i.d) αιιά ην Cmax ηεο κηδαδνιάκεο απμήζεθε ειαθξψο (30%). Ζ ιαθνζακίδε δελ επεξέαζε ηε θαξκαθνθηλεηηθή ηεο νκεπξαδφιεο (κεηαβνιίδεηαη απφ ην CYP2C19 θαη 3 Α4, ε ιαθνζακίδε ρνξεγήζεθε ζε 300mg b.i.d.). To CYP2C19 αλαζηνιέαο ηεο νκεπξαδφιεο (40mg q.d) δελ νδήγεζε ζε κία θιηληθψο ζεκαληηθή αιιαγή ζηελ έθζεζε ζε ιαθνζακίδε. Δπνκέλσο κέηξηνη αλαζηνιείο ηνπ CYP2C19 δελ είλαη πηζαλφ λα επεξεάζνπλ ηε ζπζηεκαηηθή έθζεζε ζηε ιαθνζακίδε ζε θιηληθψο ζρεηηθφ βαζκφ. πληζηάηαη πξνζνρή ζηελ πεξίπησζε ζπγρνξήγεζεο κε ηζρπξνχο θαηαζηνιείο ηνπ CYP2C9 (π.ρ. θινπθνλαδφιε) θαη CYP3A4 (π.ρ. ηηξαθνλαδφιε, θεηνθνλαδφιε, ξηηνλαβίξε, θιαξηζξνκπθίλε), νη νπνίνη κπνξνχλ λα νδεγήζνπλ ζε απμεκέλε ζπζηεκαηηθή έθζεζε ηεο ιαθνζακίδεο. Σέηνηεο αιιειεπηδξάζεηο δελ έρνπλ εμαθξηβσζεί in vivo, αιιά είλαη πηζαλέο βάζεη ησλ δεδνκέλσλ in vitro. Ηζρπξνί επαγσγείο ελδχκσλ φπσο ε ξηθακπηθίλε ή ην St John's wort (Hypericum perforatum) κπνξεί λα κεηψζνπλ ζε κέηξην βαζκφ ηε ζπζηεκαηηθή έθζεζε ηεο ιαθνζακίδεο. Δπνκέλσο, ε έλαξμε ή ε ιήμε ηεο ζεξαπείαο κε απηνχο ηνπο επαγσγείο ελδχκσλ πξέπεη λα γίλεηαη πξνζεθηηθά. Αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα ε δνθηκέο αιιειεπίδξαζεο, ε ιαθνζακίδε δελ επεξέαζε ζεκαληηθά ηηο ζπγθεληξψζεηο ηεο θαξβακαδεπίλεο θαη ηνπ βαιπξντθνχ νμένο ζην πιάζκα. Οη ζπγθεληξψζεηο ηεο ιαθνζακίδεο ζην πιάζκα δελ επεξεάζζεθαλ απφ ηελ θαξβακαδεπίλε θαη απφ ην βαιπξντθφ νμχ. χκθσλα κε κηα αλάιπζε θαξκαθνθηλεηηθήο πιεζπζκνχ ε ζπγρνξεγνχκελε ζεξαπεία κε άιια αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα ηα νπνία είλαη γλσζηνί επαγσγείο ελδχκσλ (θαξβακαδεπίλε, θαηλπηντλε, θαηλνβαξβηηάιε, ζε δηάθνξεο δφζεηο) κείσζε ηελ νιηθή ζπζηεκαηθή έθζεζε ηεο ιαθνζακίδεο θαηά 25%. Απφ ηνπ ζηφκαηνο αληηζπιιεπηηθά ε δνθηκή αιιειεπίδξαζεο δελ παξαηεξήζεθε θιηληθά ζεκαληηθή αιιειεπίδξαζε κεηαμχ ηεο ιαθνζακίδεο θαη ησλ απφ ηνπ ζηφκαηνο αληηζπιιεπηηθψλ αηζηλπινηζηξαδηφιε θαη ιεβνλνξγεζηξέιε. Γελ επεξεάζζεθαλ νη ζπγθεληξψζεηο ηεο πξνγεζηεξφλεο φηαλ ζπγρνξεγήζεθαλ ηα θαξκαθεπηηθά πξντφληα. Άιια Γνθηκέο αιιειεπίδξαζεο έδεημαλ φηη ε ιαθνζακίδε δελ είρε θακία επίδξαζε ζηε θαξκαθνθηλεηηθή ηεο δηγνμίλεο. Γελ παξαηεξήζεθε θιηληθά ζεκαληηθή αιιειεπίδξαζε κεηαμχ ηεο ιαθνζακίδεο θαη ηεο κεηθνξκίλεο. Γελ ππάξρνπλ δεδνκέλα ζρεηηθά κε ηελ αιιειεπίδξαζε ηεο ιαθνζακίδεο κε ην νηλφπλεπκα. 15

Ζ ιαθνζακίδε έρεη ρακειφ βαζκφ ζχλδεζεο κε ηηο πξσηετλεο ηνπ πιάζκαηνο, θάησ ηνπ 15%. Δπνκέλσο, δελ ζεσξείηαη πηζαλφλ λα παξαηεξεζνχλ θιηληθά ζεκαληηθέο αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θάξκαθα ιφγσ αληαγσληζκνχ γηα πεξηνρέο δέζκεπζεο πξσηετλψλ. 4.6 Γνληκόηεηα, θύεζε θαη γαινπρία Κχεζε Κίλδπλνο πνπ ζρεηίδεηαη κε ηελ επηιεςία θαη ηα αληηεπηιεπηηθά θαξκαθεπηηθά πξντφληα γεληθά. Γηα φια ηα αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα, έρεη απνδεηρζεί φηη ζηνπο απνγφλνπο γπλαηθψλ πνπ ιακβάλνπλ ζεξαπεία γηα επηιεςία, ν επηπνιαζκφο δπζπιαζηψλ είλαη δχν έσο ηξεηο θνξέο πςειφηεξνο απφ ην πνζνζηφ 3% ηνπ γεληθνχ πιεζπζκνχ. ηνλ πιεζπζκφ αζζελψλ πνπ ιακβάλεη ζεξαπεία, παξαηεξήζεθε αχμεζε ησλ δπζπιαζηψλ φηαλ ιήθζεθαλ πνιιά θάξκαθα, σζηφζν, ν βαζκφο ζηνλ νπνίν επζχλνληαη ε ζεξαπεία θαη/ή ε λφζνο δελ έρεη δηεπθξηληζζεί. Δπίζεο, ε απνηειεζκαηηθή αληηεπηιεπηηθή ζεξαπεία δελ πξέπεη λα δηαθφπηεηαη, θαζψο ε επηδείλσζε ηεο λφζνπ βιάπηεη ηφζν ηε κεηέξα φζν θαη ην έκβξπν. Κίλδπλνο πνπ ζρεηίδεηαη κε ηε ιαθνζακίδε. Γελ ππάξρνπλ επαξθή ζηνηρεία απφ ηε ρξήζε ηεο ιαθνζακίδεο ζε έγθπεο γπλαίθεο. Μειέηεο ζε δψα δελ θαηέδεημαλ ηεξαηνγφλεο δξάζεηο ζε αξνπξαίνπο ή θνπλέιηα, αιιά παξαηεξήζεθε εκβξπνηνμηθφηεηα ζε αξνπξαίνπο θαη θνπλέιηα ζε δφζεηο πνπ ήηαλ ηνμηθέο γηα ηε κεηέξα (βιέπε παξάγξαθν 5.3). Ο ελδερφκελνο θίλδπλνο γηα ηνλ άλζξσπν είλαη άγλσζηνο. Ζ ιαθνζακίδε δελ πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζχλεο εθηφο εάλ είλαη ζαθψο απαξαίηεην (αλ ην φθεινο γηα ηε κεηέξα αληηζηαζκίδεη ζαθψο ηνλ πηζαλφ θίλδπλν γηα ην έκβξπν). Δάλ κηα γπλαίθα απνθαζίζεη λα κείλεη έγθπνο, ε ρξήζε ηνπ πξντφληνο απηνχ πξέπεη λα επαλεμεηαζζεί πξνζεθηηθά. Θειαζκφο Γελ είλαη γλσζηφ αλ ε ιαθνζακίδε απεθθξίλεηαη ζην αλζξψπηλν κεηξηθφ γάια. Μειέηεο ζε δψα έδεημαλ φηη ε ιαθνζακίδε απεθθξίλεηαη ζην κεηξηθφ γάια. Γηα πξνιεπηηθνχο ιφγνπο, ν ζειαζκφο πξέπεη λα δηαθφπηεηαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο κε ιαθνζακίδε. 4.7 Επηδξάζεηο ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ Σν Vimpat κπνξεί λα έρεη ήπηα έσο κέηξηα επίδξαζε ζηελ ηθαλφηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνχ κεραλψλ. Ζ ζεξαπεία κε Vimpat έρεη ζπζρεηηζζεί κε δάιε ή ζακπή φξαζε. Δπνκέλσο, πξέπεη λα ζπζηαζεί ζηνπο αζζελείο λα κελ νδεγνχλ απηνθίλεηα ή λα ρεηξίδνληαη άιια πηζαλψο επηθίλδπλα κεραλήκαηα κέρξηο φηνπ λα εμνηθεησζνχλ κε ηηο δξάζεηο ηνπ Vimpat ζηελ ηθαλφηεηά ηνπο λα δηεμάγνπλ ηηο δξαζηεξηφηεηεο απηέο. 4.8 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο Πεξίιεςε ηνπ πξνθίι αζθάιεηαο Με βάζε αλάιπζε ζπγθεληξσηηθψλ δεδνκέλσλ θιηληθψλ δνθηκψλ ειεγρφκελσλ κε εηθνληθφ θάξκαθν ζε 1.308 αζζελείο κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο, ζπλνιηθά ην 61,9% ησλ αζζε«ψλ πνπ ηπραηνπνηήζεθαλ γηα λα ιάβνπλ ιαθνζακίδε θαη ην 35,2% ησλ αζζελψλ πνπ ηπραηνπνηήζεθαλ γηα λα ιάβνπλ εηθνληθφ θάξκαθν αλέθεξαλ ηνπιάρηζηνλ 1 αλεπηζχκεηε ελέξγεηα. Οη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο πνπ αλαθέξζεθαλ ζπρλφηεξα κε ηε ζεξαπεία κε ιαθνζακίδε ήηαλ δάιε, θεθαιαιγία, λαπηία θαη δηπισπία. Απηέο ήηαλ ζπλήζσο ήπηαο έσο κέηξηαο έληαζεο. Οξηζκέλεο ήηαλ δνζνεμαξηψκελεο θαη κπνξνχζαλ λα αλαθνπθηζζνχλ κε κείσζε ηεο δφζεο. Ζ ζπρλφηεηα θαη ε βαξχηεηα ησλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ απφ ην Κεληξηθφ Νεπξηθφ χζηεκα θαη ην γαζηξεληεξηθφ ζχζηεκα ππνρσξνχζαλ ηηο πεξηζζφηεξεο θνξέο κε ηελ πάξνδν ηνπ ρξφλνπ. ε φιεο ηηο ειεγρφκελεο κειέηεο, ην πνζνζηφ δηαθνπήο εμαηηίαο αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ ήηαλ 12,2% γηα ηνπο αζζελείο πνπ είραλ ηπραηνπνηεζεί γηα λα ιάβνπλ ιαθνζακίδε θαη 1,6% γηα ηνπο αζζελείο πνπ είραλ ηπραηνπνηεζεί γηα λα ιάβνπλ εηθνληθφ θάξκαθν. Ζ ζπρλφηεξε αλεπηζχκεηε ελέξγεηα πνπ νδήγεζε ζε δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο κε ηε ιαθνζακίδε ήηαλ ε δάιε. Πίλαθαο αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ 16

ηνλ παξαθάησ πίλαθα παξαηίζεληαη νη ζπρλφηεηεο ησλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ, νη νπνίεο πξνθχπηνπλ απφ ηα ζπγθεληξσηηθά δεδνκέλα ειεγρφκελσλ κε εηθνληθφ θάξκαθν θιηληθψλ δνθηκψλ κε ζπρλφηεηα 1% ζηελ νκάδα ηεο ιαθνζακίδεο θαη πνπ είλαη > 1% πεξηζζφηεξν απφ ην εηθνληθφ θάξκαθν θαη απφ ηα δεδνκέλα κεηά ηελ θπθινθνξία ηνπ θαξκάθνπ.οη ζπρλφηεηεο νξίδνληαη σο εμήο: πνιχ ζπρλή ( 1/10), ζπρλή ( 1/100 έσο <1/10), φρη ζπρλή ( 1 /1.000 έσο <1/100). Δληφο θάζε θαηεγνξίαο ζπρλφηεηαο εκθάληζεο, νη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο παξαηίζεληαη θαηά θζίλνπζα ζεηξά ζνβαξφηεηαο. Καηεγνξία / νξγαληθφ ζχζηεκα Πνιχ πρλέο πρλέο Όρη ζπρλέο Γηαηαξαρέο ηνπ αλνζνπνηεηηθνχ ζπζηήκαηνο Φπρηαηξηθέο δηαηαξαρέο Καηάζιηςε πγρπηηθή θαηάζηαζε (1) Αυπλία (2) Τπεξεπαηζζεζία ζε θάξκαθν Δπηζεηηθφηεηα (2) Γηέγεξζε (2) Δπθνξηθή ζπλαηζζεκαηηθή δηάζεζε (2) Φπρσζηθή δηαηαξαρή (2) Απφπεηξα απηνθηνλίαο (2) Απηνθηνληθφο ηδεαζκφο (2) Γηαηαξαρέο ηνπ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο Εάιε Κεθαιαιγία Γηαηαξαρή ηζνξξνπίαο Με θπζηνινγηθφο ζπληνληζκφο Δπεξεαζκέλε κλήκε Ννεηηθή δηαηαξαρή Τπλειία Σξφκνο Νπζηαγκφο Τπναηζζεζία (1) Γπζαξζξία (1) Γηάζπαζε ηεο πξνζνρήο (1) Οθζαικηθέο δηαηαξαρέο Γηπισπία Όξαζε ζακπή Γηαηαξαρέο ηνπ σηφο θαη ηνπ ιαβπξίλζνπ Ίιηγγνο Δκβνέο (1) Γηαηαξαρέο θαξδηαθνχ ξπζκνχ Γηαηαξαρέο ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζπζηήκαηνο Γηαηαξαρέο ηνπ ήπαηνο θαη ησλ ρνιεθφξσλ Ναπηία Έκεηνο Γπζθνηιηφηεηα Μεηεσξηζκφο Γπζπεςία (1) Ξεξνζηνκία (1) Κνιπνθνηιηαθφο απνθιεηζκφο (2) Βξαδπθαξδία (2) Κνιπηθή Μαξκαξπγή (2) Κνιπηθφο Πηεξπγηζκφο (2) Γνθηκαζία επαηηθήο ιεηηνπξγίαο κε θπζηνινγηθή 17

Γηαηαξαρέο ηνπ δέξκαηνο θαη ηνπ ππνδφξηνπ ηζηνχ Γηαηαξαρέο ηνπ κπνζθειεηηθνχ ζπζηήκαηνο θαη ηνπ ζπλδεηηθνχ ηζηνχ Γεληθέο δηαηαξαρέο θαη θαηαζηάζεηο ηεο νδνχ ρνξήγεζεο Καθψζεηο, δειεηεξηάζεηο θαη επηπινθέο ζεξαπεπηηθψλ ρεηξηζκψλ Κλεζκφο Αγγεηννίδεκα (2) Δμάλζεκα (1) Κλίδσζε (2) Μπηθνί ζπαζκνί (1) Γηαηαξαρή ηνπ βαδίζκαηνο Δμαζζέληζε Κφπσζε Δπεξεζηζηφηεηα (1) Πηψζε Ρήμε δέξκαηνο (1) δπλεηηθά ζεκαληηθέο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο έρνπλ παξαηεξεζεί λα θαηαγξάθνληαη ζε θιηληθέο κειέηεο κε ζπρλφηεηα πνπ δελ πιεξεί ηα θξηηήξηα πνπ αλαθέξνληαη παξαπάλσ (2) αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο έρνπλ θαηαγξαθεί απφ ηα δεδνκέλα κεηά ηελ θπθινθνξία ηνπ θαξκάθνπ Πεξηγξαθή επηιεγκέλσλ αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ Ζ ρξήζε ηεο ιαθνζακίδεο ζρεηίδεηαη κε δνζνεμαξηψκελε αχμεζε ηνπ δηαζηήκαηνο PR. Μπνξεί λα παξαηεξεζνχλ αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο πνπ ζρεηίδνληαη κε παξάηαζε ηνπ δηαζηήκαηνο PR (π.ρ. θνιπνθνηιηαθφο απνθιεηζκφο, ζπγθνπή, βξαδπθαξδία). ε θιηληθέο κειέηεο ζε αζζελείο κε επηιεςία, ην πνζνζηφ ζπρλφηεηαο εκθάληζεο ηνπ αλαθεξφκελνπ θνιπνθνηιηαθνχ απνθιεηζκνχ πξψηνπ βαζκνχ δελ είλαη ζπρλφ, δειαδή 0,7%, 0%, 0,5% θαη 0% γηα ηε ιαθνζακίδε 200 mg, 400 mg, 600 mg ή ην εηθνληθφ θάξκαθν, αληηζηνίρσο. ηηο κειέηεο απηέο δελ παξαηεξήζεθε θνιπνθνηιηαθφο απνθιεηζκφο δεπηέξνπ ή κεγαιχηεξνπ βαζκνχ. Χζηφζν, ε εκπεηξία κεηά ηελ έλαξμε θπθινθνξίαο ηνπ θαξκάθνπ αλαθέξεη πεξηπηψζεηο θνιπνθνηιηαθνχ απνθιεηζκνχ δεπηέξνπ ή ηξίηνπ βαζκνχ ζπζρεηηδφκελνπ κε ηε ιαθνζακίδε. ηηο θιηληθέο κειέηεο, ην πνζνζηφ ζπρλφηεηαο εκθάληζεο ζπγθνπήο δελ είλαη ζπρλφ θαη δελ παξαηεξήζεθε δηαθνξά κεηαμχ ησλ επηιεπηηθψλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ ιαθνζακίδε (0,1 %) θαη εθείλσλ πνπ έιαβαλ εηθνληθφ θάξκαθν (0,3%). ε βξαρπρξφληεο θιηληθέο κειέηεο, δελ έρνπλ αλαθεξζεί θνιπηθή καξκαξπγή ή θνιπηθφο πηεξπγηζκφο. Δληνχηνηο, θαη ηα δχν έρνπλ αλαθεξζεί ζε αλνηθηέο κειέηεο ζε επηιεπηηθνχο αζζελείο θαη θαηά ηελ εκπεηξία κεηά ηελ θπθινθνξία ζηελ αγνξά. Με θπζηνινγηθέο εξγαζηεξηαθέο δνθηκαζίεο Με θπζηνινγηθέο εξγαζηεξηαθέο δνθηκαζίεο ηεο επαηηθήο ιεηηνπξγίαο έρνπλ παξαηεξεζεί ζε ειεγρφκελεο κειέηεο κε ιαθνζακίδε, ζε ελήιηθεο αζζελείο κε επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο νη νπνίνη έιαβαλ ηαπηφρξνλα 1 έσο 3 αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα. Απμήζεηο ηνπ ALT ζε 3XULN εκθαλίζηεθαλ ζε πνζνζηφ 0,7% (7/935) ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ Vimpat θαη 0% ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ εηθνληθφ θάξκαθν. Αληηδξάζεηο πνιπζπζηεκαηηθήο ππεξεπαηζζεζίαο Αληηδξάζεηο πνιπζπζηεκαηηθήο ππεξεπαηζζεζίαο έρνπλ αλαθεξζεί ζε αζζελείο ζε ζεξαπεία κε θάπνηνπο αληηεπηιεπηηθνχο παξάγνληεο. Απηέο νη αληηδξάζεηο πνηθίιινπλ σο πξνο ηα ζπκπηψκαηα, αιιά παξνπζηάδνληαη ηππηθά κε ππξεηφ θαη εμάλζεκα θαη κπνξνχλ λα ζπλδπαζηνχλ κε ηελ εκπινθή δηαθφξσλ ζπζηεκάησλ. Πηζαλέο πεξηπηψζεηο έρνπλ αλαθεξζεί ζπαλίσο κε ηε ιαθνζακίδε. ε πεξίπησζε ππφληαο κηαο αληίδξαζεο πνιπζπζηεκαηηθήο ππεξεπαηζζεζίαο, ε ρνξήγεζε ιαθνζακίδεο πξέπεη λα δηαθνπεί. 4.9 Τπεξδνζνινγία Τπάξρεη πεξηνξηζκέλε θιηληθή εκπεηξία γηα ηελ ππεξδνζνινγία κε ιαθνζακίδε ζηνλ άλζξσπν. Σα θιηληθά ζπκπηψκαηα (δάιε θαη λαπηία) κεηά απφ ηε ρνξήγεζε δφζεσλ 1200 mg/εκέξα ζρεηίδνληαλ θπξίσο κε ην θεληξηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα θαη ην γαζηξεληεξηθφ ζχζηεκα θαη ππνρσξνχζαλ ρσξίο λα απαηηείηαη ξχζκηζε ηεο δφζεο. Ζ πςειφηεξε ππεξδνζνινγία πνπ αλαθέξζεθε ζην πξφγξακκα θιηληθήο αλάπηπμεο γηα ηε ιαθνζακίδε 18

ήηαλ 12 g, πνπ ειήθζεζαλ ζε ζπλδπαζκφ κε ηνμηθέο δφζεηο πνιιψλ άιισλ αληηεπηιεπηηθψλ θαξκάθσλ. Ο αζζελήο αξρηθά ήηαλ ζε θσκαηψδε θαηάζηαζε θαη αλέξξσζε πιήξσο ρσξίο κφληκα επαθφινπζα. Γελ ππάξρεη εηδηθφ αληίδνην γηα ηελ ππεξδνζνινγία κε ιαθνζακίδε. Ζ αληηκεηψπηζε ηεο ππεξδνζνινγίαο ηεο ιαθνζακίδεο πξέπεη λα πεξηιακβάλεη γεληθά ππνζηεξηθηηθά κέηξα θαη κπνξεί λα πεξηιακβάλεη θαη αηκνδηχιηζε, αλ απαηηείηαη (βιέπε παξάγξαθν 5.2). 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕ ΙΔΙΟΣΗΣΕ 5.1 Φαξκαθνδπλακηθέο ηδηόηεηεο Φαξκαθνζεξαπεπηηθή θαηεγνξία: Άιια Αληηεπηιεπηηθά, Κσδηθφο ATC : N03AX18 Ζ δξαζηηθή νπζία, ιαθνζακίδε (R-2-αθεηακηδν-N-βελδπιν-3-κεζνμππξνπηνλακίδε) είλαη έλα ιεηηνπξγηθφ ακηλνμχ. Μεραληζκφο δξάζεο Ο αθξηβήο κεραληζκφο κέζσ ηνπ νπνίνπ ε ιαθνζακίδε αζθεί ηελ αληηεπηιεπηηθή ηεο δξάζε ζηνλ άλζξσπν αλακέλεηαη λα δηεπθξηληζηεί πιήξσο. In vitro ειεθηξνθπζηνινγηθέο κειέηεο έρνπλ δείμεη φηη ε ιαθνζακίδε εληζρχεη εθιεθηηθά ηελ βξαδεία απελεξγνπνίεζε ησλ ηαζενειεγρφκελσλ δηαχισλ λαηξίνπ, κε απνηέιεζκα ηε ζηαζεξνπνίεζε ησλ λεπξσληθψλ κεκβξαλψλ νη νπνίεο παξνπζηάδνπλ επθνιία ζηε δηέγεξζε. Φαξκαθνδπλακηθέο επηδξάζεηο Ζ ιαθνζακίδε παξείρε πξνζηαζία έλαληη ησλ επηιεπηηθψλ θξίζεσλ ζε επξχ θάζκα κνληέισλ δψσλ εζηηαθψλ θαη πξσηνγελψο γεληθεπκέλσλ επηιεπηηθψλ θξίζεσλ θαη θξίζεσλ κε θαζπζηεξεκέλε ππξνδφηεζε. ε κε θιηληθά πεηξάκαηα, ε ιαθνζακίδε φηαλ ζπλδπάζζεθε κε ηε ιεβεηηξαζεηάκε, ηελ θαξβακαδεπίλε, ηε θαηλπηντλε, ην βαιπξντθφ, ηε ιακνηξηγίλε, ηελ ηνπηξακάηε ή ηελ γθακπαπεληίλε παξαηεξήζεθαλ ζπλεξγηζηηθέο ή πξνζζεηηθέο αληηζπαζκσδηθέο επηδξάζεηο. Κιηληθή απνηειεζκαηηθφηεηα θαη αζθάιεηα Ζ απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ Vimpat σο επηθνπξηθή ζεξαπεία ζηηο ζπληζηψκελεο δφζεηο (200 mg/εκέξα, 400 mg/εκέξα) ηεθκεξηψζεθε ζε 3 πνιπθεληξηθέο, ηπραηνπνηεκέλεο, ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ θάξκαθν θιηληθέο δνθηκέο, κε πεξίνδν ζπληήξεζεο 12 εβδνκάδσλ. Σν Vimpat 600 mg/εκέξα απνδείρζεθε επίζεο απνηειεζκαηηθφ ζε ειεγρφκελεο θιηληθέο δνθηκέο ζαλ ζπκπιεξσκαηηθή ζεξαπεία, αλ θαη ε απνηειεζκαηηθφηεηα ήηαλ παξφκνηα κε εθείλε ηεο δφζεο ησλ 400 mg/εκέξα θαη νη αζζελείο ήηαλ ιηγφηεξν πηζαλφ λα αλερζνχλ ηε δφζε απηή εμαηηίαο αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ πνπ ζρεηίδνληαη κε ην ΚΝ θαη ην γαζηξεληεξηθφ. Δπνκέλσο, ε δφζε ησλ 600mg / εκέξα δε ζπληζηάηαη. Ζ κέγηζηε ζπληζηψκελε δφζε είλαη 400 mg/εκέξα. Οη δνθηκέο απηέο, φπνπ ζπκκεηείραλ 1308 αζζελείο κε ηζηνξηθφ επηιεπηηθψλ θξίζεσλ εζηηαθήο έλαξμεο θαηά κέζν φξν 23 εηψλ, είραλ ζρεδηαζζεί γηα λα εθηηκεζεί ε απνηειεζκαηηθφηεηα θαη ε αζθάιεηα ηεο ιαθνζακίδεο, φηαλ ρνξεγήζεθε ηαπηφρξνλα κε 1-3 αληηεπηιεπηηθά θάξκαθα ζε αζζελείο κε κε ειεγρφκελεο επηιεπηηθέο θξίζεηο εζηηαθήο έλαξμεο κε ή ρσξίο δεπηεξνγελή γελίθεπζε. Σν ζπλνιηθφ πνζνζηφ αζζελψλ κε κείσζε θαηά 50% ηεο ζπρλφηεηαο ησλ επηιεπηηθψλ θξίζεσλ ήηαλ 23%, 34% θαη 40% γηα ην εηθνληθφ θάξκαθν, ηε ιαθνζακίδε 200 mg/εκέξα, θαη ηε ιαθνζακίδε 400 mg/εκέξα. Γελ ππάξρνπλ επαξθή δεδνκέλα φζνλ αθνξά ηελ απφζπξζε ησλ ζπγρνξεγνχκελσλ αληηεπηιεπηηθψλ θαξκαθεπηηθψλ πξντφλησλ πξνθεηκέλνπ λα επηηεπρζεί ε κνλνζεξαπεία κε ηε ιαθνζακίδε. 5.2 Φαξκαθνθηλεηηθέο ηδηόηεηεο Απνξξφθεζε Ζ ιαθνζακίδε απνξξνθάηαη ηαρέσο θαη πιήξσο κεηά ηελ απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξήγεζε. Ζ βηνδηαζεζηκφηεηα ησλ απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξεγνχκελσλ δηζθίσλ ιαθνζακίδεο είλαη πεξίπνπ 100%. Μεηά ηελ απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξήγεζε, ε ζπγθέληξσζε ηεο ακεηάβιεηεο ιαθνζακίδεο ζην πιάζκα απμάλεη ηαρέσο θαη θζάλεη ζε επίπεδα C max πεξίπνπ 0,5 έσο 4 ψξεο κεηά ηε ρνξήγεζε. Σα δηζθία Vimpat θαη ην πφζηκν ζηξφπη είλαη βηντζνδχλακα. Ζ ιήςε ηξνθήο δελ επεξεάδεη ηνλ βαζκφ θαη ηελ έθηαζε ηεο απνξξφθεζεο. 19

Καηαλνκή Ο φγθνο θαηαλνκήο είλαη πεξίπνπ 0,6 L/kg. Ζ ιαθνζακίδε ζπλδέεηαη θαηά ιηγφηεξν απφ 15% κε ηηο πξσηεΐλεο ηνπ πιάζκαηνο. Βηνκεηαηξνπή Σν 95% ηεο δφζεο απεθθξίλεηαη ζηα νχξα σο θάξκαθν θαη κεηαβνιίηεο. Ο κεηαβνιηζκφο ηεο ιαθνζακίδεο δελ έρεη ραξαθηεξηζζεί πιήξσο. Οη θχξηεο νπζίεο πνπ απεθθξίλνληαη ζηα νχξα είλαη ε ακεηάβιεηε ιαθνζακίδε (πεξίπνπ 40% ηεο δφζεο) θαη ν O-δεζκεζπιν κεηαβνιίηεο ηεο ιηγφηεξν απφ 30%. Έλα πνιηθφ θιάζκα πνπ ππνζηεξίρζεθε φηη ήηαλ παξάγσγα ζεξίλεο επζπλφηαλ γηα πεξίπνπ ην 20% ηεο πνζφηεηαο πνπ αλεβξέζεθε ζηα νχξα, αιιά εληνπίζζεθε ζε κηθξέο κφλν πνζφηεηεο (0-2%) ζην αλζξψπηλν πιάζκα νξηζκέλσλ αζζελψλ. Μηθξέο πνζφηεηεο (0,5-2%) επηπξφζζεησλ κεηαβνιηηψλ βξέζεθαλ ζηα νχξα. Γεδνκέλα in vitro δείρλνπλ φηη ην CYP2C9, ηo CYP2C19 θαη ην CYP3A4 έρνπλ ηε δπλαηφηεηα λα θαηαιχνπλ ην ζρεκαηηζκφ ηνπ O-δεζκεζπιν κεηαβνιίηε, αιιά δελ έρεη εμαθξηβσζεί in vivo πνην ηζνέλδπκν επζχλεηαη θπξίσο. Χζηφζν, δελ παξαηεξήζεθε θιηληθά ζεκαληηθή δηαθνξά ζηελ έθζεζε ζηε ιαθνζακίδε φηαλ ε θαξκαθνθηλεηηθή ηεο ζπγθξίζεθε κεηαμχ αηφκσλ κε έληνλν κεηαβνιηζκφ (EMs, κε ιεηηνπξγηθφ CYP2C19) θαη αηφκσλ κε πησρφ κεηαβνιηζκφ (PMs, κε έιιεηςε ιεηηνπξγηθνχ CYP2C19). Δπηπιένλ, κηα δνθηκή αιιειεπίδξαζεο κε ηελ νκεπξαδφιε (αλαζηνιέαο ηνπ CYP2C19) έδεημε φηη δελ παξαηεξήζεθαλ θιηληθά ζεκαληηθέο κεηαβνιέο ζηηο ζπγθεληξψζεηο ηεο ιαθνζακίδεο ζην πιάζκα, γεγνλφο πνπ ζεκαίλεη φηη ε ζεκαζία ηεο νδνχ απηήο είλαη κηθξή. Ζ ζπγθέληξσζε ηεο Ο- δεζκεζπιν-ιαθνζακίδεο ζην πιάζκα είλαη πεξίπνπ 15% ηεο ζπγθέληξσζεο ηεο ιαθνζακίδεο ζην πιάζκα. Ο θχξηνο κεηαβνιίηεο δελ έρεη γλσζηή θαξκαθνινγηθή δξάζε. Απέθθξηζε H ιαθνζακίδε απεθθξίλεηαη θπξίσο απφ ηε ζπζηεκαηηθή θπθινθνξία κε λεθξηθή απέθθξηζε θαη βηνκεηαζρεκαηηζκφ. Μεηά ηελ απφ ηνπ ζηφκαηνο θαη ελδνθιέβηα ρνξήγεζε ηεο ξαδηνζεκαζκέλεο ιαθνζακίδεο, πεξίπνπ ην 95% ηεο ξαδηελέξγεηαο πνπ ρνξεγήζεθε αλεπξέζεθε ζηα νχξα θαη ιηγφηεξν απφ ην 0,5% ζηα θφπξαλα. H εκηπεξίνδνο δσήο απνβνιήο ηνπ ακεηάβιεηνπ θαξκάθνπ είλαη πεξίπνπ 13 ψξεο. Ζ θαξκαθνθηλεηηθή είλαη αλάινγε ηεο δφζεο θαη ζηαζεξή ζην ρξφλν, κε ρακειή δηαθχκαλζε ζην ίδην ην άηνκν ή κεηαμχ δηαθνξεηηθψλ αηφκσλ. Οη ζπγθεληξψζεηο ζηαζεξήο θαηάζηαζεο ζην πιάζκα επηηπγράλνληαη 3 εκέξεο κεηά απφ ρνξήγεζε δχν θνξέο ηελ εκέξα. Ζ ζπγθέληξσζε ζην πιάζκα απμάλεη κε έλαλ παξάγνληα ζπζζψξεπζεο πεξίπνπ 2. Φαξκαθνθηλεηηθή ζε εηδηθέο νκάδεο αζζελψλ Φχιν Κιηληθέο δνθηκέο θαηέδεημαλ φηη ην θχιν δελ αζθεί θιηληθά ζεκαληηθή επίδξαζε ζηηο ζπγθεληξψζεηο ηεο ιαθνζακίδεο ζην πιάζκα. Νεθξηθή δπζιεηηνπξγία H AUC ηεο ιαθνζακίδεο απμήζεθε θαηά πεξίπνπ 30% ζηνπο αζζελείο κε ήπηα θαη κέηξηα θαη θαηά 60% ζηνπο αζζελείο κε ζνβαξή λεθξηθή δπζιεηηνπξγία θαη ζηνπο αζζελείο κε λεθξνπάζεηα ηειηθνχ ζηαδίνπ, γηα ηνπο νπνίνπο απαηηείηαη αηκνδηχιηζε, ζε ζχγθξηζε κε ηα πγηή άηνκα, ελψ ε C max παξέκεηλε αλεπεξέαζηε. Ζ ιαθνζακίδε απνκαθξχλεηαη απνηειεζκαηηθά απφ ην πιάζκα κε αηκνδηχιηζε. Μεηά απφ ζπλεδξία αηκνδηχιηζεο 4 σξψλ, ε AUC ηεο ιαθνζακίδεο κεηψλεηαη θαηά πεξίπνπ 50%. Δπνκέλσο, κεηά απφ ηελ αηκνδηχιηζε απαηηείηαη ε ζπκπιήξσζε ηεο δφζεο (βιέπε παξάγξαθν 4.2). Ζ έθζεζε ηνπ Ο- δεζκεζπιν κεηαβνιίηε ήηαλ θαηά αξθεηέο θνξέο απμεκέλε ζε αζζελείο κε κέηξηα θαη ζνβαξή λεθξηθή δπζιεηηνπξγία. Δλ ηε απνπζία αηκνδηχιηζεο ζε αζζελείο κε λεθξνπάζεηα ηειηθνχ ζηαδίνπ, ηα επίπεδα ήηαλ απμεκέλα θαη απμάλνληαλ ζπλερψο θαηά ηε δηάξθεηα ηεο δεηγκαηνιεςίαο 24-ψξνπ. Γελ είλαη γλσζηφ αλ ε απμεκέλε έθζεζε ζην κεηαβνιίηε ζε αζζελείο κε λεθξνπάζεηα ηειηθνχ ζηαδίνπ ζα νδεγήζεη ζε αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο, αιιά δελ έρεη πξνζδηνξηζζεί ε θαξκαθνινγηθή δξάζε ηνπ κεηαβνιίηε. Ζπαηηθή δπζιεηηνπξγία 20