Xenética Médica
Os seres humanos somos xenéticamente idénticos nun 99.5% 0.5% de diferencia: 1 nucléótido por uns centos de pares de bases Esta pequena diferencia é en parte a responsable da diversidade que existe entre os seres humanos 2
Ainda cas enfermidades mendelianas son raras, coñécense uns 2000 xenes que producen este tipo de trastornos 3
Por qué as mutacións que causan enfermidades non teñen sido eliminadas no proceso de selección natural no pasado? 1.Aparición de novas mutacións 2.O efecto do xen mutado non aparece ata despois da idade reproductiva 3.Enfermidades recesivas (so maniféstanse nos homocigotos), e os heterocigotos teñen algunha ventaxa. 4
O xenoma diploide humano ten 6300 millóns de pares de bases no home e 6400 millons de pares de bases na muller. Menos do 2% do ADN correpóndese con secuencias codificantes. No ADN do H Sapiens hai uns 20-2200 xenes O resto do ADN corresponde a secuencias que codifican para ARN funcional, elementes reguladores, e o 80-90% son secuencias de ADN non codificante. 7
OUTRAS DEFINICIONS DE XEN Bioloxía evolutiva Calquer porción do material cromosómico que potencialmente mantense en suficientes xeneracións para servir como unha unidade de selección natural Xenética Un segmento de DN que contribue a función ou ao fenotipo Bioquímica Calquer parte do ADN que é transcrita (independentemente se o producto final é unha proteína ou unhamolécula der ARN funcional) 8
Xen
Xen Un xen é a unión de secuencias xenómicas que codifican un conxunto coherente de productos potencialmente funcionais
Patoloxía Xenética vs. Patoloxía Hereditaria
Importancia da patoloxía xenética
Importancia da patoloxía xenética * Cuantitativa
Importancia da patoloxía xenética * Cuantitativa * Cualitativa
Importancia da patoloxía xenética * Cuantitativa 100 xestacións: 3 nenos con enf. Xenética 10 % hospitalizacións son por enf. Xenéticas Importancia das enf. polixénicas * Cualitativa
Importancia da patoloxía xenética * Cuantitativa 100 xestacións: 3 nenos con enf. Xenética 10 % hospitalizacións son por enf. Xenéticas Importancia das enf. polixénicas * Cualitativa Avances no coñecemento da patoxenia Avances no coñecemento da fisiopatoloxía Avances nas técnicas diagnósticas Coñecemento da funcións dos xens Novas bases terapéuticas
Importancia da patoloxía xenética
Importancia da patoloxía xenética Enfermidades monoxénicas Enfermidades complexas Enfermidades ambientais
Mutacións Xenotipo e fenotipo Trastornos mendelianos monoxénicos Herdanza mitocondrial Herdanza polixénica Cromosomopatías
Mutacións
Mutacións CONCEPTO: Cambio na secuencia nucleotídica do ADN con independencia das suas consecuencias funcionais.
Mutacións CONCEPTO: Cambio na secuencia nucleotídica do ADN con independencia das suas consecuencias funcionais. *
Mutacións CONCEPTO: Cambio na secuencia nucleotídica do ADN con independencia das suas consecuencias funcionais. * Letais Inocuas Ventaxa evolutiva
Mutacións CONCEPTO: Cambio na secuencia nucleotídica do ADN con independencia das suas consecuencias funcionais. Letais Inocuas Ventaxa evolutiva * *
Mutacións CONCEPTO: Cambio na secuencia nucleotídica do ADN con independencia das suas consecuencias funcionais. Letais Inocuas Ventaxa evolutiva * * Poden ter lugar: Na liña xerminal Transmisión á proxenie No periodo embrionario Mosaicismo Nos tecidos somáticos
Mutacións CONCEPTO: Cambio na secuencia nucleotídica do ADN con independencia das suas consecuencias funcionais. Letais Inocuas Ventaxa evolutiva * * Poden ter lugar: Na liña xerminal Transmisión á proxenie No periodo embrionario Mosaicismo Nos tecidos somáticos *
Mutacións CONCEPTO: Cambio na secuencia nucleotídica do ADN con independencia das suas consecuencias funcionais. Letais Inocuas Ventaxa evolutiva * * Poden ter lugar: Na liña xerminal Transmisión á proxenie No periodo embrionario Mosaicismo Nos tecidos somáticos * Poden afectar: A todo o xenoma (ex. Triploidía) Os cromosomas (numero, estructura) A un xen
Mutacións puntuais
Mutacións puntuais Bases moleculares
Mutacións puntuais Bases moleculares Sustitución de bases Desplazamento do patrón de lectura Mutacións de sentido errado Mutacións sin sentido Polimorfismos
Mutacións puntuais Bases moleculares Sustitución de bases Desplazamento do patrón de lectura Mutacións de sentido errado Mutacións sin sentido Polimorfismos Frecuencia das mutacións
Mutacións puntuais
Mutacións puntuais Bases moleculares
Mutacións puntuais Bases moleculares Sustitución de bases Transicións (A G, C T) Transversións
Mutacións puntuais Bases moleculares
Mutacións puntuais Bases moleculares Mutacións de sentido errado
Mutacións puntuais Bases moleculares Mutacións de sentido errado
Mutacións puntuais Bases moleculares Mutacións de sentido errado
Mutacións puntuais Bases moleculares
Mutacións puntuais Bases moleculares Mutacións sin sentido
Mutacións puntuais Bases moleculares Mutacións sin sentido
Mutacións puntuais Bases moleculares
Mutacións puntuais Bases moleculares Desplazamento do patrón de lectura
Mutacións puntuais Bases moleculares Desplazamento do patrón de lectura Delecións Insercións
Mutacións puntuais Bases moleculares Desplazamento do patrón de lectura Delecións Insercións
Mecanismos moleculares responsables da variabilidade xenética SNPs Indels VNTRs Transposons Polimorfismos estructurais 22
Mutacións puntuais Bases moleculares H Sapiens: 1 SNP cada 100-200 nucleótidos 10-12 millóns de SNPs En intróns En exón: Sinónimos Non sinónimos
Mutacións puntuais Bases moleculares Polimorfismos H Sapiens: 1 SNP cada 100-200 nucleótidos 10-12 millóns de SNPs En intróns En exón: Sinónimos Non sinónimos
Mutacións puntuais Bases moleculares Polimorfismos H Sapiens: 1 SNP cada 100-200 nucleótidos 10-12 millóns de SNPs En intróns En exón: Sinónimos Non sinónimos
Mecanismos moleculares responsables da variabilidade xenética Exemplo de SNP intrónico Xen da lactasa SNP localizado 13919 bp antes do inicio do xen da lactasa: TT ou TC: persistencia da lactasa CC: non persistencia 24
Mecanismos moleculares responsables da variabilidade xenética Indels Insercións ou deleccións curtas (habitualmente 3 bp) na secuencia do ADN Moitos menos frecuentes que os SNPs Maior risco de ocasionar enfermidade Exemplo: Delección dos 3 bp do residuo fenil-alanina na posición 508 do xen CFTR produce a fibrose quística. 25
Mecanismos moleculares responsables da variabilidade xenética VNTRs Número variable de repeticións en tandem Exemplo: Expansión rápidos do trinucleótido microsatélite CAG no xen huntingtin ocasiona a corea de Huntington 26
Mecanismos moleculares responsables da variabilidade xenética Transposons Fragmentos de ADN repetitivos que móvense no xenoma por un mecanismo de copia e pega e insertan unha nova copia en calquer sitio ao azar. Moitos dos retrotransposons proceden de infeccións ancestrais por retrovirus. Poden chegar a representar o 40% do xenoma dos mamíferos 27
Mecanismos moleculares responsables da variabilidade xenética Polimorfismos estructurais Secuencias duplicadas de miles a centos de miles de bp nun mesmo cromosoma ou en cromosomas distintos Exemplo: Duplicación ou multiplicación do xen P450 (necesario para a metabolizacións dos fármacos no fígado explica respostas variable ou a toxicidade idiosincrásica a certos medicamentos). 28
Mutacións puntuais Bases moleculares -8-10 10-10 /pb por división celular (unha mutación por cada poucas replicacións) Liña xerminal
Mutacións puntuais Bases moleculares Frecuencia das mutacións -8-10 10-10 /pb por división celular (unha mutación por cada poucas replicacións) Liña xerminal
Mutacións
Mutaxénese Mutacións
Mutacións Mutaxénese Espontáneas: erros en procesos endóxenos Inducidas: radiacións ionizantes, axentes químicos
Mutacións Mutaxénese Espontáneas: erros en procesos endóxenos Inducidas: radiacións ionizantes, axentes químicos Efectos das mutacións
Mutacións Mutaxénese Espontáneas: erros en procesos endóxenos Inducidas: radiacións ionizantes, axentes químicos Efectos das mutacións Cámbeo nun rasgo morfolóxico Alteración bioquímica Cámbeo na conducta Alteración na regulación xenética Letalidade Ganancia de función Perda de función
Mutáxenos Químicos Físicos Biolóxicos 31
Mutacións Mutáxenos Químicos Físicos Biolóxicos 31
Mutáxenos Químicos Son compostos químicos capaces de alterar a estructura do ADN de xeito brusco Análogos de Bases Axentes que reaccionan co ADN Axentes intercalantes Reaccións oxidativas 32
Mutacións Mutáxenos Químicos Son compostos químicos capaces de alterar a estructura do ADN de xeito brusco Análogos de Bases Axentes que reaccionan co ADN Axentes intercalantes Reaccións oxidativas 32
Mutáxenos Químicos Análogos de Bases Estos análogos de bases ou tautómeros teñen similitude estructural cas bases nitroxenadas, como por exemplo el 5- bromouracilo ou 2-aminopurina, que incorpóranse no ADN que se replica en lugar das bases correspondentes timina e adenina. EXEMPLO 5-bromouracilo é un análogo da timina que conten bromo na posición do carbono-5 en lugar do grupo CH3 que aparece na timina. A estructura normal (forma ceto) do 5-BU emparella ca adenina; sen embargo, o 5-BU pode cambiar con frecuencia á forma enol ou a unha forma ionizada que emparella ca guanina. Ésta noutra replicación aparellarase ca sua correspondente citosina. 33
Mutacións Mutáxenos Químicos Análogos de Bases Estos análogos de bases ou tautómeros teñen similitude estructural cas bases nitroxenadas, como por exemplo el 5- bromouracilo ou 2-aminopurina, que incorpóranse no ADN que se replica en lugar das bases correspondentes timina e adenina. EXEMPLO 5-bromouracilo é un análogo da timina que conten bromo na posición do carbono-5 en lugar do grupo CH3 que aparece na timina. A estructura normal (forma ceto) do 5-BU emparella ca adenina; sen embargo, o 5-BU pode cambiar con frecuencia á forma enol ou a unha forma ionizada que emparella ca guanina. Ésta noutra replicación aparellarase ca sua correspondente citosina. 33
Mutáxenos Químicos Axentes que reaccionan co ADN Son moléculas que reaccionan directamente co ADN, o cal non está replicándose, ocasionando cámbeos químicos nas bases o que provoca apareamentos incorrectos Exemplos: Acido nitroso, hidroxilamina, agentes alquilantes ( etil metano sulfonato (EMS), metil metano sulfonato (MMS), dietil sulfato (DES),etiletanosulfonato, mostaza nitrogenada) e outros. Etil metano sulfonato (EMS) introduce un metilo na guanina provocando a transición GC a AT. A mostaza nitroxenada pode producir mutacións por adición de grupos metilo ou etilo á guanina, facendo que se comporte como un análogo de base da adenina e dando lugar a erros de apareamento. 34
Mutacións Mutáxenos Químicos Axentes que reaccionan co ADN Son moléculas que reaccionan directamente co ADN, o cal non está replicándose, ocasionando cámbeos químicos nas bases o que provoca apareamentos incorrectos Exemplos: Acido nitroso, hidroxilamina, agentes alquilantes ( etil metano sulfonato (EMS), metil metano sulfonato (MMS), dietil sulfato (DES),etiletanosulfonato, mostaza nitrogenada) e outros. Etil metano sulfonato (EMS) introduce un metilo na guanina provocando a transición GC a AT. A mostaza nitroxenada pode producir mutacións por adición de grupos metilo ou etilo á guanina, facendo que se comporte como un análogo de base da adenina e dando lugar a erros de apareamento. 34
Mutáxenos Químicos Axentes intercalantes Son moléculas que insértanse entre dous pares de bases do ADN, separándoas entre sí. Durante a replicación, esta conformación anormal pode conducir a insercións ou delecións no ADN, orixinando mutacións por frame shift. Exemplos Acridinas (naranxa de acridina), bromuro de etidio e proflavina 35
Mutacións Mutáxenos Químicos Axentes intercalantes Son moléculas que insértanse entre dous pares de bases do ADN, separándoas entre sí. Durante a replicación, esta conformación anormal pode conducir a insercións ou delecións no ADN, orixinando mutacións por frame shift. Exemplos Acridinas (naranxa de acridina), bromuro de etidio e proflavina 35
Mutáxenos Químicos Reaccións oxidativas As formas reactivas do oxígeno (superóxidos, peróxidos e radicales hidroxilo) que se producen durante o metabolismo normal, a radiación, o ozono e certas drogas pueden danar o ADN e inducir mutacions 36
Mutacións Mutáxenos Químicos Reaccións oxidativas As formas reactivas do oxígeno (superóxidos, peróxidos e radicales hidroxilo) que se producen durante o metabolismo normal, a radiación, o ozono e certas drogas pueden danar o ADN e inducir mutacions 36
Mutáxenos Físicos Radiacións ionizantes Raios X, radiación gamma Radiacións non ionizantes Luz UV 37
Mutacións Mutáxenos Físicos Radiacións ionizantes Raios X, radiación gamma Radiacións non ionizantes Luz UV 37
Mutáxenos Físicos Radiacións ionizantes Reaccións oxidativas No proceso de penetración esta radiación de alta enerxía produce ións porque ao chocar cos átomos fai que éstos liberen electóns e estos electróns a sua vez chocan con outros átomos liberándose novos electróns. O cámbeo do número de electróns transforma un átomo nun estado reactivo iónico. Como o 80% da célula é auga, a radiación ionizante adoita xerar radicais libres, en forma de hidróxeno ou de radicaiss hidroxilo (OH) ionizados, derivados ambos da auga. Estos radicais reaccionan con outras moléculas da sua mesma caste para formar peróxido de hidróxeno (H2O2) cuias moléculas teñen gran poder de reacción e poden destruir a estructura das proteínas e do ADN. Danos cromosómicos 38
Mutacións Mutáxenos Físicos Radiacións ionizantes Reaccións oxidativas No proceso de penetración esta radiación de alta enerxía produce ións porque ao chocar cos átomos fai que éstos liberen electóns e estos electróns a sua vez chocan con outros átomos liberándose novos electróns. O cámbeo do número de electróns transforma un átomo nun estado reactivo iónico. Como o 80% da célula é auga, a radiación ionizante adoita xerar radicais libres, en forma de hidróxeno ou de radicaiss hidroxilo (OH) ionizados, derivados ambos da auga. Estos radicais reaccionan con outras moléculas da sua mesma caste para formar peróxido de hidróxeno (H2O2) cuias moléculas teñen gran poder de reacción e poden destruir a estructura das proteínas e do ADN. Danos cromosómicos 38
Mutáxenos Físicos Radiacións non ionizantes: Luz UV Na célula, a absorción directa dos raios UV está principalmente confinada a compostos orgánicos con estructuras en forma de anel, tales como os nucleótidos (citosina e timina son as bases que absorben especialmente as lonxitudes de onda UV). MECANISMO A radiación UV provoca a inserción dunha molécula de auga no doble enlace C-C. Tamén rómpense os dobles enlaces de timina, polo que as bases de timina poden conectarse para formar un dímero. Estudios in vitro indican que a formación de dímeros de timina pode ser o principal efecto mutaxénico producido polos raios UV. Tales dímeros distorsionan a hélice de DNA e impiden a sua replicación. 39
Mutáxenos Biolóxicos Microorganismos: Virus 40
Mutacións
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Entrecruzamento desigoal Conversión xénica Secuencias CpG, Secuencias de DiPirimidinas Secuencias de DNA inestables Erros na reparación do ADN
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Entrecruzamento desigoal
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Entrecruzamento desigoal
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Entrecruzamento desigoal Exemplos Enanismo por deficit de GH Hiperaldosteronismo sensible a corticoides
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Entrecruzamento desigoal
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Entrecruzamento desigoal Exemplos Ananismo por deficit de GH Hiperaldosteronismo sensible a corticoides
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Entrecruzamento desigoal Exemplos Ananismo por deficit de GH Xen GH Hiperaldosteronismo sensible a corticoides
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Entrecruzamento desigoal Exemplos Ananismo por deficit de GH Xen GH Hiperaldosteronismo sensible a corticoides CYP11B2 Aldosterona sintetasa CYP11B1 11βHidroxilasa
Mecanismos responsables de mutacións Conversión xénica Intercambio non recíproco de material xenético
Mecanismos responsables de mutacións Entrecruzamento desigoal Conversión xénica Intercambio non recíproco de material xenético
Mecanismos responsables de mutacións Conversión xénica Intercambio non recíproco de material xenético
Mecanismos responsables de mutacións Entrecruzamento desigoal Conversión xénica Intercambio non recíproco de material xenético
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Conversión xénica Exemplo: Hiperplasia suprarrenal conxénita (xen CYP21A)
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Entrecruzamento desigoal Conversión xénica Exemplo: Hiperplasia suprarrenal conxénita (xen CYP21A)
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Entrecruzamento desigoal Conversión xénica Exemplo: Hiperplasia suprarrenal conxénita (xen CYP21A) CYP21A CYP21B
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Entrecruzamento desigoal Conversión xénica Exemplo: Hiperplasia suprarrenal conxénita (xen CYP21A) CYP21A CYP21B
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Entrecruzamento desigoal Conversión xénica Exemplo: Hiperplasia suprarrenal conxénita (xen CYP21A) CYP21A CYP21B
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Entrecruzamento desigoal Conversión xénica Exemplo: Hiperplasia suprarrenal conxénita (xen CYP21A) CYP21A CYP21B
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Entrecruzamento desigoal Conversión xénica Exemplo: Hiperplasia suprarrenal conxénita (xen CYP21A) CYP21A CYP21B
Secuencias DiPirimidinicas e CpG
Mutacións Secuencias DiPirimidinicas e CpG
Mutacións Secuencias DiPirimidinicas e CpG T-T, C-C C-G C T G A
Mutacións
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Secuencias de DNA inestables
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Secuencias de DNA inestables Repetición de trinucleótidos
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Secuencias de DNA inestables Repetición de trinucleótidos
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Secuencias de DNA inestables Repetición de trinucleótidos Mutación dinámica
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Secuencias de DNA inestables Repetición de trinucleótidos Mutación dinámica Síndrome X fráxil Xen FMR1 CGG CGG (6-55) (230)
Exemplos Xeroderma pigmentosum Ataxia telanxienctasia Anemia de Fanconi
Mutacións Exemplos Xeroderma pigmentosum Ataxia telanxienctasia Anemia de Fanconi
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Exemplos Xeroderma pigmentosum Ataxia telanxienctasia Anemia de Fanconi
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Erros na reparación do ADN Exemplos Xeroderma pigmentosum Ataxia telanxienctasia Anemia de Fanconi
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Erros na reparación do ADN Exemplos Xeroderma pigmentosum Ataxia telanxienctasia Anemia de Fanconi
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Erros na reparación do ADN Exemplos Xeroderma pigmentosum Ataxia telanxienctasia Anemia de Fanconi Mutacións en enzimas NER (Nucleotide Excision Repair)
Mutacións Mecanismos responsables de mutacións Erros na reparación do ADN Exemplos Xeroderma pigmentosum Ataxia telanxienctasia Anemia de Fanconi Mutacións en enzimas NER (Nucleotide Excision Repair) Luz UV Dímeros de pirimidina en protooncoxens
Xenotipo
Xenotipo Constitución alélica específica de un individuo
Xenotipo Constitución alélica específica de un individuo Fenotipo
Xenotipo Fenotipo Constitución alélica específica de un individuo Todo rasgo observado
Xenotipo Fenotipo Constitución alélica específica de un individuo Todo rasgo observado Homocigoto
Xenotipo Fenotipo Homocigoto Constitución alélica específica de un individuo Todo rasgo observado Individuo con alelos idénticos
Xenotipo Fenotipo Homocigoto Constitución alélica específica de un individuo Todo rasgo observado Individuo con alelos idénticos Heterocigoto
Xenotipo Fenotipo Homocigoto Heterocigoto Constitución alélica específica de un individuo Todo rasgo observado Individuo con alelos idénticos Individuo con alelos diferentes
Xenotipo Fenotipo Homocigoto Heterocigoto Constitución alélica específica de un individuo Todo rasgo observado Individuo con alelos idénticos Individuo con alelos diferentes Tipo natural (Wild type)
Xenotipo Fenotipo Homocigoto Heterocigoto Constitución alélica específica de un individuo Todo rasgo observado Individuo con alelos idénticos Individuo con alelos diferentes Tipo natural (Wild type) Fenotipo máis comunmente observado, designado como estándar
Xenotipo Fenotipo Homocigoto Heterocigoto Constitución alélica específica de un individuo Todo rasgo observado Individuo con alelos idénticos Individuo con alelos diferentes Tipo natural (Wild type) Fenotipo máis comunmente observado, designado como estándar Hemicigoto
Xenotipo Fenotipo Homocigoto Heterocigoto Constitución alélica específica de un individuo Todo rasgo observado Individuo con alelos idénticos Individuo con alelos diferentes Tipo natural (Wild type) Fenotipo máis comunmente observado, designado como estándar Hemicigoto Condición de ter un so alelo de un par
Xenotipo Fenotipo Homocigoto Heterocigoto Constitución alélica específica de un individuo Todo rasgo observado Individuo con alelos idénticos Individuo con alelos diferentes Heterocigoto composto Tipo natural (Wild type) Fenotipo máis comunmente observado, designado como estándar Hemicigoto Condición de ter un so alelo de un par
Dominancia
Dominancia Condición onde un membro de un par de alelos exprésase excluindo o outro
Dominancia Condición onde un membro de un par de alelos exprésase excluindo o outro Recesividade
Dominancia Condición onde un membro de un par de alelos exprésase excluindo o outro Recesividade Termo aplicado a un membro de un par de alelos que no se expresa cando outro, o dominante, está presente.
Dominancia Condición onde un membro de un par de alelos exprésase excluindo o outro Recesividade Termo aplicado a un membro de un par de alelos que no se expresa cando outro, o dominante, está presente. Codominancia
Dominancia Condición onde un membro de un par de alelos exprésase excluindo o outro Recesividade Termo aplicado a un membro de un par de alelos que no se expresa cando outro, o dominante, está presente. Codominancia Ocurre cando dous alelos de un xen producen dous productos xenéticos distintos e detectables.
Dominancia Condición onde un membro de un par de alelos exprésase excluindo o outro Recesividade Termo aplicado a un membro de un par de alelos que no se expresa cando outro, o dominante, está presente. Codominancia Ocurre cando dous alelos de un xen producen dous productos xenéticos distintos e detectables. Dominancia incompleta
Dominancia Condición onde un membro de un par de alelos exprésase excluindo o outro Recesividade Termo aplicado a un membro de un par de alelos que no se expresa cando outro, o dominante, está presente. Codominancia Ocurre cando dous alelos de un xen producen dous productos xenéticos distintos e detectables. Dominancia incompleta Expresión de un fenotipo heterocigoto que é distinto, e a miudo intermedio, dos fenotipos homocigotos.
Pleiotropía
Pleiotropía Epistasis
Pleiotropía Epistasis Alelos múltiples
Pleiotropía Epistasis Alelos múltiples Heteroxeneidade alélica
Pleiotropía Epistasis Alelos múltiples Heteroxeneidade alélica Heteroxeneidade non alélica
Pleiotropía Epistasis Alelos múltiples Heteroxeneidade alélica Heteroxeneidade non alélica Heteroxeneidade fenotípica
Pleiotropía Epistasis Alelos múltiples Heteroxeneidade alélica Heteroxeneidade non alélica Heteroxeneidade fenotípica Expresividade variable
Pleiotropía Epistasis Alelos múltiples Heteroxeneidade alélica Heteroxeneidade non alélica Heteroxeneidade fenotípica Expresividade variable Penetrancia
Pleiotropía Female Gametes Y y Male Gametes Y y YY (yellow) Yy (yellow) Yy (yellow) yy (gray) Frecuencia esperable: 3:1 Frecuencia observada: 2:1
Epistasis Phenotypes Walnut Rose Pea Single Genotypes R_P_ R_pp rrp_ rrpp Frequency 9/16 3/16 3/16 1/16
HETEROXENEIDADE ALÉLICA Mutacións diferentes no mesmo locus orixinan un fenotipo idéntico ou similar FPLD: Xen LMNA: R482W, C591F, G465D, R486N
HETEROXENEIDADE FENOTÍPICA Mutacións no mesmo xen orixinan diferentes fenotipos ou enfermidades Xen LMNA: FPLD, distrofia muscular, miocardiopatia dilatada familiar, proxeria de Hutchinson-Gilbert.
HETEROXENEIDADE NON ALELICA Cando un fenotipo similar é resultado de mutacións en loci ou xens diferentes * FPLD: mutacións no xen PPARG ou no xen LMNA * Síndrome de Berardinelli: mutacions no xen AGPAT2 (9q) ou no xen da seipina (11q)
FENOCOPIA Cando unha enfermidade non xenética simula un defecto xenético. Nenos con mutacións activadoras do R-TSH presentan bocio e tirotoxicose como sucede na enfermidade de Graves
EXPRESIVIDADE VARIABLE Unha mesma mutación orixina diferentes fenotipos do mesmo trastorno PENETRANCIA Probabilidade de que un xenotipo orixine un determinado fenotipo. Pode ser completa ou incompleta
Trastornos mendelianos monoxénicos Home Muller Sexo descoñecido Home Morte prenatal Aborto falecido espontáneo Home afectado Muller afectada Probando Home heterocigoto Muller heterocigota Muller portadora de rasgo ligado ó cromosoma X
Trastornos mendelianos monoxénicos Unión Unión consanguínea Xemelgos monocigotos Xemelgos dicigotos
Trastornos mendelianos monoxénicos Herdanza autosómica dominante
Trastornos mendelianos monoxénicos Herdanza autosómica dominante Criterios
Trastornos mendelianos monoxénicos Herdanza autosómica dominante Criterios Afecta por igual a homes que a mulleres Aparece en toda-las xeneracións (transmisión vertical) Non aparece na descendencia de persoas sans A probabilidade de que un fillo esté afectado é do 50 % Un dos pais do probando estará sempre afectado As manifestacións clínicas varían en función da penetrancia ou expresividade Portador obligado é o que ten un un proxenitor e un fillo afectados; portador potencial o que ten un proxenitor ou fillo afectados.
Herdanza autosómica dominante A A Heterocigoto A AA AA 50% afectos A AA AA
Herdanza autosómica dominante A A Homocigoto A AA AA 100% afectos A AA AA
Trastornos mendelianos monoxénicos
Trastornos mendelianos monoxénicos Herdanza autosómica dominante
Trastornos mendelianos monoxénicos Herdanza autosómica dominante Exemplos
Trastornos mendelianos monoxénicos Herdanza autosómica dominante Exemplos Hipercolesterolemia familiar monoxénica MODY Síndrome de Marfan Acondroplasia Poliquistose renal Miocardiopatía dilatada familiar Esferocitose Enfermidade de von Willebrand Retinoblastoma Enfermidade de Huntington Síndrome de Peutz-Jegher
Trastornos mendelianos monoxénicos Herdanza autosómica dominante Exemplos Hipercolesterolemia familiar monoxénica MODY Síndrome de Marfan Acondroplasia Poliquistose renal Miocardiopatía dilatada familiar Esferocitose Enfermidade de von Willebrand Retinoblastoma Enfermidade de Huntington Síndrome de Peutz-Jegher ELA Neurofibromatose Lipodistrofia parcial familiar Resistencia á hormona tiroidea
Trastornos mendelianos monoxénicos Herdanza autosómica recesiva
Trastornos mendelianos monoxénicos Herdanza autosómica recesiva Criterios
Trastornos mendelianos monoxénicos Herdanza autosómica recesiva Criterios Afecta por igual a homes que a mulleres Aparece entre irmáns (transmisión horizontal) Os heterocigotos non manifestan a doenza Só manifestan a doenza os homocigotos A consanguinidade parental é frecuente Da unión entre heterocigotos o 25% terá un xenotipo normal, outro 25 % manifestará a enfermidade e un 50% serán heterocigotos. A unión de un homocigoto afectodo con un heterocigoto aumenta a probabilidade de padecer a doenza a un 50% (pseudodominancia) Son portadores obligados os pais e fillos dos afectados, e potenciais os irmáns de estos.
Herdanza autosómica recesiva A A Heterocigotos A AA AA 25% non afectos 50% heterocigotos A AA AA 25% afectos
Herdanza autosómica recesiva
Herdanza autosómica recesiva A A Pseudodominancia A AA AA 50 % heterocigotos 50 % afectos A AA AA
Herdanza autosómica recesiva (pseudodominancia)
Trastornos mendelianos monoxénicos Herdanza autosómica recesiva Exemplos
Trastornos mendelianos monoxénicos Herdanza autosómica recesiva Exemplos Anemia falciforme α-talasemia Fibrose quística Enfermidade de Wilson Hemocromatose Fenilcetonuria Lipodistrofia conxénita xeneralizada Ataxia de Friedreich
Trastornos mendelianos monoxénicos Herdanza ligada ó cromosoma X
Trastornos mendelianos monoxénicos Herdanza ligada ó cromosoma X Criterios
Trastornos mendelianos monoxénicos Herdanza ligada ó cromosoma X Criterios O trastorno o trasmite o avó ó traveso das fillas á metade dos netos varóns. Ausencia de transmisión de pai afecto a fillo; mentras toda-las suas fillas levan o alelo mutante. Nos varóns afectos as probabilidades de manifestar a enfermidade son grandes con independencia de que o rasgo sexa dominate ou recesivo. Os termos Dominante ligado ó cromosoma X e Recesivo ligado o cromosoma X aplícanse á expresión do fenotipo mutante nas mulleres. Nas mulleres, a expresión dos xens do cromosoma X depende da inactivación de este cromosoma.
Trastornos mendelianos monoxénicos Herdanza ligada ó cromosoma X X X X XX XX Y XY XY
Trastornos mendelianos monoxénicos Herdanza ligada ó cromosoma X Exemplos Hemofilia A Hemofilia B Distrofia muscular de Duchenne Síndrome do cromosoma X fráxil Adrenoleucodistrofia
Trastornos mendelianos monoxénicos Herdanza ligada ó cromosoma X
Herdanza mitocondrial
Herdanza mitocondrial
Herdanza mitocondrial ADN mt: codifica 13 proteínas que son compoñentes da cadea respiratoria involucrada na fosforilación oxidativa e a xeneración de ATP, Codifica ARN estructurais de transferencia e ribosomal.
Herdanza mitocondrial ADN mt: codifica 13 proteínas que son compoñentes da cadea respiratoria involucrada na fosforilación oxidativa e a xeneración de ATP, Codifica ARN estructurais de transferencia e ribosomal. Mecanismos de producción de enfermedades debidas a mutacións mitocondriais.
Herdanza mitocondrial ADN mt: codifica 13 proteínas que son compoñentes da cadea respiratoria involucrada na fosforilación oxidativa e a xeneración de ATP, Codifica ARN estructurais de transferencia e ribosomal. Mecanismos de producción de enfermedades debidas a mutacións mitocondriais. 1. Reducción do aporte de ATP 2. Xeneración de radicais libres 3. Apoptose
Herdanza mitocondrial Criterios e características O xenoma mitocondrial hérdase da nai Todo-los fillos dunha nai afecta herdarán a enfermidade Os fillos de un pai afecto non padecerán a enfermidade Vulnerabilidade ás mutacións: carecen de introns, sistema de reparación imperfecto do ADN, exposición a radicais libres xenerados pola fosforilación oxidativa. Acúmulo secuencial ó longo do linaxe materno Heteroplasmia, homoplasmia, segregación replicativa, efecto limiar
Herdanza mitocondrial
Herdanza mitocondrial
Herdanza mitocondrial Características clínicas Manifestacións neurolóxicas Xordeira neurosensorial Miopatía con fatiga Neuropatía periférica Mioclonía Mielopatía Ataxia Crises convulsivas Demencia Cefalea vascular Manifestacións xerais Defectos na conducción cardiaca Miocardiopatia Diabetes mellitus PseudohipoPTH Talla baixa Retinopatia pigmentaria Acidose láctica Glomerulopatía Disfunción hepática Trastornos hematolóxicos Depresión
Herdanza mitocondrial Datos de Laboratorio Frebas roxas e rotas en biopsia de m. esquelético Aumento de lactato en suero e LCR Potencial miopático en EMG Xordeira neurosensorial en audiograma Defectos na conducción cardiaca Calcificación de ganglios basais en RNM SOG anormal ou A1c patolóxica
Herdanza mitocondrial Exemplos Encefalomielopatía mitocondrial multisistémica Miopatía mitocondrial Oftalmoplexia externa progresiva crónica Encefalomielopatía, acidose láctica e episodios afíns ó ictus Síndrome de epilepsia mioclónica Neuropatía, ataxia e retinite pigmentosa Neuropatía óptica hereditaria de Leber
Herdanza polixénica e multifactorial Xen 1 + Xen 2 +... + Xen n A M B E N T E
Herdanza polixénica e multifactorial Xen 1 + Xen 2 +... + Xen n + A M B E N T E
Herdanza polixénica e multifactorial Xen 1 + Xen 2 +... + Xen n + A M B E N T E
Herdanza polixénica e multifactorial Xen 1 + Xen 2 +... + Xen n + A M B E N T E FENOTIPO
A Common Variant in the FTO Gene Is Associated with Body Mass Index and Predisposes to Childhood and Adult Obesity Timothy M. Frayling 1, Nicholas J. Timpson 2, Michael N. Weedon 1, Eleftheria Zeggini 3, Rachel M. Freathy 1, Cecilia M. Lindgren 3, John R. B. Perry 1, Katherine S. Elliott 4, Hana Lango 1, Nigel W. Rayner 3, Beverley Shields 5, Lorna W. Harries 5, Jeffrey C. Barrett 4, Sian Ellard 6, Christopher J. Groves 7, Bridget Knight 5, Ann-Marie Patch 6, Andrew R. Ness 8, Shah Ebrahim 9, Debbie A. Lawlor 10, Susan M. Ring 10, Yoav Ben-Shlomo 10, Marjo-Riitta Jarvelin 11, Ulla Sovio 11, Amanda J. Bennett 7, David Melzer 12, Luigi Ferrucci 13, Ruth J. F. Loos 14, Inês Barroso 15, Nicholas J. Wareham 14, Fredrik Karpe 7, Katharine R. Owen 7, Lon R. Cardon 4, Mark Walker 16, Graham A. Hitman 17, Colin N. A. Palmer 18, Alex S. F. Doney 19, Andrew D. Morris 19, George Davey-Smith 20, The Wellcome Trust Case Control Consortium 21, Andrew T. Hattersley 1*, Mark I. McCarthy 3 SCIENCE, ABRIL 2007
Herdanza polixénica e multifactorial
Herdanza polixénica e multifactorial Gametes ABC ABc AbC Abc abc abc abc abc ABC 6 5 5 4 5 4 4 3 ABc 5 4 4 3 4 3 3 2 AbC 5 4 4 3 4 3 3 2 Abc 4 3 3 2 3 2 2 1 abc 5 4 4 3 4 3 3 2 abc 4 3 3 2 3 2 2 1 abc 4 3 3 2 3 2 2 1 abc 3 2 2 1 2 1 1 0
Herdanza polixénica e multifactorial
Herdanza polixénica e multifactorial Limiar
Herdanza polixénica e multifactorial
Herdanza polixénica e multifactorial
Herdanza polixénica e multifactorial Exemplos Diabetes mellitus tipo 2 HTA Obesidade Esquizofrenia
Cromosomopatías Numéricas Cambios no cariotipo que afectan ó número de cromosomas Estructurais Cambios no cariotipo que afectan á forma dos cromosomas Síndromes por microdelección Síndromes de impronta xenómica
Cromosomopatías numéricas Nomenclatura Por exceso: + Por defecto: - 47, XY, +21 45, XX, -7
Cromosomopatías numéricas Autosómicas Trisomia 21 (Síndrome de Down) Non disxunción meiótica
Cromosomopatías numéricas Autosómicas Trisomía 21 (Síndrome de Down)
Cromosomopatías numéricas Autosómicas Trisomía 21 (Síndrome de Down)
Cromosomopatías numéricas Autosómicas Trisomía 21 (Síndrome de Down) 46,XX
Cromosomopatías numéricas Autosómicas Trisomía 21 (Síndrome de Down) 46,XX
Cromosomopatías numéricas Autosómicas Trisomía 21 (Síndrome de Down) 46,XX 47,XX,+21
Cromosomopatías numéricas Autosómicas Trisomía 21 (Síndrome de Down) 46,XX 47,XX,+21
Cromosomopatías numéricas Autosómicas Trisomia 21 (Síndrome de Down) RETRASO MENTAL Microxenia Cara redondeada Plegue epicántico Fisuras palpebrais Extremidades curtas Surco palmar único Hipotonía muscular Anomalías cardíacas conxénitas Refluxo gastrointestinal SAS Disfunción tiroidea Infeccións dos oidos
Cromosomopatías numéricas Autosómicas Trisomia 21 (Síndrome de Down)
Cromosomopatías numéricas Gonosómicas Trisomía 47,XXY (Síndrome de Klinefelter) Monosomía 45, X0 (Síndrome de Turner)
Cromosomopatías numéricas Gonosómicas
45, X0 (Síndrome de Turner) 45, X0 45, X0 46, XX
45, X0 (Síndrome de Turner) Talla baixa Edema Tórax ancho ( coraza romana ) Pterigium colli Disfunción ovárica Cardiopatia conxénita Hipotiroidismo Diabetes Perda de audición Defectos visuais Enfermidades autoinmunes Déficits cognitivos (visuoespacial, memoria, cálculo)
45, X0 (Síndrome de Turner)
Cromosomopatías numéricas Gonosómicas
47,XXY
47,XXY
47,XXY 46,XY
47,XXY 46,XY
Síndrome de Klinefelter
Cromosomopatías estructurais
Cromosomopatías estructurais Cromosoma en anel: Rotura do cromosoma en cada extremo e fusión
Cromosomopatías estructurais Cromosoma en anel: Rotura do cromosoma en cada extremo e fusión
Cromosomopatías estructurais
Cromosomopatías estructurais Traslocación: intercambio de material xenético entre cromosomas distintos
Cromosomopatías estructurais Traslocación: intercambio de material xenético entre cromosomas distintos
Cromosomopatías estructurais
Cromosomopatías estructurais Traslocación robertsoniana
Cromosomopatías estructurais Traslocación robertsoniana
Cromosomopatías estructurais Traslocación robertsoniana Unión dos brazos longos de 2 cromosomas acrocéntricos (13, 14, 15, 21 e 22), dando lugar a un cromosoma que, virtualmente, ten todo o material xenético dos dous cromosomas orixinais.
Cromosomopatías estructurais
Cromosomopatías estructurais Inversión: Cámbeo de orientación do material xenético de un cromosoma
Cromosomopatías estructurais Inversión: Cámbeo de orientación do material xenético de un cromosoma
Cromosomopatías estructurais Inversión: Cámbeo de orientación do material xenético de un cromosoma Inserción: Material xenético que se intercala no brazo de un cromosoma
Cromosomopatías estructurais Inversión: Cámbeo de orientación do material xenético de un cromosoma Inserción: Material xenético que se intercala no brazo de un cromosoma
Deleción: Rotura e perda de parte do meterial xenético
Deleción: Rotura e perda de parte do meterial xenético
Deleción: Rotura e perda de parte do meterial xenético Síndrome do miaño de gato 46, 5qlunes 25 de octubre de 2010
Síndromes por microdelección Trastornos xenéticos que imitan unha combinación de trastornos de un so xen Eliminación de un pequeno grupo de xens estreitamente agrupados Exemplos Complexo tumor de Wilms-aniridia (11p13, xenes PAX6, WT1) Retraso mental, tumor de Wilms, afectación ocular e xénito-urinaria Patients with mutations in the PAX6 gene develop multiple eye abnormalities, including any or all of: aniridia (absence of iris), corneal opacity (aniridia-related keratopathy), cataract (lens clouding), glaucoma and long-term retinal degeneration Síndrome de Miller-Dieker (MDS) (17p13, Xenes LIS1 e 14-3-3-epsilon) Retraso mental, lisencefalia, facies dismórfica