Součinkovanje in pomembni stranski učinki antibiotikov ali Klinično pomembne interakcije protimikrobnih zdravil Podiplomski tečaj protimikrobnega zdravljenja za zdravnike, ki delajo na primarni ravni zdravstvenega varstva v Sloveniji City Hotel Ljubljana, 11.-13.10.2012 Aleš Mrhar ales.mrhar@ffa.uni-lj.si Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani Valnea Jurečić, mag.farm. Anka Peganc, praktikantka Lekarna Brdo, Ljubljana doc. dr. Mitja Kos asist. Janja Trček Špela Žerovnik, diplomantka Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani
Farmakoepidemiološka raziskava anonimizirana baza podatkov ZZZS o ambulantno predpisanih zdravilih v letu 2008 analiza podatkov o bolnikih, ki so imeli na isti dan predpisano protimikrobno zdravilo in drugo zdravilo identifikacija klinično pomembnih interakcij po Lexi-comp (in SmPC-jih) med 7 najpogosteje predpisanimi protimikrobnimi zdravili in drugimi zdravili obravnava interakcij tipa: D (sprememba režima odmerjanja ali sprememba terapije) X (izogibanje kombinaciji) interpretacija mehanizmov interakcije predlogi za ukrepanje
Recept, Bilten ZZZS o zdravilih iz obveznega zdravstvenega zavarovanja/ št. 2/2009, 19. november 2009
Interakcije farmakodinamične (antagonizem, sinergizem in aditivnost na tarčah, idiosinkrazija) farmakokinetične (inhibicija ali indukcija metaboličnih encimov 1. faze (citokromi) in/ali 2. faze (glukuronozil oz. sulfotransferaze)
Farmakokinetične interakcije
št. predpisanih receptov Število receptov za 7 najpogosteje ambulantno predpisanih protimikrobnih zdravil 300000 250000 240144 200000 150000 155596 120643 100000 50000 62678 47089 30361 0 amoksicilin azitromicin sulfametoksazol in trimetoprim 10982 ciprofloksacin klaritromicin metronidazol doksiciklin
št. Interakcij Celokupno število interakcij za 7 izbranih protimikrobnih zdravil 10000 9000 8647 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1979 1000 707 915 0 33 amoksicilin azitromicin sulfametoksazol in trimetoprim 100 36 ciprofloksacin klaritromicin metronidazol doksiciklin Klaritromicin je močan inhibitor CYP3A4 Ciprofloksacin je močan inhibitor CYP1A2
št. Interakcij na 1000 receptov Število interakcij na 1000 receptov za 7 izbranih protimikrobnih zdravil 200,0 180,0 183,6 160,0 140,0 120,0 100,0 80,0 60,0 40,0 31,6 20,0 0,0 0,1 4,5 7,6 amoksicilin azitromicin sulfametoksazol in trimetoprim 3,3 3,3 ciprofloksacin klaritromicin metronidazol doksiciklin
št. Interakcij Prvih 10 zdravil, ki najpogosteje vstopajo v interakcije s 7 izbranimi protimikrobnimi zdravili 1600 1400 1436 1200 1000 894 800 600 654 616 552 502 458 443 400 364 354 200 0 Escitalopram povzroča od odmerka odvisno podaljšanje intervala QT. Escitalopram je kontraindiciran pri bolnikih, ki imajo podaljšan interval QT ali prirojen sindrom dolgega QT. Escitalopram je kontraindiciran skupaj z zdravili, ki podaljšujejo interval QT.
Prvih 15 zdravil, ki najpogosteje vstopajo v interakcije s 7 izbranimi protimikrobnimi zdravili Protimikrobno zdravilo Hkrati predpisano zdravilo amoksicilin azitromicin sulfametoksazol in trimetoprim ciprofloksacin klaritromicin metronidazol doksiciklin escitalopram 437 499 226 274 bromazepam 563 331 atorvastatin 654 alprazolam 616 simvastatin 552 amlodipin 502 citalopram 139 141 86 92 amiodaron 59 94 252 38 zolpidem 364 teofilin 100 254 bisoprolol 303 diazepam 270 doksiciklin 33 kalcijev karbonat 260 19 varfarin 98
št. Interakcij Amoksicilin 35 33 30 25 20 15 10 5 0 doksiciklin
Amoksicilin - najpomembnejše interakcije 1. Doksiciklin (33) Doksiciklin lahko zmanjša učinkovitost amoksicilina antagonistični efekt Amoksicilin vzamemo vsaj 2 uri pred doksiciklinom
Amoksicilin - najpomembnejše interakcije 2. Metotreksat (38) Amoksicilin lahko poveča serumske koncentracije metotreksata, tako da kompetitivno inhibira renalno tubulno sekrecijo metotreksata. Očistek metotreksata se lahko zmanjša za 35-66% toksični učinki metotreksata Ob hkratni uporabi spremljamo serumske koncentracije metotreksata, če je potrebno zmanjšamo odmerek metotreksata Lahko zamenjamo amoksicilin za drug antibiotik. Izbira je odvisna od povzročitelja okužbe. Ne smemo uporabiti penicilinskega antibiotika. Paciente opozorimo, da so pozorni na znake toksičnosti metotreksata: slabo počutje, vročina, suho grlo, krvavitve, stomatitis... 3. Varfarin (297) Amoksicilin naj bi inhibiral agregacijo trombocitov večja možnost za krvavitve ob hkratni uporabi varfarina Pozorno spremljamo INR predvsem ob uvedbi in ukinitvi amoksicilina in po potrebi prilagodimo odmerek varfarina Paciente opozorimo da so pozorni na znake krvavitev Ti dve interakciji sta v bazi Lexi-comp obravnavani kot interakciji tipa C, sta pa navedeni tudi v SmPCjih zdravil z amoksicilinom.
št. Interakcij Azitromicin 500 450 437 400 350 300 250 200 150 139 100 50 0 59 46 24 1 1 escitalopram citalopram amiodaron kvetiapin sotalol zuklopentiksol flupentiksol
Azitromicin - najpomembnejše interakcije 1. Escitalopram (437) 2. Citalopram (139) 3. Amiodaron (59) 4. Kvetiapin (46) vse učinkovine podaljšajo QT- interval aditiven efekt Torsades de pointes, ventrikularne aritmije Posebej spremljamo paciente z večjim tveganjem za neželene učinke: motnje elektrolitov, srčno popuščanje, podaljšan QT- interval Skušamo se izogniti istočasni uporabi učinkovin Če to ni možno: v EKG-ju spremljamo dolžino QT- intervala Spremljamo simptome podaljšanega QT- intervala: vrtoglavica, dispneja, sinkopa, nereden utrip srca, omotica...
št. Interakcij Sulfametoksazol in trimetoprim 600 500 499 400 300 200 141 100 94 86 59 29 0 escitalopram citalopram amiodaron kvetiapin metotreksat sotalol
1. Escitalopram (499) 2. Citalopram (141) 3. Amiodaron (94) 4. Kvetiapin (86) Sulfametoksazol in trimetoprim najpomembnejše interakcije vse učinkovine podaljšajo QT- interval aditiven efekt Torsades de pointes, ventrikularne aritmije Posebej spremljamo paciente z večjim tveganjem za neželene učinke: motnje elektrolitov, srčno popuščanje, podaljšan QT- interval Skušamo se izogniti skupni uporabi učinkovin Če to ni možno: v EKG-ju spremljamo dolžino QT- intervala Spremljamo simptome podaljšanega QT- intervala: vrtoglavica, dispneja, sinkopa, nereden utrip srca, omotica...
Sulfametoksazol in trimetoprim najpomembnejše interakcije 5. Metotreksat (59) Sulfametoksazol lahko izrine metotreksat z vezavnih mest na proteinih plazme (albumin) in zmanjša njegovo izločanje preko ledvic povečana koncentracija proste oblike metotreksata v krvi večja supresija kostnega mozga Metotreksat in trimetoprim zavirata sintezo folne kisline sinergistično delovanje povečano tveganje za hudo mielosupresijo in megaloblastno anemijo Tej kombinaciji se je potrebno izogniti, če je le mogoče Če zdravili uporabimo hkrati, redno spremljamo krvno sliko (značilna je levkopenija, megaloblastna anemija, trombocitopenija) Paciente opozorimo, da so pozorni na znake toksičnosti metotreksata: navzeja, bruhanje, stomatitis, suho grlo, povišana telesna temperatura, izpuščaji, temen urin, dispneja... V nekaterih primerih (pomanjkanje folne kisline) lahko tudi dodajamo folno kislino, a v tem primeru se zmanjša učinek metotreksata
št. interakcij Ciprofloksacin 600 563 500 400 300 200 260 252 226 100 101 100 92 86 58 53 27 0
Ciprofloksacin - najpomembnejše interakcije 1. Bromazepam (563) Ciprofloksacin je CYP1A2 inhibitor, bromazepam pa CYP1A2 substrat povečana koncentracija bromazepama Zamenjamo ciprofloksacin za levofloksacin, moksifloksacin Zamenjamo benzodiazepin za alternativo: oksazepam Prilagodimo odmerek bromazepama Spremljamo učinek bromazepama ob uvedbi/ukinitvi ciprofloksacina
Ciprofloksacin - najpomembnejše interakcije 2. Kalcijev karbonat (260) Kalcijevi ioni lahko tvorijo komplekse s ciprofloksacinom in tako zmanjšajo njegovo absorbcijo iz GIT manjši učinek protimikrobnega zdravila Ciprofloksacin apliciramo vsaj 2 uri pred ali 6 ur po aplikaciji kalcijevega karbonata
Ciprofloksacin - najpomembnejše interakcije 3. Escitalopram (226) 4. Citalopram (86) 5. Amiodaron (252) 6. Kvetiapin (53) Vse učinkovine podaljšajo QT- interval aditiven efekt Torsades de pointes, ventrikularne aritmije Posebej spremljamo paciente z večjim tveganjem za neželene učinke: motnje elektrolitov, srčno popuščanje, podaljšan QT- interval Skušamo se izogniti skupni uporabi učinkovin Če to ni možno: v EKG-ju spremljamo dolžino QT- intervala Spremljamo simptome podaljšanega QT- intervala: vrtoglavica, dispneja, sinkopa, nereden utrip srca, omotica...
Ciprofloksacin - najpomembnejše interakcije 7. Teofilin (100) Teofilin se presnavlja s CYP1A2, ciprofloksacin pa je inhibitor tega encima povečana koncentracija teofilina Če je le mogoče se izognemo skupni uporabi teh dveh učinkovin Lahko tudi zmanjšamo odmerek teofilina, vsaj za 60% Pozorneje spremljamo plazemske koncentracije teofilina ob uvedbi, povečanju odmerka ali ukinitvi ciprofloksacina Pozorni smo na znake toksičnosti teofilina: bruhanje, slabost, diareja, glavobol, tremor, nespečnost ali palpitacije Zamenjamo ciprofloksacin za levofloksacin, moksifloksacin
Ciprofloksacin - najpomembnejše interakcije 8. Propranolol (101) Ciprofloksacin je inhibitor CYP1A2, propranolol pa je substrat za CYP1A2 povečana koncentracija propranolola Zamenjamo antibiotik, alternativi: moksifloksacin, levofloksacin Zamenjamo propranolol za bisoprolol Spremljamo povečan učinek propranolola ob uvedbi, povečanju odmerka ciprofloksacina
Ciprofloksacin - najpomembnejše interakcije 9. Tizanidin (92) Ciprofloksacin inhibira CYP1A2, tizanidin pa je substrat za CYP1A2 povečana koncentracija tizanidina 10- kratno povečanje AUC- ja tizanidina dolgotrajna hipotenzija, skupaj s somnolenco, vrtoglavico in zmanjšano psihomotorično stabilnostjo Ta kombinacija je kontraindicirana!! Uporabimo alternativno protimikrobno zdravilo: levofloksacin
št. Interakcij Klaritromicin 700 600 654 616 552 500 502 400 300 364 331 303 274 270 254 200 198 100 0
Klaritromicin - najpomembnejše interakcije 1. Atorvastatin (654) 2. Simvastatin (552) Klaritromicin inhibira CYP3A4, statina pa sta substrata za CYP3A4 koncentracija statinov povečana Miopatije, rabdomioliza Pretehtamo potencialno tveganje/ korist hkratne uporabe učinkovin Zmanjšamo odmerek atorvastatina (maksimalni odmerek = 20mg/dan) Uporaba alternativnih statinov: fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin Lovastatin tudi ni alternativa, ker gre za isti mehanizem interakcije kot pri atorvastatinu in simvastatinu Opozorimo pacienta na morebitne znake toksičnosti atorvastatina/ simvastatina: nepojasnjena bolečina, šibkost, občutljivost mišic, temneje obarvan urin Če je raven kreatin kinaze močno povišana (več kot 10-krat nad zgornjo mejo) prekinemo terapijo Po SmPC-ju je hkratna uporaba simvastatina in klaritromicina kontraindicirana!!
Klaritromicin - najpomembnejše interakcije 3. Alprazolam (616) 4. Bromazepam (331) 5. Diazepam (270) Klaritromicin je inhibitor CYP3A4, benzodiazepini pa so substrati za CYP3A4 povečana koncentracija benzodiazepinov Zamenjamo antibiotik- alternativa azitromicin Spremljamo toksične učinke benzodiazepinov Zamenjamo benzodiazepin, alternativi: lorazepam, oksazepam
Klaritromicin - najpomembnejše interakcije 6. Zolpidem (364) Klaritromicin je inhibitor CYP3A4, zolpidem pa substrat tega encima povečana koncentracija zolpidema Poskušamo zamenjati eno od učinkovin za alternativno učinkovino - azitromicin Spremljamo znake in simptome povečanega učinka zolpidema: bruhanje, slabost, diareja, zmedenost, povečana sedacija, vrtoglavica, nezavest Lahko tudi zmanjšamo odmerek zolpidema
Klaritromicin - najpomembnejše interakcije 7. Amlodipin (502) Klaritromicin je inhibitor CYP3A4, amlodipin pa substrat tega encima povečana koncentracija amlodipina Poskušamo uporabiti makrolidni antibiotik, ki v interakcijo ne vstopa - azitromicin Spremljamo povečan učinek amlodipina ob uvedbi ali povečanju odmerka makrolida
Klaritromicin - najpomembnejše interakcije 8. Bisoprolol (303) Klaritromicin je inhibitor CYP3A4, bisoprolol pa je substrat tega encima povečana koncentracija bisoprolola Zamenjamo eno od učinkovin za alternativno učinkovino - azitromicin Če ju uporabimo hkrati spremljamo povečan učinek bisoprolola ob uvedbi ali povečanju odmerka klaritromicina
Klaritromicin - najpomembnejše interakcije 9. Teofilin (254) Klaritromicin je inhibitor CYP3A4, teofilin pa substrat tega encima povečana koncentracija teofilina Bolj pozorno spremljamo učinek teofilina ob uvedbi/ ukinitvi klaritromicina Prilagodimo odmerek teofilina Klaritromicin lahko zamenjamo za drug antibiotik. Izbira je odvisna od povzročitelja okužbe. Azitromicin ni alternativa. Pozorni smo na simptome: bruhanje, slabost, diareja, glavobol, tremor, nespečnost ali palpitacije
Klaritromicin - najpomembnejše interakcije 10. Lacidipin (198) 11. Nifedipin (122) Klaritromicin je inhibitor CYP3A4, lacidipin/nifedipin pa sta substrata za ta encim povečana koncentracija lacidipina/nifedipina Poskušamo uporabiti makrolid, ki v to interakcijo ne vstopa - azitromicin spremljamo farmakološki učinek nifedipina/lacidipina ob uvedbi in ukinitvi klaritromicina Pacientu svetujemo,da je pozoren na neželene učinke, kot so hipotenzija (vrtoglavica, omedlevica, omotica), nereden utrip srca, periferni edemi ali dispneja
Klaritromicin - najpomembnejše interakcije 12. Karbamazepin (93) Klaritromicin je inhibitor CYP3A4, karbamazepin pa je substrat za ta encim povečana koncentracija karbamazepina Zamenjava antibiotika - alternativa azitromicin Če to ni možno, skrbno spremljamo povečan učinek karbamazepina Simptomi: navzeja, motnje vida, omotica ali ataksija Zmanjšamo odmerek karbamazepina
Klaritromicin - najpomembnejše interakcije 13. Escitalopram (274) 14. Citalopram (92) 15. Kvetiapin (58) 16. Amiodaron (38) Vse učinkovine podaljšajo QT- interval aditiven efekt Torsades de pointes, ventrikularne aritmije Posebej spremljamo paciente z večjim tveganjem za neželene učinke: motnje elektrolitov, srčno popuščanje, podaljšan QT- interval Skušamo se izogniti skupni rabi učinkovin Če to ni možno: v EKG-ju spremljamo dolžino QT- intervala Spremljamo simptome podaljšanega QT- intervala: vrtoglavica, dispneja, sinkopa, nereden utrip srca, omotica... V nekaterih SmPC-jih so te kombinacije kontraindicirane!!
Klaritromicin in inhalacijski glukokortikoidi 1. Flutikazon - inhalacija (536) - interakcija tipa X Flutikazon - nazalna uporaba (342) - interakcija tipa C 2. Budezonid - inhalacija (56) - interakcija tipa C Budezonid - nazalna uporaba (96) - interakcija tipa C 3. Mometazon - inhalacija (47) - interakcija tipa C Klaritromicin je močan inhibitor CYP3A4, inhalacijski glukokortikoidi pa so substrati za ta encim povečana koncentracija IGK v plazmi Problematični so bolniki z astmo in KOPB Hkratna uporaba klaritromicina in IGK ni priporočljiva, ker se lahko poveča sistemska izpostavljenost IGK neželeni učinki Klaritromicin lahko zamenjamo za azitromicin, ki ni inhibitor encima CYP3A4
Klaritromicin in β2- agonisti 4. Salmeterol (24) interakcija tipa X Klaritromicin je močan inhibitor CYP3A4, salmeterol pa je substrat za ta encim povečana koncentracija salmeterola Neželeni učinki: podaljšanje QT- intervala, palpitacije Problematični so bolniki z astmo in KOPB Hkratna uporaba salmeterola in klaritromicina ni priporočljiva Klaritromicin lahko zamenjamo za azitromicin, ki ni inhibitor encima CYP3A4
Klaritromicin ter inhalacijski glukokortikoidi in β2- agonisti 5. Salmeterol in flutikazon (371) - interakcija tipa X Obe učinkovini sta substrata za CYP3A4, klaritromicin pa je močan inhibitor tega encima povečane plazemske koncentracije obeh učinkovin Neželeni učinki salmeterola in flutikazona Hkratna uporaba učinkovin ni priporočljiva Klaritromicin lahko zamenjamo z azitromicinom, ki ne inhibira CYP3A4
št. Interakcij Metronidazol 120 100 98 80 60 40 20 0 varfarin 2 acenokumarol
Metronidazol - najpomembnejša interakcija 1. Varfarin (98) Metronidazol lahko poveča serumsko koncentracijo varfarina, saj inhibira CYP2C9, ki presnavlja S-enantiomero varfarina Poskušamo zamenjati metronidazol za drug antibiotik, ki v to interakcijo ne vstopa. Izbira je odvisna od povzročitelja okužbe. Če ju uporabimo hkrati, bolj pozorno spremljamo INR in prilagajamo odmerke Pozorni smo na simptome povečanega učinka varfarina: bolečino, zatekanje, glavobol, omotico, daljše krvavitve pri majhnih ranah, krvavitve iz nosu, krvavitve dlesni, rdeče ali rjavo obarvan urin...
št. Interakcij Doksiciklin 35 33 30 25 20 19 15 13 10 5 1 0 amoksicilin kalcijev karbonat karbamazepin aluminijev hidroksid
Doksiciklin - najpomembnejše interakcije 1. Karbamazepin (13) Karbamazepin inducira metabolizem doksiciklina zmanjšana koncentracija doksiciklina zmanjšan protimikrobni učinek Ob hkratni uporabi spremljamo protimikrobni učinek Po potrebi povečamo odmerek doksiciklina Zamenjamo doksiciklin za drug antibiotik. Izbira je odvisna od povzročitelja okužbe.
Doksiciklin - najpomembnejše interakcije 2. Kalcijev karbonat (19) Kalcijevi ioni tvorijo komplekse z doksiciklinom in tako zmanjšajo njegovo absorbcijo iz GIT manjši učinek doksiciklina Doksiciklin apliciramo vsaj 2 uri pred ali 6 ur po aplikaciji kalcijevega karbonata
Doksiciklin - najpomembnejše interakcije 3. Amoksicilin (33) Doksiciklin lahko zmanjša učinkovitost amoksicilina antagonistični učinek Amoksicilin vzamemo vsaj 2 uri pred doksiciklinom
Interakcija: etinilestradiol protimikrobna zdravila Klinični učinek: krvavitev ali nosečnost Peroralni kontraceptivi Estrogeni Progestageni Ta interakcija je v bazi Lexi-comp obravnavana kot interakcija tipa C, je pa navedena tudi v SmPC-jih nekaterih protimikrobnih zdravil.
Interakcija: etinilestradiol protimikrobna zdravila Klinični učinek: krvavitev ali nosečnost Enterohepatični ciklus DA, brez PMZ podaljšanje t 1/2 NE, z PMZ skrajšanje t 1/2 Doksiciklin Penicilini Cefalosporini Kinoloni (neželena nosečnost, številni primeri iz dolgoletne prakse prim. Alenke Pretnar Darovec) Ukrep: dodatna zaščita v obdobju do menstruacije
št. Interakcij Interakcije etinilestradiol protimikrobna zdravila 1400 1266 1200 1000 800 600 600 400 200 215 120 78 0 azitromicin amoksicilin ciprofloksacin klaritromicin doksiciklin Protimikrobno zdravilo Hkrati predpisani peroralni kontraceptiv Amoksicilin Azitromicin Ciprofloksacin Doksiciklin Klaritromicin Skupno število interakcij Drospirenon in estrogen 96 340 55 25 22 538 Gestoden in estrogen 314 619 98 37 61 1129 Levonorgestrel in estrogen 133 198 40 8 24 403 Norgestimat in estrogen 57 109 22 8 13 209 Skupno število interakcij 600 1266 215 78 120 2279
Najbolj izpostavljena zdravila glede na klinično pomembne interakcije in ukrepi Protimikrobna zdravila klaritromicin, ciprofloksacin, sulfmetoksazol, azitromicin Druga zdravila escitalopram/citalopram, bromazepam, atorvastatin/simvastatin, alprazolam, amiodaron, zolpidem, teofilin, varfarin Ukrepi retrospektivni pregled kartonov bolnikov, ki so jim bile predpisane obravnavane kombinacije zdravil in ocenjevanje kliničnih slik glede na opisane interakcije prospektivno predpisovanje tistih kombinacij zdravil s katerimi se izognemo opisanim klinično pomembnim interakcijam