POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA 1. IME ZDRAVILA Rispolux 1 mg filmsko obložene tablete 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA 1 filmsko obložena tableta vsebuje 1 mg risperidona. Za pomožne snovi glejte poglavje 6.1. 3. FARMACEVTSKA OBLIKA filmsko obložene tablete Rispolux1mg : bele podolgovate tablete z zarezo na eni strani 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Risperidon je namenjen zdravljenju shizofrenije. Poleg tega je učinkovit tudi pri vzdrževanju kliničnega izboljšanja pri bolnikih, ki so se odzvali na začetno zdravljenje z risperidonom. Za zdravljenje hude agresije pri bolnikih z napredovalimi oblikami demence. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Shizofrenija Prehod z drugih antipsihotikov na risperidon Priporočamo, da na začetku zdravljenja z risperidonom zdravljenje s prejšnjim zdravilom prekinete postopoma, če je to klinično potrebno. Če namesto depojskih antipsihotikov uvedete risperidon, priporočamo, da zdravljenje z risperidonom pričnete takrat, ko naj bi bolnik dobil naslednjo injekcijo (če je to klinično potrebno). Odrasli Risperidon lahko dajemo enkrat ali dvakrat dnevno. Odmerek postopoma višajte, dokler ne dosežete 6 mg dnevno. To naj traja tri dni. Pri vseh bolnikih moramo zdravljenje pričeti z 2 mg dnevno. Naslednji dan odmerek povišamo na 4 mg dnevno, s tretjim dnem zdravljenja pa lahko dajemo zdravilo po optimalnem razporedu odmerjanja 6 mg dnevno. Običajni optimalni odmerek je 4 6 mg dnevno, čeprav so možni tudi odmerki do 8 mg. Nekaterim bolnikom pa pomaga nižji odmerek ali/in počasnejše višanje odmerka. Pri odmerkih, višjih od 10 mg na dan, se terapevtski učinek ni povečal, tveganje za pojav ekstrapiramidnih neželenih učinkov pa je bilo večje. Ker raziskav o varnosti uporabe zdravila v odmerkih, višjih od 16 mg dnevno, niso opravili, teh odmerkov ne smemo predpisovati. Če je potrebna sedacija, lahko sočasno dajemo benzodiazepin.
Starejši bolniki Priporočamo, da zdravljenje začnete z 0,5 mg dvakrat dnevno. Ta odmerek lahko pri vsakem bolniku prilagajamo individualno (od 0,5 mg dvakrat dnevno do 1-2 mg dvakrat dnevno). Ker so klinične izkušnje pri starejših omejene, je potrebna previdnost. Otroci in mladostniki, mlajši od 15 let Izkušnje pri otrocih, mlajših od 15 let, so pomanjkljive. Zato uporabe tega zdravila pri teh bolnikih ne priporočamo. Jetrna in ledvična insuficienca Priporočeni začetni odmerek je 0,5 mg dvakrat na dan. Ta odmerek lahko pri vsakem bolniku prilagajamo individualno (od 0,5 mg dvakrat dnevno do 1-2 mg dvakrat dnevno). Ker so klinične izkušnje pri teh bolnikih omejene, je potrebna previdnost. Huda agresija pri bolnikih z demenco Priporočeni začetni odmerek je 0,25 mg dvakrat na dan. Ta odmerek lahko pri vsakem bolniku prilagajamo individualno, in sicer ga postopno povišujemo za 0,25 mg dvakrat dnevno. Po potrebi moramo odmerek prilagajati vsak drugi dan. Vendar pa omenjenega začetnega odmerka in poviševanja odmerka za 0,25 mg dvakrat dnevno s tem zdravilom ne moremo doseči. Optimalni vzdrževalni odmerek za večino bolnikov je 0,5 mg dvakrat dnevno. Nekaterim bolnikom pomagajo odmerki do 1 mg dvakrat na dan. Kot vsako simptomatsko zdravljenje moramo tudi kronično zdravljenje agresije z risperidonom pri bolnikih z demenco redno vrednotiti. Način dajanja zdravila: Tablete je treba zaužiti z zadostno količino vode enkrat ali dvakrat na dan (zjutraj in zvečer) neodvisno od obrokov. 4.3 Kontraindikacije Preobčutljivost za risperidon ali katerokoli drugo sestavino zdravila (pomožne snovi so navedene v poglavju 6.1). 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Med dolgotrajnim zdravljenjem z antipsihotiki (še zlasti pri visokih odmerkih) se lahko pojavi tardivna diskinezija. Ti simptomi se lahko začasno poslabšajo ali po prekinitvi zdravljenja celo prvič pojavijo. Pri starejših bolnikih in bolnikih z organsko okvaro možganov se tveganje za ireverzibilnost simptomov poveča. Priporočamo, da bolnike 3-6 mesecev po začetku zdravljenja redno spremljate, s tveganjem pa jih seznanite pred zdravljenjem. Pojavnost ekstrapiramidnih neželenih učinkov, ki jih pri optimalnem antipsihotičnem odmerku povzroča risperidon, je manjša kot pri uporabi haloperidola. Če se pojavijo simptomi tardivne diskinezije, je treba razmisliti o prenehanju terapije z risperidonom. Redko so opisovali akutne odtegnitvene simptome, denimo, siljenje na bruhanje, bruhanje, znojenje in nespečnost po nenadnem prenehanju
jemanja visokih odmerkov antipsihotikov. Prav tako se lahko ponovno pojavijo simptomi psihoze, poročali pa so tudi o pojavu nehotenih gibov (denimo akatiziji, distoniji in diskineziji). Zato svetujemo postopno prenehanje jemanja zdravila. Preden bolnikom z demenco z Lewy-jevimi telesci ali Parkinsonovo boleznijo predpišemo Rispolux, moramo oceniti razmerje med pričakovano koristjo ter tveganjem za bolnika, saj je pri teh bolnikih tveganje za nevroleptični maligni sindrom ali poslabšanje parkinsonizma povečano. Zlasti na začetku zdravljenja, ko odmerek povišamo, lahko risperidon s svojim zaviralnim delovanjem na α-receptorje povzroči ortostatsko hipotenzijo. Pri bolnikih s srčnožilnimi obolenji (npr. s srčnim popuščanjem, miokardnim infarktom, s srčnimi prevodnimi motnjami, dehidracijo, hipovolemijo ali možganskožilnimi boleznimi) moramo risperidon uporabljati previdno, odmerek pa višati postopno (glej poglavje 4.2). Videti je, da je pogostost omotice, bradikardije in poškodb, povzročenih zaradi nagnjenosti k padcem, pri starejših bolnikih večja kot pri mlajših. Pri hipotenziji je treba razmisliti o znižanju odmerka. Pri bolnikih z motnjami delovanja jeter ali ledvic ter pri starejših bolnikih priporočamo, da začetni odmerek, kot tudi odmerke, ki jih nadalje zvišujemo, prepolovimo. Kot pri drugih antipsihotikih moramo biti pripravljeni na pojav tako imenovanega malignega nevroleptičnega sindroma, za katerega so značilni naslednji simptomi: hipertermija, skrajna rigidnost mišic in vegetativna labilnost. Prav tako se lahko povečajo serumske vrednosti kreatinin fosfokinaze, pojavijo pa se lahko levkocitoza, tahipneja, motnje zavesti in znojenje. Pojav rabdomiolize in spremljajoče popuščanje delovanja ledvic sta običajno življenjsko nevarna. Jemanje vseh antipsihotikov moramo ukiniti. Poleg običajnih podpornih ukrepov (zunanje hlajenje in rehidracija) v prvi stopnji zdravljenja navadno dajemo antiholinergična zdravila in benzodiazepine. V hudih primerih ta zdravila niso dovolj učinkovita in moramo dati dantrolen in/ali dopaminski agonist. V primeru da to zdravljenje ni učinkovito ali stanje resno ogroža življenje, lahko elektrokonvulzivna terapija bolniku reši življenje. Pri bolnikih s psihoorganskimi motnjami je tveganje za pojav neželenih učinkov večje. Kot drugi antipsihotiki lahko tudi risperidon zniža prag nevronske vzdražnosti. Zato moramo pri bolnikih z epilepsijo risperidon uporabljati previdno. Bolnikom moramo svetovati, kako naj se prehranjujejo, saj risperidon lahko povzroči povečanje telesne mase. Dosedanje izkušnje pri zdravljenju starejših bolnikov z risperidonom so omejene. Ker so pomanjkljive tudi izkušnje pri zdravljenju otrok, mlajših od 15 let, uporabo zdravila pri teh bolnikih odsvetujemo. Presenetljivo pa antipsihotiki lahko okrepijo simptome, kot so razdražljivost, vznemirjenost in agresivnost. V primeru pojava teh simptomov moramo
znižati odmerek risperidona ali zdravljenje prekiniti kot velja tudi za druge antipsihotike. Zdravnik mora oceniti razmerje med pričakovano koristjo in tveganjem za bolnika za uporabo zdravila Rispolux pri starejših bolnikih z demenco in pri tem upoštevati dejavnike tveganja za možgansko-žilno epizodo pri določenem bolniku. Bolniku in/ali skrbniku je treba naročiti, da nemudoma opozori na simptome potencialne cerebrovaskularne epizode denimo nenadna šibkost ali motnje zaznavanj občutkov v licih, zgornjih ali spodnjih okončinah ali težave pri govoru ali motnje vida. Če se zgodi kaj od tega, je treba preučiti vse terapevtske možnosti, vključno s prenehanjem zdravljenja z zdravilom Rispolux. V kliničnih raziskavah so pri bolnikih, zdravljenih z risperidonom, opazili trikratno povečanje možgansko-žilnih neželenih učinkov v primerjavi z bolniki, ki so dobivali placebo (oziroma 3,4 % v primerjavi z 1,1 %). Zato risperidona ni priporočljivo predpisovati dementnim bolnikom s možgansko-žilnimi dogodki/prehodnimi ishemičnimi napadi, hipertenzijo ali sladkorno boleznijo v anamnezi. Ker Rispolux vsebuje laktozo monohidrat, bolniki z redkimi dednimi motnjami, denimo z galaktozno intoleranco, Lappovim pomanjkanjem laktaze ali malabsorbcijo glukoze-galaktoze, tega zdravila ne smejo jemati. V zelo redkih primerih so poročali o hiperglikemiji ali poslabšanju že obstoječega diabetesa med zdravljenjem z risperidonom. Pri sladkornih bolnikih in bolnikih z dejavniki tveganja za razvoj sladkorne bolezni priporočamo ustrezno klinično spremljanje. Kot pri drugih antipsihotikih je potrebna previdnost, ko risperidon predpisujemo skupaj z zdravili, ki podaljšujejo interval QTc. Previdnost je potrebna pri bolnikih z že obstoječo srčnožilno boleznijo (denimo sindrom prirojeno dolgega intervala QTc, koronarna srčna bolezen, srčne prevodne motnje, motnje ritma) ali ki že jemljejo zdravila, ki povzročajo podaljšanje intervala QT ali hipokaliemijo. Posebna previdnost je potrebna pri bolnikih z od prolaktina odvisnimi tumorji (denimo s hipofiznim prolaktinomom). 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Nevarnosti uporabe risperidona v kombinaciji z drugimi zdravili niso sistematično proučevali. V kombinaciji z drugimi zdravili, ki delujejo na osrednji živčni sistem, moramo risperidon uporabljati previdno. Antipsihotiki med drugim okrepijo učinek alkohola, opiatov, antihistaminikov in benzodiazepinov. Zato uživanje alkohola odsvetujemo. Pri sočasnem zdravljenju z drugimi antipsihotiki, litijem, antidepresivi, antiparkinsoniki in zdravili z antiholinergičnim učinkom na osrednji živčni sistem se poveča tveganje za tardivno diskinezijo. Risperidon lahko zavre učinek levodope in drugih dopaminskih agonistov. Karbamazepin znižuje plazemsko koncentracijo risperidona, ker pospešuje njegovo razgradnjo. Podobne učinke lahko opazimo pri drugih zdravilih, ki inducirajo jetrne encime denimo pri barbituratih in fenitoinu. Ko zdravljenje s karbamazepinom ali drugimi zdravili, ki inducirajo jetrne encime, prekinemo, moramo odmerek risperidona ponovno ovrednotiti in,po potrebi znižati.
Fenotiazini, triciklični antidepresivi in nekateri beta-blokatorji lahko zvišajo plazemsko koncentracijo risperidona, ne vplivajo pa na učinek antipsihotične frakcije (glej poglavje 5.2). Fluoksetin lahko zviša koncentracijo risperidona v plazmi z inhibicijo citokroma P450 2D6. Zaradi te inhibicije pa nastane manj aktivnega metabolita. Posledica je, da je porast vrednosti celotne antipsihotične aktivne frakcije (nespremenjeni risperidon in aktivni metabolit) manjši. Anti- α 1 -adrenergični učinek (posebej s fenotiazini) lahko poveča hipotenzivni učinek fenoksibenzamina, labetalola in drugih simpatikomimetičnih zdravil z zaviralnim delovanjem na α-receptorje, tudi metildope, rezerpina ter drugih antihipertenzivov, ki delujejo na centralni živčni sistem. Nasprotno pa je hipotenzivni učinek gvanetidina zavrt. Ob sočasnem jemanju nekaterih antipsihotikov in diuretikov (denimo furosemida in klorotiazida) se lahko v veliki meri poveča izločanje vode in natrija, včasih pa tudi kloridov. Antacidi zmanjšujejo peroralno absorpcijo antipsihotikov. Izogibati se je treba sočasnemu zdravljenju z risperidonom in zdravili, ki povzročajo podaljšanje intervala QT (npr. antiaritmiki razreda IA ali III, makrolidi, antimalariki, antihistaminiki, antidepresivi), povzročajo hipokaliemijo (npr.določeni diuretiki) ali zavirajo presnovo risperidona v jetrih. 4.6 Nosečnost in dojenje Nosečnost Podatkov o uporabi risperidona med nosečnostjo ni. Raziskave na živalih niso dokazale neposrednih ali posrednih toksičnih učinkov na brejost in na emrionalni/fetalni razvoj. Ugotovili so farmakološke učinke na porod in postnatalni razvoj (glej poglavje 5.3). Potencialna nevarnost teh učinkov za človeka ni znana. Iz raziskav pri ljudeh pa je znano, da lahko daljše zdravljenje z antipsihotiki, ki traja do poroda, lahko povzroči ekstrapiramidne motnje in odtegnitvene simptome pri novorojencu. Risperidon lahko v nosečnosti uporabljamo samo, če pričakovana korist za mater upravičuje tveganje za plod. Dojenje Podatki, zbrani pri majhnem številu žensk, so pokazali, da se risperidon in njegov aktivni metabolit v zelo majhnih količinah izločata v materino mleko. Do danes škodljivi učinki za otroka niso znani. Risperidon lahko poveča količino materinega mleka, ker poviša koncentracije prolaktina. Prednosti dojenja morajo odtehtati možne neželene učinke za otroka. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Študij o učinku risperidona na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji ni. Kot drugi antipsihotiki lahko tudi risperidon vpliva na bolnikovo sposobnost odzivanja. Bolnike moramo opozoriti, da naj ne vozijo ali upravljajo s stroji, dokler ne bodo poznali svojega odziva na zdravljenje z risperidonom. 4.8 Neželeni učinki Zelo pogosti (>1/10); pogosti (>1/100, < 1/10); občasni (>1/1000, <1/100);
redki (>1/10 000, <1/1000) in zelo redki (<1/10 000), vključno s posameznimi primeri. Infekcijske in parazitske bolezni Občasni: rinitis. Bolezni krvi in limfatičnega sistema Zelo redki: nevtropenija in trombocitopenija. Presnovne in prehranske motnje Zelo redki: hiperglikemija, poslabšanje že obstoječe sladkorne bolezni (glej poglavje 4.4). Psihiatrične motnje Pogosti: nespečnost, vznemirjenost, strah. Občasni: zmanjšana sposobnost koncentracije. Bolezni živčevja Pogosti: glavobol, sedacija. Občasni: tremor, bradikinezija, akatizija. Očesne bolezni Občasni: zamegljen vid. Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta Občasni: omotica. Srčne bolezni Občasni: ortostatska hipotenzija in omotica in refleksna tahikardija. O teh neželenih učinkih so poročali pri višjih začetnih odmerkih. Zelo redki: risperidon lahko podaljša interval QT v EKG, ne moremo izključiti torsades de pointes. Če pride do tega, moramo zdravljenje prekiniti (glej poglavje 4.4). Hipertenzija. Žilne bolezni Redki: možgansko-žilni neželeni učinki, vključno s možgansko-žilnimi dogodki (CVA) in prehodnimi ishemičnimi napadi (TIA)(glej poglavje 4.4).
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora Občasni: čezmerno slinjenje. Bolezni prebavil Občasni: zaprtje, dispepsija, siljenje na bruhanje, bolečina v trebuhu. Zelo redki: bruhanje. Bolezni kože in podkožja Občasni: izpuščaj in druge preobčutljivostne reakcije. Zelo redki: angioedem. Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva Občasni: rigidnost, akutna distonija. Bolezni sečil Zelo redki: enureza. Motnje reprodukcije in dojk Občasni: motnje erekcije, motnje ejakulacije, impotenca pri moških, ki prej niso imeli spolnih motenj, motnje orgazma. Redki: galaktoreja, ginekomastija, motnje menstrualnega ciklusa in Amenoreja. Zelo redki: priapizem. Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije Občasni: somnolenca, utrujenost. Zelo redki: edem. Raziskave / Preiskave Redki: povečanje telesne mase (glej poglavje 4.4), od odmerka odvisno povišanje koncentracije prolaktina Zelo redki: zvišanje vrednosti jetrnih encimov Med dolgotrajnim zdravljenjem z antipsihotiki (več mesecev ali let) oz. po njem se lahko pojavi diskinezija (zlasti tardivna diskinezija) tako med zdravljenjem kot po končanem zdravljenju.(glej poglavji 4.4 in 4.5).
Kot pri tradicionalnih antipsihotikih so opazili posamezne primere zastrupitve z vodo, ki so bili posledica polidipsije ali sindroma, ki ga povzroča neustrezno izločanje antidiuretskega hormona (SIADH). Prav tako so se redko pojavile konvulzije, poslabšanje depresije in disforija, motnje telesne temperature in maligni nevroleptični sindrom (glej poglavje 4.4). 4.9 Preveliko odmerjanje Simptome prevelikega odmerjanja lahko prepoznamo kot stopnjevanje že znanih farmakoloških učinkov risperidona, torej, zaspanost in sedacija, tahikardija, hipotenzija ter ekstrapiramidni učinki. Podatki, ki so na voljo, kažejo na veliko območje varnosti. Pri prevelikem odmerjanju so v nekaj primerih poročali o podaljšanju intervala QTc. Za risperidon ni specifičnega antidota, zato moramo podporno ukrepati. Ne smemo pozabiti, da so lahko vpletena tudi druga zdravila.. V primerih akutnega prevelikega odmerjanja moramo pri bolniku zagotoviti prehodnost dihalnih poti ter poskrbeti za dovod kisika in predihavanje. Smiselno je tudi izpiranje želodca (po intubaciji, če je bolnik nezavesten), uporaba aktivnega oglja in osmozno delujočega odvajala (natrijev sulfat). Od vsega začetka moramo spremljati srčnožilne parametre. Da bi lahko diagnosticirali morebitne aritmije, moramo spremljati EKG. Hipotenzijo in cirkulatorni kolaps zdravimo z ustreznimi ukrepi, denimo intravenska infuzija in/ali simpatikomimetiki. Če se pojavijo hudi ekstrapiramidni simptomi, dajemo antiholinergična zdravila. Dokler bolnik popolnoma ne okreva, ga moramo skrbno spremljati. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: psiholeptiki, antipsihotiki ATC oznaka: N05AX08 Ker je risperidon po svoji kemični sestavi derivat benzisoksazola, ne spada v obstoječe razrede antipsihotikov. Risperidon je monoaminergični antagonist. Ima visoko afiniteto za serotoninske receptorje 5-HT 2 in dopaminske receptorje D 2. Risperidon se veže na α 1 -adrenergični receptor in z manjšo afiniteto na histaminski H 1 in α 2 - adrenergični receptor. Risperidon nima afinitete za holinergični receptor. Risperidon je učinkovit pri pozitivnih simptomih, zdi pa se, da učinkuje tudi na negativne simptome. 5.2 Farmakokinetične lastnosti Farmakokinetika Absorpcija Po peroralnem zaužitju se risperidon popolnoma absorbira.
Ker hrana ne vpliva na absorpcijo risperidona, ga lahko dajemo neodvisno od obrokov. Distribucija Najvišje koncentracije v plazmi so dosežene po 1-2 urah. Pri večini bolnikov koncentracije risperidona dosežejo dinamično ravnovesje v enem dnevu, 9-hidroksirisperidona pa v 4 do 5 dneh. Pri terapevtskih odmerkih se plazemska koncentracija risperidona povečuje sorazmerno z odmerki. Risperidon se hitro porazdeljuje. Prostornina porazdeljevanja je 1-2 l/kg. V plazmi se risperidon veže na albumin in kisli α 1 - glikoprotein. Na plazemske beljakovine se veže 88 % risperidona in 77 % 9-hidroksi-risperidona. Metabolizem Citokrom P450 2D6 presnavlja risperidon v 9-hidroksi-risperidon, ki ima primerljivo farmakološko delovanje kot risperidon. Skupaj tvorita aktivno antipsihotično frakcijo. Risperidon se presnavlja tudi z N-dealkilacijo. Izločanje Pri psihotičnih bolnikih je po peroralnem zaužitju eliminacijski razpolovni čas približno tri ure. Eliminacijski razpolovni čas 9-hidroksi risperidona in aktivne antipsihotične frakcije je pri vseh bolnikih 24 ur. Teden dni po peroralnem zaužitju risperidona se 70 % odmerka izloči z urinom, 14 % pa z blatom. 35 do 45 % odmerka v urinu predstavljata risperidon in 9-hidroksirisperidon. Preostalo so neaktivni metaboliti. Po peroralnem zaužitju je očistek aktivne frakcije v plazmi 100 ml/minuto. Starejši bolniki/bolniki z jetrno in ledvično insuficienco S farmakokinetičnimi raziskavami so ugotovili, da so bile pri starejših bolnikih in pri bolnikih z motnjami v delovanju ledvic plazemske koncentracije risperidona višje od običajnih, izločanje pa je bilo počasnejše. Pri bolnikih z motnjami v delovanju jeter so bile plazemske koncentracije normalne. 5.3 Predklinični podatki o varnosti Običajne študije na živalih o farmakodinamiki, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti in kancerogenosti niso odkrile drugih dejavnikov tveganja kot tistih, ki so glede na farmakološke mehanizme delovanja pričakovani. Z modeli na živalih in vitro in in vivo so pokazali, da risperidon v velikih odmerkih lahko povzroči podaljšanje intervala QT, ki je povezano s teoretično povečanim tveganjem za torsades de pointes pri bolniku. Pri reproduktivnih študijah na živalih so pri farmakološko aktivnih odmerkih odkrili toksičnost za mater, podaljšanje poroda in več postnatalnih smrti, ki so bile povezane s farmakodinamično aktivnostjo. Učinki na postnatalni razvoj so bili v glavnem posledica farmakodinamične aktivnosti na samice (npr. sedacija in manjša skrb za mladiče). Ti učinki pa niso ustrezni za oceno potencialnega tveganja pri ljudeh. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Pomožne snovi Tablete vsebujejo:
Jedro laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza E460, predgelirani koruzni škrob, premrežen natrijev karmelozat, natrijev lavrilsulfat, brezvodni koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat E470b. Obloga hipromeloza E464, titanov dioksid E171 makrogol 400 6.2 Nekompatibilnosti Navedba smiselno ni potrebna. 6.3 Rok trajanja 2 leti. 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Ni posebnih zahtev. 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina Pretisni omoti iz PVC/PE/PVDC/Al Vsebnik iz polipropilena Velikosti pakiranj: 20, 50, 60 in 100 tablet Na trgu ni vseh navedenih pakiranj. 6.6 Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom Ni posebnih zahtev. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Sandoz GmbH, Biochemiestrasse 10, Kundl, Avstrija 8. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM 9. DATUM IZDAJE/OBNOVE DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA 12.9.2005