SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA. Jedna filmom obložena tableta sadrži 30 mg kodeinfosfat hemihidrata i 500 mg paracetamola.

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA Kodein/paracetamol Actavis 30 mg/500 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna filmom obložena tableta sadrži 30 mg kodeinfosfat hemihidrata i 500 mg paracetamola. Pomoćna tvar s poznatim učinkom: jedna filmom obložena tableta sadrži 2,93 mg sojinog lecitina (E322). Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložena tableta. Kodein/paracetamol Actavis filmom obložene tablete su bijele, ovalne, bikonveksne tablete veličine 8,5 x 17 mm, označene s 5 3 na jednoj strani s razdjelnom crtom. Razdjelna crta služi samo kako bi se olakšalo lomljenje radi lakšeg gutanja, a ne da bi se lijek podijelio na jednake doze. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Za ublažavanje umjerene do jake boli u odraslih i djece iznad 12 godina. Kodein je indiciran u bolesnika starijih od 12 godina za liječenje akutne umjerene boli za koju se ne smatra da će je ublažiti drugi analgetici kao što su paracetamol ili ibuprofen (sami). 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje Trajanje liječenja potrebno je ograničiti na 3 dana i ako se ne postigne učinkovito ublažavanje boli, bolesnike/skrbnike potrebno je savjetovati da zatraže mišljenje liječnika. Odrasli iznad 18 godina: Jedna ili dvije tablete ne češće od svaka 4 sata, do maksimalno 8 tableta u bilo kojem 24-satnom razdoblju. Maksimalna dnevna doza: Maksimalna dnevna doza paracetamola ne smije prijeći 4000 mg. Maksimalna pojedinačna doza je 1000 mg (2 tablete). Stariji: Doziranje kao i u odraslih, no ipak može biti potrebna snižena doza. Vidjeti upozorenja. 1 H A L M E D

2 Insuficijencija bubrega U slučaju insuficijencije bubrega potrebno je smanjiti dozu: Glomerularna filtracija Doza ml/min Jedna tableta Kodein/paracetamol Actavis 30 mg/500 mg svakih 6 sati < 10 ml/min Jedna tableta Kodein/paracetamol Actavis 30 mg/500 mg svakih 8 sati Insuficijencija jetre Paracetamol je potrebno oprezno primjenjivati kada postoji insuficijencija jetre. Kronični alkoholizam Kronična konzumacija alkohola može sniziti prag toksičnosti paracetamola. U tih bolesnika, vremenski razmak između dviju doza mora biti najmanje 8 sati. Ne smije se prekoračiti 2 g paracetamola na dan. Pedijatrijska populacija: Adolescenti preko 50 kg tjelesne težine stari 16 godina i više: Jedna ili dvije tablete ne češće od svakih 6 sati, do maksimalno 8 tableta u bilo kojem 24-satnom razdoblju. Djeca godina starosti: Jedna tableta ne češće od svakih 6 sati, do maksimalno 4 tablete u bilo kojem 24-satnom razdoblju. Djeca ispod 12 godina starosti: Kodein se ne smije primjenjivati u djece mlađe od 12 godina zbog rizika od opioidne toksičnosti zbog promjenjivog i nepredvidivog metabolizma kodeina do morfina (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Način primjene Kodein/paracetamol Actavis filmom obložene tablete su za peroralnu primjenu. 4.3 Kontraindikacije - Preosjetljivost na djelatne tvari, soju ili kikiriki ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu U svih pedijatrijskih bolesnika (0-18 godina starosti) koji se podvrgnu tonzilektomiji i/ili adenoidektomiji zbog sindroma opstruktivne apneje u snu zbog povećanog rizika za razvoj ozbiljnih i po život opasnih nuspojava (vidjeti dio 4.4). - U žena tijekom dojenja (vidjeti dio 4.6). - U bolesnika za koje se zna da jako brzo metaboliziraju putem CYP2D6 enzima. Stanja u kojima su morfini i opioidi kontraindicirani npr.: - akutna astma - respiratorna depresija - akutni alkoholizam - zatajenje jetre - ozljede glave - povišeni intrakranijalni tlak - nakon operacije žučnog trakta - istodobno liječenje inhibitorima monoaminooksidaze ili unutar 14 dana. 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Primjena doza viših od preporučenih nosi rizik od teškog oštećenja jetre. Liječenje antidotom potrebno je primijeniti što je prije moguće (vidjeti dio 4.9). 2 H A L M E D

3 Kod kronične primjene mogu se javiti tolerancija te također fizička i psihološka ovisnost. Tamo gdje se analgetici dugotrajno primjenjuju (>3 mjeseca) kod primjene svaka dva dana ili češće, glavobolja se može razviti ili pogoršati. Glavobolja izazvana prekomjernom primjenom analgetika (MOH, engl. medication-overuse headache) ne smije se liječiti povećanjem doze. U takvim slučajevima, primjenu analgetika potrebno je prekinuti u dogovoru s liječnikom. Naglo prekidanje nakon dulje primjene, visoke doze, nepravilne primjene analgetika može dovesti do glavobolja, umora, boli u mišićima, nervoze i autonomnih simptoma. Ovi simptomi ustezanja povlače se u roku od nekoliko dana. Do tada, daljnje uzimanje analgetika potrebno je izbjegavati i ne započinjati ponovno bez medicinskog savjeta. Paracetamol/kodein potrebno je primjenjivati oprezno u bolesnika s: - ovisnošću o opioidima - hipotireozom - hipertrofijom prostate - adrenokortikalnom insuficijencijom - teškom hepatičkom hemolitičkom anemijom. Paracetamol/kodein potrebno je primjenjivati s najvećim oprezom i u smanjenim dozama u bolesnika s: - teškim oštećenjem funkcije bubrega - oštećenom funkcijom jetre ili alkoholizmom - pothranjenošću ili dehidracijom. Metabolizam putem CYP2D6 Kodein se metabolizira pomoću jetrenog enzima CYP2D6 u morfin, njegov djelatni metabolit. Ako bolesnik ima nedostatak ili mu u potpunosti nedostaje ovaj enzim neće se postići odgovarajući analgetski učinak. Procjene ukazuju da do 7% populacije bijelaca može imati ovaj nedostatak. Međutim, ako bolesnik ekstenzivno ili jako brzo metabolizira, postoji povećani rizik od razvoja nuspojava opioidne toksičnost čak i kod uobičajeno propisanih doza. Ovi bolesnici brzo pretvaraju kodein u morfin što rezultira višim razinama morfina u serumu od očekivanih. Opći simptomi opioidne toksičnosti uključuju konfuziju, somnolenciju, plitko disanje, suženje zjenica, mučninu, povraćanje, konstipaciju i nedostatak apetita. U teškim slučajevima to može uključivati simptome cirkulatorne i respiratorne depresije, koji mogu biti opasni po život i vrlo rijetko fatalni. Procjene prevalencije ljudi koji jako brzo metaboliziraju u različitim populacijama sažete su dolje: Populacija Prevalencija % Afrička/etiopska 29% Afroamerička 3,4% do 6,5% Azijati 1,2% do 2% Bijelci 3,6% do 6,5% Grci 6,0% Mađari 1,9% Sjevernoeuropska 1%-2% Postoperativna primjena u djece U objavljenoj literaturi postoje izvještaji da je kodein primijenjen postoperativno u djece nakon tonzilektomije i/ili adenoidektomije zbog opstruktivne apneje u snu, doveo do rijetkih, ali po život opasnih štetnih događaja uključujući smrt (također vidjeti dio 4.3). Sva su djeca primila doze kodeina koje su bile unutar odgovarajućeg raspona doziranja; međutim postojao je dokaz da su ta djeca jako brzo ili ekstenzivno metabolizirala kodein u morfin. 3 H A L M E D

4 Djeca s ugroženom respiratornom funkcijom Kodein se ne preporučuje u djece u koje respiratorna funkcija može biti ugrožena uključujući neuromuskularne poremećaje, teška srčana ili respiratorna stanja, infekcije gornjeg dišnog sustava ili pluća, višestruke traume ili opsežne kirurške zahvate. Ovi faktori mogu pogoršati simptome toksičnosti morfina. Nužna je pozornost kod primjene lijeka u bilo kojeg bolesnika čije se stanje može pogoršati opoidima, posebice u starijih koji mogu biti osjetljivi na njihove centralne i gastrointestinalne učinke, u onih koji istodobno uzimaju depresore SŽS-a, onih s hipertrofijom prostate i u onih s upalnim ili opstruktivnim poremećajem crijeva. Također je nužna pozornost ako se razmišlja o produljenoj primjeni. Bolesnike je potrebno savjetovati da ne prelaze preporučenu dozu i da istodobno ne uzimaju druge lijekove koji sadrže paracetamol. Liječnik koji propisuje lijek mora redovito procjenjivati omjer koristi i rizika daljnje primjene. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Sljedeće kombinacije s lijekom Kodein/paracetamol Actavis potrebno je izbjegavati: kinidin. Sljedeće kombinacije s lijekom Kodein/paracetamol Actavis mogu zahtijevati prilagodbu doze: neuroleptici, antidepresivi, varfarin, lijekovi koji induciraju enzime kao što su određeni antiepileptici (fenitoin, fenobarbital, karbamazepin), rifampicin i gospina trava (Hypericum perforatum), probenecid, metoklopramid, kolestiramin i kloramfenikol. Mora se izbjegavati istodobna primjena alkohola. Kodein Farmakokinetičke interakcije: Kodein se vjerojatno aktivira putem O-demetilacije kodeina u morfin pomoću enzima CYP2D6. Ovu bioaktivaciju inhibiraju određeni lijekovi, npr. kinidin, terbinafin, određeni antidepresivi i neuroleptici, itd. Ovi lijekovi stoga suzbijaju učinak kodeina. Ova interakcija zabilježena je u ispitivanjima na zdravim ispitanicima i/ili pilot ispitivanjima na bolesnicima. Provedena su direktna ispitivanja s kinidinom, koji je vrlo jak inhibitor enzima CYP2D6, te je stoga tu kombinaciju potrebno izbjegavati. Neuroleptici i antidepresivi također imaju inhibirajući učinak na CYP2D6, što znači da ove kombinacije mogu zahtijevati prilagodbu doze. Lijekovi koji induciraju enzime kao što je rifampicin, barbiturati, neki antiepileptici, gospina trava (Hypericum perforatum) itd., mogu proizvesti snižene koncentracije morfina u plazmi (vidjeti također interakcije s paracetamolom ispod). Paracetamol Farmakodinamičke interakcije: Antikoagulacijski učinak varfarina i drugih kumarina može biti pojačan redovitom primjenom paracetamola s povećanim rizikom od krvarenja. Učinak se može javiti već pri dnevnim dozama od 2000 mg nakon 3 dana. Povremene doze nemaju značajan učinak na sklonost krvarenju. Potrebno je pojačano praćenje INR vrijednosti tijekom trajanja kombinacije i nakon njenog prekida. Farmakokinetičke interakcije: Primjena tvari koje induciraju jetrene enzime, kao što je karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, rifampicin i gospina trava (Hypericum perforatum) mogu povećati hepatotoksičnost paracetamola zbog povećane i brže formacije toksičnih metabolita. Stoga, potreban je oprez u slučaju istodobne primjene tvari koje induciraju enzime. 4 H A L M E D

5 Probenecid gotovo prepolavlja klirens paracetamola inhibirajući njegovu konjugaciju s glukuronskom kiselinom. To vjerojatno znači da doza paracetamola može biti prepolovljena kada se daje u isto vrijeme kao i probenecid. Istodobno uzimanje lijekova koji ubrzavaju pražnjenje želuca, kao što je metoklopramid ili domperidon, ubrzava apsorpciju i početak učinka paracetamola. Apsorpcija paracetamola smanjena je kolestiraminom. Kolestiramin se ne smije davati unutar jednog sata ako se želi postići maksimalni analgetski učinak. Paracetamol može utjecati na farmakokinetiku kloramfenikola. Stoga se analiza kloramfenikola u plazmi preporučuje u slučaju kombiniranog liječenja s kloramfenikolom za injekciju. 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Kodein/paracetamol Actavis potrebno je primjenjivati s oprezom tijekom trudnoće budući da metaboliti kodeina prolaze kroz placentu. Zabilježena je respiratorna depresija u novorođenčadi povezana s primjenom kodeina tijekom rođenja. Velika količina podataka o trudnicama ne ukazuje na malformacije niti na fetalnu/neonatalnu toksičnost. Paracetamol se može primjenjivati tijekom trudnoće ako je klinički indicirano, međutim potrebno je uzimati najmanju učinkovitu dozu tijekom najkraćeg mogućeg vremena i uz najmanju moguću učestalost uzimanja. Zabilježeni su apstinencijski sindromi u beba rođenih od majki koje su redovito uzimale paracetamol/kodein tijekom trudnoće. Dojenje Ovaj lijek je kontraindiciran tijekom dojenja zbog sastojka kodeina (vidjeti dio 4.3). Paracetamol se izlučuje u majčino mlijeko, ali ne u klinički značajnoj mjeri. Kodein se ne smije primjenjivati tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). U normalnim terapijskim dozama kodein i njegovi djelatni metaboliti mogu biti prisutni u majčinom mlijeku u vrlo niskim dozama i malo je vjerojatno da će štetno utjecati na dojenče. Međutim, ako bolesnica jako brzo metabolizira putem enzima CYP2D6, više razine djelatnog metabolita morfina mogu biti prisutne u majčinom mlijeku i u vrlo rijetkim prilikama mogu rezultirati simptomima opioidne toksičnosti u novorođenčadi, što može biti fatalno. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima Bolesnike je potrebno savjetovati da ne upravljaju vozilima ili strojevima ako osjećaju omaglicu ili se osjećaju sedirano. 4.8 Nuspojave Kodein može proizvesti tipične opioidne učinke uključujući konstipaciju, mučninu, povraćanje, omaglicu, ošamućenost, konfuziju, omamljenost i retenciju mokraće. Učestalost i ozbiljnost određeni su doziranjem, trajanjem liječenja i individualnom osjetljivošću. Mogu se javiti tolerancija i ovisnost, osobito kod produljene primjene visokih doza kodeina. Poznato je da redovita dugotrajna primjena kodeina može dovesti do ovisnosti i tolerancije. Kada se liječenje prekine to može rezultirati nemirom i razdražljivošću. 5 H A L M E D

6 Dugotrajna primjena analgetika zbog liječenja glavobolje može glavobolje pogoršati. Učestalost nuspojava klasificirana je kako slijedi: vrlo često ( 1/10); često ( 1/100 i <1/10); manje često ( 1/1000 i <1/100); rijetko ( 1/ i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Nuspojave Poremećaji krvi i limfnog sustava Trombocitopenija, hemolitička anemija, agranulocitoza, leukopenija Vrlo rijetko Poremećaji imunološkog sustava Psihijatrijski poremećaji Poremećaji živčanog sustava Često Manje često Pancitopenija Alergijske reakcije Poremećaji sna Omamljenost, glavobolja Omaglica Poremećaji oka Manje često Krvožilni poremećaji Često Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Poremećaji probavnog sustava Često Manje često Smetnje vida Navale znoja Nedostatak zraka Mučnina, konstipacija, povraćanje Suhoća usta Poremećaji jetre i žuči Hepatotoksičnost, oštećenje jetre što može dovesti do zatajenja jetre Vrlo rijetko Poremećaji kože i potkožnog tkiva Akutni pankreatitis Osip, urtikarijski eritem 6 H A L M E D

7 Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Vrlo rijetko Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često Oštećenje bubrega (može se javiti u dugotrajnom liječenju) Umor Zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi ozbiljnih reakcija na koži. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V. 4.9 Predoziranje Kodein Učinci predoziranja kodeinom bit će potencirani istodobnim uzimanjem alkohola i psihotropnih droga. Simptomi Može se razviti depresija središnjeg živčanog sustava, uključujući respiratornu depresiju, ali malo je vjerojatno da će biti teška osim ako su drugi sedativni agensi istodobno uneseni, uključujući alkohol, ili je predoziranje jako. Suženje zjenica do veličine glavice pribadače; mučnina i povraćanje su česti. Hipotenzija i tahikardija su mogući ali malo vjerojatni. Liječenje predoziranja Potrebno je da liječenje predoziranja uključi opće simptomatske i suportivne mjere uključujući prohodne dišne puteve i praćenje vitalnih znakova do postizanja stabilnosti. Potrebno je uzeti u obzir primjenu aktivnog ugljena u odraslih ako nije prošao jedan sat od uzimanja više od 350 mg ili kod djeteta više od 5 mg/kg. Potrebno je dati nalokson ako je prisutna koma ili respiratorna depresija. Nalokson je kompetitivni antagonist i ima kratki poluvijek tako da velike i opetovane doze mogu biti potrebne u ozbiljno otrovanih osoba. Nužno je promatranje najmanje 4 sata nakon uzimanja ili 8 sati ako je uzet pripravak s produženim otpuštanjem. Paracetamol U slučaju predoziranja potrebno je hitno zatražiti medicinski savjet zbog rizika od ireverzibilnog oštećenja jetre. Simptomi Simptomi predoziranja paracetamolom u prva 24 sata su bljedilo, mučnina, povraćanje, anoreksija i bol u abdomenu. Oštećenje jetre može postati očigledno 12 do 48 sati nakon uzimanja i to se može manifestirati u povećanom protrombinskom vremenu, koje je pouzdani indikator oštećenja funkcije jetre. Mogu se javiti abnormalnosti metabolizma glukoze i metabolička acidoza. Kod teških trovanja, zatajenje jetre može napredovati do encefalopatije, krvarenja, hipoglikemije, cerebralnog edema, kome i smrti. Akutno zatajenje bubrega s akutnom tubularnom nekrozom, na što snažno ukazuje bol u slabinama, hematurijom i proteinurijom, mogu se razviti čak i kod nepostojanja teškog oštećenja jetre. 7 H A L M E D

8 Zabilježene su srčane aritmije i pankreatitis. Oštećenje jetre je vjerojatno u odraslih koji su uzimali 10 g paracetamola ili više. Akutna ili kronična ingestija paracetamola iznad preporučene doze može dovesti do oštećenja jetre osobito ako bolesnik ima faktore rizika. Faktori rizika a) Dugotrajno liječenje karbamazepinom, fenobarbitonom, fenitoinom, primidonom, rifampicinom, gospinom travom ili drugim lijekovima koji induciraju jetrene enzime. Ili b) Redovita konzumacija etanola u većim količinama od preporučene. Ili c) Vjerojatno postojanje manjka glutationa npr. poremećaj hranjenja, cistična fibroza, HIV infekcija, gladovanje, kaheksija. Smatra se da se pretjerane količine toksičnog metabolita (obično odgovarajuće detoksiciranog glutationom kada se uzimaju normalne doze paracetamola), ireverzibilno vežu na tkivo jetre. Liječenje predoziranja Neophodno je hitno liječenje predoziranja paracetamolom. Unatoč nedostatku ranih značajnih simptoma, bolesnike je potrebno hitno uputiti u bolnicu radi neposrednog praćenja. Simptome je moguće ograničiti na mučninu ili povraćanje, što ne mora odražavati težinu predoziranja ili rizika za oštećenje organa. Potrebno je uzeti u obzir liječenje aktivnim ugljenom ako nije prošao 1 sat od predoziranja. Koncentracije paracetamola u plazmi potrebno je izmjeriti nakon 4 sata ili kasnije nakon uzimanja (ranije koncentracije su nepouzdane). Ili ako je neki bolesnik uzeo približno 7,5 g paracetamola ili više u prethodna 4 sata mora se podvrgnuti ispiranju želuca. Koncentracije paracetamola u plazmi potrebno je izmjeriti nakon 4 sata ili kasnije nakon uzimanja (ranije koncentracije su nepouzdane). Liječenje N-acetilcisteinom može se koristiti do 24 sata nakon uzimanja paracetamola, međutim maksimalan zaštitni učinak postiže se do 8 sati nakon ingestije. Ako je nužno, bolesniku treba intravenski dati N-acetilcistein, u skladu s utvrđenim rasporedom doziranja. Ako povraćanje nije problem, kao alternativa može biti prikladan oralni metionin za udaljena područja izvan bolnice. Opće suportivne mjere moraju biti dostupne. Liječenje predoziranja bolesnika s postojećom teškom jetrenom disfunkcijom dulje od 24 sata od uzimanja potrebno je raspraviti s Centrom za kontrolu otrovanja ili odjelom za liječenje jetre. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: kodein, kombinacije isključujući psiholeptike. ATK oznaka: N02AA59 Paracetamol ima i analgetsko i antipiretsko djelovanje. Međutim, nema protuupalno djelovanje. Mehanizam analgetskog djelovanja nije u potpunosti određen. Glavno djelovanje paracetamola je inhibicija ciklooksigenaze, enzima koji je važan za sintezu prostaglandina. Ciklooksigenaza u središnjem živčanom sustavu je osjetljivija na paracetamol nego periferna ciklooksigenaza i to objašnjava zašto 8 H A L M E D

9 paracetamol ima antipiretsku i analgetsku djelotvornost. Paracetamol vjerojatno proizvodi antipirezu djelujući centralno na hipotalamički centar za regulaciju topline. Kodein je centralno djelujući slabi analgetik. Kodein pokazuje učinak putem μ opioidnih receptora, iako kodein ima nizak afinitet za te receptore, i njegovi analgetički učinci su posljedica njegove konverzije u morfin. Kodein, osobito u kombinaciji s drugim analgeticima kao što je paracetamol, pokazao je učinkovitost kod akutne nociceptivne boli. Kodeinfosfat se primjenjuje za liječenje kašlja i za učinak depresora središnjeg živčanog sustava. Kodein može potencirati učinak drugih analgetika. Kodein je puno manje potentan od morfina i nije prikladan protiv jake boli čak i u najvećim podnošljivim dozama. Ne uzrokuje značajnu respiratornu depresiju ali ima učinak protiv kašlja. Kodein se razlikuje od morfina u tome što kod normalne medicinske primjene nije često povezan s jakom ovisnošću i velike doze izazivaju ushićenje prije nego depresiju. Kodein ima nizak afinitet za opioidne receptore. Analgetski učinak kodeina može biti zbog biotransformacije u morfin. 5.2 Farmakokinetička svojstva Paracetamol Apsorpcija Nakon oralne primjene paracetamol se brzo i gotovo u potpunosti apsorbira. Vršne koncentracije u plazmi dosežu se nakon 30 minuta do 2 sata. Distribucija Paracetamol se brzo distribuira kroz sva tkiva. Koncentracije su usporedive u krvi, slini i plazmi. Volumen distribucije paracetamola je približno 1 l/kg tjelesne težine. Pri terapijskim dozama vezanje proteina je neznatno. Biotransformacija U odraslih paracetamol se metabolizira u jetri nakon dva velika metabolička prolaska: konjugati glukuronske kiseline (~60%) i sumporne kiseline (~35%). Kasniji put se brzo zasićuje pri dozama višim od terapijske. Manji dio, kataliziran citokromom P450, rezultirao je formacijom intermedijarnog reagensa (N-acetil-benzokinonimin) koji pod normalnim uvjetima primjene se brzo detoksicira glutationom i eliminira mokraćom, nakon konjugacije s cisteinom (~3%) i merkaptopurinskom kiselinom. U novorođenčadi i djece mlađe od 12 godina konjugacija sulfatima je glavni put eliminacije i glukuronidacija je niža nego u odraslih. Ukupna eliminacija u djece usporediva je s onom u odraslih, zbog povećanog kapaciteta konjugacije sulfatima. Eliminacija Eliminacija paracetamola je uglavnom kroz mokraću. 90% unesene doze eliminira se putem bubrega unutar 24 sata, pretežno kao konjugati glukuronida (60 do 80%) i sulfata (20 do 30%). Manje od 5% se eliminira u nepromijenjenom obliku. Poluvijek eliminacije je otprilike 2 sata. U slučajevima insuficijencije jetre ili bubrega, nakon predoziranja i u novorođenčadi, poluvijek eliminacije paracetamola je odgođen. Maksimalni učinak je jednak koncentracijama u plazmi. U slučajevima teške bubrežne insuficijencije (klirens kreatinina manji od 10 ml/min), eliminacija paracetamola i njegovih metabolita je odgođena. Za starije bolesnike, kapacitet za konjugaciju nije modificiran. Kodeinfosfat Apsorpcija Kodeinfosfat se brzo i gotovo u potpunosti apsorbira iz probavnog trakta. Maksimalna koncentracija u plazmi uočena je nakon približno 2 sata. 9 H A L M E D

10 Distribucija Koncentracija u plazmi nakon primjene jednokratne doze 30 mg kodeinfosfata je približno 0,25 µmol/l. Biotransformacija Kodeinfosfat se metabolizira u jetri. Približno 10% primijenjene doze pretvara se u morfin, za koji se smatra da je odgovoran za učinak. Eliminacija Poluvijek eliminacije je 3,5 sati. Kodeinfosfat se uglavnom izlučuje putem bubrega kao inaktivni metabolit. Dvije trećine izlučuje se tijekom 6 sati. Učinak je prisutan 4 6 sati. Linearnost/nelinearnost Kodeinfosfat ima linearnu kinetiku u eliminacijskoj fazi. Samo manje od 10% populacije nije u mogućnosti pretvoriti kodein u morfin, zbog čega takvi pojedinci neće imati koristi od sadržaja kodeina u tabletama. Stariji bolesnici mogu metabolizirati kodein sporije nego mlađi. Može se uzeti u obzir prilagodba doze. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Ne postoje dodatni bitni neklinički podaci u odnosu na one koji su već uključeni u druge dijelove sažetka opisa svojstava lijeka. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Jezgra tablete: povidon K29/32 magnezijev stearat silicijev dioksid, koloidni, bezvodni talk karmelozanatrij, umrežena kopovidon (25,2-30,8) celuloza, mikrokristalična Ovojnica tablete: hidroksipropilni škrob (E1440) talk manitol sojin lecitin (E322) titanijev dioksid (E171) 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti 2 godine. 10 H A L M E D

11 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. 6.5 Vrsta i sadržaj spremnika Bijeli PVC/aluminijski blisteri ili bijeli PVC/aluminijski/PE/papirni sigurnosni blisteri za djecu ili bijeli HDPE spremnik za tablete s bijelim LDPE zatvaračem ili bijeli HDPE spremnik za tablete s bijelim PP sigurnosnim zatvaračem za djecu s navojem. Veličine pakiranja: Blisteri: 8, 10, 16, 20, 24, 30, 40, 50 i 100 filmom obloženih tableta. Spremnici za tablete: 50 i 100 filmom obloženih tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja. 6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom Nema posebnih zahtjeva. 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur Hafnarfjordur Island 8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET HR-H DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA Datum prvog odobrenja: DATUM REVIZIJE TEKSTA Studeni, H A L M E D