Αιµιλία Χατζηγιάννη Αναπλ. Καθηγήτρια Βιοπαθολογίας-Κλινικής Μικροβιολογίας

Transcript

1 Εργαστηριακή ιερεύνηση και Εκτίµηση Χολόστασης Αιµιλία Χατζηγιάννη Αναπλ. Καθηγήτρια Βιοπαθολογίας-Κλινικής Μικροβιολογίας

2 Χολόσταση ιαταραχή στηνπαραγωγή /έκκριση χολής και/ή εµπόδιο στην ροή της χολής (µηχανικό ή λειτουργικό) που µπορεί κλινικά να παρουσιαστεί ως εύκολη κόπωση, κνησµό και στην πιο εµφανή µορφή της ίκτερο Σύνολο κλινικών, βιοχηµικών και ιστολογικών εκδηλώσεων που οφείλονται σε ελάττωση ή αναστολή της χολικής ροής

3 Βλάβη (µηχανικό εµπόδιο,επίδραση φαρµάκων, γενετικοί παράγοντες, αυτοανοσίακ.α.) σε οποιοδήποτε σηµείο της χολικής απέκκρισης, από τη µεµβράνη του ηπατοκυττάρου µέχρι το φύµα του Vater Χολήσυσσωρεύεται στα ηπατοκύτταρα και στις χοληφόρους οδούς, ενώ στο αίµα κατακρατούνταιτα συστατικά που φυσιολογικώς απεκκρίνονται στη χολή (κύρια: χολικά οξέα χολερυθρίνη λιπίδια)

4 Χολικά Οξέα Κύρια: Χολικό και χηνοδεοξυχολικό οξύ (CDCA), συντίθενται στο ήπαρ από χοληστερόλη, συνδέονται µε γλυκίνηή ταυρίνη. ευτερεύοντα: δεοξυχολικόκαι λιθοχολικόσχηµατίζονται στο έντερο ως βακτηριακοί µεταβολίτες Εντερική απορρόφηση λίπους 95% των χολικών οξέων απορροφούνται στον ειλεό και επιστρέφουν στο ήπαρ (εντεροηπατικήκυκλοφορία) ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ ΕΝ ΤΑ ΜΕΤΡΑΜΕ

5 Χοληστερόλη Εκκρίνεται µε την χολή και χρησιµοποιείται για την σύνθεση των χολικών οξέων (σηµαντικότερος τρόπος αποβολής της - καθηµερινά περίπου 700 mg) NemesK et al, World J Hepatol. 2016

6 Χολερυθρίνη απεκκρίνεται µε την χολή στο έντερο Με ενζυµική δράση των βακτηριδίων µετατρέπεται σε κοπροχολινογόνο και D- ουροχολινογόνο Στο ήπαρ η έµµεση χολερυθρίνη συνδέεται µε γλυκουρονικό οξύ και µετατρέπεται σε άµεση Μέρος των ουροχολινογόνων απορροφάται από το έντερο, εισέρχεται στην πυλαία κυκλοφορία και µεταφέρεται πάλι στο ήπαρ(εντεροηπατική κυκλοφορία). χαρακτηριστικό χρώµα των κοπράνων

7 Ηπατοχολικοί Μεταφορείς (hepatobiliary transporters) Χολικά οξέα από αίµα (εντεροηπατική κυκλοφορία) back up export pumps export pumps

8 ATP-binding cassette (ABC) transporters absent in Dubin- Johnson downregulated by cytokines and bile duct obstruction CuperusFC et al. Drug Metabolism and Disposition 2014

9 ΟΡΙΣΜΟΙ Χολοστατικόςίκτερος: αύξηση της άµεσης χολερυθρίνης οφειλόµενης σε διαταραχή ροής της χολής Χολοστατικάένζυµα: αλκαλική φωσφατάση γ-gt 5-νουκλεοτιδάση Χολοστατικόσύνδροµο: αύξηση ενός ή περισσοτέρων χολοστατικών ενζύµων, χοληστερίνης, συνήθως παρουσία γενικευµένου κνησµού ανεξάρτητα από την εµφάνιση ή όχι ικτέρου

10 Χολοστατική Νόσος Ήπατος Βιοχηµική χολόσταση:αυξηµένη χολερυθρίνη στον ορό αυξηµένη αλκαλική φ/ση στον ορό Κλινική χολόσταση: ίκτερος σκούρα ούρα/άχρωµα κόπρανα κνησµός Παθ/κή χολόσταση: βύσµατα χολή σε διατεταµένα χοληφόρα αυξηµένη χολοχρωστικήσε ηπατοκύτταρα/ χολικά έµφρακτα χολαγγειίτιδα

11 Υποψία Χολόστασης ΚΛΙΝΙΚΑ: Αλλαγή χρώµατος σε δέρµα/ σκληρούς/ κόπρανα/ ούρα (ίκτερος) Κνησµός ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ: Βιοχηµικές εξετάσεις: αυξηµένη χολερυθρίνη, αλκαλική φωσφατάση Screening tests (ενδεικτικά χολόστασης)

12 Χολερυθρίνη Ολική χολερυθρίνη = άµεση + έµµεση Ίκτερος εµφανίζεται όταν η χολερυθρίνη > 3 mg/dl Χολόσταση -Αύξηση χολερυθρίνηςµε υπεροχή της αµέσου χολερυθρίνης ορού

13 Αυξηµένη ολική χολερυθρίνη (υπερχολερυθριναιµία)? Έµµεση υπερχολερυθριναιµία Αυξηµένη παραγωγή (αιµολυτικά σύνδροµα) Μειωµένη πρόσληψη -µεταβολισµός στο ήπαρ (σύνδροµο Gilbert και Grigler Najjar) εργαστηριακός έλεγχος για αιµόλυση: Γενική αίµατος, ΕΚ, LDH, απτοσφαιρίνες Σύνδροµο Gilbert: 5% του πληθυσµού χολερυθρίνη 5 mg/dlµε διακυµάνσεις και χαρακτηριστική αύξηση µετά από νηστεία? Άµεση υπερχολερυθριναιµία

14 Άµεση υπερχολερυθριναιµία Συγγενή σύνδροµα Χολόσταση Ενδοηπατική Εξωπηατικη

15 Μεµονωµένη άµεση υπερχολερυθριναιµία: Dubin-Johnson syndrome Ανεπάρκεια απέκκρισης χολερυθρίνης λόγω µεταλλαγής στην canalicularmultiple drug-resistance protein 2 (MRP2). Εναπόθεση σκούρας χρωστικής στα ηπατοκύτταρα από πολυµεή επινεφρίνης, όχι χολερυθρίνη Rotor syndrome Μεταλλαγές σε γονίδια SLCO1B1 και SLCO1B3 Μικρή αύξηση - 50% άµεση χολερυθρίνη Απουσία άλλων βιοχηµικών ευρηµάτων Καλοήθεις καταστάσεις εν απαιτείται µεταξύ τους

16 Rotor syndrome Dubin Johnson syndrome Appearance ofliver normal histology and appearance liver has black pigmentation Gallbladder visualization gallbladder can be visualized by oral cholecystogram gallbladder cannot be visualized Total urine coproporphyrin content high with <70% being isomer 1 normal with >80% being isomer 1 (normal urine contains more of isomer 3

17 Άµεση υπερχολερυθριναιµία Χολερυθρίνη στα ούρα (άµεση) σκούρα ούρα Άχρωµα κόπρανα (έλλειψη χολερυθρίνης στον εντερικό σωλήνα - χολόσταση)

18 Ίκτερος - χολοστατικός Άµεση υπερχολερυθριναιµία > 3mg/dL Rebecca W. Van Dyke, M.D., 2012

19 Hypercarotenemia(hand on the right) the only other potential disease in the differential diagnosis of yellow skin Rebecca W. Van Dyke, M.D., 2012

20 «Χολοστατικά» Ένζυµα Αλκαλική Φωσφατάση >80% ήπαρ-οστά Αυξηµένη σύνθεση σε χολόσταση >3-5X t½ = 7d γgt Επιβεβαιώνει την ηπατική ALP t½ = 7-26 days

21 Αλκαλική φωσφατάση και γgt= Πρώιµοι Βιοχηµικοί είκτες Χολόστασης Συχνά και σε ασυµπτωµατικούς ασθενείς αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης και αύξηση της γgt στον ορό ακολουθούµενες από υπερχολερυθριναιµία (άµεση) σε πιο προχωρηµένα στάδια

22 Ασυµπτωµατικοίασθενείς ασθενείς µε αύξηση ΑP και/ή γgt Μόνο γgtµικρή ειδικότητα (οινόπνευµα, φάρµακα) Μόνο APσε χολόσταση και σπάνιες παθήσειςόπως PFIC1 & 2 (progressive familial intrahepatic cholestasis),, διαταραχές στη σύνθεση χολικών οξέων) ΠΡΟΣΟΧΗ ΟΣΤΑ ΠΛΑΚΟΥΝΤΑΣ Όρια που χρήζουν διαγνωστική διερεύνηση: AP>1.5ULN, γgt >3 ULN (έχουν προταθεί)

23 Εξετάσεις για τη ιερεύνηση Χολόστασης ιαγνωστικά tests Ειδικές εργαστηριακές εξετάσεις Απεικόνιση διευρυσµένων χοληφόρων / µάζας που πιέζει χοληφόρα/ λίθοι (CT, U/S) Άµεση απεικόνιση αυλού χοληφόρων ERCP - endoscopic retrograde cholangiopancreatography MRCP - magnetic resonance cholangiopancreatography o Βιοψία ήπατος Rebecca W. Van Dyke, M.D., 2012

24

25 ΤαξινόµησηΧολόστασης Ενδοηπατική και εξωηπατική: σηµαντική για τη διαφορική διάγνωση και την αντιµετώπιση του αιτίου Ενδοηπατική χολόσταση: νοσήµατα, που διαταράσσουν τη χολική παραγωγή ή απέκκριση (δυσλειτουργία ηπατοκυττάρων) ή την ενδοηπατική ροή (βλάβη µικρών χοληφόρων) H εξωηπατικήχολόσταση (αποφρακτικός ίκτερος), οφείλεται σε απόφραξη χοληφόρων πόρων λίθοι, στενώσεις, πίεση Μικτοί µηχανισµοί

26 Ενδοηπατική Χολόσταση ιαταραχή ενδοηπατικής µεταφοράς και εκκρίσεως Συχνά αίτια Ιογενείς ηπατίτιδες ( A, B και C) Φάρµακα Αλκοολική νόσος Λιγότερο συχνά Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση (PBC) Χρόνιες ηπατίτιδες Μεταστατικό ca Εγκυµοσύνη Σήψη TPN κ.α Aragon and Younossi CLEVELAND CLINIC J MED 2010

27 ΕξωηπατικήΧολόσταση ιαταραχή απεκκρίσεως και παροχετεύσεως Συχνά αίτια Xoλόλιθοι Καρκίνος του παγκρέατος (periampullary cancer) Λιγότερο συχνά Xειρουργικές στενώσεις Σκληρυντική χολαγγειίτις Χολαγγειοκαρκίνωµα Παγκρεατίτις Καλοήθης παγκρεατική νόσος Νεόπλασµα (πίεση)

28 Αµινοτρανσφεράσες AST ALT - µεγαλύτερη ειδικότητα για ηπατοκυτταρική βλάβη Ενδοηπατική χολόσταση

29 Σε Υποψία Ηπατοκυτταρικής βλάβης Ορολογικός έλεγχος για ιογενείς ηπατίτιδες (anti-hav IgM, HBsAg, Anti HBc IgM, anti -HCV) Αντιµιτοχονδριακά αντισώµατa Αντισώµατα ένατι λείου µυός Αντιµικροσωµιακά(LKM) αντισώµατα Επίπεδα σιδήρου και φερριτίνης Έλεγχος θυρεοειδούς Αντισώµατα ttg γλιαδίνης και ενδοµυίου Σερουλοπλασµιίνη α1ατ

30 Λιπίδια Πολύπλοκο σύστηµα µεταβολών ανάλογα µε τη διάρκεια και βαθµό χολόστασης Χοληστερόλη µε µεγαλύτερη της ελεύθερης Φωσφολιπιδίων Λιποπρωτεΐνη Χ Φ ή HDL

31 Χρόνια Χολόσταση>6 µήνες Κυρίως ενδοηπατική Κνησµός Σηµάδια στο δέρµα (scratch marks)- Υπέρχρωση Στεατόρροια Ξανθώµατα-ξανθελάσµατα Οστεοπόρωση-Έλλειψη βιταµίνης D και ασβεστίου Αιµορραγική διάθεση -Έλλειψη βιταµίνης K

32 Υπέρ ενδοηπατικής χολόστασης (π.χ. ιογενής ή φάρµακα ή αλκοολική ηπατίτιδα) SGOT, SGPT Χολερυθρίνη (αρχικά της αµέσου, κατόπιν και της εµµέσου) Αλκαλική Φωσφατάση, γgt Υπέρ εξωηπατικής χολόστασης Χολοχρωστικές ούρων Άµεση χολερυθρίνη Αλκαλική φωσφατάση γ-γλουταµύλ τρανσπεπτιδάση (γgt) SGOT, SGPT (µέτρια)

33 Απεικόνιση Υπερηχογράφηµα (1 η εκλογή) Μη επεµβατική Ταχύ ιαδεδοµένο Όχι ακτινοβολία Πιο ευαίσθητο από CT σε λιθίαση, το ίδιο ευαίσθητο σε διευρυµένα χοληφόρα ενδοηπατικής-εξωηπατικής χολόστασης Εξωηπατική χολόσταση ΚΗΠ >5mm Ενδοηπατικά χοληφόρα >40% συνοδών πυλαίων

34 Ιστορικό και φυσική εξέταση + US US κ.φ. Χωρίς Κλινικά στοιχεία US παθολογικό (διευρισµένα χολαγγεία εστιακές άλλοιώσεις και/ή κλινικά στοιχεία Αντιµιτοχονδριακά Αντισώµατα ΑΜΑ Ισχυρά στοιχεία Συγκεκριµένη πλέον διερεύνηση ERCP MRCP CT

35 Πρωτοπαθής χολική χολαγγειίτιδα (PBC) Τυπική Εργαστηριακή Εικόνα: Αλκαλική Φ IU/l (nl ) Χολερυθρίνη mg/dl (nl ) AST/ALT IU/l (nl 25-60) Λευκωµατίνη 3.7 gm/dl (nl ) PT 11 seconds (nl 8-12) Χοληστερίνη 420 mg/dl (nl ) Αντιµιτοχονδριακά αντισώµατα: % Rebecca W. Van Dyke, M.D., 2012

36 Αντιµιτοχονδριακά αντισώµατα (ΑΜΑ) Σε ενήλικους ασθενείς µε χρόνια ενδοηπατική χολόσταση PBC, η κύρια αιτία νόσου µικρών χοληφόρων ιάγνωση µε υψηλό τίτλο AMA (1/40) και προφίλ χολοστατικών ενζύµων ευαισθησία 90%, ειδικότητα 95% Βιοψία ήπατος σε επιλεγµένους µόνο ασθενείς Αν αυτοαντισώµατα (-), MRCP (σε ειδικά κέντρα) και ακολουθεί βιοψία ήπατος σε περιπτώσεις που δεν είναι ξεκάθαρες -Βιοψία ήπατος σε επιλεγµένους µόνο ασθενείς

37 AMA-Μ2: (anti-pdc-e2) αυξηµένη ευαισθησία και ειδικότητα για PBC ΑΝΑ (στικτά και περιπυρηνικά) anti- Sp100 και anti-gp210 ειδικότητα για PBC>95% Χρήσιµα σε ΑΜΑ αρνητική PBC Χαµηλή ευαισθησία Αυτοαντισώµατασε σε PBC

38 Άλλα εργαστηριακά ευρήµατα σε PBC Η χοληστερίνη του ορού είναι επίσης αυξηµένη, µε υψηλότερη τιµή HDL από την LDL στα αρχικά στάδια Επίσης, παρατηρείται υπεργαµµασφαιριναιµία που οφείλεται κυρίως στην αύξηση της IgM ανοσοσφαιρίνης

39 Πρωτοπαθής χολική χολαγγειίτιδα (PBC) Κλινικά Ευρήµατα: Ίκτερος Κνησµός Ξανθώµατα/ξανθελάσµατα Rebecca W. Van Dyke, M.D., 2012

40 Skin lesions on the back from scratching due to pruritus in Primary Biliary Cirrhosis Rebecca W. Van Dyke, M.D., 2012

41 Rebecca W. Van Dyke, M.D., 2012 PBC: xanthelasmas

42 Rebecca W. Van Dyke, M.D., 2012 PBC: xanthomas

43 ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ PBC Early lesion Rebecca W. Van Dyke, M.D., 2012

44 ιηθητικές/κοκκιωµατώδεις Παθήσεις Συχνά αλκαλική φωσφατάση µε ή χωρίς ίκτερο Πίεση µικρών ενδοηπατικών χοληφόρων από κοκκιώµατα Παραδείγµατα: φυµατίωση σαρκοείδωση Rebecca W. Van Dyke, M.D., 2012

45 Hepatic Granulomas/Sarcoidosis Rebecca W. Van Dyke, M.D., 2012

46 Hepatic Sarcoidosis: granulomas and giant cells Rebecca W. Van Dyke, M.D., 2012

47 Αυτοάνοση Ηπατίτιδα ALT>5xULN γgt>2xuln Υπεργαµµασφαιριναιµία Θετικά αντισώµατα έναντι λείου µυός (ASMA), ΑΝΑ, LKM Βιοψία ήπατος: Μέτρια ή έντονη λεµφοκυτταρική φλεγµονή PBC AIH overlap syndrome

48 Πρωτοπαθής Σκληρυντική Χολαγγειίτις Βραδέως εξελισσόµενη, ίνωση, στενώσεις και φλεγµονή γύρω από εξωηπατικάχοληφόρα Επηρεάζει και Ενδοηπατικά Χολαγγεία Άνδρες µέσης ηλικίας Σχετίζεται µε ελκώδη κολίτιδα Χολαγγειίτις πλήρης απόφραξη χοληφόρων, Σχετικά καλά διατηρούµενη ηπατοκυτταρική λειτουργία Rebecca W. Van Dyke, M.D., 2012

49 Πρωτοπαθής Σκληρυντική Χολαγγειίτις Υπεργαµµασφαιριναιµία 30% Αυξηµένα επίπεδα IgG 50-60% (IgG4* άλλη οντότητα) Αντιπυρηνικά ή αντισώµατα έναντι των λείων µυϊκών ινών 10-20%. Αντισώµατα έναντι κυταρροπλάσµατοςουδετεροφίλωνµέχρι και 80% (ANCA) Η ενδοσκοπική ανιούσα χολαγγειογραφίασυνιστά την εξέταση εκλογής: κοµβολοειδήςεµφάνιση στο ένδοκαι έξω ηπατικό χοληφόρο δένδρο

50 Sclerosing Cholangitis: onion-skinning fibrosis around bile ducts very thickened bile duct wall decreases luminal diameter Rebecca W. Van Dyke, M.D., 2012

51 Εξωηπατική Χολόσταση Ενδογενές εµπόδιο Gallstones Biliary Strictures postsurgical Primary sclerosing cholangitis lymphoma Worms/parasites Blood clot/hemobilia Εξωτερική πίεση - εµπόδιο Tumor: pancreatic cholangiocarcinoma periampullary or metastatic tumor Acute/chronic pancreatitis (edema/fibrosis in head of pancreas) Congenital disease: biliary atresia choledochal cyst Rebecca W. Van Dyke, M.D., 2012

52 ERCP showing irregular wall contours, variable intrahepatic stenoses, and two distal common bile duct stones.

53 Evidence of Bile Duct Obstruction: Dilated ducts upstream of the obstruction Bile-filled dilated bile ducts are large dark gray tubular structures that run parallel to the portal veins (white arrows). Portal veins are white due to IV contrast. liver parenchyma is light gray due to IV contrast. Rebecca W. Van Dyke, M.D., 2012

54 Dilated bile ducts and gallbladder Gallbladder Dilated bile ducts Mass in head of the pancreas Rebecca W. Van Dyke, M.D., 2012

55 Bile Duct Obstruction: Bile Plugs in Bile Ducts Portal vein HA Rebecca W. Van Dyke, M.D., 2012

56 Acute Cholangitis: PMNs in Bile Duct HA Rebecca W. Van Dyke, M.D., 2012

57 Χολόσταση της κύησης Εµφανίζεται συνήθως στο 3ο τρίµηνο (80% µετά την 30 η εβδοµάδα) και υποχωρεί µετά τον τοκετό Κύρια κλινική εκδήλωση ίκτερος, κνησµός και συµπτώµατα χολόστασης (καταβολή, ανορεξία, υπέρχρωση ούρων) Αύξηση αµινοτρανσφερασών (2-10 φορές πάνω από τις ανώτερες τιµές), ήπια αύξηση γgt/χολερυθρίνης Η αλκαλική φωσφατάση δεν αξιολογείται λόγω παραγωγής της από τον πλακούντα

58 Φάρµακα Aragon and Younossi CLEVELAND CLINIC J MED 2010

59

60 Ascarisemerging from common bile duct as seen endoscopically

61

62

63