Ση είλαη ε άκπλα ηνπ νξγαληζκνύ θαη πσο απηή αληηκεησπίδεη ηνλ ηό ησλ ζεισκάησλ (HPV)

Transcript

1 5 η Σφνοδοσ τησ Ελληνικήσ Εταιρείασ Έρευνασ και αντιμετώπιςησ του ιοφ των θηλωμάτων (HPV) Ση είλαη ε άκπλα ηνπ νξγαληζκνύ θαη πσο απηή αληηκεησπίδεη ηνλ ηό ησλ ζεισκάησλ (HPV) Μηραήι Α. Γαληειίδεο Καζεγεηήο Παζνινγίαο - Αλνζνινγίαο Ιαηξηθήο ρνιήο Αξηζηνηέιεηνπ Παλεπηζηεκίνπ Θεζζαινλίθεο A Παθολογική Kλινική A.Π.Θ., Π.Γ.N. AXEΠA

2 NOBEL IATPIKH TON TOMEA TH ANOOΛOΓIA 1901: Emil Anton Von Behring (Oξνζεξαπεία δηθζεξίηηδνο) 1905: Robert Koch (Mπθνβαθηεξίδην θπκαηίωζεο) 1908: Paul Ehrlich & Elie Metchnikoff (Θεωξία Aλνζίαο) 1913: Charles Robert Richet (Aλαθπιαμία) 1919: Jules Bordet (Σπκπιήξωκα) 1928: Charles Jules Henry Nicolle (Έξεπλα ηύθνπ) 1930: Karl Landsteiner (Oκάδεο αίκαηνο) 1960: F. MacFarlane Burnet & Sir P. B. Medawar (Aλνζηαθή αλνρή) 1972: Gerard M. Edelman θαη Rodney R. Porter (Aλνζνζθαηξίλεο) 1980: B.Benacerraf, J.Dausset θαη G. Snell (MHC-HLA & γνλ. αλνζ.απάληεζεο) 1984: Nells, Jerne, Kohler & Milstein (Aλνζνξύζκηζε & κνλνθιωληθά αληηζώκαηα) 1987: Susumu Tonegawa (Δηαθνξνπνίεζε αληηζωκάηωλ) 1990: Jos. Murray & Don.Thomas (Mεηακνζρεύζεηο νξγάλωλ θαη θπηηάξωλ) 1996: P. Doherty θαη R. Zinkernagel (HLA - πεξηνξηζκόο) 2008: 1/4:Franç. Barré-Sinoussi & 1/4: Luc Montagnier (HIV IMMUNOLOGY) 2011: Bruce Beutler, Jules Hoffmann, Ralph Steinman (dendritic cells)

3

4 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011 was divided, one half jointly to Bruce A. Beutler and Jules A. Hoffmann "for their discoveries concerning the activation of innate immunity" and the other half to Ralph M. Steinman "for his discovery of the dendritic cell and its role in adaptive immunity"

5

6 Η άκπλα ηνπ νξγαληζκνύ (αλνζία) Οξηζκόο αλνζίαο Eίλαη ην ζύλνιν ησλ κεραληζκώλ πνπ θαζηζηνύλ ηνλ νξγαληζκό ηθαλό λα αλαγλσξίδεη, εμνπδεηεξώλεη θαη απνκαθξύλεη θάζε μέλε πξνο απηόλ νπζία. Οη κεραληζκνί απηνί δηαθξίλνληαη ζε: κε εηδηθνύο (θαγνθπηηαξηθά ζηνηρεία, ζύζηεκα θπζηθήο άκπλαο) εηδηθνύο (ρπκηθή θαη θπηηαξηθή αλνζηαθή απάληεζε)

7 ΦΤΙΚΗ ΜΗ ΔΙΓΙΚΗ ΑΝΟΙΑ (ΦA): (Non-specific, Innate Immunity) H ΦA: ππάξρεη πξηλ από επαθή κε ινηκνγόλν παξάγνληα. Άζξνηζκα δηαθόξσλ αλαηνκηθώλ, βηνρεκηθώλ, ρπκηθώλ θαη θπηηαξηθώλ παξαγόλησλ νη νπνίνη κε παζεηηθό ή ελεξγεηηθό ηξόπν παξεκπνδίδνπλ ηελ είζνδν, ηνλ πνιιαπιαζηαζκό θαη ηε δηαζπνξά ησλ «εηζβνιέσλ». Αλνζναπάληεζε: αλεμάξηεηε από αληηγόλν Μέγηζηε απάληεζε: άκεζε Γξάζε: κε εηδηθή αληηγόλνπ Αλνζνινγηθή κλήκε: ΟΥΙ

8 Αηζζεηήξεο ηνγελνύο ινίκσμεο: (Sensors of viral infection) Toll-like receptors: TLR3: TLR7 & TLR8: TLR9: TLR2: TLR4: dsrna, MCMV, VSV, LCMV ssrna, Influenza virus, HIV, VSV, dsdna, HSV1/2, MCMV MV hemagglutinin protein, HSV1, HCMV MMTV envelope protein, RSV

9 EΙΓΙΚΗ ΔΠΙΚΣΗΣΗ ΑΝΟΙΑ (EEA) EIΓIKH ANOIAKH AΠANTHH (ΔΑΑ) (Specific Immune Response, Adaptive Immunity) Αλαπηύζζεηαη ελεξγεηηθά κεηά από επαθή κε ηνλ ινηκνγόλν παξάγνληα, νπόηε ν ίδηνο ν νξγαληζκόο ζπλζέηεη ηα κέζα άκπλαο (θύηηαξα, αληηζώκαηα). Σηελ παζεηηθή ΕEA ν νξγαληζκόο ιακβάλεη ηα αληηζώκαηα ηα νπνία έρνπλ παξαρζεί ζε άιιν άηνκν ή δών. Απάληεζε: αληηγνλνεμαξηεκέλε Μέγηζηε απάληεζε: >48 ώξεο Γξάζε: εηδηθή αληηγόλνπ Αλνζνινγηθή κλήκε: ΝΑΙ H διάκπιζη ηων ΦA και EEA δεν είναι λειηουπγικά απόλυηη.

10 TOIXEIA TH ANOIAKH AΠANTHH Aλνζνγόλν - αληηγόλν Φαγνθύηηαξα Πνιπκνξθνπύξελα Hσζηλόθηια Bαζεόθηια ηηεπηηθά Mαθξνθάγα B-ιεκθνθύηηαξα Αληηζώκαηα T-ιεκθνθύηηαξα Kπηηαξνθίλεο Κύηηαξα θπζηθνί θνλείο (NK) ύζηεκα ζπκπιεξώκαηνο Mόξηα πξνζθόιιεζεο Υεκεηνθίλεο πλεξγά θύηηαξα θαη κόξηα MEIZON YMΠΛEΓMA ITOYMBATOTHTA

11 KYPIA XAPAKTHPITIKA TH EIΓIKH ANOIAKH AΠANTHH 1) Δηάθξηζε «ίδηνπ» από «κε ίδην» (κε εαπηό) 2) Εηδηθόηεηα (αληηγνληθή εμεηδίθεπζε) 3) Eηεξνγέλεηα (πνηθηινκνξθία) 4) Aλνζνινγηθή κλήκε 5) Πξνζαξκνζηηθόηεηα

12

13

14 ΠPOΛHΦH, EΠEΞEPΓAIA KAI ΠAPOYIAH ΔΝΓΟΓΔΝΧΝ ANTIΓONΧN (π.ρ. ηηθά, παξαζηηηθά) Πξσηενιπηηθή επεμεξγαζία ζην θπηηαξόπιαζκα ηνπ ΑΠΚ Δίζνδνο πεπηηδίσλ ζην εζσηεξηθό ελδνπιαζκαηηθνύ δηθηύνπ (TAP1, TAP2: Transporter associated with antigen presentation) ύλδεζε κε ζρηζκνεηδή ζήθε MHC-I κνξίνπ Παξνπζίαζε ζηα CD8 + ιεκθνθύηηαξα ΠΕΡΙΟΡΙΜΟ ΣΗ HLA-ΠΕΡΙΟΧΗ (MHC-RETRICTION)

15 ΠΔΡΙΟΡΙΜΟ ΣΗ HLA-ΠΔΡΙΟΥΗ (MHC-RESTRICTION)

16 Γξάζε CD8+ θπηηαξνηνμηθώλ Σ-ιεκθνθπηηάξσλ

17 Β-ΛΔΜΦΟΚΤΣΣΑΡΑ H ANTIΓPAH gp 39 (T-βνεζεηηθνύ) / CD40 (B-ι) Απειεπζέξσζε ζπλδηεγεξηηθώλ ζεκάησλ από ηα Σ-βνεζεηηθά ζηα B-ιεκθνθύηηαξα ππό ηε ζύγρξνλε έθθξηζε: - IL-2, IL-4, IL-5 (από ηα T-βνεζεηηθά) θαη - IL-1 (από ηα καθξνθάγα)

18 Σα θύηηαξα NK (Natural killers) ηδηαίηεξνο ιεκθνθπηηαξηθόο πιεζπζκόο κε κνλαδηθά ιεηηνπξγηθά, κνξθνινγηθά θαη αλνζνθαηλνηππηθά ραξαθηεξηζηηθά δείθηεο δηαθνξνπνίεζεο : CD16, CD56, CD57. απνηεινύλ δξαζηηθά θύηηαξα ηθαλά λα θνλεύζνπλ κεγάιε πνηθηιία θπηηάξσλ-ζηόρσλ, παξνπζηάδνπλ δπλαηόηεηεο άκεζεο αιιειεπίδξαζεο κε άιια θύηηαξα ηνπ αλνζηαθνύ ζπζηήκαηνο, δηαζέηνπλ ηθαλόηεηεο επαγσγήο αλνζναπαληήζεσλ κε ηελ παξαγσγή ζπγθεθξηκέλσλ θπηηαξνθηλώλ (IFNγ, GM-CSF, TNF-β) θαη ρεκεηνθηλώλ (MIP-1, RANTES, θ.ά.).

19 Αλνζνζθαηξηληθνί ππνδνρείο θόλεπζεο (Killer-cell Immunoglobulin-like Receptors, KIRs) ITIM ITIM ITIM ITIM KIR2DS1-5 ITIM KIR2DL1-3 KIR2DL4 Η αναγνώπιζη από ηοςρ KIRs ηων ειδικών πποζδεηών ηοςρ (δηλαδή ηων MHC ηάξηρ Ι μοπίων) ζηην επιθάνεια ηων κςηηάπων-ζηόσων, πςθμίζει ηην εμθάνιζη -ή μη- ηηρ κςηηαποηοξικήρ δπάζηρ ηων ΝΚ με ηη λειηοςπγία «επαγωγικών» και «αναζηαληικών» ςποδοσέων.

20 Δηδηθή αλνζηαθή απάληεζε

21 Μεηαγξαθηθνί παξάγνληεο Ιδηαίηεξνο ξόινο ζηελ έθθξαζε γνληδίσλ θπηηαξνθηλώλ (signal transducers and activators of transcription: STAT proteins T- bet, GATA3) - chromatin remodeling coordinated transcription T-bet, ERM Th1 c-maf, GATA-3, STAT-6, NFATc1, NIP45, JurnB Th2 GATA3: Πλειοτροπικός μεταγραυικός παράγων Τ-λεμυοκσττάρων, σιτεστικών, εωσινουίλων, βασεουίλων, εμβρσικού εγκευάλοσ & νευρών Εκλεκτική έκυραση μόνον σε Th2 κύτταρα

22 Tregs induction IL-2 TGF-β Regulatory T cells (T-regs) αλνζναπαληήζεσλ άιισλ θπηηάξσλ ΡΤΘΜΙΣΙΚΑ Σ-ιεκθνθύηηαξα + FOXP3 STAT5 Smad3 ππεξβνιηθά έληνλσλ απαληήζεσλ πξόιεςε απηναλνζίαο CD4+ CD25+ Foxp3+ Immunosuppression & tolerance. IL-10 TGF-β IL-35

23 ηόο ησλ ζεισκάησλ ηνπ αλζξώπνπ (Human Papillomavirus) Non enveloped virions consists of 72-capsomere capsid (outer coat) containing the double stranded circular DNA genome major, L1 (80%), & minor L2 (20%) structural proteins Building the capsid Replication proteins E1 and E2 replication inside the infected cells Oncoproteins E6 and E7 Inhibiting tumour suppressor genes (p53 & prb)

24 Benjamin Cummings, an imprint of Addison Wesley Longman Inc.

25 Αληηκεηώπηζε ηνπ ηνύ ησλ ζεισκάησλ ηνπ αλζξώπνπ από ην αλνζηαθό ζύζηεκα Up to 70% of sexually active women will become infected with HPV during their sexual life, but the majority of these infections are transient with 70-90% spontaneously cleared within months. High-risk HPV highly associated with pre-cancerous cervical lesions and cervical cancer : HPV 16 (54.3%), HPV 18 (12.6%). Most important factor is persistent type-specific highrisk HPV infection.

26 Η δέζμεςζη από ηοςρ αναζηαληικούρ KIR ηων MHC Ι ζηην επιθάνεια ηων κςηηάπων ζηόσων εμποδίζει ηην ΝΚ κςηηαποηοξικόηηηα Αποςζία ηων μοπίων MHC ηάξηρ Ι από ηα κύηηαπα ζηόσοςρ ζσεηίζεηαι με ενεπγοποίηζη ηων ΝΚ κςηηάπων και κςηηαποηοξικόηηηα

27 HLA ζπζρεηηζκνί κε ηελ έθβαζε ηεο HPV ινίκσμεο Λνίκσμε HLA ζπζρέηηζε Δπίδξαζε Αλαθνξά HLA-DRB1*13 -DQB1*0603 Πξνζηαζία Hildesheim and Wang 2002 HLA-Cw*0202 Πξνζηαζία Wang et al 2002 HPV HLA-B*07- DQB1*0301 HLA-DQB1*03 Δππάζεηα Wang et al 2001 Δππάζεηα Hildesheim and Wang 2002

28 The major genetic determinants of HIV-1 control affect HLA class I peptide presentation. International HIV controlers study (MIT + HARVARD) We identified> 300 genome-wide significant SNPs within the MHC and none elsewhere. Specific amino acids in the HLA-B peptide binding groove, as well as an independent HLA-C effect, explain the SNP associations and reconcile both protective and risk alleles. These results implicate the nature of the HLA-viral peptide interactions as the major factor modulating durable control of HIV infection. Science, 2010; 330 :

29 KIR, HLA θαη ζπζρεηίζεηο κε λνζήκαηα (2008) Smita & Carrington Seminars in Immunology 20:

30 The IL10 gene showing key SNPs and microsatellite polymorphisms. Howell W M, Rose-Zerilli M J J. Nutr. 2007;137:194S-199S

31 Cytokine Gene Polymorphisms, Cancer Susceptibility, and Prognosis Department of Histocompatibility and Immunogenetics, Newcastle upon Tyne, UK and Department of Human Genetics, University of Southampton, UK Disease IL10 poly morphisms Cases Controls Association Genotype, allele, or haplotype Cervival cancer Susceptibility 1082 AG Cervical cancer 1082, 819, No Howelland & Rose-Zerilli J. Nutr vol. 137, I:

32 Σν ηδαληθό αληη-hpv εκβόιην Αζθαιέο Απνηειεζκαηηθό Πξνθπιαθηηθή, αιιά θαη ζεξαπεπηηθή δξάζε - Γηέγεξζε θπηηαξηθήο αλνζίαο γηα πεξηνξηζκό ηζηηθήο βιάβεο - Υνξήγεζε ζε όιεο ηηο λέεο γπλαίθεο, αλεμάξηεηα κε ην αλ έρνπλ κνιπλζεί ή όρη από ηνλ HPV Μία θαη κόλνλ ρνξήγεζε Μαθξάο δηάξθεηαο πξνζηαηεπηηθή δξάζε Φζελό & κε εύθνιν ρεηξηζκό Ανοζιακό ζύζηημα ξενιζηή;

33 Γεπηεξνπαζείο αλνζναλεπάξθεηεο (επίθηεηεο) 1. Λνηκώμεηο 2. AIDS 3. Nενπιάζκαηα 4. Aπώιεηα, κεησκέλε παξαγσγή ιεπθσκάησλ 5. Aπηνάλνζα λνζήκαηα 6. αθρ. δηαβήηεο 7. Aλνζναλεπάξθεηα ειηθίαο (γήξαο, πξόσξα λενγλά) 8. Oπξαηκία 9. αξθνείδσζε 10. Γξεπαλνθπηηαξηθή αλαηκία 11. πιελεθηνκή 12. Aλνζνθαηαζηαιηηθή ζεξαπεία (Μεηακνζρεύζεηο θ.ά.) 13. Xεηξνπξγηθά λνζήκαηα (ηξαύκαηα, εγθαύκαηα, ρεηξνπξγηθέο επεκβάζεηο, αλαηζζεζία) 14. ύλδξνκν DOWN, θ.ά.

34 Heterogeneous Immune Responses to Mumps Vaccine: HLA and Cytokine Receptor Gene Polymorphisms Mayo Vaccine Research Group, Departments of Pediatric Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minnesota 346 healthy schoolchildren (12 18 yo) 2 doses of live mumps vaccine HLA-DQB1*0303 : lower mumps-specific antibody titers DRB1 *0101,*0301, DQA1 *0101,*0501), DQB1*0201,*0402 loci : signicant variations in lymphoprolif. responses IL-10RA, il-12rb1, il-12rb2 polymorphisms : Variations in humoral & cellular immune responses Ovsyannikova et al PEDIATRICS (121): e1091-e1099

35 5 η Σφνοδοσ τησ Ελληνικήσ Εταιρείασ Έρευνασ και αντιμετώπιςησ του ιοφ των θηλωμάτων (HPV) 2012 ΤΜΠΔΡΑΜΑ: Η θπηηαξηθή αλνζία θαη ηδηαίηεξα ε Σh1 ηύπνπ: ζεκαληηθόηαηε γηα ηελ άκεζε αληηκεηώπηζε ηνπ HPV αιιά θαη γηα ηελ απάληεζε ζηνπο εκβνιηαζκνύο (πξόιεςε) Η αλνζνινγηθή θαη αλνζνγελεηηθή έξεπλα ρξήζηκε γηα ηε δηακόξθσζε: απνηειεζκαηηθόηεξεο πξόιεςεο αθξηβέζηεξεο πξόγλσζεο, αιιά θαη εμαηνκηθεπκέλεο αληηκεηώπηζεο (εηδηθέο νκάδεο αζζελώλ;) Pap smear screening is still the most important and useful test to prevent cervical cancer

36