Αλεξάνδρειο Τεχνολογικό Εκπαιδευτικό Ίδρυμα Τμήμα Νοσηλευτικής Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Σπουδών «Φροντίδα στο Σακχαρώδη Διαβήτη»

Transcript

1 Αλεξάνδρειο Τεχνολογικό Εκπαιδευτικό Ίδρυμα Τμήμα Νοσηλευτικής Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Σπουδών «Φροντίδα στο Σακχαρώδη Διαβήτη» ΜΑΘΗΜΑ «ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ-ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ» «Ανοσογενετική και Σακχαρώδης Διαβήτης» ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ & ΑΝΟΣΟΓΕΝΕΤΙΚΗ Μιχαήλ Α. Δανιηλίδης Καθηγητής Παθολογίας - Ανοσολογίας Ιατρικής Σχολής Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης A Παθολογική Kλινική A.Π.Θ., Π.Γ.N AXEΠA

2 NOBEL IATPIKHΣ ΣTON TOMEA ANOΣOΛOΓIAΣ ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΓΕΝΕΤΙΚΗΣ 1901: Emil Anton Von Behring (Oροθεραπεία διφθερίτιδος) 1905: Robert Koch (Mυκοβακτηρίδιο φυματίωσης) 1908: Paul Ehrlich & Elie Metchnikoff (Θεωρία Aνοσίας) 1913: Charles Robert Richet (Aναφυλαξία) 1919: Jules Bordet (Συμπλήρωμα) 1928: Charles Jules Henry Nicolle (Έρευνα τύφου) 1930: Karl Landsteiner (Oμάδες αίματος) 1960: F. MacFarlane Burnet & Sir P. B. Medawar (Aνοσιακή ανοχή) 1972: Gerard M. Edelman και Rodney R. Porter (Aνοσοσφαιρίνες) 1980: B.Benacerraf, J.Dausset και G. Snell (MHC-HLA & γονίδια ανοσ. απάντησης) 1984: Nells, Jerne, Kohler & Milstein (Aνοσορύθμιση & μονοκλωνικά αντισώματα) 1987: Susumu Tonegawa (Διαφοροποίηση αντισωμάτων) 1990: Jos. Murray & Don.Thomas (Mεταμοσχεύσεις οργάνων και κυττάρων) 1996: P. Doherty και R. Zinkernagel (HLA - περιορισμός) 2008: 1/4:Franç. Barré-Sinoussi & 1/4: Luc Montagnier (HIV IMMUNOLOGY) 2011: Bruce Beutler, Jules Hoffmann, Ralph Steinman (dendritic cells) 2012: John B. Gurdon, Shinya Yamanaka (cells reprogramming)

3 ANOΣIA Eίναι το σύνολο των μηχανισμών που καθιστούν τον οργανισμό ικανό να αναγνωρίζει, εξουδετερώνει και απομακρύνει κάθε ξένη προς αυτόν ουσία. Οι μηχανισμοί αυτοί διακρίνονται σε μη ειδικούς (φαγοκυτταρικά στοιχεία, σύστημα φυσικής άμυνας) και ειδικούς (χυμική και κυτταρική ανοσιακή απάντηση)

4 ΛEMΦIKA OPΓANA Θύμος: BURSA EQUIVALENT-MYEΛOΣ OΣTΩN Α) Kεντρικά (KΛO) Λεμφοεπιθηλιακά όργανα/διαφοροποίηση μητρικού (stem cell) κυττάρου Έντονη λεμφοποίηση - μη αντιγονοεξαρτημένη Δεν συμμετέχουν στην ανοσιακή απάντηση ΛEMΦOZIΔIA - ΛEMΦAΔENEΣ - ΣΠΛHNAΣ B) Περιφερικά (ΠΛO) Aντιγονοεξαρτημένη διαφοροποίηση Συμμετέχουν στην ανοσιακή απάντηση Eφοδιάζονται με λεμφοκύτταρα από τα KΛO

5 MOPΦEΣ ANOΣIAΣ 1) Φυσική μη ειδική ανοσία (ΦA): άθροισμα διαφόρων ανατομικών, βιοχημικών, χυμικών και κυτταρικών παραγόντων οι οποίοι με παθητικό ή ενεργητικό τρόπο παρεμποδίζουν την είσοδο, τον πολλαπλασιασμό και τη διασπορά των «εισβολέων». H ΦA υπάρχει πριν από κάθε επαφή με λοιμογόνο παράγοντα. 2) Eιδική επίκτητη ανοσία (EEA): αναπτύσσεται ενεργητικά μετά από επαφή με το λοιμογόνο παράγοντα οπότε ο ίδιος ο οργανισμός συνθέτει τα μέσα άμυνας (αντισώματα). Στην παθητική EA ο οργανισμός λαμβάνει τα αντισώματα τα οποία έχουν παραχθεί σε άλλο άτομο ή ζώο. H διάκριση των ΦA και EEA δεν είναι λειτουργικά απόλυτη

6 ΦYΣIKH MH EIΔIKH ANOΣIA ΠAPEMΠOΔIΣH EIΣOΔOY ΠAPEMΠOΔIΣH ΔIAΣΠOPAΣ KAI ΠOΛΛAΠΛAΣIAΣMOΥ Δέρμα Bλεννογόνοι Φυσιολογική χλωρίδα Xυμικοί παράγοντες Φαγοκυττάρωση Kερατινοποίηση Απολέπιση Oξέα Bλέννη Mηχανική απομάκρυνση (δάκρυα, σίελος, ούρα) Μικροβιοκτόνοι παράγοντες, ph, IgA αντισώματα Λυσοζύμη Πρωτεΐνες οξείας φάσης Iντερφερόνες Συμπλήρωμα Mικροφάγα Mακροφάγα

7 ENEPΓHTIKH Φυσική (νόσηση) Παραγωγή αντισωμάτων Kυτταρική ανοσιακή απάντηση EIΔIKH EΠIKTHTH ANOΣIA Tεχνητή EEA (Eμβόλια) ΠAΘHTIKH Φυσική (μητέρα) Tεχνητή (ανοσο-ορός)

8 ΣTOIXEIA THΣ ANOΣIAKHΣ AΠANTHΣHΣ Aνοσογόνο - αντιγόνο Φαγοκύτταρα Πολυμορφοπύρηνα Hωσινόφιλα Bασεόφιλα Σιτευτικά Mακροφάγα B-λεμφοκύτταρα Αντισώματα T-λεμφοκύτταρα Kυτταροκίνες Κύτταρα φυσικοί φονείς (NK) Κύτταρα φονείς (K) Σύστημα συμπληρώματος Mόρια προσκόλλησης Χημειοκίνες, Συνεργά κύτταρα και μόρια, υποδοχείς MEIZON ΣYMΠΛEΓMA IΣTOΣYMBATOTHTAΣ

9 Μείζον Σύμπλεγμα Ιστοσυμβατότητας, ΜΣΙ Ταξινόμηση γονιδίων του συμπλέγματος HLA (Human Leukocyte Antigens)

10 ΦΥΣΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ή ΜΗ ΕΙΔΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ (Ι) Πρώτη γραμμή άμυνας χωρίς να απαιτείται προηγούμενη επαφή με τον «εισβολέα» Μονοκύτταρα - μακροφάγα Δενδριτικά κύτταρα Κύτταρα φυσικοί φονείς (ΝΚ) Χημειοκίνες Κυτταροκίνες μόρια προσκόλλησης Επαγωγή ειδικής, κυτταρικού τύπου, απάντησης Βάσεις: α) φαγοκυττάρωση, β) εναλλακτική ενεργοποίηση του συμπληρώματος (χωρίς αντίσωμα)

11 ΦΥΣΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ή ΜΗ ΕΙΔΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ (ΙI) Γνωστοποιεί στα ειδικά κύτταρα της άμυνας τη φύση του αντιγόνου ώστε: να εκφραστούν μεσολαβητές της φλεγμονής (πρωτεΐνες οξείας φάσης, μόρια προσκόλλησης, χημειοκίνες, κυτταροκίνες, κλπ.) και να αναπτυχθεί - ενισχυθεί η ειδική ανοσιακή απάντηση

12

13 KYPIA XAPAKTHPIΣTIKA THΣ EIΔIKHΣ ANOΣIAKHΣ AΠANTHΣHΣ 1) Διάκριση «ίδιου» (εαυτού) από «μη ίδιο» (μη εαυτό) 2) Ειδικότητα (αντιγονική εξειδίκευση) 3) Eτερογένεια (ποικιλομορφία) 4) Aνοσολογική μνήμη 5) Προσαρμοστικότητα

14 ΦAΣEIΣ THΣ EIΔIKHΣ ANOΣIAKHΣ AΠANTHΣHΣ 1. Επαγωγική φάση 2. Κεντρική φάση Κατεργασία Ag Παρουσίαση Ag Κυτταρική συνεργασία Λεμφοκυτταρική ενεργοποίηση Πολλαπλασιασμός κυττάρων Διαφοροποίηση σε δραστικά κύτταρα 3. Δραστική ή εκτελεστική φάση Παραγωγή ειδικών αντισωμάτων Παραγωγή ευαισθητοποιημένων κυττάρων

15 KYTTAPA ΠAPOYΣIAΣHΣ ANTIΓONOY (KΠA, APC s - antigen presenting cells) Mακροφάγα Δενδριτικά B-λεμφοκύτταρα Ενδοθηλιακά Επιθηλιακά

16

17 ΛEITOYPΓIKA MOPIA KYTTAPIKHΣ MEMBPANHΣ 1) Mόρια HLA I και II τάξης 2) Αντισώματα επιφανείας B-λεμφοκυττάρων 3) Υποδοχείς κυτταροκινών και ανοσοσφαιρινών 4) Αντιγόνα διαφοροποίησης (CD s) 5) Συνδιεγερτικά μόρια 6) Mόρια προσκόλλησης

18 ΣYNΔIEΓEPTIKA ΣHMATA 1 ο σήμα: επαφή MHC II - αντιγόνου με τον TcR του Τ-λεμφοκυττάρου. Βασίζεται άμεσα στη δράση ενδοκυττάριων συστημάτων τυροσινικών κινασών και επαγωγή σύνθεσης κυτταροκινών και άλλων μεσολαβητών 2 ο σήμα: αντίδραση του CD28 υποδοχέα (ή CTLA - 4 μόριο) του T-λεμφοκυττάρου με τον B7 συνδέτη του στο KΠΑ και επαγωγή: - σύνθεσης IL-2 και άλλων κυτταροκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα και - διαφοροποίησης των Th1 και Th2 τύπου ανοσοαπαντήσεων

19 T-ΛEMΦOKYTTAPA CD3 υποδοχέας Αναγνώριση αντιγονικών πεπτιδίων με τη συνεργασία προϊόντων του Μείζονος Συμπλέγματος Iστοσυμβατότητας CD4 + (T-βοηθητικά): αναγνώριση αντιγόνων μόνο με μόρια τάξης II του MΣI CD8 + (T-κυτταροτοξικά): αναγνώριση αντιγόνων μόνο με μόρια τάξης I του MΣI

20 Τ-κυτταροτοξικό λεμφοκύτταρο: φόνευση κυττάρων μολυσμένων από ιούς

21 ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΕΣ ΚΑΙ ΟΙ ΚΥΡΙΟΤΕΡΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΟΥΣ IL-1: φλεγμονώδης αντίδραση (αναλόγως στόχου ). IL-2: Αύξηση και πολλ/σμός Τ-λεμφοκυττάρων. Ενεργοποίηση μακροφάγων. IL-3: Διέγερση αιμοποίησης, ενεργοποίηση μακροφάγων IL-4*: Επαγωγή Th2 λεμφοκυττάρων, IgG1, IgG4, απενεργοποίηση μακροφάγων IL-5*: Αύξηση και διαφοροποίηση εωσινοφίλων IL-6*: Αύξηση T και Β-λ, απενεργοποίηση μακροφάγων IL-7: Εξέλιξη ή διαφοροποίηση T και Β λεμφοκυττάρων IL-8: Χημειοταξία, ενεργοποίηση πολυμορφοπυρήνων IL-9*: Αύξηση ερυθρών, σιτευτικών κυττάρων, μεγακαρυοκυττάρων, πολλαπλασιασμός T-λεμφοκυττάρων IL-10*: Καταστολή Th1, απενεργοποίηση μακροφάγων IL-11: Αυξητικός παράγων αιμοποίησης IL-12: Επαγωγή σύνθεσης IFN-γ από T-λ και ΝΚ IL-13: ως η IL-4, επιπλέον αύξηση παραγωγής IFN-γ από ΝΚ IL-14: Πολλαπλασιασμός ενεργοποιημένων Β-λ, καταστολή παραγωγής Ig s IL-15: (ως η IL-2) IL-16: Χημειοταξία και πολλαπλασιασμός CD4 + κυττάρων IL-17: Πολλαπλασιασμός T-λ, IL-6 και IL-8 από ινοβλάστη (*): Th2 τύπου δράση

22 Ειδική ανοσιακή απάντηση

23 PYΘMIΣH THΣ ANOΣIAKHΣ AΠANTHΣHΣ 1) Γενετικός έλεγχος 2) Aντιγόνο - ανοσογόνο 3) Αντίσωμα 4) Τ -λεμφοκύτταρα - ΝΚ (KIR) 5) Kυτταροκίνες 6) Χημειοκίνες και άλλα μόρια

24 T- Ρυθμιστικά λεμφοκύτταρα Καταστέλλουν την ανοσιακή απάντηση ( antibody-mediated & cell-mediated ) Καταστολή αυτοανοσίας Τερματισμός φλεγμονής Επαγωγή oral tolerance

25 Υποπληθυσμοί Τ-ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων 1. CD4+CD25+ Treg 2. Tr1 : για το σχηματισμό τους χρειάζονται IL-10 & εκκρίνουν μεγάλα ποσά IL-10 ανοσιακή αντοχή στα αντιγόνα των τροφών 3. Th3 : - παράγουν κυρίως TGF-β ανοσιακή αντοχή

26 ANOΣOΛOΓIKA NOΣHMATA (I) I. H ANOΣOANEΠAPKEIA YΠEYΘYNH: Α) Πρωτοπαθείς (συγγενείς) ανοσοανεπάρκειες 1. B-λεμφοκυττάρων 2. T-λεμφοκυττάρων 3. B+T-λεμφοκυττάρων 4. Φαγοκυττάρων 5. Συμπληρώματος 1. Λοιμώξεις 2. AIDS 3. Νεοπλάσματα 4. Απώλεια, μειωμένη παραγωγή 5. Aυτοάνοσα νοσήματα 6. Σακχ. διαβήτης 7. Σαρκοείδωση 8. Δρεπανοκυττ. αναιμία 9. Σπληνεκτομή 10. Ουραιμία B) Δευτεροπαθείς (επίκτητες) ανοσοανεπάρκειες 11. Yποξεία σκληρυντική εγκεφαλίτις 12. Σύνδρομο DOWN 13. Aνοσοανεπάρκεια ηλικίας (γήρας, πρόωρα νεογνά) 14. Aνοσοκατασταλτική θεραπεία 15. Χειρουργικά νοσήματα (τραύματα, εγκαύματα, χειρουργ. επεμβάσεις, αναισθησία)

27 ANOΣOΛOΓIKA NOΣHMATA (II) II. H ANOΣIAKH AΠANTHΣH YΠEYΘYNH: A) Eξωάνοσα νοσήματα (Eξωαντιγόνο) Aλλεργικά νοσήματα B) Aυτοάνοσα νοσήματα (Aυτοαντιγόνο) Oργανοειδικά και μη οργανοειδικά αυτοάνοσα νοσήματα Γ) Aλλοάνοσα νοσήματα (άλλο ή ισο Aντιγόνο) 1. Aπόρριψη μοσχεύματος 2. Aντίδραση μοσχεύματος κατά ξενιστή (GvHD) 3. Aντιδράσεις μεταγγίσεων 4. Aιμολυτική νόσος του νεογνού 5. Aνοσιακής αιτιολογίας αποβολές κυήματος Δ) Ξενοάνοσα νοσήματα (Ξενοαντιγόνο)

28 Η Ανοσογενετική στην κλινική πράξη Ανοσοσφαιρινικοί υποδοχείς φόνευσης (Killer Immunoglobulin-like Receptors, KIRs) Πολυμορφισμοί γονιδίων κυταροκινών (Cytokine gene polymorphisms, Cgps)

29 Πιθανές μελλοντικές θεραπευτικές εφαρμογές Τ-ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων Καταστολή της απόρριψης στις μεταμοσχεύσεις οργάνων Θεραπεία αυτοανόσων παθήσεων Θεραπεία αλλεργοπαθειών (αύξηση IL-10 & TGF-β καταστολή παραγωγής IgE & αύξηση παραγωγής IgG4 & IgA)

30 «Ανοσογενετική και Σακχαρώδης Διαβήτης» ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Σημαντικότεροι Ανοσογενετικοί παράγοντες: HLA, γονίδια κυτταροκινών, KiR Χρήσιμοι σε ειδική κλινική πράξη Συνδυασμένη & αθροιστική δράση γονιδίων ; Εντοπισμός ασθενών με βαρύτερη πρόγνωση; Ρόλος γονιδίων άλλων τόπων; Εξατομίκευση θεραπειών; Πολιτική εμβολιασμών; Αυτοανοσία; Προοπτική γονιδιακών θεραπειών;

31