ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΚΑΙ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗ ΕΡΕΥΝΑ»

Transcript

1 ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΚΑΙ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗ ΕΡΕΥΝΑ» ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΣΕ ΣΥΝΕΡΓΑΣΙΑ ΜΕ ΤΟ ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΤΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΔΥΤΙΚΗΣ ΑΤΤΙΚΗΣ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΘΕΜΑ:ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΖΩΗΣ ΣΕ ΠΑΙΔΙΑ ΚΑΙ ΕΦΗΒΟΥΣ ΜΕ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΦΟΙΤΗΤΡΙΑ: ΤΣΑΓΚΟΥ ΑΙΚΑΤΕΡΙΝΗ ΑΘΗΝΑ ΙΟΥΝΙΟΣ

2 ΠΡΑΚΤΙΚΟ ΚΡΙΣΕΩΣ TΗΣ ΣΥΝΕΔΡΙΑΣΗΣ ΤΗΣ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΗΣ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Της Μεταπτυχιακής Φοιτήτριας Τσάγκου Αικατερίνης Κουτελέκος Ιωάννης (Επιβλέπων) Επίκουρος Καθηγητής Νοσηλευτικής Πανεπιστημίου Δυτικής Αττικής, Πρόεδρος ΣΥ.Δ.ΝΟ.Χ. Ευαγγέλου Ελένη (Μέλος) Καθηγήτρια, Τμήμα Νοσηλευτικής Πανεπιστήμιο Δυτικής Αττικής Βλάχου Ευγενία (Μέλος) Καθηγήτρια, Τμήμα Νοσηλευτικής, Πανεπιστήμιο Δυτικής Αττικής H Τριμελής Εξεταστική Επιτροπή η οποία ορίσθηκε από την ΓΣΕΣ της Ιατρικής Σχολής του Παν. Αθηνών Συνεδρίαση της...για την αξιολόγηση και εξέταση της υποψηφίου κας Τσάγκου Αικατερίνης, συνεδρίασε σήμερα.../.../... H Επιτροπή διαπίστωσε ότι η Διπλωματική Εργασία της κας Τσάγκου Αικατερίνης με τίτλο ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΖΩΗΣ ΣΕ ΠΑΙΔΙΑ ΚΑΙ ΕΦΗΒΟΥΣ ΜΕ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ είναι πρωτότυπη, επιστημονικά και τεχνικά άρτια και η βιβλιογραφική πληροφορία ολοκληρωμένη και εμπεριστατωμένη. Η εξεταστική επιτροπή αφού έλαβε υπ όψιν το περιεχόμενο της εργασίας και τη συμβολή της στην επιστήμη, με ψήφους... προτείνει την απονομή στην παραπάνω Μεταπτυχιακή Φοιτήτρια την απονομή του Μεταπτυχιακού Διπλώματος Ειδίκευσης (Μaster's). Στην ψηφοφορία για την βαθμολογία η υποψήφια έλαβε για τον βαθμό «ΑΡΙΣΤΑ» ψήφους..., για τον βαθμό «ΛΙΑΝ ΚΑΛΩΣ» ψήφους..., και για τον βαθμό «ΚΑΛΩΣ» ψήφους... Κατά συνέπεια απονέμεται ο βαθμός«...». Τα Μέλη της Εξεταστικής Επιτροπής Κουτελέκος Ιωάννης Ευαγγέλου Ελένη Βλάχου Ευγενία (Υπογραφή) (Υπογραφή) (Υπογραφή) 1

3 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Εκφράζω τις θερμές ευχαριστίες μου στην υπεύθυνη του παρόντος προγράμματος μεταπτυχιακών σπουδών καθηγήτρια Παιδιατρικής κ. Χαρμανδάρη Ευαγγελία για την συμβολή της στην επιστημονική κοινότητα. Επίσης θα ήθελα εκ βαθέων να ευχαριστήσω τον επιβλέποντα της διπλωματικής μου εργασίας κ. Κουτελέκο Ιωάννη καθηγητή Νοσηλευτικής για τις χρήσιμες υποδείξεις και το ενδιαφέρον του καθώς και την αμέριστη συμβολή του στην επιστημονική δομή της εργασίας σε όλα τα επίπεδα της διεξαγωγής της. Θερμές ευχαριστίες θα ήθελα να εκφράσω στα υπόλοιπα μέλη της τριμελούς επιτροπής κ. Ευαγγέλου Ελένη καθηγήτρια Νοσηλευτικής και κ. Βλάχου Ευγενία καθηγήτρια Νοσηλευτικής για τη βοήθεια και το συμβουλευτικό τους ρόλο κατά τη διάρκεια των σπουδών μου. Θα ήθελα να ευχαριστήσω όλο το προσωπικό του τμήματος μεταγγίσεων μεσογειακής αναιμίας του νοσοκομείου Αγία Σοφία καθώς και τα παιδιά αλλά και τους γονείς τους για τη συμμετοχή τους στην ερευνητική αυτή εργασία. Τέλος θα ήθελα να ευχαριστήσω την οικογένειά μου που υπήρξε σπουδαίος υποστηρικτής αυτό το χρονικό διάστημα παραμένοντας πιστή σε εμένα και στην εκπλήρωση των ονείρων και των στόχων μου παρ' όλες τις δυσκολίες. 2

4 Περιεχόμενα ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 5 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ... 7 Η ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ-ΑΝΑΔΡΟΜΗ... 8 ΟΡΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑΣ ΤΥΠΟΥ Β Μεταγγίσεις Θεραπεία αποσιδήρωσης Σπληνεκτομή ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Μεταμόσχευση Αιμοποιητικών Κυττάρων Γονιδιακή Θεραπεία Συμπεράσματα Γονιδιακής θεραπείας Προεμφυτευτική γενετική διάγνωση ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΓΟΝΕΙΣ ΠΑΙΔΙΩΝ ΚΑΙ ΕΦΗΒΩΝ ΜΕ ΜΑ ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΖΩΗΣ Γενικά για την ποιότητα ζωής Η μέτρηση της ποιότητας ζωής στην παιδική ηλικία Εργαλεία για την μέτρηση της ποιότητας ζωής και η χρήση τους ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΣΚΟΠΟΣ ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ Ερευνητικός σχεδιασμός Δείγμα μελέτης Κριτήρια εισόδου και αποκλεισμού Συλλογή δεδομένων ΘΕΜΑΤΑ ΗΘΙΚΗΣ ΚΑΙ ΔΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Περιγραφικά Συντελεστής αξιοπιστία και εγκυρότητα ερωτηματολογίου PedsQL Χαρακτηριστικά ερωτηματολογίου PedsQL Συσχετίσεις μεταξύ παιδιών με Μεσογειακή Αναιμία και υγιών παιδιών με τα δημογραφικά χαρακτηριστικά Συγκρίσεις-συσχετίσεις ασθενών και υγιών με το ερωτηματολόγιο PedsQL ΣΥΖΗΤΗΣΗ

5 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΣΤΑ ΕΛΛΗΝΙΚΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΑΔΕΙΑ ΔΙΕΞΑΓΩΓΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΑΔΕΙΑ ΧΡΗΣΗΣ ΕΡΩΤΗΜΑΤΟΛΟΓΙΟΥ

6 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η β-μεσογειακή αναιμία ( β-μα) είναι ένα μονογονιδιακό νόσημα το οποίο κληρονομείται µε τον σωματικό υπολειπόμενο γόνο και χαρακτηρίζεται από μερική ή ολική έλλειψη σύνθεσης της β-αλύσου της αιμοσφαιρίνης. 1 Η εμφάνιση της μεσογειακής αναιμίας είναι αυξημένη στις χώρες της Μεσογείου, της Μέση Ανατολής, της Νότιας και Ανατολικής Ασίας, στον Νότιο Ειρηνικό και στην Νότια Κίνα με ποσοστό φορέων που κυμαίνεται από 2-25%. 2 Η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης φορέων αναφέρεται στην Κύπρο (14%), στη Σαρδηνία (10,3%) και στη Νοτιοανατολική Ασία. 3 Στη Ελλάδα η β-μα είναι η πρώτη σε συχνότητα κληρονομούμενη νόσος με ποσοστό φορέων που ανέρχεται στο 7% του γενικού πληθυσμού. Εκτιμάται ότι, η μεσογειακή αναιμία θα λάβει ανησυχητικές διαστάσεις καθώς αναμένονται περίπου γεννήσεις ατόμων με κλινικά σημαντική νόσο στα επόμενα 20 χρόνια από τη μεταφορά πληθυσμών. Η 8η Μαΐου έχει καθιερωθεί από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας και την Παγκόσμια Οργάνωση Θαλασσαιμίας ως Παγκόσμια Ημέρα Μεσογειακής Αναιμίας. 4 Η θεραπεία της μεσογειακής αναιμίας έχει ως στόχο την αντιμετώπισή της αναιμίας µε μεταγγίσεις κατά τη διάρκεια ζωής του πάσχοντος, ώστε να επιτευχθεί φυσιολογική ανάπτυξη,επαρκής οξυγόνωση των ιστών, πρόληψη των οστικών αλλοιώσεων, ελάττωση της απορρόφησης σιδήρου από το έντερο, μείωση της αιµόλυσης στο περιφερικό αίμα και αποφυγή ανάπτυξης υπερσπληνισµού και ηπατομεγαλίας. Η συνεχόμενη υπερφόρτωση των ασθενών με σίδηρο, που προσλαμβάνεται στον οργανισμό από τις συνεχόμενες μεταγγίσεις επιφέρει σοβαρές βλάβες σε όργανα στόχους όπως η καρδιά, το ήπαρ,οι ενδοκρινείς αδένες και αντιμετωπίζεται µε καθημερινή υποδόρια έγχυση ή λήψη φαρμάκων που δεσμεύουν και αποβάλλουν τον τοξικό υπολειπόμενο σίδηρο. Τα πιο γνωστά πρωτόκολλα αποσιδήρωσης εφαρμόζονται είτε υποδόρια (δεσφερριοξαμίνη) είτε με χορήγηση χηλικών παραγόντων από του στόματος ή ακόμα και σε συνδυασμό αυτών γεγονός που επέφερε δραστική αλλαγή στην ποιότητα ζωής των πασχόντων και άμεση συμμόρφωση στην τήρηση του καθημερινού τους προγράμματος. Η μοναδική μέχρι σήμερα οριστική θεραπεία έχει επιτευχθεί μέσω της αλλογενούς μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων από τον μυελό των οστών από 5

7 ιστοσυμβατό δότη και η γονιδιακή θεραπεία, με τη χρήση αυτοαδρανοποιoύμενων λεντιικών φορέων που φέρουν ρυθμιστικά στοιχεία από το γονιδιακό τόπο των β ή και των α-σφαιρινών σε συνδυασμό με το β ή το γ-διαγονίδιο της σφαιρίνης και τη διαμόλυνση αυτόλογων αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, δικαίως αποτελεί τη σύγχρονη αιτιολογική θεραπευτική μέθοδο. Σκοπός της παρούσης μελέτης είναι να αξιολογηθεί η ποιότητα ζωής στους παιδιατρικούς ασθενείς του λεκανοπεδίου Αττικής που μεταγγίζονται στην μονάδα μεσογειακής αναιμίας του νοσοκομείου Αγία Σοφία. Η μελέτη παρακολούθησης διήρκησε 6 μήνες (Απρίλιος Οκτώβριος 2018) Η εργασία διαιρέθηκε σε δύο μέρη: Στο γενικό μέρος όπου παρουσιάζεται η παθοφυσιολογία και οι µοριακές βλάβες της ομόζυγης μεσογειακής αναιμίας, η κλινική εικόνα, οι επιπλοκές και η θεραπευτική αντιμετώπισή της. Στο ειδικό μέρος περιγράφονται οι ομάδες των ασθενών υπό διαφορετική ηλικία και η ποιότητα ζωής αναλόγως των ποιοτικών και ποσοτικών παραγόντων. Στη συνέχεια ακολουθεί η παρουσίαση των αποτελεσμάτων του ελέγχου των ασθενών µε την παράθεση των σχετικών πινάκων. Στη συζήτηση ακολουθεί κριτική των αποτελεσμάτων της μελέτης και ερμηνεία αυτών εν συγκρίσει παρόμοιων ερευνών. Η διπλωματική ολοκληρώνεται µε την περίληψη της μελέτης και τη βιβλιογραφία που χρησιμοποιήθηκε για την εκτέλεσή της. 6

8 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 7

9 Η ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ-ΑΝΑΔΡΟΜΗ Η Ελλάδα, μια χώρα περίπου 11 εκατομμυρίων ανθρώπων, ανήκει σε αυτήν την ομάδα, με μέση συχνότητα φορέων θαλασσαιμίας στο 7% συν 1% φορέων αιμοσφαιρίνης S και αριθμό γεννήσεων που υπερβαίνει τις ετησίως, εκτιμάται ότι ο συνολικός αριθμός νεογνών που θα φέρουν δύο επιβλαβή γονίδια, αν δεν ληφθούν μέτρα πρόληψης θα είναι περίπου ετησίως. 1 Παρόλο που δεν υπάρχουν ακριβή στοιχεία, φαίνεται ότι πριν και κατά τις πρώτες δεκαετίες μετά τον Β 'Παγκόσμιο Πόλεμο δεν υπήρχε θεραπεία με αποτέλεσμα τα προσβεβλημένα νεογνά να οδηγούνται σε πρόωρο θάνατο. Οι πρώτες αναφορές της μεσογειακής αναιμίας εμφανίζονται το 1928 από τον Cooley, ο οποίος περιέγραψε την κλινική μορφή της νόσου σε ομάδα παιδιών με εκδηλώσεις όπως, σοβαρή αναιμία, σκελετικές ανωμαλίες, παραμορφώσεις προσώπου, σπληνομεγαλία και αύξηση των δικτυοερυθροκυττάρων. 2 Περίπου 10 χρόνια αργότερα ο Καμινόπετρος υποστήριξε, ότι η νόσος μεταβιβάζεται κληρονομικά, ως υπολειπόμενο γονίδιο, σύμφωνα με τους νόμους του Mendel. Η νόσος ονομάστηκε Μεσογειακή Αναιμία ή Θαλασσαιμία ύστερα από παρατηρήσεις των Whipple και Bradferd το 1942 διότι εμφανιζόταν κυρίως σε μεσογειακούς λαούς (Ιταλούς, Έλληνες) Το πρόβλημα άρχισε να γίνεται πιο εμφανές στη δεκαετία του '50 και '60, όταν η παιδική θνησιμότητα κυρίως για λοιμώξεις ή υποσιτισμό μειώθηκε δραστικά, ενώ οι μεταγγίσεις και οι βελτιώσεις στην υγειονομική περίθαλψη επέτρεψαν στα θαλασσαιμικά βρέφη να επιβιώνουν όμως για σύντομο χρονικό διάστημα. Από εκεί και πέρα, η θαλασσαιμία και η δρεπανοκυτταρική αναιμία άρχισαν να αποτελούν σημαντικό πρόβλημα όχι μόνο για τους ασθενείς και τις οικογένειές τους αλλά και για το Σύστημα Δημόσιας Υγείας που έπρεπε να φροντίσει για το συνεχώς αυξανόμενο κόστος των τακτικών μεταγγίσεων και την γενική ιατρική παρακολούθηση. Οι επιστήμονες Δρ Φαίδων Φέσσας και Σπύρος Δοξιάδης, υποστήριξαν και εφάρμοσαν τον προγεννητικό έλεγχο για το παθογόνο γονίδιο της Μεσογειακής Αναιμίας σε όλους τους υποψήφιους γονείς. Σημαντικό σταθμό για την πρόληψη της νόσου αποτέλεσε ο προγεννητικός έλεγχος που άρχισε να διεξάγεται το 1975 από τον Άρη Αντσακλή, ένα γυναικολόγο, που 8

10 εκπαιδεύτηκε στις τεχνικές της εμβρυοσκόπησης στο Λονδίνο. Η πρώτη περίπτωση διάγνωσης της νόσου σε προγεννητικό έλεγχο καταγράφεται το Σήμερα, η εξέταση γίνεται σε εμβρυικό DNA, μετά από τη λήψη χοριακών λαχνών στη 8-10η εβδομάδα κύησης. 5 Ο συνολικός αριθμός των ασθενών που επιβιώνουν σήμερα εκτιμάται ότι είναι θαλασσαιμικά συν μερικές εκατοντάδες ασθενείς με ομόζυγη HbS ή βs / β-θαλασσαιμία 6-7 Υπό τις παρούσες συνθήκες, το κόστος για την παροχή μιας αποδεκτής, έστω και ανεπαρκούς, θεραπείας σε ένα θαλασσαιμικό παιδί εκτιμάται ότι είναι δολάρια ΗΠΑ ετησίως. Αυτό περιλαμβάνει κυρίως το κόστος επεξεργασίας του αίματος και το κόστος χρήσης χηλικών παραγόντων και πιθανότατα να αυξηθεί στο μέλλον ως αποτέλεσμα της εισαγωγής νεότερων παραγόντων στην αγορά. Με την προσθήκη των δαπανών για τη λειτουργία της υπηρεσίας μετάγγισης, των μισθών του ιατρικού και κυρίως του παραϊατρικού προσωπικού, το κόστος θεραπείας των αναπόφευκτων επιπλοκών (χολή, έλκος των ποδιών, διευρυμένη σπλήνα, καρδιομυοπάθεια και καρδιακή ανεπάρκεια, ενδοκρινικές παθήσεις και παθήσεις των οστών κ.λπ.) η δαπάνη σε αριθμούς είναι δύσκολο, αν όχι αδύνατο, να υπολογιστεί και να αντιμετωπιστεί λαμβάνοντας ιδιαίτερα υπόψη τον μεγάλο και συνεχώς αυξανόμενο αριθμό ασθενών 8. Η θαλασσαιμία είναι μια γενετική ασθένεια, αν και οι γονείς των παιδιών που έχουν προσβληθεί δεν διαφοροποιούνται από άλλα άτομα που έχουν υγιή παιδιά, τα ερυθροκύτταρα τους είναι μικρότερα από το φυσιολογικό και εμφανίζουν μια ωσμωτική ευθραυστότητα σαφώς χαμηλότερη από την κανονική 9. Αντίθετα, η αιμοσφαιρίνη Α2 είναι σημαντικά υψηλότερη από την κανονική. Αυτά τα κριτήρια ετεροζυγωτικής θαλασσαιμίας, επιβεβαιωμένα επανειλημμένως σε όλες τις οικογενειακές μελέτες παιδιών με θαλασσαιμία, άνοιξαν το δρόμο για μελέτες μεγαλύτερου πληθυσμού, οι οποίες καθιέρωσαν τη συχνότητα και τη διανομή του "χαρακτηριστικού" σε όλη τη χώρα. Παράλληλα, το τεστ δρεπάνωσης και η ηλεκτροφόρηση αιμοσφαιρίνης καθόριζαν τη διασπορά του δρεπανοκυτταρικού γονιδίου. Έτσι διαπιστώθηκε ότι η μέση συχνότητα ετεροζυγωτικής θαλασσαιμίας σε ολόκληρη τη χώρα 9

11 ήταν 7,4% 7,8 και η διανομή ήταν εξαιρετικά ανομοιογενής, οι περιοχές με χαμηλό υψόμετρο, οι γειτονικές περιοχές της Θεσσαλίας, της Δυτικής Πελοποννήσου και της Δυτικής Ηπείρου παρουσιάζουν συχνότητες μέχρι 15%, σε αντίθεση με τις περιοχές μεγάλου υψομέτρου και τη Μακεδονία, όπου το ποσοστό των ετεροζυγωτών ήταν σημαντικά χαμηλότερο. Η κατανομή της HbS έδειξε σχεδόν το ίδιο σχήμα, με συγκεκριμένες συγκεντρώσεις στον Ορχομενό (Δυτική Πελοπόννησο) και στη χερσόνησο της Χαλκιδικής, όπου η συχνότητα των ετεροζυγωτών σε ορισμένα χωριά έφθασε το 20%. 10 Με αυτό τον υψηλό αριθμό ασθενών, την παραμορφωμένη εμφάνιση του προσώπου και της προεξέχουσας κοιλίας, τις συνεχείς προσπάθειες μετάγγισης αίματος ώστε να παράσχει περισσότερα χρόνια ζωής και το βάρος που επιβαλλόταν στις οικογένειές τους, δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι οι γονείς, οι συγγενείς και η κοινωνία τελικά άρχισαν να επιθυμούν να γνωρίζουν τα μέτρα για την αποτροπή αυτής της κατάστασης, δηλαδή να θέλουν να μάθουν αν ήταν φορείς των επιβλαβών γονιδίων ή όχι. Αυτές οι πληροφορίες χορηγήθηκαν αρχικά στο πλαίσιο διαφόρων κλινικοεργαστηριακών μελετών ή επιδημιολογικών ερευνών από τις κλινικές όπου μεταγγίσθηκαν ή νοσηλεύθηκαν τα άρρωστα παιδιά, αλλά αυτό ήταν σαφώς ανεπαρκές και στις περισσότερες περιπτώσεις «αναδρομικό». Σταδιακά, οι επιστήμονες άρχισαν να υποστηρίζουν την ιδέα ότι η ταυτότητα του μεταφορέα πρέπει να είναι «προοπτική», δηλαδή πρέπει να παρέχεται πριν από τον τοκετό σε όλους τους υποψήφιους γονείς. Από τα πολλά ονόματα, οι Δρ. Φαίδων Φέσσας και Σπύρος Δοξιάδης αξίζουν ιδιαίτερη αναγνώριση για τη συμβολή τους προς αυτό Ταυτόχρονα, η ιδέα του μελλοντικού προσδιορισμού του φορέα υλοποιήθηκε και σε άλλες περιοχές της Μεσογείου, όπως η Σαρδηνία 13, η Φερράρα, το Τορίνο και το Μιλάνο (που φιλοξένησαν μεγάλο αριθμό μεταναστών από τη νότια Ιταλία) και η Κύπρος 14, όπου η συχνότητα των διαταραχών της αιμοσφαιρίνης ήταν αρκετά υψηλή για να δικαιολογήσει τη μαζική εξέταση. Ένα εργαστήριο που χρηματοδοτήθηκε από τον ΠΟΥ στη Γενεύη διατύπωσε τους βασικούς κανόνες για την αναγνώριση του φορέα και εξήγγειλε σε όλους τους επιστήμονες και τις αρχές σε χώρες με μεγάλη συχνότητα εμφάνισης αυτών των επιβλαβών γονιδίων να εφαρμόσουν αυτή τη δραστηριότητα. Από 10

12 τους πολυάριθμους συντελεστές της διαδικασίας αυτής, η επιμονή της Bernadette Modell στο Ηνωμένο Βασίλειο "για την εξάλειψη της θαλασσαιμίας", η συστηματική προσέγγιση της ανίχνευσης του Antonio Cao στη Σαρδηνία και η διοικητική αποτελεσματικότητα του Anver Kuliev, την εποχή εκείνη στη Γενεύη αξίζουν ειδική αναφορά Η επιλογή της σωστής ομάδας στόχου για τις μελλοντικές δοκιμασίες ανίχνευσης ήταν το πρώτο σημαντικό θέμα για την αντιμετώπιση. Ο έλεγχος αίματος στα παιδιά γυμνασίου ήταν μια επιλογή, αλλά δεν φαίνεται να είναι η καλύτερη διότι οι πληροφορίες που δόθηκαν σύντομα ξεχάστηκαν. Επιπλέον, εμφανίστηκε κίνδυνος παρερμηνείας των αποτελεσμάτων ή αποφυγής της δοκιμής λόγω του "υποχρεωτικού" χαρακτήρα τους. Ο στρατός θεωρήθηκε επίσης μια καλή ομάδα-στόχος για επιδημιολογικές έρευνες, αλλά εδώ και πάλι οι πληροφορίες δεν εξετάστηκαν σοβαρά. Η κύρια προσπάθεια τέθηκε έτσι στα ζευγάρια που επρόκειτο να παντρευτούν και που επιθυμούσαν να γνωρίζουν πριν φέρουν παιδιά αντιπροσωπεύοντας μια άμεσα προσιτή ομάδα. Ένα άλλο ζήτημα είναι αυτό της ευαισθητοποίησης. Τα μέσα μαζικής ενημέρωσης διαδραμάτισαν σημαντικό ρόλο στην ενημέρωση των ανθρώπων εκείνης της εποχής καθώς το δύσκολο πρόβλημα ήταν να πειστούν να δώσουν περισσότερο χρόνο προβολής για το σκοπό αυτό. Οι αφίσες και τα φυλλάδια σχετικά με τη θαλασσαιμία αποδείχθηκαν εξίσου αποτελεσματικά, αλλά έπρεπε να είναι συνεχώς διαθέσιμα και να ανανεώνονται. Οι μαιευτήρες και οι κλινικές προγεννητικής συμπεριλήφθηκαν αργότερα καθώς έπαιξαν σημαντικό ρόλο, περιλαμβάνοντας τις δοκιμές αναγνώρισης φορέα στη ρουτίνα αξιολόγησης όλων των εγκύων γυναικών. Η Εκκλησία δεν παρενέβη στο πρόγραμμα μετά την αρχική συνεισφορά της στη διάθεση ορισμένων ενημερωτικών φυλλαδίων, επέλεξε να παραμείνει αμέτοχη. Συνολικά, η μεγάλη πλειοψηφία των νέων σήμερα φαίνεται να έχει επαρκείς πληροφορίες σχετικά με τη θαλασσαιμία. Ωστόσο, η ευαισθησία τους αλλά και ο φόβος τους να φέρουν ένα παιδί που έχει προσβληθεί, είναι μικρότερος σε σύγκριση με τα προηγούμενα χρόνια, επειδή δεν υπάρχει πλέον η τρομακτική 11

13 όψη των ασθενών που φέρουν το γονίδιο. Για το σκοπό αυτό, απαιτούνται περισσότερες πληροφορίες και στο πλαίσιο αυτό, τα σχολεία αποκτούν σημαντικό ρόλο στην πραγματικότητα, το θέμα των αιμοσφαιρινοπαθειών έχει εισαχθεί στις τάξεις βιολογίας στα σχολεία δευτεροβάθμιας εκπαίδευσης. Ωστόσο, αυτό δεν είναι τόσο εύκολο όσο μπορεί να εμφανίζεται. Η εμπειρία δείχνει ότι η επιτυχία εξαρτάται περισσότερο από τους εκπαιδευτικούς, οι οποίοι πρέπει να είναι επαρκώς εκπαιδευμένοι και ενθουσιασμένοι για τη διάδοση της έννοιας στους μαθητές τους, παρά στο έντυπο υλικό. Επί του παρόντος, ένα επιπλέον πρόβλημα είναι η παροχή επαρκών πληροφοριών στις μειονότητες που κατοικούν στην Ελλάδα τα τελευταία χρόνια, δηλαδή σε μεγάλο αριθμό μεταναστών Αλβανών, Πακιστανών, Σύριων,Αφγανών, Αφρικανών και πληθυσμών από την Άπω Ανατολή. Προφανώς, η προσέγγιση σε αυτές τις ομάδες απαιτεί εκπαιδευμένους κοινωνικούς λειτουργούς με την ίδια εθνική προέλευση και γλώσσα, αλλά αυτό το βήμα αρχίζει να εφαρμόζεται στην χώρα μας κατά τη διάρκεια του τελευταίου χρόνου.το ελληνικό Υπουργείο Υγείας έχει παράσχει μεγάλη υποστήριξη στα αρχικά βήματα του συνολικού σχεδίου. Μία μικρή Μονάδα στην Αθήνα, με τη βοήθεια κάποιων γραπτών πληροφοριών για τους γιατρούς, μερικά φυλλάδια που διανέμονται μέσω των εκκλησιαστικών γραφείων που εκδίδουν τα προνομιούχα έγγραφα και πολλή εθελοντική εργασία, είχε ως αποτέλεσμα να επεκταθεί γρήγορα ένα δίκτυο που καλύπτει ολόκληρη τη χώρα και παρέχει ταυτότητα φορέα σε όλα τα μελλοντικά ζευγάρια, δωρεάν. Σήμερα, το δίκτυο περιλαμβάνει 15 μονάδες ταυτοποίησης φορέα που συνδέονται με περιφερειακά νοσοκομεία σε περιοχές με υψηλή συχνότητα εμφάνισης των επιβλαβών γονιδίων. Η επιλογή της κατάλληλης μεθοδολογίας είναι επίσης υψίστης σημασίας. Αυτό που καθιστά κρίσιμη την κατάσταση είναι η απλότητα και το χαμηλό κόστος της μεθόδου και ότι περιλαμβάνει συνεχείς ποιοτικούς ελέγχους και επικύρωση των αποτελεσμάτων. Οι Μονάδες μας στην Ελλάδα προσφέρουν πλήρες αίμα, καθώς και ηλεκτροφόρηση ή χρωματογραφία αιμοσφαιρίνης μαζί με τεστ σπασμών. Μια σαφώς χαμηλή μέση φυσιολογική αιμοσφαιρίνη / μέσος όγκος όγκου (MCH / MCV) μαζί με τον προσδιορισμό της 12

14 αιμοσφαιρίνης Α2 θα ανιχνεύσει βήτα-θαλασσαιμία στις περισσότερες περιπτώσεις. Η μέτρηση του σιδήρου και της φερριτίνης αποκλείει την έλλειψη σιδήρου. Σε περίπτωση αμφιβολίας, τα δείγματα παραπέμπονται στην Κεντρική Μονάδα της Αθήνας για περαιτέρω έρευνα και μοριακές μελέτες. Τα ελληνικά μοριακά ελαττώματα είναι ετερογενή το πιο διαδεδομένο είναι το ελάττωμα IVS1-nt 110, ακολουθούμενο από τους γονότυπους CD39 και IVS1- nt Οι ενιαίοι μεταφορείς κοινοποιούνται με επιστολή, δίνοντας τη διαβεβαίωση ότι δεν αναμένεται να έχουν προβλήματα σχετικά με το χαρακτηριστικό τους. Όταν και οι δύο σύντροφοι είναι φορείς του υπεύθυνου για τη διαταραχή γονιδίου, καλούνται να λάβουν περισσότερες πληροφορίες, συνήθως σε προσωπική συζήτηση με κοινωνικό λειτουργό και επιστήμονα υγείας. Έπειτα από την αναγνώριση του υπεύθυνου για τη διαταραχή γονιδίου,οι ανύπαντροι φορείς οδηγούνται στην επιλογή (i) να μην κάνουν παιδιά, (ii) να επιλέξουν άλλο σύντροφο, (iii) να προβούν σε προγεννητική διάγνωση. Η επιλογή εξαρτάται από διάφορους μεταβλητούς παράγοντες, όπως ηθικοί, νομικοί, κοινωνικοί και οικογενειακοί περιορισμοί που επικρατούν σε κάθε πληθυσμό που κινδυνεύει, καθώς και η ασφαλής διεξαγωγή της διαδικασίας στο δεδομένο περιβάλλον. Η οργάνωση μιας υπηρεσίας προγεννητικής διάγνωσης είναι πολύπλοκη σε κάτι περισσότερο από τεχνικής απόψεως. Οι μελλοντικές μητέρες χρειάζονται ψυχολογική υποστήριξη για να ανακουφιστούν από τα συναισθήματα ενοχής για το παιδί που έχει προσβληθεί, να ενισχύσουν την απόφασή τους να προχωρήσουν όταν ο σύζυγός τους ή η οικογένειά του δεν συμφωνούν, να μετριάσουν το φόβο για την εξέταση και να αντιμετωπίσουν τον τερματισμό της εγκυμοσύνης όταν τα αποτελέσματα δείχνουν ομοζυγώτη ασθενή. Η προγεννητική διάγνωση με τη δυνητική προοπτική της επιλεκτικής αμβλώσεως έγινε δεκτή μάλλον εύκολα από τα περισσότερα ελληνικά ζευγάρια που κινδυνεύουν οι εξαιρέσεις είναι σπάνιες και αφορούν θρησκευτικές ή προσωπικές πεποιθήσεις

15 ΟΡΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Τα μεσογειακά σύνδρομα αποτελούν το πιο κοινό μονογονιδιακό νόσημα με 270 εκατομμύρια φορείς παγκοσμίως. H εξάπλωση των παθολογικών αλληλόμορφων γονιδίων ευνοήθηκε στις τροπικές και υποτροπικές περιοχές, εξ αιτίας της ανθεκτικότητας των φορέων στην ελονοσία. η μετακίνηση των πληθυσμών όμως, καθώς και η εφαρμογή αποτελεσματικών προγραμμάτων πρόληψης έχουν αλλάξει τον επιδημιολογικό χάρτη της γης για τα μεσογειακά σύνδρομα που περιλαμβάνουν ένα ευρύ φάσμα διαταραχών και χαρακτηρίζονται από μειωμένη σύνθεση μιας ή περισσοτέρων αλυσίδων αιμοσφαιρίνης. 18 Η δομή των αλυσίδων σφαιρίνης είναι συγκεκριμένη ώστε να φορτίζει τις κυψέλες των πνευμόνων με οξυγόνο και να αποδίδεται αυτό σταδιακά προς τους ιστούς,η δομή αυτή περιλαμβάνεται στο DNA των χρωμοσωμάτων 11 και 16.Η αιμοσφαιρίνη πρέπει να έχει ακριβή δομή και να είναι σταθμισμένη ίσα ώστε ο αριθμός των α -αλυσών να ταιριάζει με ακρίβεια με τον αριθμό των β - αλυσών, όταν το παραπάνω δεν πραγματοποιείται έχουμε πλήρη ή μερική έλλειψη του ενός ή των δύο αλληλίων σφαιρίνης Όταν ο αριθμός των ερυθρών αιμοσφαιρίων είναι δυσανάλογα αυξημένος σε σχέση με τη τιμή της αιμοσφαιρίνης τότε παρατηρείται μεσογειακή αναιμία όπου υπολογίζεται η μέση περιεκτικότητα της αιμοσφαιρίνης ανά ερυθρό και αν είναι μειωμένη ( με φυσιολογική τιμή pg) και η HbA2 αυξημένη άνω του 3% (3,5-6,5%) όπου ανιχνεύεται στίγμα β-μα μέσω της ηλεκτροφόρησης της αιμοσφαιρίνης,σε περίπτωση σιδηροπενικής αναιμίας,η ύπαρξη στίγματος υποκρύπτεται λόγω της μειωμένης παραγωγής αιμοσφαιρίνης Α2 οφειλόμενη στην έλλειψη σιδήρου Η πρόοδος της βιοτεχνολογίας έχει βοηθήσει στην ανίχνευση των φορέων με την προγεννητική διάγνωση σε χώρες όπως η Ελλάδα,η Κύπρος και η Ιταλία ώστε να μειωθούν οι γεννήσεις παιδιών με β-μα καθώς ο έλεγχος ορίζεται να είναι ποιοτικός αλλά συγχρόνως χαμηλού κόστους απλός και να προσφέρει αξιόπιστα αποτελέσματα Η θεραπεία στοχεύει στην αντιμετώπιση των συμπτωμάτων και των επιπλοκών της νόσου με πιο σημαντικές την αναιμία, τις οστικές αλλοιώσεις, τον υπερσπληνισμό και την μετάγγιση με 14

16 υπερφόρτωση των ζωτικών οργάνων με σίδηρο Ο ασθενής συχνά απουσιάζει από την εργασία του και υστερεί σε παραγωγικότητα καθώς πρέπει να εισάγεται συχνά στο νοσοκομείο, συνεπάγοντας ένα άμεσο κόστος ψυχικό και οικονομικό τόσο για τον ίδιο όσο και για το σύστημα υγείας, παρόλο που το προσδόκιμο ζωής δείχνει να έχει αυξηθεί σημαντικά παρατηρείται σε αναπτυσσόμενες χώρες έλλειψη πληροφόρησης σχετικά με την πρόληψη καθιστώντας την νόσο μη ελεγχόμενη Ο όρος θαλασσαιμία περιλαμβάνει την πλήρη ή μερική αναστολή της σύνθεση του ενός ή του άλλου τύπου αλυσίδων που μαζί με τις συμπληρωματικές απαρτίζουν το τετραμερές μόριο της αιμοσφαιρίνης (α2β2). Διακρίνονται σε α- και β-θαλασσαιμίες ανάλογα με την αλυσίδα που δεν παράγεται, κληρονομούνται με αυτοσωματικό συν επικρατούντα τρόπο και διακρίνονται σε ετερόζυγες ή ομόζυγες ανάλογα με το αν η βλάβη αφορά ένα ή περισσότερα από τα αλληλόμορφα γονίδια που κωδικοποιούν τις αντίστοιχες αλυσίδες (2 για τις β- και 4- για τις α-αλυσίδες). Στην Ελλάδα, σοβαρότερες και συχνότερες είναι οι β-θαλασσαιμίες, στην ομόζυγη μορφή (όταν η αναστολή της σύνθεσης αφορά και τα δύο β γονίδια) τα ερυθροκύτταρα είναι άδεια γιατί δεν μπορούν να σχηματίσουν HbA (α2β2), ενώ οι α-αλυσίδες, των οποίων η σύνθεση δεν παραβλάπτεται, δεν βρίσκουν τις συμπληρωματικές τους για να συνδεθούν και κατακρημνίζονται μέσα στα κύτταρα επιφέροντας αθρόα έκλυση οξειδωτικών ριζών που καταστρέφουν τα κυτταρικά συστατικά και οδηγούν σε πρόωρο θάνατο των ερυθροβλαστών στον μυελό (μη αποδοτική ερυθροποίηση) και των ερυθροκυττάρων στο αίμα (εξω- και ενδοαγγειακή αιμόλυση). Η λιγοστή εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη που μπορεί να συντεθεί από μερικά κύτταρα δεν επαρκεί να αντισταθμίσει το έλλειμμα με άμεση συνέπεια τη διόγκωση και παραμόρφωση των οστών, την οστεοπενία, τη διόγκωση του ήπατος και του σπληνός (ανάπτυξη εξωμυελικών εστιών αιμοποίησης), την αναστολή της ανάπτυξης και άλλες ενδοκρινικές διαταραχές και καρδιακή ανεπάρκεια, που οφείλεται όχι μόνον στην υπερκινητική κυκλοφορία, αλλά και στην αθρόα συσσώρευση σιδήρου από τις μεταγγίσεις, στην αυξημένη απορρόφηση και στην ανάπτυξη πνευμονικής υπέρτασης (θρομβοκυττάρωση αλλά και αγγειοσύσπαση λόγω μείωσης του διαθέσιμου μονοξειδίου του αζώτου)

17 Οι φορείς δύο γονιδίων β-θαλασσαιμίας (ομοζυγώτες ή διπλοί ετεροζυγώτες) εμφανίζουν αναιμία και ένα πλήθος συμπτωμάτων που συνιστούν την μείζονα θαλασσαιμία (μείζων Μεσογειακή αναιμία ή νόσος του Cooley). Η βαρύτητα της κλινικής εικόνας εξαρτάται όχι μόνον από τον βαθμό της αναιμίας, αλλά και (κυρίως) από την περίσσεια των επιβλαβών α-αλυσίδων. Με βάση την υποκείμενη παθογένεια, τα κύρια συμπτώματα και ευρήματα στους πάσχοντες από μείζονα Μεσογειακή αναιμία είναι τα ακόλουθα: Αναιμία : Απότοκη της μειωμένης απόδοσης ερυθρών κυττάρων στην κυκλοφορία, της μείωσης της αιμοσφαιρίνης ανά ερυθρό και της πρόωρης αιµόλυσης των ερυθρών λόγω κατακρήμνισης της περίσσειας α-αλύσων. Χαρακτηρίζεται από εντονότατες μορφολογικές αλλοιώσεις των ερυθροκυττάρων μέσα στα οποία, μετά από εμβυοχρώση, διαπιστώνονται τα «έγκλειστα» Συνοδεύεται από αύξηση δικτυοκυττάρων, ασύνδετης χολερυθρίνης και LDH. Η αναιμία επιβαρύνει σημαντικά την κυκλοφορία (υπερκινητική κυκλοφορία, καρδιακή ανεπάρκεια) και αναστέλλει (μαζί με άλλους παράγοντες) την κανονική ανάπτυξη. Οργανομεγαλία: Ηπατομεγαλία/Σπληνομεγαλία. Αναπτύσσεται προοδευτικά λόγω υπερλειτουργίας (μη αποδοτική ερυθροποίηση) του οργάνου και επιτείνει την αναιμία με ανάπτυξη «σπληνικής υδραιμίας» (αιμο-αραίωση). Οστικές παραμορφώσεις λόγω μη αποδοτικής ερυθροποίησης : Εντυπωσιακή υπερπλασία του ερυθροποιητικού μυελού (έως 30 φορές περισσότερο από το κανονικό) σε μία ανεπιτυχή προσπάθεια αναπλήρωσης του μεγάλου αριθμού ερυθροβλαστών που πεθαίνουν πρόωρα in situ λόγω ενδοκυττάριας κατακρήμνισης της περίσσειας α-αλύσων. Συνεπάγεται άσκοπη κατανάλωση ενέργειας, αναστολή της ανάπτυξης, έντονες παραμορφώσεις οστών, χαρακτηριστικό μογγολοειδές προσωπείο και βαριά οστεοπόρωση. Κύριο αποτέλεσμα η ανάπτυξη ερυθροποιητικού ιστού εκτός των οστών (ο μυελός εκφεύγει μέσα από μικρορήγματα ή εκφύσεις νεύρων) και σχηματισμός εξωμυελικών μαζών, οι οποίες συχνά προκαλούν σοβαρά πιεστικά φαινόμενα, που γίνονται επικίνδυνα, όταν αφορούν τον μυελικό σωλήνα και πιέζουν τα νεύρα και τις κινητικές ρίζες τους. Η μη αποδοτική ερυθροποίηση συνοδεύεται από αύξηση του ουρικού οξέος και άλλων μεταβολιτών. 16

18 Χολολιθίαση. Η αθρόα προσφορά χολερυθρίνης δημιουργεί χολόλιθους με τυπικά συμπτώματα και προβλήματα, όπως τα έλκη κνημών. Απότοκα της αναιμίας, της μειωμένης απόδοσης οξυγόνου από την HbF και της χρόνιας φλεβικής στάσης αποτελούν βασανιστικό πρόβλημα για τους ασθενείς που ταλαιπωρούνται από χρόνιες τοπικές φλεγμονές. Η θεραπευτική προσπέλαση με τις παρούσες συνθήκες και γνώσεις είναι συμπωματική. Η συμπωματική θεραπεία περιλαμβάνει (α) μεταγγίσεις αίματος, (β) συστηματική αποσιδήρωση για την απομάκρυνση της περίσσειας σιδήρου που συσσωρεύεται με τις μεταγγίσεις (γ) σπληνεκτομή, και (δ) αντιμετώπιση επιπλοκών

19 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ ΤΥΠΟΥ Β Μεταγγίσεις Οι μεταγγίσεις αποσκοπούν (i) στην αποκατάσταση της αναιμίας, στην εξάλειψη της υποξίας, και στη μείωση της μη αποδοτικής ερυθροποίησης με όφελος την πρόληψη των οστικών παραμορφώσεων, την κανονική ανάπτυξη και (ii) την καλύτερη ποιότητα ζωής του ασθενούς. Σε περιπτώσεις ομόζυγης θαλασσαιμίας οι μεταγγίσεις αρχίζουν από πολύ νωρίς (σε ηλικία 6 μηνών) και συνεχίζονται με ρυθμό που επιτρέπει την εξασφάλιση επιπέδων αιμοσφαιρίνης πάνω από g/dl στην φάση της ανάπτυξης και από 8 έως 10 g/ dl στην ενήλικο ζωή. Οι μεταγγίσεις γίνονται κάθε 2-3 εβδομάδες. Συνήθως ο όγκος αίματος κυμαίνεται μεταξύ ml/kg συμπυκνωμένων ερυθρών με Ht περίπου 75%. Υπολογίζεται ότι 3 ml/kg συμπυκνωμένων ερυθρών αυξάνει την Hb κατά 1g/dL. Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται, όταν υπάρχει καρδιολογικό πρόβλημα. 35 Οι μεταγγίσεις τότε γίνονται με βραδύτερο ρυθμό, με μικρότερες ποσότητες αίματος, και με συγχρονισμένη χορήγηση διουρητικών. Πριν από την έναρξη των μεταγγίσεων πρέπει να προσδιορίζεται όχι μόνο η ομάδα αίματος ως προς το σύστημα ΑΒΟ και Rh, αλλά και ο πλήρης φαινότυπος για άλλα κλινικά σημαντικά συστήματα ερυθροκυτταρικών αντιγόνων, ώστε αυτά να βοηθήσουν στην αναγνώριση και τον χαρακτηρισμό των αντισωμάτων σε περίπτωση που οι ασθενείς παρουσιάσουν ευαισθησία. Επιπλοκές των μεταγγίσεων με οξείες ή άμεσες αντιδράσεις ορίζονται (i) οι πυρετικές αντιδράσεις, που είναι οι σοβαρότερες και συνήθως οφείλονται σε αντίδραση έναντι των λευκών αιμοσφαιρίων του μεταγγιζόμενου αίματος, (ii) οι αλλεργικές αντιδράσεις (κνησμός, πομφώδες εξάνθημα κ.α.) έναντι ουσιών που βρίσκονται στην πλαστική συσκευή ή το χορηγούμενο αίμα, και (iii) οι οξείες αιμολυτικές αντιδράσεις. 36 Οι χρόνιες αντιδράσεις περιλαμβάνουν (i) την αλλο-ευαισθητοποίηση των θαλασσαιμικών ασθενών έναντι διαφόρων αντιγόνων των δοτών, που δυσχεραίνει και ενίοτε κάνει αδύνατη την εξεύρεση συμβατού αίματος, και (ii) τη μετάδοση λοιμώξεων, όπως η ηπατίτιδα Β και η ηπατίτιδα C, που αποτελούν σοβαρότατα προβλήματα, ιδιαίτερα όταν καταλείπουν χρόνια ενεργό λοίμωξη, η επίκτητη ανοσολογική ανεπάρκεια (HIV), η λοίμωξη με κυτταρομεγαλοϊό, η ελονοσία, η σύφιλη και άλλα 18

20 σπανιότερα νοσήματα και (iii) η προοδευτική εναπόθεση σιδήρου σε ιστούς και όργανα, με αποτέλεσμα τη σοβαρή δυσλειτουργία τους, που αποτελεί και τη σοβαρότερη επιπλοκή των μεταγγίσεων. Δευτεροπαθής αιμοσιδήρωση - αποσιδήρωση. Ο οργανισμός δεν έχει την δυνατότητα να απομακρύνει τον σίδηρο που περιέχουν τα μεταγγιζόμενα ερυθροκύτταρα (1 ml μεταγγιζόμενου αίματος με αιματοκρίτη 50% περιέχει περίπου 0.5 mg σιδήρου) και ο τελευταίος εναποτίθεται στα κύτταρα του ΔΕΣ και στα κύτταρα διάφορων παρεγχυματωδών οργάνων, όπως το ήπαρ, το πάγκρεας, το μυοκάρδιο και οι ενδοκρινείς αδένες με τη μορφή φερριτίνης ή αιμοσιδηρίνης (που δεν είναι τοξική για τα κύτταρα) ή παραμένει ελεύθερος, οπότε είναι πολύ τοξικός και παραβλάπτει τη δομή και λειτουργία των κυττάρων στόχων εκλύοντας καταστροφικές οξειδωτικές ρίζες. 37 Υπολογίζεται ότι ένα πρόγραμμα συστηματικών μεταγγίσεων προσθέτει στον ασθενή περίπου 5-8 g σιδήρου κάθε χρόνο, ποσό τεράστιο σε σύγκριση με το συνολικό ποσό σιδήρου του φυσιολογικού ατόμου που, παρά την συνεχή του ανακύκλωση, παραμένει σταθερό σε όλη την ζωή (4 g). Έτσι, ένας ασθενής με πολλαπλές μεταγγίσεις συγκεντρώνει μέσα σε λίγα χρόνια τεράστιες ποσότητες σιδήρου και πεθαίνει πρόωρα από καρδιακή ανεπάρκεια λόγω δευτεροπαθούς αιμοσιδήρωσης. Οι κλινικές εκδηλώσεις της αιμοσιδήρωσης περιλαμβάνουν τον σακχαρώδη διαβήτη από βλάβη των ινσουλινο-παραγωγών κυττάρων του παγκρέατος, τις διαταραχές των γονάδων και των παραθυρεοειδών αδένων με εκδηλώσεις τον υπογοναδισμό, την αμηνόρροια και τις κρίσεις τετανίας (λόγω υπασβεστιαιμίας), την βλάβη του ήπατος (που επιβαρύνεται με τις παρεμπίπτουσες ηπατίτιδες και τα διάφορα φάρμακα και καταλήγει σε κίρρωση) και την βλάβη του μυοκαρδίου, που επιβαρύνεται από την υπερκινητική κυκλοφορία λόγω της αναιμίας, τις ποικίλες αρρυθμίες, τις ιογενείς λοιμώξεις και την ανάπτυξη περικαρδιακού υγρού. Η καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί την συχνότερη αιτία θανάτου των ασθενών. 38 Κατά συνέπεια, η απομάκρυνση της περίσσειας σιδήρου και, κυρίως, η μείωση της παρουσίας ελεύθερου σιδήρου στο πλάσμα και τα κύτταρα που προαναφέρθηκαν, αποτελούν τα τελευταία 30 χρόνια κύριο μέλημα στην θεραπευτική αντιμετώπιση των θαλασσαιμικών ασθενών. Για τον σκοπό αυτό χρησιμοποιούνται διάφοροι «χηλικοί» παράγοντες (από το χηλή =δαγκάνα), οι οποίοι δεσμεύουν και απεκκρίνουν τον σίδηρο με ποικίλη απόδοση και 19

21 παρενέργειες. Οι εγκεκριμένοι στη καθημερινή πράξη παράγοντες είναι η δεσφεριοξαμίνη, η δεφεριπρόνη και η δεφερασιρόξη. Η δεσφεριοξαμίνη χορηγείται (40-50 mg/kg καθημερινά) με υποδόρια έγχυση 8-10ωρης διάρκειας, συνήθως 5 ημέρες κάθε εβδομάδα για όλη την ζωή των ασθενών. Η θεραπεία είναι επίπονη και βασανιστική για τους ασθενείς. Η δεφεριπρόνη και η δεφερασιρόξη χορηγούνται από το στόμα καθημερινά. Ενδείξεις για έναρξη της θεραπείας είναι: (α) ο αριθμός των μεταγγίσεων, συνήθως μετά από 20 μεταγγίσεις, (β) το φορτίο σιδήρου του ήπατος. Η συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ (LIC, liver iron concentration) αντιπροσωπεύει το ολικό φορτίο σιδήρου του οργανισμού και μπορεί να μετρηθεί με χημική μέθοδο σε βιοπτικό υλικό που λαμβάνεται με παρακέντηση. Τιμές LIC>5mg ανά g ξηρού ιστού ήπατος αποτελούν ένδειξη έναρξης αποσιδηρωτικής θεραπείας. 39 Όμως τα τελευταία χρόνια, το ενδιαφέρον επικεντρώνεται στην εκτίμηση του σιδήρου με μη επεμβατικές μεθόδους, όπως η μαγνητική τομογραφία μετά από επεξεργασία των δεδομένων της με ειδικό λογισμικό. Τα δεδομένα αυτά παραλλάσσονται σαφώς από αυτά του φυσιολογικού ανθρώπου λόγω των παραμαγνητικών ιδιοτήτων του μετάλλου και εκφράζονται με την τιμή Τ2* (ή την παράγωγό της R2*). H παράμετρος Τ2* μειώνεται όσο η ποσότητα του σιδήρου στους ιστούς αυξάνεται. Τα δεδομένα που αξιοποιούνται στην κλινική πράξη αφορούν τις τιμές Τ2* στο ήπαρ και το μυοκάρδιο (φυσιολογικές τιμές >20 milliseconds; ms). (γ) τα επίπεδα φερριτίνης. Τιμές φερριτίνης μεγαλύτερες από 1000 μg/l (σε σταθερή κατάσταση του ασθενούς) για την ομόζυγη θαλασσαιμία και > 300 μg/l για την ενδιάμεση θαλασσαιμία σε συνδυασμό με τα αποτελέσματα της MRI (Τ2* ήπατος και καρδιάς) αποτελούν ένδειξη θεραπείας αποσιδήρωσης. Δείκτες παρακολούθησης της θεραπείας είναι η διατήρηση των επιπέδων της φερριτίνης του ορού κάτω των 800 μg/l, τιμές LIC<3mg/g ξηρού ιστού ήπατος και Τ2* καρδιάς >20 ms. Κατά συνέπεια,. η παρακολούθηση στους ασθενείς αυτούς περιλαμβάνει την τακτική μέτρηση της φερριτίνης του ορού, δύο με τρεις φορές ετησίως, και την εκτίμηση της συγκέντρωσης του σιδήρου του ήπατος (LIC) και Τ2* καρδιάς, ανά έτος. Η βιοψία ήπατος για την εκτίμηση του φορτίου σιδήρου δεν έχει συχνή εφαρμογή, επειδή είναι επεμβατική και επώδυνη μέθοδος, ενώ ενίοτε το αποσπώμενο τεμάχιο δεν είναι αντιπροσωπευτικό της σιδήρωσης του 20

22 οργάνου. Οι από του στόματος αποσιδηρωτικοί παράγοντες σε συνδυασμό με την εφαρμογή της MRI οδήγησαν σε καλύτερη ποιότητα ζωής και σε αύξηση της επιβίωσης των πασχόντων με συνέπεια τη μείωση του αριθμού θανάτων, ιδιαίτερα καρδιακής αιτιολογίας. Συμπτωματική αγωγή. Οι συνέπειες της χρόνιας αναιμίας και της δευτεροπαθούς αιμοσιδήρωσης που προαναφέρθηκαν εκτείνονται σε όλο το φάσμα της Παθολογίας και έχουν ανάγκη συνεχούς παρακολούθησης και αγωγής (καρδιοπάθειες, ενδοκρινικές διαταραχές, ηπατική ανεπάρκεια κ.ά.). Επιπλέον, οι πάσχοντες έχουν ανάγκη πρόσθετων φροντίδων σε ό,τι αφορά την καλή τους διατροφή, την ψυχολογική τους υποστήριξη και την επαγγελματική και κοινωνική τους ένταξη Καθώς τα κρανιοπροσωπικά χαρακτηριστικά των θαλασσαιμικών, περιλαμβάνουν μεγαλύτερα ζυγωματικά, χαμηλή ρινική γέφυρα και μια προεξέχουσα άνω γνάθο, παρατηρήθηκε ότι σε αναπτυγμένες χώρες όπως η Ελλάδα, οι επαρκείς μεταγγίσεις εμποδίζουν την αλλαγή των οστών, με παραμορφώσεις που μοιάζουν με προσωπείο «σκίουρου». Κατά συνέπεια, τα σημερινά θαλασσαιμικά παιδιά δεν αντιμετωπίζουν διακρίσεις στις ανεπτυγμένες χώρες, σε αντίθεση με το παρελθόν, που οι αλλαγές στην εικόνα του σώματός τους ήταν εμφανείς και δεν μπορούσαν να αντιμετωπιστούν εύκολα με αποτέλεσμα την κοινωνική απομόνωση. Αντίθετα, σε αναπτυσσόμενες χώρες όπου οι μεταγγίσεις είναι ανεπαρκείς, οι θαλασσαιμικοί έφηβοι δεν δηλώνουν ικανοποιημένοι από την εικόνα και τον εαυτό τους. 41 Θεραπεία αποσιδήρωσης Η συμπωματική θεραπεία της μείζονος β-θαλασσαιμίας περιλαμβάνει συστηματικές μεταγγίσεις αίματος σε συνδυασμό με εντατική αποσιδήρωση για την προφύλαξη των οργάνων η οποία ορίζεται ως διαδικασία απομάκρυνσης του πλεονάζοντος σιδήρου όταν η φερριτίνη ορού υπερβαίνει τα 1000 ng/ml, με κυριότερα φάρμακα τη δεφεριπρόνη (DFP-deferiprone τη δεφερασιρόξη (DFX-deferasirox) και τη δεφεροξαμίνη (DFO-deferoxamine) να χορηγούνται από του στόματος με αποτέλεσμα την καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών

23 Μια πρόσφατη μελέτη που διεξήχθη σε μονάδα μεταγγίσεων μεσογειακής αναιμίας ελληνικού νοσοκομείου το έδειξε ότι η δεφεριπρόνη είναι καλά ανεκτή όταν η χορήγηση γίνεται από του στόματος. Η συνδυαστική θεραπεία υποστηρίζεται όλο και περισσότερο καθώς θεωρείται ευεργετική για τη μείωση της υπερφόρτωσης σιδήρου. Αυτό επιβεβαιώνεται επίσης από παρόμοιες μελέτες που διαπίστωσαν ότι η συνδυαστική θεραπεία μείωσε την καρδιακή και ηπατική υπερφόρτωση σιδήρου σε ασθενείς με θαλασσαιμία. 48 Η αξιολόγηση των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης (Hb) πριν από τη μετάγγιση αποτελούν ικανοποιητικούς δείκτες για την αποτελεσματική καταστολή της μη αποδοτικής ερυθροποίησης. Με επίπεδα Hb 9-10 g/dl, πριν από κάθε μετάγγιση, επιτυγχάνεται σημαντική καταστολή της μη αποδοτικής ερυθροποίησης, ελάττωση της συμπτωματολογίας συμπεριλαμβανομένης της βελτίωσης της ανάπτυξης και της αύξησης του προσδόκιμου επιβίωσης. Οι μεταγγίσεις με μικρό όγκο αίματος κάθε 2-3 εβδομάδες αποτελούν το πλέον αποδοτικό σχήμα. Τα ιδανικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης δεν είναι εύκολο να καθορισθούν με ακρίβεια, ωστόσο η θεραπεία θεωρείται ικανοποιητική, αν η Hb διατηρείται σε επίπεδα μεταξύ 9-14 g/dl (Ht 27-42%) για τους ενήλικες και μεταξύ g/dl (Ht 30-39%) για τα παιδιά. 3 Επιπροσθέτως ενέργειες που συγκαταλέγονται στο θεραπευτικό σχήμα είναι η σπληνεκτομή,θεραπευτική παρέμβαση που έπεται των μεταγγίσεων και της αποσιδήρωσης ειδικά όταν ο πάσχων δεν έχει υποβληθεί σε συστηματική μετάγγιση. Το αποτέλεσμα είναι αυξημένη εξωμυελική ερυθροποιητική δραστηριότητα στον σπλήνα οδηγώντας προοδευτικά σε αύξηση του μεγέθους του και αυξημένη ικανότητα φαγοκυττάρωσης. πέραν του πρωτοπαθούς αιμολυτικού μηχανισμού οφειλόμενου στη μειονεκτικότητα των ερυθρών αιμοσφαιρίων ο εξωκυτταρικός μηχανισμός που δυσχεραίνει την αναιμία με πρόωρη καταστροφή των φυσιολογικών μεταγγιζόμενων ερυθρών,των λευκών και των αιμοπεταλίων οδηγώντας σε κατάσταση υπερσπληνισµού. αναφέρονται σημαντικοί κίνδυνοι της σπληνεκτομής όπως σοβαρές λοιμώξεις, θρομβοεμβολικά επεισόδια και πνευμονική υπέρταση 42,49-52 Οι νεότερες και καλύτερες μέθοδοι εκτίμησης του ολικού φορτίου σιδήρου του οργανισμού και της σιδήρωσης οργάνων αποτέλεσαν σημαντικό σταθμό στη θεραπεία της μεσογειακής αναιμίας. Για παράδειγμα, οι 22

24 μαγνητικές τομογραφίες, επιτρέπουν την προσαρμογή της αποσιδήρωσης στις ανάγκες του κάθε ασθενούς. 3 Η μοναδική μέχρι σήμερα οριστική θεραπεία έχει επιτευχθεί μέσω της αλλογενούς μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων από τον μυελό των οστών από ιστοσυμβατό δότη και η γονιδιακή θεραπεία, με τη χρήση αυτοαδρανοποιoύμενων λεντιικών φορέων που φέρουν ρυθμιστικά στοιχεία από το γονιδιακό τόπο των β ή/και των α-σφαιρινών σε συνδυασμό με το β ή το γ-διαγονίδιο της σφαιρίνης και τη διαμόλυνση αυτόλογων αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, αποτελεί τη σύγχρονη αιτιολογική θεραπευτική προσέγγιση όπως θα αναλυθεί σε επόμενο κεφάλαιο. 53 Σπληνεκτομή Ενδείξεις σπληνεκτομής αποτελούν η παρουσία υπερσπληνισµού, ιδιαίτερα όταν οι ανάγκες των πασχόντων σε μεταγγιζόμενο αίμα υπερβαίνουν κατά 20-25% τις εκτιμώμενες ανάγκες αίματος (175 ml συμπυκνωμένων ερυθροκυττάρων/kgr βάρους ετησίως ).Έχει παρατηρηθεί ότι μετά από την σπληνεκτομή εμφανίζεται σοβαρός κίνδυνος σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 5 ετών. Γι αυτό το λόγο επιβάλλονται μετεγχειρητικές φροντίδες, όπως η κινητοποίηση του αναπνευστικού συστήματος µε φυσιοθεραπευτικά µέσα καθώς επίσης γενική κινητοποίηση του ασθενούς για την αποφυγή των ενδεχόμενων φλεβοθροµβώσεων.σε ασθενείς µε σπληνεκτομή, οι οποίοι έχουν προδιάθεση στις βαριές μικροβιακές λοιμώξεις, οφειλόμενες κυρίως στον πνευµονιόκοκκο, εφαρμόζεται η χηµειοπροφύλαξη. Δηλαδή για 2 χρόνια τουλάχιστον (μετά την επέμβαση) θα πρέπει να χορηγούνται στον ασθενή μονάδες πενικιλίνης, 2 φορές την ημέρα ή μονάδες εφ άπαξ. Σε περίπτωση λοίμωξης ο ασθενής τίθεται υπό χημειοθεραπεία. Επίσης, επιβάλλεται να γίνεται ανοσοποίηση µε εμβόλιο πνευµονιόκοκκου και µηνιγγιτιδόκοκκου, καθότι η απάντηση των αντισωμάτων έπειτα από εμβολιασμό µε πνευµονιοκοκκικό εμβόλιο χαρακτηρίστηκε ικανοποιητική

25 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Μεταμόσχευση Αιμοποιητικών Κυττάρων Η μεταμόσχευση Αιμοποιητικών κυττάρων αποτελεί σήμερα την μοναδική διαθέσιμη θεραπεία για την ριζική αντιμετώπιση της Μεσογειακής Αναιμίας, το χορηγούμενο αλλογενετικό μόσχευμα, αντικαθιστά την μη αποδοτική ερυθροποίηση του λήπτη, διορθώνοντας την αιματολογική διαταραχή. 48 Η πρώτη ΜΑΚ για την ΜΑ πραγματοποιήθηκε στο Seattle το 1981 και τον επόμενο χρόνο, η ομάδα του Pesaro ξεκίνησε το πρωτοποριακό και επιτυχημένο πρόγραμμά της. Έκτοτε, περισσότεροι από ασθενείς με ΜΑ έχουν μεταμοσχευθεί σε πολλές χώρες. Τα τελευταία χρόνια οι εξελίξεις στον τομέα των ΜΑΚ, έχουν οδηγήσει σε πολύ ικανοποιητικά αποτελέσματα, λαμβάνοντας υπόψη τη βελτίωση της επιβίωσης και της ποιότητας ζωής των θαλασσαιμικών με την σύγχρονη συμβατική θεραπεία, ιδιαίτερη σημασία δίδεται στον περιορισμό των επιπλοκών και της θνητότητας που σχετίζονται με την ΜΑΚ. Οι επιπλοκές αυτές εξαρτώνται από την ηλικία του ασθενούς, τον βαθμό αιμοσιδήρωσης, την βλάβη ζωτικών οργάνων και την παρουσία ιογενούς ηπατίτιδας. Παιδιά με ΜΑ, υποψήφια για ΜΑΚ, κατατάσσονται σε 3 ομάδες κινδύνου με 3 κριτήρια: την τακτική ή μη θεραπεία αποσιδήρωσης, την ηπατομεγαλία και την ύπαρξη πυλαίας ίνωσης η οποία διαπιστώνεται με βιοψία.55 Κύριες προϋποθέσεις και ευνοϊκοί παράγοντες είναι : η απόλυτη ύπαρξη ιστοσυµβατού δότη, η καλή γενική κατάσταση του ασθενούς,η καλή καρδιακή λειτουργία, το μικρό μέγεθος του ήπατος (ήπαρ: 2 cm κάτω του δε. πλευρικού τόξου) η χαμηλή φερριτίνη (< 2000 ngr/ml ), η απουσία πυλαίας ίνωσης, η µικρή ηλικία, η καταστολή της µη αποδοτικής ερυθροποίησης µε υπερµεταγγίσεις πριν από τη μεταμόσχευση. Παιδιά με κανέναν επιβαρυντικό παράγοντα ταξινομούνται στην κατηγορία ι, ενώ αυτά με έναν στην κατηγορία ιι η πρόγνωση και για τις δύο αυτές ομάδες είναι πολύ καλή. Η επιβίωση με θεραπευμένη την μα είναι 85%, το ποσοστό απόρριψης 4% και η θνητότητα 11%. Αντίθετα η κατηγορία ιιι ( δύο ή τρεις επιβαρυντικοί παράγοντες ) έχει δυσμενέστερη πρόγνωση, η οποία όμως έχει βελτιωθεί τα τελευταία χρόνια και η επιβίωση χωρίς μα ανέρχεται στο 82%, η απόρριψη στο 7% και η θνητότητα στο 11%. για το σύνολο 900 θαλασσαιμικών ασθενών που έχουν μεταμοσχευθεί από συμβατούς 24

26 αδελφούς στο Pesaro από το 1981, η επιβίωση με θεραπευμένη την μα είναι 73%. 56. Παρόμοια ποσοστά επιβίωσης παρουσιάζουν και άλλα κέντρα. Η μεγάλη πλειονότητα των πασχόντων με μα, που αντιμετωπίζονται με μακ είναι παιδιά, όμως έχουν αντιμετωπισθεί και αρκετοί ενήλικες. Στους ασθενείς αυτούς, η βλάβη ζωτικών οργάνων που προκαλείται από την υπερφόρτωση σιδήρου, επιβαρύνει την πρόγνωση η μακ είναι επιτυχής για τα 2/3 αυτών το ποσοστό απόρριψης είναι χαμηλό (8%), ενώ η θνητότητα είναι υψηλή (27%) με τα δεδομένα αυτά, είναι δύσκολο να προταθεί μακ σε θαλασσαιμικούς άνω των 16 ετών. Στη μονάδα μεταμόσχευσης μυελού των οστών του ΠΝΠ Αθηνών Αγία Σοφία έχουν πραγματοποιηθεί από το 1994 σε παιδιά με Αιμοσφαιρινοπάθειες 120 μεταμοσχεύσεις, εκ των οποίων τα 115 έπασχαν από Μεσογειακή Αναιμία, 4 από μικροδρεπανοκυτταρική και 1 από δρεπανοκυτταρική αναιμία. Tα 107 παιδιά μεταμοσχεύθηκαν από ιστοσυμβατό αδελφό, ενώ 13 έλαβαν μόσχευμα από μη συγγενή εθελοντή δότη. Η επιβίωση με θεραπευμένη την μα ανέρχεται σε 93%, το ποσοστό απόρριψης είναι 10% και η θνητότητα 4%.Συγκεκριμένα, για την κατηγορία ι (24% των ασθενών) η επιβίωση χωρίς μα είναι 100%, για την κατηγορία ιι (42% των ασθενών) είναι 94% και για την κατηγορία ιιι (34% των ασθενών) είναι 87%. Δώδεκα παιδιά απέρριψαν το μόσχευμα και 8 από αυτά υποβλήθηκαν σε δεύτερη μακ από τον ίδιο δότη, χωρίς να εμφανίσουν ιδιαίτερη τοξικότητα. Στα 7 παιδιά η δεύτερη μακ ήταν επιτυχής, ενώ το ένα που απέρριψε και για δεύτερη φορά, επιβιώνει και είναι εξαρτημένο από μεταγγίσεις το σχήμα προετοιμασίας για την μεταμόσχευση περιλαμβάνει την χορήγηση Βουσουλφάνης mg/kg ΒΣ και κυκλοφωσφαμίδης mg/kg. Στις μακ, μικτή χίμαιρα ορίζεται η ταυτόχρονη παρουσία αιμοποιητικών κυττάρων προερχόμενων από τον δότη και τον λήπτη και είναι συνήθης στις μεταμοσχεύσεις για μα, μετά από μυελοαφανιστικά σχήματα προετοιμασίας. Πρώιμη μικτή χίμαιρα έχει περιγραφεί στο 28% των μεταμοσχεύσεων σε πάσχοντες με μα και το 1/4 αυτών διατηρούσε μικτή χίμαιρα και πέραν των 2 ετών από τη μακ. 30 Είναι ενδιαφέρον ότι παραμένουσα μικτή χίμαιρα, μέχρι και 20% κυττάρων του δότη, μπορεί να 25

27 διατηρήσει φυσιολογικά τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης στον λήπτη και να αποφεύγονται οι μεταγγίσεις αίματος. Από τους 110 θαλασσαιμικούς που έχουν μεταμοσχευθεί στη μονάδα του γ ΠΝΠ Αθηνών «Αγία Σοφία» και έχουν απαλλαγεί από μεταγγίσεις, οι 15 διατηρούν μικτή χίμαιρα, για διάστημα μέχρι και 14 ετών μετά την μακ. Δεδομένης της δυσκολίας ανεύρεσης ιστοσυµβατού αδελφού δότη (μόνο το 30% των ασθενών μπορεί να βρει κατάλληλο δότη), χρησιμοποιούνται εναλλακτικοί δότες, όπως μη συγγενείς εθελοντές, μη συγγενές ομφάλιο αίμα ή και ασύμβατοι συγγενείς σε εξειδικευμένα κέντρα, που πραγματοποιούνται μη συγγενικές μακ σε πάσχοντες με μα, τα αποτελέσματα είναι σχετικά ικανοποιητικά. Αν και ο αριθμός των μεταμοσχευμένων είναι μικρός, φαίνεται ότι τα 2/3 αυτών ίωνται, όμως το ποσοστό θνητότητας είναι σημαντικό (20%). Τα αποτελέσματα αυτά οδηγούν στο συμπέρασμα ότι με μεγάλη επιφύλαξη μπορεί να προταθεί μη συγγενική μακ σε ασθενείς με μα, ακόμα και όταν ο δότης είναι συμβατός σε αλληλικό επίπεδο στα HLA αντιγόνα A, B, C και DRB1. Το μη συγγενικό ομφάλιο αίμα μπορεί να θεωρηθεί πειραματική θεραπεία, η εμπειρία είναι περιορισμένη και το ποσοστό ίασης ανέρχεται σε 65% MΑκ με ασύμβατους συγγενείς δότες ( κυρίως απλοταυτόσημους γονείς) εφαρμόζεται ευρύτατα για την αντιμετώπιση νεοπλασματικών αιματολογικών νοσημάτων, όμως δεν συνιστάται σε ασθενείς με μα. 60 Mετά από την επιτυχή μεταμόσχευση, οι πρώην θαλασσαιμικοί ασθενείς απαλλάσσονται από μεταγγίσεις, όμως ως συνεπεία των μεταγγίσεων που προηγήθηκαν, παραμένει σίδηρος στους ιστούς που προκαλεί τοξικές βλάβες. Οι παθολογικές αλλοιώσεις περιλαμβάνουν ηπατική ίνωση, πολλαπλές ενδοκρινοπάθειες και μυοκαρδιοπάθεια.η ανεπάρκεια των γονάδων είναι συχνή και επιδεινώνεται από το σχήμα προετοιμασίας για την μακ. Οι μεταμοσχευμένοι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για την αντιμετώπιση των επιπλοκών και για την παρακολούθηση της αποσιδήρωσης. Ο σίδηρος απομακρύνεται με αφαιμάξεις, η έναρξη των οποίων γίνεται νωρίς, όταν σταθεροποιηθεί η αιμοσφαιρίνη, συνήθως 6-8 μήνες μετά την μακ ο όγκος των αφαιμάξεων είναι 6ml αίμα τος/kg Βς, κάθε 3-4 εβδομάδες, μέχρι η φερριτίνη του ορού να μειωθεί σε <700 ng/ml και ο ηπατικός σίδηρος <5mg/gr ξηρού βάρους ήπατος. 61 Αποσιδήρωση μπορεί να γίνει και με την χορήγηση χηλικών ενώσεων. Επειδή οι παράγοντες αυτοί 26

28 μπορεί να εξασκήσουν μυελοτοξική δράση, χρειάζεται προσεκτική παρακολούθηση. Η οικονομία της υγείας λαμβάνεται σοβαρά υπόψη για την θεραπεία ασθενών με χρόνια νοσήματα, ιδιαίτερα σε εποχές μεγάλης κοινωνικής και οικονομικής κρίσης. Η μακ σε σχέση με το κόστος/όφελος αποτελεί μία πιο σωστή θεραπευτική προσέγγιση για τους ασθενείς με μα, συγκρινόμενη με την συμβατική θεραπεία, η οποία είναι ακριβή και δεν είναι διαθέσιμη σε πολλές αναπτυσσόμενες περιοχές του κόσμου. Το κόστος της μακ ανέρχεται στις ευρώ, ενώ η δια βίου αντιμετώπιση της μα με μεταγγίσεις, αποσιδήρωση, παρακολούθηση κ.α. υπερβαίνει το ευρώ. Η σωστή παρακολούθηση, οι τακτικές μεταγγίσεις και η συστηματική αποσιδήρωση έχουν βελτιώσει σημαντικά την πρόγνωση των ασθενών με μα και έχουν μεταμορφώσει μία νόσο θεωρούμενη στο παρελθόν θανατηφόρα σε ένα χρόνιο νόσημα, συμβατό με μακρόχρονη επιβίωση και καλή ποιότητα ζωής, σήμερα η μοναδική θεραπεία που αποδεδειγμένα επιφέρει την ίαση παραμένει η μακ, με απαραίτητη προϋπόθεση την ύπαρξη ιστοσυµβατού δότη. Η τοξικότητα και η θνητότητα που οφείλεται στην μακ είναι χαμηλή. Απόρριψη συμβαίνει στο 10% περίπου των μεταμοσχεύσεων, αλλά και στην περίπτωση αυτή, δεύτερη μακ μπορεί να επιχειρηθεί με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα. Παραμένουσα μικτή χίμαιρα παρατηρείται σε αρκετούς ασθενείς και συνοδεύεται από φυσιολογική αιμοποίηση. Εφόσον αποφασισθεί μακ, αυτή πρέπει να πραγματοποιείται σε μικρή ηλικία, πριν υποστούν βλάβη από την αιμοσιδήρωση τα ζωτικά όργανα. 62 Γονιδιακή θεραπεία Η γονιδιακή θεραπεία αποτελεί την πιο σύγχρονη θεραπευτική προσέγγιση με την οποία η νόσος μπορεί να αντιμετωπιστεί σε γενετικό επίπεδο και περιλαμβάνει διόρθωση της γενετικής βλάβης με αυτόλογα αιμοποιητικά κύτταρα του ασθενούς τα οποία όταν χορηγηθούν ξανά θα έχουν ικανοποιητική έκφραση του διαγονιδίου 53,63. Η πρώτη κλινική μελέτη γονιδιακής θεραπείας για τη β θαλασσαιμία πραγματοποιείται στη Γαλλία από την ομάδα του καθηγητή Philippe Leboulch στις 7 Ιουνίου του 2007 με 27

29 αποτέλεσμα ένα χρόνο μετά τη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων ο ασθενής να είναι ανεξάρτητος μεταγγίσεων H πιο πρόσφατη γονιδιακή θεραπεία που πρέπει να αναφερθεί φέρει αξιομνημόνευτα αποτελέσματα,πραγματοποιήθηκε από την ομάδα της καθηγήτριας Παιδιατρικής Alexis A Thompson σε μελέτη δύο φάσεων 1-2, ελήφθησαν κινητοποιημένα αυτόλογα κύτταρα CD34 + από 22 ασθενείς (ηλικίας 12 έως 35 ετών) εξαρτώμενους από τη μετάγγιση β-θαλασσαιμία και μετασχηματίστηκαν τα κύτταρα ex νίνο με τον φορέα LentiGlobin ΒΒ305, ο οποίος κωδικοποιεί την ενήλικη αιμοσφαιρίνη (HbA) με μια υποκατάσταση αμινοξέων T87Q (HbAT87Q). Εν συνεχεία τα κύτταρα επανεμφανίστηκαν αφού οι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε θεραπεία βουσουλφάνης, ακολούθως παρατηρήθηκαν τα ανεπιθύμητα συμβάντα, η ενσωμάτωση φορέων και τα επίπεδα αντιγόνου φακοειδούς αντιγραφής. Οι αξιολογήσεις αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν επίπεδα ολικής αιμοσφαιρίνης και HbAT87Q, τις απαιτήσεις μετάγγισης και τον μέσο αριθμό αντιγράφων διανυσμάτων. Σε χρονική διάρκεια 26 μηνών μετά την έγχυση των κυττάρων τροποποιημένων γονιδίων, όλοι εκτός από 1 στους 13 ασθενείς που είχαν γονότυπο μη β0 / β0 είχαν σταματήσει να λαμβάνουν μεταγγίσεις ερυθροκυττάρων. Τα επίπεδα HbAT87Q κυμαίνονταν από 3,4 έως 10,0 g ανά δέκατο του λίτρου και τα επίπεδα ολικής αιμοσφαιρίνης κυμαίνονταν από 8,2 έως 13,7 g ανά δέκατο του λίτρου. Η διόρθωση των βιολογικών δεικτών δυσερυθροποίησης επιτεύχθηκε σε εκτιμημένους ασθενείς με επίπεδα αιμοσφαιρίνης κοντά σε κανονικές περιοχές. Σε 9 ασθενείς με γονότυπο β0 / β0 ή σε δύο αντίγραφα της μετάλλαξης IVS1-110, ο μέσος ετήσιος όγκος μετάγγισης μειώθηκε κατά 73% και οι μεταγγίσεις ερυθροκυττάρων διακόπηκαν σε 3 ασθενείς. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα που σχετίζονται με τη θεραπεία ήταν τυπικά για αυτά που σχετίζονται με τη μεταμόσχευση αυτόλογων βλαστικών κυττάρων. Δεν παρατηρήθηκε κλωνική κυριαρχία που να σχετίζεται με την ενσωμάτωση των φορέων. 64 Εν συνεχεία αυτών το έτος 2019 σύμφωνα με τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) εγκρίθηκε το προϊόν (Zynteglo) σε ασθενείς άνω των 12 28