EE - EP B1. D-vitamiini retseptori modulaatorid

Transcript

1

2 D-vitamiini retseptori modulaatorid D 3 -vitamiini retseptor (VDR) on ligandist sõltuv transkriptsioonifaktor, mis kuulub tuuma hormooni retseptorite ülemsugukonda. VDR proteiin on 427 aminohapet, 2 30 mille molekulmass on ~0 kda. VDR ligandi, 1α,2- dihüdroksüvitamiin D 3 (hormonaalselt aktiivne D-vitamiini vorm) toimet vahendab selle vastasmõju tuuma retseptoriga, mis on tuntud kui D-vitamiini retseptor ("VDR"). VDR ligand, 1α,2- dihüdroksüvitamiin D 3 (1α,2(OH) 2 D 3 ) toimib erinevatele kudedele ja rakkudele, mis on mõlemad seotud ja mitteseotud kaltsiumi ja fosfaadi homeostaasiga. 1α,2-dihüdroksüvitamiin D 3 aktiivsus mitmetes süsteemides lubab oletada kliiniliste rakenduste laia valikut. Ent konventsionaalsete VDR ligandide kasutamist pärsib nendega seostatud toksilisus, nimelt hüperkaltseemia (kõrgendatud seerumi kaltsium). Tänapäeval manustatakse 1α,2(OH) 2 D 3, mida turustatakse Rocaltrol raviainena (Hoffmann-La Roche toode), neerupuudulikkusega patsientidele, kes läbivad kroonilise neeru dialüüsi, et ravida hüpokaltseemiat ja sellest johtuvat metaboolset luuhaigust. Teised raviained, näiteks Calcipotriol (1α,2(OH) 2 D 3 sünteetiline analoog), demonstreerivad kõrgendatud seondumise afiinsuse eraldamisel VD retseptoril hüperkatseemilisest aktiivsusest. 1α,2(OH) 2 D 3 keemilised modifikatsioonid on andnud analooge, millel on nõrgemad kaltsiumi mobilisatsiooni toimed (R. Bouillon et. al., Endocrine Rev. 199, 16, 0-27). Üht sellist analoogi, Dovonex raviainet (Bristol-Meyers Squibb Co. toode), kasutatakse praegu Euroopas ja Ameerika Ühendriikides kerge kuni mõõduka psoriaasi paikseks raviks (K. Kragballe et. al., Br. J. Dermatol. 1988, 119, ). Teisi D 3 -vitamiini koopiaid on kirjeldatud publikatsioonis: Vitamin D Analogs: Mechanism of Action of Therapeutic Applications, by Nagpal, S.; Lu, J.; Boehm, M. F., Curr. Med. Chem. 01, 8, Ehkki nende VDR iganditega on saavutatud teatud määral kasuliku toime ja kaltsiumit tõstava (kaltseemiliste) toimete eraldus, on tänaseni see eraldus olnud ebapiisav rakendamaks suukaudset manustamist, et ravida selliseid haigusseisundeid nagu osteoporoos, vähid, leukeemiad ja tõsine psoriaas.

3 2 2 Üheks häireks paljude seast, mis saaks kasu VDR vahendatud bioloogilisest tõhususest hüperkaltseemia puudumisel, on osteoporoos. Osteoporoos on süsteemne häire, millele on iseloomulik vähenenud luumass ja luukoe mikroarhitektuurne halvenemine, millest johtuvad luude haprus ja suurenenud vastuvõtlikus puusa-, selgroo- ja randmemurdudele (Maailma Terviseorganisatsioon WHO 1994). Osteoporoosi all kannatab hinnanguliselt 7 miljonit inimest Ameerika Ühendriikides, Euroopas ja Jaapanis. Viimase mõni aasta jooksul on tutvustatud mitmeid antiresorptiivseid teraapiaid, näiteks bisfosfonaadid, hormoonasendusteraapia (HRT), selektiivne östrogeeni retseptori modulaator (SERM) ja kaltsitoniinid. Need teraapiad vähendavad luude resorptsiooni, luude moodustumist ja suurendavad luutihedust. Ent ükski neist ravidest ei suurenda luude tegelikku mahtu ega taasta kaotatud luu arhitektuuri. Teiseks oluliselt häireks, millele saaks kasulikult rakendada VDR vahendatud bioloogilist aktiivsust, on psoriaas. Psoriaas on üks levinuimaid dermatoloogilisi haiguseid ning sellele kroonilisele põletikuliselt seisundile on iseloomulik erüteemsed, järsult demarkeeritud paapulid ja ümarad katud, mis on kaetud hõbedaste vilgulaadsete soomustega. Sünteesitud on VDR ligandeid, millel on vähendatud kaltseemiline potentsiaal. Näiteks on bisfenüüli ühendite klassi, mis kopeerivad 1α, 2-dihüdroksüvitamiin D 3, kirjeldatud USA patendis nr. 6,218,430 ning artiklis; "Novel nonsecosteroidal vitamin D mimics exert VDR-modulating activities with less calcium mobilization than 1α, 2-Dihydroxyvitamin D 3 ": Marcus F. Boehm, et. al., Chemistry & Biology 1999, Vol 6, No., lk Sünteetilisi VDR ligandeid, millel on arüül-tiofeeni tuum, on kirjeldatud USA täiendavas patenditaotluses SN 60/3841, esitatud 29. mail 02. Endiselt on tarvis parendatud teraapiaid, mis kasutavad alternatiivseid või parandatud raviaineid, mis kopeerivad 1α, 2-dihüdroksüvitamiin D 3, et stimuleerida luude moodustumist, taastada luukvaliteeti ja ravida teisi haiguseid ilma kaasneva hüperkaltseemiata.

4 3 Uudsed ühendid, millel on tuum valemiga "(A)", on osutunud efektiivseteks D- vitamiini retseptori (VDR) modulaatoritena:. Antud leiutise ühendid, millel on VDR moduleeriv toime, on tähistatud valemiga (I), kus muutujad R, R, R 1, R 2, Z B ja Z C omavad käesolevas toodud tähendusi. Antud leiutises on avastatud, et käesolevalt kirjeldatud ühendid demonstreerivad soovitud 1,2(OH) 2 D 3 raku eristumise ja antiproliferatiivseid toimeid vähendatud kaltsiumi mobilisatsiooni (kaltseemiliste) toimeteta, kui asendaja Z C omab süsiniku aatomit, mis on sidestatud rühmaga, mis on otseselt seotud (s.t. ilma sekkuva mitte-süsiniku aatomita) arüüli tuumaga. Antud leiutise teostusnäiteks on kirjeldatud ravimkoostiseid, mis sisaldavad farmatseutiliselt efektiivsetes kogustes ühendeid valemitega (I) või nende farmatseutiliselt vastuvõetavat soola või eelravimit, kas üksi või kombineerituna farmatseutiliselt vastuvõetavate tugi- ja/või abiainetega. Antud leiutises on kirjeldatud ka ravimkoostist, et ravida või ennetada osteoporoosi, mis sisaldab farmatseutiliselt efektiivses koguses D-vitamiini retseptori modulaatorühendit valemiga (I) üksi või kombineerituna farmatseutiliselt efektiivsetes kogustes kaasainetega, mis kasutatakse konventsionaalses osteoporoosi ravis. Antud leiutises on kirjeldatud ka ravimkoostist, et ravida või ennetada psoriaasi, milline koostis sisaldab farmatseutiliselt efektiivsetes kogustes D-vitamiini retseptori modulaatorit valemiga (I) üksi või koos farmatseutiliselt efektiivsetes kogustes kaasainetega, mida kasutatakse konventsionaalses psoriaasi ravis. 2 Antud leiutises on kirjeldatud ka ravimkoostist ravimaks või ennetamaks eesnäärmevähki, milline koostis sisaldab farmatseutiliselt efektiivsetes kogustes

5 4 D-vitamiini retseptori modulaatorit valemiga (I) üksi või kombineerituna farmatseutiliselt efektiivsetes kogustes kaasainetega, mida kasutatakse konventsionaalses eesnäärmevähi ravis. Antud leiutises on kirjeldatud ka leiutise ühendite kasutust, et ravida haigusseisundeid, mis reageerivad D-vitamiini retseptori liganditele. Antud leiutises käsitleb ka akne, kirjeldatud ka akne, aktiinilise keratoosi, alopeetsia, Alzheimeri tõve, autoimmuun-indutseeritud diabeedi, luumurdude parandamise, rinnavähi, Crohni tõve, käärsoolevähi, tüüp I diabeedi, peremeesgraft tõrjumise, hüperkaltseemia, tüüp II diabeedi, leukeemia, polüskleroosi, ebapiisava seebuni erituse, osteomalaatsia, ebapiisava dermaalse sitkuse, ebapiisava dermaalse hüdratsiooni, müelodüsplastilise sündroomi, psoriaatrilise artriidi, neeru osteodüstroofia, reumatoidartriidi, skleroderma, nahavähi, süsteemse erütematoosse luupuse, haavandilise koliidi ja kortsude ravimist ja ennetamist, manustades vastavale imetajale farmatseutiliselt efektiivses koguses ühendit valemiga I. Termin mädakolle tähendab halbu komplikatsioone, mida seostatakse sageli kirurgia, trauma või haigustega, mis teevad peremehe vastuvõtlikuks mädakollete moodustumisele, mis on tingitud kapseldatud bakterite lümfotsüütidest, makrofaagidest jne Termin adhesioon tähendab pindade halba ja ebatüüpilist ühendust, mis tavaliselt eralduvad seoses uue kiulise koe moodustumisega, mis on tingitud põletikulisest protsessist. Termin sinep hõlmab nii väävli kui ka lämmastiku sinepeid, kas üksi või kombineerituna. Selliste ühendite näideteks on muuhulgas villistavad ained; bis(2- kloroetüül)sulfiid (keemilise aine sümbol HD), Cl(CH 2 ) 2 S(CH 2 ) 2 Cl 1,2-bis(2- kloroetüültio)etaan (keemilise aine sümbol Q), Cl(CH 2 ) 2 S(CH 2 ) 2 S(CH 2 ) 2 Cl; bis(2- kloroetüültioetüül)eeter, Cl(CH 2 ) 2 S(CH 2 )O(CH 2 ) 2 S(CH 2 ) 2 Cl (keemilise aine sümbol T); tris(2-kloroetüül) amiin (keemilise aine sümbol HN 3 ) N(CH 2 CH 2 Cl) 3 ; N-metüül- 2,2 -diklorodietüülamiin (keemilise aine sümbol NH 2 ); ja 2,2 -diklorotrietüülamiin, CH 3 CH 2 N(CH 2 CH 2 Cl) 2 (keemilise aine sümbol NH1).

6 Terminit side on kasutatud, et kirjeldada divalentset siderühma, mis tähendab divalentse aatomit puudumist. Lühend Me" tähendab metüüli. Lühend Et tähendab etüüli. Punktiirjoon, mis on risti sirgjoonega, mis tähistab sidet, ning nii märgitud side on kinnitusside. Antud leiutise ühendeid tähistav struktuurvalem, koos või ilma kõigi sõltuvate vesiniku aatomite näitamisega, näiteks: on sama ühend kui Termin imetaja tähendab inimesi. Termin ester" tähendab ühendeid üldvalemiga; RO-C(O)R, mis valmistatakse näiteks nii, et happe hüdroksü rühm on asendatud alkoksiidi rühmaga. Näiteks on karbootsükliline ester selline, kus karboksüülhappe hüdroksü rühm on asendatud alkoksiidiga. Estrid võidakse tuletada mistahes happest, mis sisaldab üht või mitut hüdroksü rühma: näiteks süsihape, karbaanhapped, fosfoonhappet ja sulfoonhapped. Termin halo" tähendab fluori, kloori, broomi ja joodi. Leiutise ühendid: Antud leiutise ühendid või nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad, millel on D-vitamiini retseptorit moduleerivad (VDRM) toimed, on tähistatud valemiga (I)

7 6, kus: R ja R on sõltumatult metüül või etüül; R 1 ja R2 valitakse sõltumatult rühmast, milles sisaldub vesinik, fluoro, -Cl, -CF 3, - CH 2 F, -CHF2, metoksü, etoksü, vinüül, metüül või tsüklopropüül; ZB valitakse valemitest:

8 7 või ZC valitakse järgnevast -C(O)NH 2, -C(O)NMe 2, -C(O)NH-CH 2 -C(O)OH, -C(O)N-H-CH 2 -C(O)OMe, - C(O)NH-CH 2 -C(O)OEt, -C(O)NH-CH 2 -C(O)OiPr, -C(O)NH-CH 2 -C(O)OtBu, - C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH, -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe, -C(O)NH-CH(Mc)- C(O)OEt, -C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr, -C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu, -C(O)NH-CH(Et)- C(O)OH, -C(O)NH-C(Me) 2 -C(O)OH, -C(O)NH-C(Me) 2 -C(O)OMe, -C(O)NH-C(Me) 2 - C(O)OEt, -C(O)NH-C(Me) 2 -C(O)iPr, -C(O)NH-C(Me) 2 -C(O)tBu, -C(O)NHCMe(Et)- C(O)OH, -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH, -C(O)NH-CH(CF 3 )-C(O)OH, -C(O)NH- CH(OH)-C(O)OH, -C(0)NH-CH(tsüklopropüül)-C(O)OH, -C(O)NH-CF(Me)- C(O)OH, -C(O)NH-C(Me)(CF 3 )-C(O)OH, -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH, -C(O)NH- C(Me)(tsüklopropüül)CO 2 H, -C(O)NMe-CHz-C(O)OH, -C(O)NMe-CH 2 -C(O)OMe, - C(O)NMe-CH 2 -C(O)OEt, -C_(O)NMe-CH 2 -C(O)OiPr, -C(O)NMe-CH 2 -C(Q)tBu, - C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(CF 3 )- C(O)OH, -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(tsüklopropüül)-C(O)OH, - C(O)NMe-C(Me) 2 -C(O)OH, -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)(CF 3 )- C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)(tsüklopropüül)- C(O)OH, -C(O)-N(Me)--tetrasolüü või

9 8 Eriti eelistatud on ühend või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool või ester eelravimi derivaat, mis on tähistatud struktuurvalemitega (AF) kuni (DB) järgnevalt: AF) BI) BP)

10 CA) 9 CB) CI) CT) CU) DA)

11 või Teised eriti eelistatud antud leiutise ühendid on need, mis on tähistatud struktuurvalemitega C-12 kuni C-2. Nende ühendite farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad on eelravimi derivaatidena samuti eelistatud. C-)

12 C-2) 11 C-31) C36) C-2)

13 12 Eriti eelistatud on antud leiutise ühend või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola või estri eelravimi derivaat, mis on tähistatud valemiga: või Kõigi ülaldefineeritud leiutise ühendite valemiga (I) eelistatud eelravimi derivaadiks on metüülester, etüülester, N,N-dietüülglükolamido ester või morfolinüületüül ester. Lisaks on kõigi leiutise ühendite puhul eelistatud soolaks naatrium või kaalium. Teised konkreetsed ühendid, mis on antud leiutise eelistatud teostusnäideteks, ning mida eelistatakse, et praktiseerida antud leiutise ravimeetodit, on toodud alljärgnevates tabelites. Kõik tabelites toodud keemiliste liikide numbreid mõistetakse alaindeksitena keemilistes valemites, näiteks tabeli 1 esimese rea ühendi nr 1 sümbol on CO 2 Me, mida mõistetakse konventsionaalse keemilise nomenklatuurina -- CO 2 H --Tabelite 1 ja 2 esimene rida tähistab üht ühendit, identifitseerides konkreetsed asendajad struktuurvalemis, mis on toodud iga tabeli kohal järgnevalt. Teisteks eelistatud antud leiutise ühenditeks on need, mis on tähistatud valemiga: ning nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad, kus nimetatud ühend valitakse ühendi koodnumbritest 1-468, ning igal ühendil on konkreetne valik asendajaid

14 13 R B, R C, L 1, L 2 ja L 3, mis on toodud reas pärast ühendi koodnumbrit, nagu täpsustatud tabelis 1: Tabel 1 Nr. R B L 3 L 2 L 1 R C 13 tbu C(O) CH 2 O C(O)NH 2 14 tbu CHOH CH 2 O C(O)NH 2 16 tbu C(O) CH(Me) O C(O)NH 2 17 tbu CHOH CH(Me) O C(O)NH 2 19 tbu C(O) CH 2 O C(O)NMe 2 tbu CHOH CH 2 O C(O)NMe 2 22 tbu C(O) CH(Me) O C(O)NMe 2 23 tbu CHOH CH(Me) O C(O)NMe 2 31 tbu C(O) CH 2 O C(O)-NH--tetrasolüül 32 tbu CHOH CH 2 O C(O)-NH--tetrasolüül 34 tbu C(O) CH(Me) O C(O)-NH--tetrasolüül 3 tbu CHOH CH(Me) O C(O)-NH--tetrasolüül Antud leiutise teisteks eelistatud ühenditeks on need, mis on tähistatud valemiga: ning nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad, kus; nimetatud ühend valmitakse ühendi koodnumbritest 13A kuni 3A, ning igal ühendil on konkreetne valik asendajaid R B, R C, L 1, L 2 ja L 3, mis on toodud reas pärast ühendi koodnumbrit, nagu täpsustatud tabelis 2:

15 Tabel 2 14 Nr. R B L 3 L 2 L 1 R C 13A tbu C(O) CH 2 CH 2 C(O)NH 2 14A tbu CHOH CH 2 CH 2 C(O)NH 2 16A tbu C(O) CH(Me) CH 2 C(O)NH 2 17A tbu CHOH CH(Me) CH 2 C(O)NH 2 19A tbu C(O) CH 2 CH 2 C(O)NMe 2 A tbu CHOH CH 2 CH 2 C(O)NMe 2 22A tbu C(O) CH(Me) CH 2 C(O)NMe 2 23A tbu CHOH CH(Me) CH 2 C(O)NMe 2 31A tbu C(O) CH 2 CH 2 C(O)-NH--tetrasolüül 32A tbu CHOH CH 2 CH 2 C(O)-NH--tetrasolüül 34A tbu C(O) CH(Me) CH 2 C(O)-NH--tetrasolüül 3A tbu CHOH CH(Me) CH 2 C(O)-NH--tetrasolüül Antud leiutise eelistatud ühendite seas on ka need, mis on tähistatud valemiga: ning nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad; kus nimetatud ühend valmitakse ühendi koodnumbritest 1B kuni 161B, ning igal ühendil on konkreetne valik asendajaid R B, R C, L 1, L 2 ja L 3, mis on toodud reas pärast ühendi koodnumbrit, nagu täpsustatud tabelis 3: Tabel 3

16 (järgneb)

17 16 (järgneb)

18 17 (järgneb) Antud leiutise eelistatud ühendite seas on ka need, mis on tähistatud valemiga: ning nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad; kus nimetatud ühend valitakse ühendi koodnumbritest 1C kuni 161C, ning igal ühendil on konkreetne valik asendajaid R B, R C, L 1, L 2 ja L 3, mis on toodud reas pärast ühendi koodnumbrit, nagu täpsustatud tabelis 4: Tabel 4

19 18 (järgneb)

20 19 (järgneb)

21 (järgneb) Leiutise ühendite valmistamismeetod: Leiutise ühendeid valemiga (I) võidakse valmistada meetoditel, mis on toodud alljärgnevas. Antud valdkonna spetsialistid mõistavad, et reaktiivid võivad varieeruda analoogsete molekulide suhtes, et saada soovitud asendused reaktsiooni lõppsaaduses. Skeemides kasutatud sümbolite seletus: (PhO) 2 P(O)N 3 - difenüül fosforasiid BBr3 - boortribromiid BF 3 -OEt 2 boortrifluoriid eteraat BnBr - bensüülbromiid CH 3 CN - atsetonitriil DMAP - 4-(dimetüülamino)püridiin DMF - N,N-dimetüülformamiid DMSO - dimetüülsulfoksiid DPPF - dikloro[1,1 -bis(difenüülfosfiino)ferrotseen DPPB - 1,4-bis(difenüülfosfiino)butaan EDCI - 3-etüül-1-[3-(dimetüülamino)propüül]karbodiimiid vesinikkloriid Et 3 N - trietüülamiin EtOH - etanool

22 2 21 H 2 NCH 2 CO 2 Me metüül glütsinaat HN(OMe)Me - N-metüül-O-metüül hüdroksülamiin HNMe 2 - dimetüül amiin K 2 C0 3 - kaaliumkarbonaat KOH kaalium hüdroksiid LAH liitium alumiinium hüdriid LiHMDS - liitium heksametüüldisilasiid mcpba - meta-kloroperbensoehape Mel - metüüljodiid MeOH - metanool NaBH4 naatrium boorhüdriid NaH - naatriumhüdriid NaI - naatriumjodiid NMP - N-metüülpürrolidiin-2-oon Na-S-R 3 - naatrium alküülmerkaptiid PBr 3 -fosfortribromiid Pd(OAc) 2 - pallaadium (II) atsetaat Pd-C pallaadium söel ptsa - para-tolueensulfoonhape Pyr - püridiin R 2 MgBr - alküül magneesium bromiid R 3 MgBr - alküül magneesium bromiid R MgBr - alküül magneesium bromiid R 2 S(O) 2 NH 2 alküülsulfonamiid tbuc(o)ch2br - 2-bromopinakoloon Tf 2 O trifluorometaansulfoonhappe anhüdriid TFA trifluoroäädikhape THF tetrahüdrofuraan Skeemide kirjeldus: 30 Difenüülhappe ja difenüül atsüülaminotetrasooli valmistamine (Skeem 1). 3-asendatud-4-hüdroksü bensoehappe 1a ja metanooli segu töödeldakse HCI (gaas), et saada metüülbensoaadi ester 1. Metüülbensoaadi ester 1 reageeritakse

23 22 alküül magneesium bromiidi liiasega, et saada tertsiaarne alkohol 2. Tertsiaarne alkohol 2 muundatakse fenooliks 4, reageerides O-bensüül-2-asendatud fenooliga 3a ja BF3-Et 2 O. O-bensüül-2-asendatud fenool 3a tuletatakse reaktsioonist 2- asendatud fenooli 3 ja bensüülbromiidi ja NaH vahel. Fenool 4 reageeritakse trifluorometaansulfoonhappe anhüdriid/püridiiniga, et saada triflaat, mis allutatakse metoksükarbonüülimisele Pd(OAc) 2, DPPF, CO ( KPa), metanooli ja trietüülamiiniga kas DMF või DMSO temperatuuril 80-0 C, et saada metüülester 6. DPPB võidakse kasutada DPPF asemel metoksükarbonülatsiooni reaktsioonis. Metüülester 6 allutatakse pallaadiumi katalüüsitud hüdrogenolüüsile ja alküülitakse NaH/pinakoloon bromiidiga, et saada ketanool 7. Ketoon 7 reageeritakse seejärel järjestikuselt naatrium boorhüdriid/meoh ja kaalium hüdroksiid/etoh/h 2 O/ temperatuuril 80 C, et saada hape 9. Hape 8 sidestatakse EDCI, DMAP ja - aminotetrasooliga, et saada atsüülamino tetrasool 9. Hape 8 sidestatakse samuti EDCI, DMAP ja alküülsulfonamiidiga, et saada atsüülsulfoonamiid 9a. Funktsionaliseeritud külgahela analoogide valmistamine (Skeem 2). 2 Ester 6 redutseeritakse LAH, et saada bensüülalkohol. Bensüülalkohol muundatakse bensüülbromiidiks 11 PBr 3 abil ja alküülitakse pinakolooni enolaadiga, et saada ketoon 12. Ketoon 12 muundatakse keto-estriks 14 Pd-C katalüüsitud hüdrogenolüüsiga, triflaadi moodustamises trifluorometaansulfoonhappe anhüdriid/püridiiniga ja pallaadiumi katalüüsitud metoksükarbonülatsiooniga. Keto-estrile 14 rakendatakse naatrium boorhüdriidi redutseerimist ja kaaliumhüdroksiidi hüdrolüüsile, et saada alkohol-hape. Alkohol-hape sidestatakse EDCI/Et 3 N/DMAP/R 4 NHCH 2 CO 2 Me ja hüdrolüüsitakse LiOH/EtOH/H 2 O, et saada amiid-hape a. Alküülitud pinakolool külgahela valmistamine (Skeem 3). Ketoon 7 alküülitakse LiHMDS/Mel ja redutseeritakse NaBH 4 /MeOH, et saada alkohol 16. Alkohol 16 hüdrolüüsitakse kaalium hüdroksiidiga, et saada alkoholhape 17. Alkohol-hape 17 reageeritakse järjestikuselt 1)

24 23 EDCI/Et 3 N/DMAP 1 R 4 NHCH 2 CO 2 Me; ja 2) LiOH/EtOH/H 2 O, et saada amiid-hape 17a. Ebasümmeetriline kesksideme difenüül struktuuri valmistamine (Skeem ). 3-asendatud-4-hüdroksübensoehape sidestatakse EDCI/N-metüül-N-metoksüamiin /DMAP ja alküülitakse bensüülbromiidiga, et saada amiid 21. Amiid 21 reageeritake järjestikuselt R 2 MgBr ja R 3 MgBr Grignard reaktiividega, et saada tertsiaarne alkohol 23. Alkohol 23 reageeritakse 2-asendatud fenooliga 3 ja BF 3 - OEt 2, et saada difenüülalkaan 24. Difenüülalkaan 24 reageeritakse trifluorometaansulfoonhappe anhüdriid/püriidini ja metoksükarbonüülitud Pd(OAc) 2, (DPPF või DPPB), süsinik monoksiidiga, MeOH, ja Et 3 N, et saada ester 26. Ester 26 hüdrogenolüüsitakse Pd-C/H 2 ja alküülitakse pinakoloon bromiidiga, et saada ketoonester 27. Ketoonester 27 redutseeritakse naatrium boorhüdriidiga ja hüdrolüüsitakse kaalium hüdroksiidiga, et saada alkohol-hape 28. Alkohol-hape 28 sidestatakse EDCI/Et 3 N/DMAP/R 4 NHCH 2 CO 2 Me ja hüdrolüüsitakse LiOH/EtOH/H 2 O, et saada amiid-hape 28a. Amiidi valmistamine (Skeem 8). Hape 8 reageeritake difenüül fosforasiidi ja trietüülamiiniga, millele järgneb töötlemine dimetüülamiiniga ja 4-(dimetüülamino)püridiiniga, et saada amiid 3. Estrite valmistamine (Skeem 9). Hapet 8 töödeldakse naatrium jodiidiga ja N,N-dimetüül-2-kloroatsetamiidiga, et saada ester 36. Hapet 8 töödeldakse naatrium jodiidiga ja N- morfoliinokarbonüülmetüül kloriidiga, et saada ester 37. Difenüülalküül struktuuri alternatiivne süntees (Skeem ). 2 Fenooli 2 kuumutatakse koos ptsa, et saada olefiin 38. Olefiin 38 alküülitakse 2- kloropinakolooniga ja reageeritakse 2-asendatud fenool/bf3-oet 2, et saada fenool 40.

25 24 Fenool 40 muundatakse vastavaks fenool triflaadiks ja redutseeritakse alkoholiks 41. Alkohol 41 metoksükarbonüülitakse, et saada ester 42. Ester 42 hüdrolüüsitakse, et saada hape 8. Skeem 1: Difenüülstruktuuri süntees

26 Skeem 2: Funktsionaliseeritud külgahela analoogide süntees 2

27 26 Skeem 3: Alküülitud pinakolool külgahela süntees Skeem : Ebasümmeetrilise kesksideme difenüülstruktuuri süntees

28 Skeem 8: Amiidi süntees 27 Skeem 9: Estri eelravimite süntees Skeem : Difenüülalküülstruktuuri alternatiivne süntees

29 NÄITED 28 Lühendid: Järgnevates näidetes on kasutatud mitmeid standardseid lühendeid, näites "RT" on toatemperatuur, "Rt" või t ret on retentsiooniaja sümbolid ning "Hex" tähendab heksaane. Kontsentratsioon teostatakse aurustades toatemperatuurilt kuni ligikaudu 70 C vaakumis (1-mm) Näited 2, 3A, 3B, 4A, 4B ja 11 on toodud võrduslikel eesmärkidel. Näide 2 Ratseemilise 3 -[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4- karboksüül-3-metüülfenüül]pentaani valmistamine. 3 -[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüülfenül]-3 -[4-metoksükarbonüül-3- metüülfenüül]pentaani (8.3 g, 19.4 mmol), EtOH (0 ml), vee (0 ml) segule lisatakse KOH (.8 g, 97 mmol) ja kuumutatakse temperatuurile 7 C 8 h. Reaktsioon kontsentreeritakse lämmastiku vooluga ning jääk jaotatakse 1:1 Et2O:EtOAc ja 1N HCl vahel. Orgaanilist kihti pestakse veega, kuivatakse (Na 2 SO 4 ), kontsentreeritakse ja kromatograafitakse (gradient % EtOAc/MeCl 2 kuni 30% EtOAc/CHCl 3 ), et saada nimiühend valge vahuna (7.8 g, 9%). NMR mhz (DMSO): δ 0.4 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.92 (s, 9H), 2.0 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2. (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 3.3, 9.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J =.1 Hz, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), (br s, 1H). Kõrgres. ES-MS: ; arvestatud C 26 H 36 O 4 +Na:

30 Näide 3A ja Näide 3B 29 Enantiomeer 1, Näide 3A HPLC: ChiralPak AD (4.6X20 mm); 0.1 % TFA/% IPA/80% heptaan; 1 ml/m (voolukiirus); Rt = 6.2 m NMR ekv. Näitega 2. Kõrgres. ES-MS: ; arvestatud C 26 H 36 O 4 -H: Enantiomeer 2, Näide 3B HPLC: ChiralPak AD (4.6X20 mm); 0.1% TFA/% IPA/80% heptaan; 1 ml/m (voolukiirus); Rt = 7.3 m NMR ekv. Näitega 2. Kõrgres. ES-MS: ; arvestatud C 26 H 36 O 4 +H: Näide 3A. Alternatiivne meetod 2 3 -[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-karboksüül-3- metüülfenüül)]pentaani enantiomeeride valmistamine Ratseemilisele 3 -[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4- karboksüül-3-metüülfenüül)]pentaani ja Näide 3 segule rakendatakse kromatograafiat ChiralPak AD kolonniga, et saada enantiomeer 1, Näide 3A (1 mg, 37%) ja enantiomeer 2, Näide 3B (1 mg, 37%). 3 -[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-karboksüül-3- metüülfenüül]pentaani enantiomeeri 1 valmistamine 3 -[4-(2-hüdroksü-_3,3- dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-metoksükarbonüül-3- metüülfenüül]pentaanist. Kasutades meetodit, mis on analoogne Näitega 2, andis 3 -[4-(2-hüdroksü-3,3- dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-metoksükarbonüül-3- metüülfenüül]pentaani enantiomeer 1, Näide 4A, nimiühendi klaasja kuivainena (1.3 g, kvant).

31 Enantiomeer 1, Näide 3A 30 HPLC: ChiralPak AD (4.6X20 mm); 0.1 % TFA/% IPA/80% heptaan; 1 ml/m (voolukiirus); Rt = 7.0 m NMR ekv. Näitega 2. Kõrgres. ES-MS: ; arvestatud C 26 H 36 O 4 +Na: Kõrgres. ES-MS: ; arvestatud C 26 H 36 O 4 +NH 4 : HPLC korrelatsioon Näite 3A (tuletatud 2 kiraalsest HPLC) ja 3A vahel (tuletatud 4A hüdrolüüsist): Näite 3A (1 mg) (tuletatud 2 kiraalsest HPLC) ja 3A (1 mg) (tuletatud 4A hüdrolüüsist) segu lahustatakse TFA/% IPA/80% ja analüüsitakse HPLC; ChiralPak AD (4.6X20 mm); 0.1% TFA/% IPA/80% heptaan; 1 ml/m (voolukiirus); et saaga üks piik Rt = 7.0 m. Näide 3B. Alternatiivne meetod 3 -[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-karboksüül-3- metüülfenüül]pentaani enantiomeer 2 valmistamine 3 -[4-(2-hüdroksü-3,3- dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-metoksükarbonüül-3- metüülfenüül]pentaanist. Kasutades meetodit, mis on analoogne Näitega 2, andis 3 -[4-(2-hüdroksü-3,3- dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-metoksükarbonüül-3- metüülfenüül]pentaani enantiomeer 2, Näide 4B, nimiühendi klaasja kuivainena (1.3 g, kvant). Enantiomeer 2, Näide 3B 2 HPLC: ChiralPak AD (4.6X20 mm); 0.1% TFA/% IPA/80% heptaan; 1 ml/m (voolukiirus); Rt = 8.0 m NMR ekv. Näitega 2. Kõrgres. ES-MS: ; arvestatud C 26 H 36 O 4 +Na: HPLC korrelatsioon Näite 3B (tuletatud 2 kiraalsest HPLC) ja 3B vahel (tuletatud 4B hüdrolüüsist):

32 31 Näite 3B (1 mg) (tuletatud 2 kiraalsest HPLC) ja 3B (1 mg) (tuletatud 4B hüdrolüüsist) segu lahustati TFA/% IPA/80% ning analüüsiti HPLC; ChiralPak AD (4.6X20 mm); 0.1% TFA/% IPA/80%heptaan; 1 ml/m (voolukiirus); et saada üks piik Rt = 8.16 m. Näide 4A ja 4B (enantiomeer 1) (enantiomeer 2) 3 -[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-metoksükarbonüül-3- metüülfenüül]pentaani enantiomeeride valmistamine Ratseemilisele 3 -[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4- metoksükarbonüül-3-metüülfenüül]pentaani, Näide 1, segule rakendatakse kromatograafiat ChiralPak AD kolonniga, et saada enantiomeer 1, Näide 4A (1.72 g, 49%) ja enantiomeer 2, Näide 4B (1.72 g, 49%). Enantiomeer 1, Näide 4A HPLC: ChiralPak AD (4.6X20 mm); % IPA/80% heptaan; 1 ml/m (voolukiirus); Rt =.4 m NMR ekv. Näitega 1. Kõrgres. ES-MS: ; arvestatud C 27 H 38 O 4 +NH4: Enantiomeer 2, Näide 4B HPLC: ChiralPak AD (4.6X20 mm); % IPA/80% heptaan; 1 ml/m (voolukiirus); Rt = 8.0 m NMR ekv. Näitega 1. Kõrgres. ES-MS: ; arvestatud C 27 H 38 O 4 +NH4: Näide

33 32 3 -[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4- metüülsulfonüülamino-karbonüül-3-metüülfenüül)]pentaani valmistamine Näide11 Metaan sulfoonamiidi (92 mg, 0.97 mmol), EDCI (186 mg, 0.97 mmol), DMAP (118 mg, 0.97 mmol) ja CH 2 Cl 2 (7 ml) segule lisatakse 3 -[4-(2-hüdroksü-3,3- dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-karboksüül-3-metüülfenüül]pentaan, Näite 1 (400 mg, 0.97 mmol) mikstuuri segatakse üle öö. Reaktsioon lahjendatakse CH 2 Cl 2, pestakse 1N HCl (4 X ml), kuivatatakse (Na 2 SO), kontsentreeritakse ja kromatograafitakse (gradient CHCl 3 kuni % CH 3 CN/CHCl 3 ), et saada nimiühend kuivainena (240 mg, 1%). NMR mhz (DMSO): δ 0.60 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.01 (s, 9H), 2.06 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 6.71 (d, 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), (s, 1 H). Kõrgres. ES-MS: ; arvestatud C 27 H 39 NO S+H: [4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-karboksüül-3- metüülfenüül]pentaani enantiomeer 1 valmistamine 2 (enantiomeer 1) Rakendades Näitega 2 analoogset meetodit, andis 3 -[4-(1-metüül-2-hüdroksü-3,3- dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-metoksükarbonüül-3- metüülfenüül]pentaani enantiomeer 1, Näide Da, nimiühendi (4 mg, 96%). HPLC: ChiralPak AD (4.6X20 mm); 0.1% TFA/% IPA/80% heptaan; 1 ml/m (voolukiirus); Rt = m NMR 300 mhz (DMSO): δ 0.4 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.91 (s, 9H), d, J =.9 Hz, 3H), 2.07 (m, 7H), 2.48 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 1.1, 7.7 Hz, 1H), 4.3 (d, J = 7.7 Hz, 1H),

34 (m, 1H), 6.84 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7. (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), (br s, 1H). Kõrgres. ES-MS: ; arvestatud [C 27 H 38 O 4 +Na + C 27 H 38 O 4 : Näide 12A 3 -[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-(tetrasool-- üülaminokarbonüül)-3-metüülfenüül]pentaani enantiomeer 1 valmistamine Näide 12B Rakendades Näitega analoogset meetodit, andsid 3 -[4-(2-hüdroksü-3,3- dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-karboksüül-3-metüülfenüül]pentaani enantiomeer 1, Näide 3A ning -aminotetrasool nimiühendi (440 mg, 9%). NMR 300 mhz (DMSO): 0.7 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.92 (s, 9H), 2.09 (m, 7H), 2.40 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 7.3,.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 3.3,.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J =. Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1 H), 6.9 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1 H), 7.2 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), (s, 1 H), (br s, 1H). Kõrgres. ES-MS: ; arvestatud C 27 H 37 N O 3 +H: [4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-(tetrasool-- üülaminokarbonüül)-3-metüülfenüül]pentaani enantiomeer 2 valmistamine Kasutades Näitega analoogset meetodit, andis 3 -[4-(2-hüdroksü-3,3- dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-karboksüül-3-metüülfenüül]pentaani enantiomeer 1, Näide 3B, ja -aminotetrasool nimiühendi (38 mg, 83%). NMR 300 mhz (DMSO): ekv. Enantiomeeriga 1.

35 34 Kõrgres. ES-MS: ; arvestatud C 27 H 37 N O 3 +H: Näide 18 [(4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}-2- metüül-bensoüül)-metüül-amino]-äädikhappe enantiomeer 1 valmistamine (Enantiomeer 1) A. [(4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüülfenüül]-propüül}-2- metüül-bensoüül)-metüül-amino]-äädikhappe metüülestri enantiomeer 1 (Enantiomeer-1) Kasutades Näite analoogset meetodit, valmistati 4-(1-{4-[2-(hüdroksü)-3,3- dimetüül-butoksü]-3-metüülfenüül}-1-etüülpropüül)-2-metüülbensoehappe enantiomeerist 1, Näitest 3A, (1.28 g, 3.17 mmol) ja N-metüül glütsiini metüülestri vesinikkloriidist (0.48 g, 3.41 mmol) nimiühend (1.43 g, 2.88 mmol, 93%).1H on NMR (CDCl 3 ), (m, 6H), 1.02 (s, 9H), (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.2 (s, 0.80H), 2.32 (s, 2.H), 2.89 (s, 2.H), 3. (s, 0.80H), 3.70 (s, 0.8H), 3.72 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 2.2H), 3.86 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 0.2H), 4.09 (dd, J= 7.0, 2.6 Hz, 1H), 4.32 (bs, 1.48H), 6.70 (d, J= 8.3 Hz, 1H), (m, H). ES-_MS (m/z): arvestatud C 30 H 44 NO (M + H)+: 498.7; leid: B. [(4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüülfenüül]-propüül}-2- metüül-bensoüül)-metüül-amino]-äädikhappe enantiomeer 1 (Enantiomeer 1)

36 3 Kasutades Näitega 2 analoogset meetodit, valmistati [(4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü- 3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}-2-metüül-bensoüül)-metüülamino]-äädikhappe metüül estri enantiomeerist 1 (1.43 g, 2.88 mmol) nimiühend (1.24 g, 2.7 mmol, 90%). 1H NMR (CDCl 3 ), δ (m, 6H), 1.02 (s, 9H), (m, 4H), 2.11 (s, 0.7H), 2.18 (s, 2.3H), 2.23 (s, 0.70H), 2.29 (s, 2.30H), 2.91 (s, 2.30H), 3.14 (s, 0.70H), 3.71 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.86 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.92_(s, 0.47H), 4.09 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.33 (bs, 1.3H), 6.69 (d, J= 8.8 Hz, 0.23H), 6.70 (d, J= 8.3 Hz, 0.77H), (m, H). ES-MS (m/z): arvestatud C 29 H 40 NO (M - H): 482.7; leid: Näide 19 [(4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}-2- metüül-bensoüül)-metüül-amino]-äädikhappe enantiomeer 2 (Enantiomeer 2) A. [(4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüülfenüül]-propüül}-2- metüül-bensoüül)-metüül-amino]-äädikhappe metüülestri enantiomeer 2. (Enantiomeer 2) 2 Kasutades Näitega analoogset meetodit, valmistati 4-(1-{4-[2-(hüdroksü)-3,3- dimetüül-butoksü]-3-metüülfenüül}-1-etüülpropüül)-2-metüülbensoehappe enantiomeerist 2, Näitest 3B, (1.08 g, 2.62 mmol), et saada nimiühend (1.16 g, 2.33 mmol, 89%). 1H NMR & LC/MS: ekvivalentne Näitega 18A. B. [(4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüül)-butoksü)-3-metüülfenüül]-propüül}- 2-metüül-bensoüül)-metüül-amino]-äädikhappe enantiomeer 2

37 36 Rakendades Näitega 2 analoogset meetodit, annab [(4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü- 3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}-2-metüül-bensoüül)-metüülamino]-äädikhappe metüülestri enantiomeer 2 (0.8 g, 1.16 mmol) nimiühendi (0.3 g, 1. mmol, 9%). 1H NMR & LC/MS: ekvivalent Näitega 18B. Näide A. 2-(4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}- 2-metüül-bensoüülamino)-2-metüül-propioonhappe metüülester. Kasutades Näitega analoogset meetodit, kasutati 4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3- dimetüülbutoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}-2-metüül-bensohappe enantiomeeri 1, Näite 3A, (0.40 g, 0.97 mmol) ja 2-aminoisobutüürhappe metüülestri vesinikkloriidi (0. g, 1.07 mmol), et saada nimiühend (0.36 g, 0.70 mmol, 72 %). 1H NMR (CDCl 3 ), δ 0.60 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1.01 (s, 9H), 1.64 (s, 6H), (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.8 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1 H), 6.70 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), (m, 2H), 7.27 (dd, J= 7.9, 2.6 Hz, 1H). ES- MS (m/z): arvestatud C 31 H 46 NO (M+H)+: 12.3; leid: B. 2-(4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}- 2-metüül-bensoüülamino)-2-metüül-propioonhape 2 (Enantiomeer 1) Kasutades Näitega 2 analoogset meetodit, valmistati 2-(4-{1-etüül-1-[4-(2- hüdroksü-3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}-2-metüülbensoüülamino)-2-metüül-propioonhappe metüülestri enantiomeerist 1 (0.36 g, 0.70 mmol) nimiühend (0.3 g, 0.70 mmol, 92%). 1H NMR (CDCl 3 ), δ 0.9 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.01 (s, 9H), 1.67 (s, 6H), 2.0 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 3.86 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.1, 2.7

38 37 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.70 (d, J= 8. Hz, 1H), 6.8 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8., 2.3 Hz, 1H), (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H). ES-MS (m/z): arvestatud C 30 H 44 NO (M+H)+: 498.3; leid: Näide 24 (4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-propüül}-2- metüülbensoüülamino)äädikhape A. Metüül (4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül] propüül}-2-metüülbenzoylamino)atsetaat 2 Kasutades Näitega analoogset meetodit, valmistati 4-(1-{4-[2-(hüdroksü)-3,3- dimetüül-butoksü]-3-metüülfenüül}-1-etüülpropüül)-2-metüülbensoehappest (0.0 g, 1.22 mmol) ja glütsiini metüülestri vesinikkloriidist (0. g, 1.22 mmol) nimiühend (0.87 g, 1.21 mmol, 99%). 1H NMR (CDCl 3 ), δ 0.62 (t, J = 7. Hz, 6H), 1.03 (s, 9H), 2.07 (q, J = 7. Hz, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (t, J = 8.8 Hz, 1H), (m, 1 H), 4.24 (d, J =.4 Hz, 1 H), 6.26 (t, J =.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8., 2. Hz, 1H), (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H). ES- MS (m/z): arvestatud C 29 H 42 NO (M + H)+: 484.7; leid: B. (4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-propüül}-2- metüülbensoüülamino)äädikhape Metüül (4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]propüül}- 2-metüülbensoüülamino)atsetaadi (0.43 g, 0.89 mmol), CH 3 OH ( ml), NaOH (0.18 g, 4.46 mmol) ja vee (1 ml) segu kuumutatakse püstjahutil 2 h. Saadud reaktsioon kontsentreeritakse, lahjendatakse veega ( ml), hapestatakse (ph 3-4) 0.1 M HCl ja ekstraheeritakse EtOAc (3 x ml). Kombineeritud orgaanilised

39 38 kihid MgSO 4 kuivatatakse ja kontsentreeritakse, et saada nimiühend (0.29 g, 71%). 1H NMR (CD 3 od), δ 0.66 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.0 (s, 9H), 2. (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2. (s, 3H), 2.42 (s, 3H), (m, 1H), 3.91 (dd, J=.0, 7.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.16 (dd, J =.0, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H). ES-MS (m/z): arvestatud C 28 H 40 NO (M + H)+: 470.6; leid: Näide 2A ja Näide 2B (4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-propüül}-2- metüülbensoüülamino)äädikhappe enantiomeeri 1 ja 2 valmistamine (Enantiomeer 2) (enantiomeer 1) Ratseemilisele (4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]- propüül}-2-metüülbensoüülamino)äädikhappe (0.217 g), Näite 24, segule rakendatakse kromatograafiat (HPLC: ChiralPak AD, 0.1% TFA 0.7:14.2:8 CH 3 OH:EtOH:Hept), et saada enantiomeer 1 ( 80.6 mg, 37%, rt = 8.0 m) ja enantiomeer 2 (81.1 mg, 37%, rt =.1 m). (Enantiomeer 1), Näide 2A: HPLC: ChiralPak AD (4.6 X 20 mm); 0.1% TFA in 0.7:_14.2:_8 CH3OH:_EtOH:_Hept; 1.0 ml/m (voolukiirus); rt = nm; 97.8% ee. NMR & LC/MS: ekvivalentne ratsemaadile, Näide 24. (Enantiomeer 2), Näide 2B: 2 HPLC: ChiraIPac AD (4.6 X 20 mm); 0.1% TFA 0.7:14.2:8 CH 3 OH:EtOH:Hept; 1.0 ml/m (voolukiirus); rt = nm; 9.2% ee. NMR & LC/MS: ekvivalentne ratsemaadile, Näide 24.

40 Näide [4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-(tetrasool-- üülaminokarbonüül)-3-metüülfenüül]pentaani enantiomeer 1 valmistamine (enantiomeer 1) Kasutades Näitega analoogset meetodit, valmistati 3 -[4-(2-hüdroksü-3,3- dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-karboksüül-3-metüülfenüül]pentaani enantiomeerist 1 ja -aminotetrasoolist nimiühend (440 mg, 9%). NMR 300 mhz (DMSO): 0.7 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.92 (s, 9H), 2.09 (m, 7H), 2.40 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 7.3,.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 3.3,.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J =. Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.9 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.2 (d, J = 8.1 Hz, 1H), (s, 1H), (brs, 1H). Kõrgres. ES-MS: ; arvestatud C 27 H 37 N O 3 +H: Näide [4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-(tetrasool-- üülaminokarbonüül)-3-metüülfenüül]pentaani enantiomeeri 1 valmistamine (enantiomeer 2) Kasutades Näitega analoogset meetodit, saadakse 3 -[4-(2-hüdroksü-3,3- dimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-karboksüül-3-metüülfenüül]pentaani enantiomeerist 2 ja -aminotetrasoolist nimiühend (38 mg, 83%). NMR 300 mhz (DMSO): ekvivalentne enantiomeeriga 1. Kõrgres. ES-MS: ; arvestatud C 27 H 37 N O 3 +H:

41 40 4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}-2- metüül-bensoehappe valmistamine (ratseemiline) Kasutades Näitega 2 analoogset meetodit, valmistatakse ratseemilisest 4-{1-etüül -1-[4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}-2-metüülbensoehappe metüülestrist, Näide C, (4.70 g,.68 mmol) nimiühend (2.93 g, 6.87 mmol, 64%). 1H NMR ja ES-MS: ekvivalentne puhta enantiomeeriga 1, Näide 11. Näide [4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-(tetrasool-- üülaminokarbonüül)-3-metüülfenüül]pentaani enantiomeeri 1 valmistamine (enantiomeer 1) Kasutades Näitega analoogset meetodit, valmistatakse 3 -[4-(2-hüdroksü-1,3,3- trimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-karboksüül-3-metüülfenüül]pentaani enantiomeerist 1, Näide 11, ja -aminotetrasoolist nimiühend (12 mg, 72%). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ 0.7 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.91 (s, 9H), 1. (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.07 (m, 7H), 2.41 (s, 3H), 3.07 (br s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 4.7 (q, J =.8, 1H), 6.87 (m, 3H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7. (s, 1H), 7.0 (d, J = 7.8 Hz, 1H), (s, 1H), 16.0 (s, 1H). Kõrgres. ES(+)MS m/z : ; arvestatud C 28 H 39 N O 3 + H: Näide 30

42 41 3 -[4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-(tetrasool-- üülaminocarbonyl)-3-metüülfenüül]pentaani enantiomeeri 2 valmistamine Näide 31 (enantiomeer 2) Kasutades Näitega analoogset meetodit, valmistatakse 3 -[4-(2-hüdroksü-1,3,3- trimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-karboksüül-3-metüülfenüül]pentaani enantiomeerist 2, Näide 12, ja -aminotetrasoolist nimiühend (0 mg, 74%). Kõrgres. ES(+)MS m/z: ; arvestatud C28H39NO3 + H: [4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-(karboksümetüülaminokarbonüül)-3-metüülfenüül]pentaani enantiomeeri 1 valmistamine (enantiomeer 1) A. 3 -[4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-(metoksükarbonüülmetüülaminokarbonüül)-3-metüülfenüül]pentaani enantiomeer 1 (enantiomeer 1) Kasutades Näitega analoogset meetodit, annavad 3 -[4-(2-hüdroksü-1,3,3- trimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-karboksüül-3metüülfenüül]pentaani enantiomeer 1, metüül glütsinaadi vesinikkloriid ja DMAP (2. ekv.) nimiühendi (0 mg, 86%).

43 42 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ 0. (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.91 (s, 9H), 1. (d, J =.9 Hz, 3H), (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 3.07 (s, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.93_(d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.36 (br s, 1H), 4. (q, J = 7.2 Hz, 1H), (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.61 (t, J =.9 Hz, 1H). Kõrgres ES(+) MS m/z: ; arvestatud C 30 H 13 NO + H: B. 3 -[4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-(karboksümetüül-aminokarbonüül)-3-metüülfenüül]pentaani enantiomeer 1 Näide 32 Rakendades Näitega 2 analoogset meetodit, ent reageerides toatemperatuuril, annab 3 -[4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-(metoksükarbonüülmetüülaminokarbonüül)-3-metüülfenüül]pentaani enantiomeer 1 nimiühendi (130 mg, 99%). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ 0. (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.91 (s, 9H), 1. (d, J =.9 Hz, 3H), (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 3.07 (s, 1H), 3.84 (d, J =.8 Hz, 2H), 4.37 (br s, 1H), 4.6_(q, J = 6.3 Hz, 1H), (m, 2H), 6.89 (dd, J = 2.4, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, I H), 7.04 (s, 1H), 7.2 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.48 (t, J =.9 Hz, 1H) Kõrgres. ES(+)MS m/z: ; arvestatud C 29 H 41 NO + H: [4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-(karboksümetüülaminokarbonüül)-3-metüülfenüül]pentaani enantiomeer 2 valmistamine (enantiomeer 2) 2 A. 3 -[4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-(metoksükarbonüülmetüülaminokarbonüül)-3-metüülfenüül]pentaani enantiomeer 2

44 43 (enantiomeer 2) Kasutades Näitega analoogset meetodit, andisid 3 -[4-(2-hüdroksü-1,3,3- trimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-karboksüül-3-metüülfenüül]pentaani enantiomeer 2, metüül glütsinaat vesinikkloriidi ja DMAP (2. ekv.) nimiühendi (160 mg, 78%). NMR ekvivalentne Näitega 31A. Kõrgres ES(+)MS m/z: ; arvestatud C 30 H 43 NO + H: B. 3 -[4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4-(karboksümetüülaminokarbonüül)-3-metüülfenüül]pentaani enantiomeer 2 Näide 34 Kasutades Näitega 2 analoogset meetodit, ent reageerides toatemperatuuril, andis 3 -[4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüülbutoksü)-3-metüülfenüül]-3 -[4- (metoksükarbonüül-metüülaminokarbonüül)-3-metüülfenüül]pentaani enantiomeer 2 nimiühendi (14 mg, kvant). NMR ekvivalentne Näitega 31B. Kõrgres. ES(+)MS m/z: ; arvestatud C 29 H 41 NO + H: D-2-(4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}- 2-metüül-bensoüülamino)-propioonhappe epimeeri 1 valmistamine (D-epimeer 1) A. D-2-(4-{1-Etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüülfenüül]- propüül}-2-metüül-bensoüülamino)-propioonhappe metüülest epimeer 1 (D-Epimeer 1)

45 44 Kasutades Näitega 2 analoogset meetodit, valmistati 4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü- 3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}-2-metüül-bensoehappe enantiomeerist 1 (0.40 g, 0.97 mmol) ja D-alaniin metüülestri vesinikkloriidist (0. g, 1.07 mmol) nimiühend (0.36 g, 0.72 mmol, 7%). 1H NMR (CDCl 3 ), δ 0.60 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.00 (s, 9H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.0 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.69 (dd, J= 8., 2.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.84 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 9.1, 2. Hz, 1H), (m, 1H), 6.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H). ES-MS (m/z): arvestatud C 30 H 44 NO (M+H)+: 498.3; leid: B. D-2-(4-{1-Etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüülfenüül]- propüül}-2-metüül-bensoüülamino)-propioonhappe epimeer 1 Kasutades Näitega 2 analoogset meetodit, valmistati D-2-(4-{1-etüül-1-[4-(2- hüdroksü-3,3-dimetüülbutoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}-2-metüülbensoüülamino)-propioonhappe metüülestri epimeerist 1 (0.36 g, 0.72 mmol) nimiühend (0.31 g, 0.64 mmol, 89 %). 1H NMR (CDCl 3 ), δ 0.60 (t, J = 7. Hz, 6H), 1.01 (s, 9H), 1.0 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 2.0 (q, J= 7. Hz, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.71 (dd, J= 8.4, 2. Hz, 1H), 3.8 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J= 9.3, 2.7 Hz, 1H), (m, 1H), 6.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8. Hz, 1H), 6.8 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz), (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H). ES-MS (m/z): arvestatud C 29 H 42 NO (M+H)+: 484.3; leid: Näide 46 2 (D)-2-(4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]- propüül}-2-metüül-bensoüülamino)-propioonhappe epimeeri 1 valmistamine (Epimeer 1, D-)

46 4 A. (D)-2-(4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]- propüül}-2-metüül-bensoüülamino)-propioonhappe metüülestri epimeeri 1 valmistamine (Epimeer 1, D-) Kasutades Näitega analoogset meetodit, valmistati 4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü- 1,3,3-trimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}-2-metüül-bensoehappe isomeerist 1 (0. g, 1.29 mmol), (D)-alananiin metüülestri vesinikkloriidist (198 mg, 1.42 mmol), EDCI (276 mg, 1.44 mmol) ja 1-hüdroksübensotriasool hüdraadist (19 mg, 1.44 mmol) nimiühend (0.42 g, 0.82 mmol, 63%). 1H NMR (CDCl 3 ), δ 0.62 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.97 (S, 9H), 1.3 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.1 (d, J = 7. Hz, 3H), 2.06 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.18 (bs, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.8 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 6.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H). ES-MS (m/z): arvestatud C 31 H 46 NO (M+H)+: 11.7; leid: B. (D)-2-(4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]- propüül}-2-metüül-bensoüülamino)-propioonhappe epimeeri 1 valmistamine 2 Kasutades Näitega 1 analoogset meetodit, valmistati (D)-2-(4-{1-etüül-1-[4-(2- hüdroksü-1,3,3-trimetüülbutoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}-2-metüül-bensoüülamino)-propioonhappe metüülestri epimeerist 1 (0.42 g, 0.82 mmol) ja LiOH nimiühend (0.41 g, 0.82 mmol, 0%). 1H NMR (CDCl 3 ), d 0.62 (t, J = 7. Hz, 6H), 0.97 (S, 9H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.7 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 2.06 (q, J = 7. Hz, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.19 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 4.8 (dq, J = 6.2, 0.9 Hz, 1H), (m, 1H), 6.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H). ES- MS (m/z): arvestatud C 31 H 46 NO (M+H)+: 11.7; leid: 12.3.). ES-MS (m/z): arvestatud C 30 H 42 NO (M-H)-: 496.7; leid:

47 Näide (L)-2-(4-{1-Etüül-1-[4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]- propüül}-2-metüül-bensoüülamino)-propioonhappe epimeeri 1 valmistamine. (Epimeer-1, L-) A. (L)-2-(4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]- propüül}-2-metüül-bensoüülamino)-propioonhappe metüülestri epimeeri 1 valmistamine (Epimeer-1, L-) Kasutades Näitega 46A analoogset meetodit, valmistati 4-{1-etüül-1-[4-(2- hüdroksü-1,3,3-trimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}-2-metüülbensoehappe isomeerist 1 (0. g, 1.29 mmol) ja (L)-alananiin metüülestri vesinikkloriidist (198 mg, 1.42 mmol) nimiühend (0.6 g, 1.09 mmol, 8%). 1H NMR (CDCl 3 ), δ 0.62 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.97 (S, 9H), 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.1 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.06 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2. (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.18 (bs, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.8 (dq, J = 6.1, 0.9 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8. Hz, 1H), (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H). ES-MS (m/z): arvestatud C 31 H 46 NO (M+H)+: 11.7; leid: B. (L)-2-(4-{1-Etüül-1-[4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]- propüül}-2-metüül-bensoüülamino)-propioonhappe epimeeri 1 valmistamine. Kasutades Näitega 46B analoogset meetodit, valmistati (D)-2-(4-{1-etüül-1-[4-(2- hüdroksü-1,3,3-trimetüülbutoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}-2-metüül-benso-

48 47 üülamino)-propioonappe metüülestri epimeerist 1 (0.6 g, 1.09 mmol) nimiühend (0.4 g, 1.09 mmol, 0%). 1H NMR (CDCl 3 ), δ 0.62 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 0.97 (S, 9H), 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.7 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.06 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.9 (q, J= 6.1, Hz, 1H), (m, 1H), 6.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H). ES-MS (m/z): arvestatud C 30 H 42 NO (M-H)-: 496.7; leid: Näide 48 (D)-2-(4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]- propüül}-2-metüül-bensoüülamino)-propioonhappe epimeeri 2 valmistamine (Epimeer-2, D-) A. (D)-2-(4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]- propüül}-2-metüül-bensoüülamino)-propioonhappe metüülestri epimeeri 2 valmistamine (Epimeer-2, D-) Kasutades Näitega 46A analoogset meetodit, valmistatakse 4-{1-etüül-1-[4-(2- hüdroksü-1,3,3-trimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}-2-metüülbensoehappe isomeerist 2 (0.0 g, 1.17 mmol) ja (D)-alananiin metüülestri vesinikkloriidist (180 mg, 1.29 mmol) nimiühend (0.47 g, 0.92 mmol, 79%). 1H NMR) & ES-MS (m/z): identne Näitega 47A. B. (D)-2-(4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]- propüül}-2-metüül-bensoüülamino)-propioonhappe epimeeri 2 valmistamine.

49 48 Kasutades Näitega 46B analoogset meetodit, valmistati (D)-2-(4-{1-etüül-1-[4-(2- hüdroksü-1,3,3-trimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}-2-metüül-bensoüülamino)-propioonhappe metüülestri epimeerist 1 (0.47 g, 0.92 mmol) nimiühend (0.39 g, 0.79 mmol, 86%). 1H NMR & ES-MS: identne Näitega 47B. Näide 49 (L)-2-(4-{1-Etüül-1-[4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]- propüül}-2-metüül-bensoüülamino)-propioonhappe epimeeri 2 valmistamine (Epimeer-2, L-) A. (L)-2-(4-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]- propüül}-2-metüül-bensoüülamino)-propioonhappe metüülestri epimeeri 2 valmistamine (Epimeer-2, L-) Kasutades Näitega 46A analoogset meetodit, valmistati 4-{1-etüül-1-[4-(2- hüdroksü-1,3,3-trimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}-2-metüülbensoehappe isomeerist 2 (0.0 g, 1.17 mmol) ja (L)-alananiin metüülestri vesinikkloriidist (180 mg, 1.29 mmol) nimiühend (0.47 g, 0.92 mmol, 79%). 1H NMR) & ES-MS (m/z): identne Näitega 46A. B. (L)-2-(4-{(1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-1,3,3-trimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]- propüül}-2-metüül-bensoüülamino)-propioonhappe epimeeri 2 valmistamine Kasutades Näitega 24B analoogset meetodit, valmistati (L)-2-(4-{1-etüül-1-[4-(2- hüdroksü-1,3,3-trimetüülbutoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}-2-