[0001] Käesoleva patenditaotlusega taotletakse prioriteetsust USA eeltaotluse nr 60/ suhtes, mis esitati 11. detsembril 2002.
|
|
- Σοφοκλής Καλογιάννης
- 6 χρόνια πριν
- Προβολές:
Transcript
1
2
3 SEOTUD PATENDITAOTLUSED [0001] Käesoleva patenditaotlusega taotletakse prioriteetsust USA eeltaotluse nr 60/ suhtes, mis esitati 11. detsembril 02. LEIUTISE TAUST [0002] Entekaviir, [1S-(1α, 3α, 4β)]-2-amino-1,9-dihüdro-9-[4-hüdroksü-3- (hüdroksümetüül)-2-metüleentsüklopentüül]-6h-puriin-6-oon on praegu hindamisel ravimina viirusliku B-hepatiidi infektsioonide raviks. [0003] Entekaviiri ja selle kasutamist viirusevastase toimeainena on kirjeldatud US patendis nr 6 244, Zahler et al., mis on väljastatud praeguse taotluse autorile. Täiustatud protsessi entekaviiri valmistamiseks on kirjeldanud Bisacchi et al. dokumendis WO 98/09964, mis on samuti määratud praeguse taotluse autorile. [0004] Colonno, et al. dokumendis WO 01/64221 kirjeldavad kompositsioone, mis sisaldavad väikeses koguses entekaviiri, mida manustatakse igapäevaselt, et ravida viirusliku B-hepatiidi infektsiooni ja/või sellega kaasnevaid infektsioone. [000] Bisacchi et al. käsitlevad ainet BMS-047, mis on uudne karbotsükliline 2'- deoksüguanosiini analoog, millel on tugev ja selektiivne B-hepatiidi vastane in vitro toime (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1997, lk ). [0006] Lisaks kirjeldavad Ziegler et al. radikaalseid tsükliseerimise uuringuid, mis on seotud aine BMS-047 sünteesiga (Tetrahedron, vol. 9, 03, lk ). LEIUTISE OLEMUS [0007] Käesolev leiutis käsitleb erinevaid meetodeid entekaviiri valmistamiseks, mis on loetletud käesolevale kirjeldusele lisatud patendinõudluses. Entekaviiril (valemi 21 kohane ühend) on alljärgnev struktuurivalem:
4 2 [0008] Käesolev leiutis käsitleb ka erinevaid entekaviiri valmistamiseks kasulikke vahesaadusi ja meetodeid selliste vahesaaduste valmistamiseks. [0009] Siin avaldatakse ka vaigu adsorptsiooni protsess entekaviiri ja selle vahesaaduste isoleerimiseks ja puhastamiseks. LEIUTISE ÜKSIKASJALIK KIRJELDUS LÜHENDITE SELGITUS [00] Viitamise lihtsustamiseks on käesolevas patenditaotluses kasutatud alljärgnevaid lühendeid, millel on alljärgnevad tähendused: Ac = atsüül-; AP = HPLC pindala protsent; Bn = bensüül-; BHT = 2,6-di-tert-butüül-4-metüülfenool; CHP = kumeenhüdroperoksiid või α,α-dimetüülbensüülhüdroperoksiid; DCM = diklorometaan; de = diastereomeerne liig; DBU = 1,8-diasabitsüklo[,4,0]undek-7-een; DEAD = dietüülasodikarboksülaat; DEMA = dietoksümetüülatsetaat; DIPT = (-)-diisopropüültartraat; DMAP = 4-N,N-dimetüülaminopüridiin; DMF = N,N-dimetüülformamiid; DiPMA = di-isopropüüloksümetüülatsetaat; [(ipr-o)2choac]; DMSO = dimetüülsulfoksiid; ee = enantiomeerne liig;
5 3 Et = etüül-; EtOAc = etüülatsetaat; Et 3 N = trietüülamiin; FMSA = fluorometaansulfoonhape; HCl = vesinikkloriidhape; IPA = isopropanool; K 2 CO 3 =kaaliumkarbonaat; KF = kaaliumfluoriid; KHCO 3 = kaaliumbikarbonaat; KHMDS = kaaliumheksametüülsilasiid või kaalium-bis(trimetüülsilüül)amiid; KOH = kaaliumhüdroksiid; KOtBu= kaalium-tert-butoksiid; LAH = liitiumalumiiniumhüdriid; LiOH = liitiumhüdroksiid; m-cpba= meta-kloroperbensoehape; MeOH = metanool MOP = 2-metoksü-2-propoksüatsetaal; MSA = metaansulfoonhape; MTBE = metüül-tert-butüüleeter; NaBH 4 = naatriumborohüdriid; Na 2 CO 3 = naatriumkarbonaat; NaHCO 3 = naatriumbikarbonaat; NaH = naatriumhüdriid; NaOH = naatriumhüdroksiid; NaOtBu= naatrium-tert-butoksiid; NMP = N-metüül-2-pürrolidinoon; TMS = trimetüülsilüül; PPTS = püridiinium-4-tolueensulfonaat või püridiinium-p-tolueensulfonaat; PTSA = paratolueensulfoonhape; Red-Al või RED-AL = naatrium-bis(2-metoksüetoksü)alumiiniumhüdriid; TBAH = n-tetrabutüülammooniumhüdroksiid; TBHP = tert-butüülhüdroperoksiid; TEOF = tri-etüülortoformaat;
6 TFA = trifluoroäädikhape; THF = tetrahüdrofuraan; Ti(O-iPr) 4 = titaan-(iv)-isopropoksiid; TiPOF = trisopropüülortoformaat; TMOF = trimetüülortoformaat. 4 TERMINID [0011] Alljärgnevatel terminitel on käesoleva taotluse, sealhulgas sellele lisatud patendinõudluse tähenduses alljärgnevad vastavad tähendused. Siinjuures tuleb mõista, et kui siin on osutatud üldisele terminile nagu hape, alus, oksüdeeriv aine jne, siis võib antud valdkonna asjatundja teha asjakohaseid valikuid alljärgnevates määratlustes esitatud reagentide hulgast, samuti järgnevas kirjelduses osutatud täiendavate reagentide hulgast või antud valdkonnaga seotud viitekirjandusest leitavate reagentide hulgast. [0012] Anhüdriid osutab üldiselt ühenditele, mis reageerivad vee või lahustiga ning moodustavad happe, nt sealhulgas karboksüülhappe anhüdriidid valemiga R-C(=O)-O- C(=O)R', mille korral R ja R' on valitud alküül- või arüülrühmade seast, nagu on allpool määratletud, ning mille korral eelistatult on R ja R' valitud metüül- ja etüülrühma seast. [0013] Hape osutab mistahes ühendile, mis sisaldab vesinikku ja dissotsieerub vee või lahustiga, positiivsete vesinikuioonide moodustamiseks, samuti Lewise hapetele, kuhu kuuluvad mittepiiravalt sellised happed nagu vesinikkloriidhape, väävelhape, fosforhape, äädikhape, trihalo-äädikhape (näiteks TFA), vesinikbromiidhape, maleiinhape, sulfoonhapped nagu tolueensulfoonhapped ja kampersulfoonhapped, propioonhapped nagu (R)-kloropropioonhape, ftalaamhapped nagu N-[(R)-1-(1-naftüül) etüül]ftalaamhape, viinhapped nagu L-viinhape ja dibensüül-l-viinhape, piimhapped, kamperhapped, aspargiinhapped, sidrunhapped, BCl3, BBr3 jne. Seega hõlmab see termin nõrku happeid, nagu näiteks etaanhape ja vesiniksulfiidhape, tugevaid happed nagu metaansulfoonhape, trifluoroäädikhape jne.
7 [0014] Aktiveeritud metüülsüsihappe reagent tähendab reagenti, mis on tõhus alkoholist metüül-karbonaatestri valmistamisel. Mittepiiravate näidete hulka kuuluvad metüülkloroformaat, dimetüülpürokarbonaat jms. [00] Alküül- siin kasutatuna hõlmab lineaarseid või hargnenud ahelaga alküülrühmi, milles on üks kuni kaksteist süsinikuaatomit, enam eelistatult üks kuni kaheksa süsinikuaatomit ja enim eelistatult üks kuni neli süsinikuaatomit, v.a juhul, kui on konkreetselt teisiti kirjeldatud. Termin alküül- hõlmab selliseid rühmi, milles on valikuliselt kuni neli (enam eelistatult 0 kuni 2) asendajat, mis on valitud rühmast, kuhu kuuluvad allpool osutatud mittesekkuvad asendajad. Termin alamalküül- osutab alküülrühmadele, milles on üks kuni neli süsinikuaatomit. Kui alküülrühma või mõne muu rühma puhul on kasutatud alaindeksit, siis see viitab süsinikuaatomite arvule, mida see rühm võib sisaldada. Näiteks osutab termin C1-4alküül- 1 kuni 4 süsinikuaatomiga alküülrühmadele. Teistesse radikaalidesse inkorporeeritud alküülfragmendid on samuti lineaarsed või hargnenud ahelaga, v.a juhul, kui on konkreetselt teisiti kirjeldatud. Kui terminit alküül- kasutatakse eesliitena koos mõne teise rühmaga nagu alküülarüül-, siis tähendab see seda, et eespool määratletud alküül- esineb kahevalentse fragmendina (st alküleenina), luues sideme teise nimetatud rühmaga. Seega hõlmab alküülarüül- bensüüli jms. [0016] Alkoksü- siin kasutatuna hõlmab eespool määratletud alküülrühmi, mis on seotud hapnikuaatomi kaudu, st -O-alküül-. [0017] Termin leelismetallide soolad osutab leelismetallidega moodustatud sooladele, eelistatult naatrium-, liitium- või kaaliumsooladele. [0018] Allüül- osutab rühmale -CH 2 -CH=CH 2 ning samuti sellistele rühmadele, millel on valikuliselt üks või rohkem (eelistatult 0 kuni 1) allpool määratletud mittesekkuvat asendajat. [0019] Antioksüdant osutab keemilisele ühendile või kompleksile, mis on tõhus oksüdatsioonireaktsiooni kiiruse aeglustamisel või pidurdamisel. Antioksüdantide näidete hulka kuuluvad mittepiiravalt β-karoteen, ZrO 2, askorbiinhape, aromaatsed amiinid,
8 6 fenoolid, kinoonid sh BHT, sidrunhape, askorbiinhape, E-vitamiin, bensoehape, fosforhape jne. [00] Termin arüül- hõlmab monotsüklilisi või bitsüklilisi aromaatseid rühmi, millel on 6 kuni 12 süsinikuaatomit ringtsüklis, st fenüül- või naftüülrühm, samuti heteroarüülrühmad, näiteks 4- kuni 7-liikmelised monotsüklilised, 7- kuni 11-liikmelised bitsüklilised või - kuni -liikmelised tritsüklilised aromaatsed ringtsükli süsteemid, millel on vähemalt üks heteroaatom ja vähemalt üks süsinikuaatomit sisaldav tsükkel. Monotsükliliste heteroarüülrühmade näidete hulka kuuluvad pürrolüül-, pürasolüül-, pürasolinüül-, imidasolüül-, oksasolüül-, isoksasolüül-, tiasolüül-, tiadiasolüül-, isotiasolüül-, furanüül-, tienüül-, oksadiasolüül-, püridüül-, pürasinüül-, pürimidinüül-, püridasinüül-, triasinüül- jms rühmad. Bitsükliliste heteroarüülrühmade näidete hulka kuuluvad indolüül-, bensotiasolüül-, bensodioksolüül-, bensoksaksolüül-, bensotienüül-, kinolinüül-, tetrahüdroisokinolinüül-, isokinolinüül- jms rühmad. Termin arüül- hõlmab arüülrühmi, millel on valikuliselt kuni neli (eelistatult 0 kuni 2) mittesekkuvat asendajat. [0021] Alus siin kasutatuna hõlmab hüdroksiide või alkoksiide, hüdriide või nende ühendeid, nagu näiteks ammoniaagiga, mis võtavad vastu vees või lahustis olevaid prootoneid. Seega kuuluvad aluste näidete hulka mittepiiravalt leelismetallide hüdroksiidid ja alkoksiidid (st MOR, kus M on leelismetall, nagu näiteks kaalium, liitium või naatrium ja R on vesinik või alküülrühm, nagu on eespool määratletud, mille korral R on enam eelistatult sirge või hargnenud ahelaga C 1- alküülrühm, hõlmates mittepiiravalt kaaliumhüdroksiidi, kaalium-tert-butoksiidi, kaalium-tert-pentoksiidi, naatriumhüdroksiidi, naatrium-tert-butoksiidi, liitiumhüdroksiidi jne); teised hüdroksiidid, nagu näiteks magneesiumhüdroksiid (Mg(OH) 2 ) või kaltsiumhüdroksiid (Ca(OH) 2 ), baariumhüdroksiid (Ba(OH) 2 ); leelismetallide hüdriidid (st MH, kus M on sama, nagu eespool määratletud, hõlmates seega mittepiiravalt naatrium-, kaalium- ja liitiumhüdriide); alküülitud disilasiidid, nagu näiteks kaaliumheksametüüldisilasiid ja liitiumheksametüüldisilasiid; karbonaadid, nagu näiteks kaaliumkarbonaat (K2CO3), naatriumkarbonaat (Na 2 CO 3 ), kaaliumbikarbonaat (KHCO 3 ) ja naatriumbikarbonaat (NaHCO 3 ), alküülammooniumhüdroksiidid, nagu näiteks n-tetrabutüülammooniumhüdroksiid (TBAH); jne.
9 7 [0022] Bensüül- hõlmab -CH 2 -fenüülrühm, samuti selliseid rühmi, mis sisaldavad valikuliselt mittesekkuvaid asendajaid bensüülrühma metüül- või fenüülosadel, v.a juhul, kui ei ole märgitud teisiti. [0023] Bensüülhalogeniid osutab bensüülrühmale, millel on halogeniidasendaja bensüülrühma alküülosal, st Ph-CH 2 -X, mille korral X on halogeniid ja Ph tähistab allpool määratletud fenüültsüklit. [0024] Bensüüloksü- osutab rühmale -0-bensüül-, kusjuures bensüülfragmenti on kirjeldatud vahetult eespool. [00] Broomitud stüreenil põhinev vaik osutab ühele või mitmele stüreenil põhinevale vaigule, millel on üks või mitu broomi asendajat, ning mille hulka kuuluvad näiteks, kuid mitte ainult, SP7 Sepabeads, SP700 Sepabeads, Diaion HP, Diaion SP70, Diaion SP8, Diaion SP80, Diaion HP2MG metakrülaat, AMBERLITE XAD4, AMBERLITE XAD7HP, AMBERLITE XAD16 ja AMBERLITE XAD1600. [0026] Kiraalne amiin ehk CA siin kasutatuna osutab amiinile või amiinide segule, mis on optiliselt aktiivsed, sealhulgas amiinide paremale või vasakule pööravad vormid. Eelistatult sisaldab kiraalne amiin ühe optilise isomeeri puhast või üldjoontes puhast vormi, kuid kaalutakse ka optiliselt aktiivseid segusid (st segusid, mis ei ole ekvimolaarsed). Kui siinkohal viidatakse homokiraalsele amiinile, siis need hõlmavad ka kiraalseid amiine laiemas mõttes. Näiteks kuuluvad selliste amiinide hulka mittepiiravalt (1R,2R)-(+)-1,2-difenüületüleendiamiin, (R)-(-)-1-tsükloheksüületüülamiin, D-treo-2-amino-1-(4-nitrofenüül)-1,3-propaandiool, (1S,2S)-(+)1, -1,2- diaminotsükloheksaan, dehüdroabietüülamiin, (1R,2R)-1,2-diaminometüültsükloheksaan, kinkonidiin ja kinkoniin. [0027] Diastereoselektiivne epoksüdeerimine osutab reaktsioonile, milles moodustub eelistatult üks diastereomeerne epoksiid. Termin diastereoselektiivne epoksüdeerimine hõlmab seega Sharplessi epoksüdeerimisi, mille korral allüülalkoholi epoksüdeerimisel tekib eelistatult üks enantiomeer. Kuid termin diastereoselektiivne epoksüdeerimine siin kasutatuna hõlmab laiemalt diastereomeerse ühendi epoksüdeerimist või teisiti öeldes
10 8 mitteratseemilise ühendi epoksüdeerimist. Mõiste diastereoselektiivne epoksüdeerimine peaks hõlmama olefiinide enantioselektiivset oksüdeerimist, nagu on kirjeldatud Bonini ja Righi, A Critical Outlook And Comparison of Enantioselective Oxidation Methodologies of Olefins, Tetrahedron, Vol. 8 (02), lk [0028] Halogeen ehk halo osutab fluorile, kloorile, broomile või joodile, eelistatult kloorile või joodile. [0029] Hüdriid reagent osutab reagentidele, mis on suutelised andma vesinikuioone. Hüdriidreagentide hulka kuuluvad mittepiiravalt liitiumalumiiniumhüdriid (LiAlH4), naatriumborohüdriid (NaBH4), Red-Al (naatrium-bis[2- metoksüetoksüalumiinium]hüdriid), tsinkborohüdriid, diisobutüülalumiiniumhüdriid, naatriumborohüdriid-tseeriumkloriid, liitiumtrietüülborohüdriid, liitium-9-bbn-hüdriid, 9-BBN-püridiin, boraani-sulfiidi kompleks,,-difenüül-2-metüül-3,4-propaan-1,3,2- oksasaborolidiin (Corey reagent), liitium-tri-tert-butoksüalumiiniumhüdriid, naatriumtsüanoborohüdriid, liitium-tri-sec-butüülborohüdriid (L-Selectride ), diisobutüülalumiiniumkloriid, boraani-tetrahüdrofuraani kompleks jms. [00] Hüdroperoksiid tähendab ühendit või kompleksi, mis sisaldab hüdroperoksiidi fragmenti HO 2-, nagu näiteks ühendid valemiga (R p OOH), kus R p võib olla vesinik (nt vesinikperoksiid N 2 O 2 ) või see võib olla alküül-, asendatud alküül-, arüül-, alküülarüül-, asendatud arüül- või asendatud alküülarüülrühm või mõni muu fragment (hõlmates mittepiiravalt ühendeid, kus bensüülrühma metüülfragment on valikuliselt asendatud). Hüdroperoksiidide hulka kuuluvad seega α,α-dimetüülbensüülhüdroperoksiid, tertbutüülhüdroperoksiid jms. [0031] Hüdroksürühma kaitserühmad tähendab selliseid rühmi, mida selle valdkonna asjatundjad teavad sobivat -OH asendaja kaitsmiseks alküül- või tsüklilises süsteemis, nagu on siin kirjeldatud ja mida saab eemaldada kaitserühmade eemaldamise tingimustes, mis on selle valdkonna asjatundjatele teada ning mis on välja toodud näiteks Greene ja Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis viimases väljaandes, mis on siia kaasatud. Hüdroksü kaitserühmi illustreerivate mittepiiravate näidete hulka kuuluvad eetri
11 9 kaitserühmad (näiteks bensüüleetrid, silüüleetrid, nagu näiteks tertbutüüldimetüülsilüüleeter), estrid (näiteks bensoaat, atsetaat) ja atsetaalid (näiteks MOP). [0032] Viinhappe homokiraalne diester siinkohal kasutatuna hõlmab üksikuid alküültartraatide diastereomeere, sealhulgas dietüültartraati ja diisopropüültartraati. [0033] Metallkatalüsaator osutab ühenditele ja kompleksidele, mis sisaldavad metallilisi elemente, mis on katalüsaatoritena tõhusad ja hõlmavad mittepiiravalt siirdemetalli katalüsaatoreid. Metallkatalüsaatorite hulka kuuluvad mittepiiravalt titaan-(iv) isopropoksiid, pallaadiumsoolad, nagu näiteks pallaadium-(0) katalüsaator, näiteks tetrakis(trifenüülfosfiin)pallaadium, vask(i)triflaat, roodium(ii)atsetaat, Rh 6 (CO) 16 jne. [0034] Mittesekkuv asendaja osutab asendajale, mis on seotud siin määratletud ühendi või kompleksiga, mis ei muuda nimetatud ühendit või kompleksi kasutuskõlbmatuks seoses konkreetse ühendi või kompleksi funktsionaalsuse või soovitud eesmärgiga, ning mis sobib kokku siin kirjeldatud reaktsiooniskeemidega. Selle valdkonna asjatundja võib selliseid asendajaid valida sõltuvalt konkreetsest reaktsioonietapist ja saavutatavast funktsioonist. Mittesekkuvate asendajate näidete hulka kuuluvad mittepiiravalt rühmad, nagu näiteks alküül-, halogeen-, tsüano-, nitro-, trifluorometüül-, trifluorometoksü-, -OR-, -SR-, -C(=O)R-, -CO 2 R-, arüül-, alküülarüül-, C 3-7 tsükloalküül-, -NRR' 2,-NRC(=O)R'-, -SO (q) R"-, -NRSO (q) R"-, -SO (q) R"-, -C(=O)NRR'-rühmad jms; ning alküülrühmad, mis on asendatud ühe kuni nelja (eelistatult 1 kuni 2) halogeen-, tsüano-, nitro-, trifluorometüül-, trifluorometoksü-, -OR-, - SR-, -C(=O)R-, -CO 2 R-, arüül-, alküülarüül-, C 3-7 tsükloalküül-, -NRR' 2 -, NR-C(=O)R'-, -SO (q) R"-, -NRSO (q) R"-, -SO (q) R"-, -C(=O)NRR'-rühmaga jms, milles R ja R' on vesinik, alküül-, bensüül- või arüülrühm, nagu on eespool määratletud, R" on alküül-, bensüül- ja arüülrühm, nagu on eespool määratletud, ja q on 1, 2 või 3. [003] Ortoformaadi derivaadid tähendab reagente, mis on tõhusad dioksolaanide valmistamisel külgnevatest dioolfragmentidest või imidasooltsüklite valmistamiseks külgnevatest dioolidest, mis asuvad näiteks,6-diaminopürimidiini derivaatidel. Mittepiiravate näidete hulka kuuluvad trietüülortoformaat, trimetüülortoformaat, triisopropüülortoformaat, dietoksümetüülatsetaat ja di-isopropüüloksümetüülatsetaat.
12 [0036] Oksüdeeriv aine või oksüdeeriv allikas osutab mistahes ühendile või kompleksile, mis on selles valdkonnas tuntud selle poolest, et nad avaldavad mõju molekulis asuva funktsionaalrühma teisendamisele madalamalt oksüdatsiooniastmelt kõrgemale oksüdatsioonitasemele. Näiteks võivad oksüdeerivate ainete hulka kuuluda mittepiiravalt m-cpba, vesinikperoksiid, AcOOH in AcOH, kaaliumperoksümonosulfaat, naatriuperiodaat, naatriumperkarbonaat, kaaliumpermaganaat, ruteeniumoksiid jms. Oksüdeerivaid aineid võib kasutada ühe või mitme lisaaine, nagu näiteks KF, KHCO 3, NEt 3, AcONa jms juuresolekul. Selle valdkonna asjatundjale on selge, et lisaaineid võib valida sõltuvalt konkreetsetest kasutatavatest oksüdeerivatest ainetest ja reaktsioonitingimustest. [0037] Perhape siin kasutatuna hõlmab mittepiiravalt magneesiummonoperoksüftalaati (MPPA), perbensoehapet ja peräädikhapet. [0038] Fenüül- hõlmab fenüültsükleid, mis on valikuliselt asendatud kuni nelja (eelistatult 0 kuni 2) mittesekkuva asendajaga, nagu on määratletud eespool. Kui terminit fenüül- on kasutatud mõnele muule terminile järgneva järelliitena, nagu näiteks alküülfenüül- või alkoksüfenüül-, siis tähendab see seda, et fenüülrühm on ühendatud teise, konkreetselt nimetatud rühma kahevalentse fragmendi kaudu. Seega hõlmab alküülfenüülrühm bensüül-, fenüületüül- jms rühmi. [0039] Kaitserühm hõlmab mittepiiravalt sellised rühmi, nagu on välja toodud näiteks Greene ja Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis viimases väljaandes. [0040] Redutseeriv reagent osutab mistahes ühendile või kompleksile, mis on selles valdkonnas tuntud selle poolest, et nad avaldavad mõju molekulis asuva funktsionaalrühma teisendamisele ühelt oksüdatsiooniastmelt madalamale oksüdatsioonitasemele. Redutseerivate reagentide näidete hulka kuuluvad mittepiiravalt NaBH4, LAH, liitiumborohüdriid, diisobutüülalumiiniumhüdriid, naatrium- bis(2- metoksüetoksüalumiinium)hüdriid jms. Terminiga redutseeriv reagent hõlmatakse ka eespool kirjeldatud hüdriidreagente.
13 11 [0041] Tugev mittenukleofiilne alus tähendab mittevesialust, mis ei käitu nukleofiilina, nagu näiteks naatrium- või kaalium-bistrimetüülsilüülamiid, liitiumdiisopropüülamiid, naatriumbitrimetüülsilüülamiid, kaalium-, liitium- või naatriumhüdriid. [0042] Tertsiaarne amiinalus tähendab trialkülamiini, nagu näiteks trietüülamiini, N,N- dimetüületüülamiini, diisopropüületüülamiini (Hunigi alus) või tetrametüleendiamiini (TMEDA) või lämmastikku sisaldavat heterotsüklit, nagu näiteks püridiini. [0043] Trimetüüli silüüliv reagent tähendab reagenti, mis on tõhus alkoholist trimetüülsilüüleetri valmistamisel. Mittepiiravate näidete hulka kuuluvad klorotrimetüülsilaan, trimetüülsilüül-trifluorometaansulfonaat jms. [0044] Lisaks tuleb siin esitatud valmistamismeetodite ja patendinõudluse puhul mõista, et reagendile osutades ainsuses kasutatud terminid, nagu näiteks alus, metallkatalüsaator, hüdroperoksiid jne kasutatakse tähenduses vähemalt üks ning need võivad vajadusel hõlmata üksikuid reagente või reagentide segusid. Näiteks reaktsioonietapp, mis hõlmab aluse kasutamist või näiteks hõlmab see alust, mis on valitud rühmast, kuhu kuuluvad kaaliumhüdroksiid, kaalium-tert-butoksiid, kaalium-tertpentoksiid, naatriumhüdroksiid, naatrium-tert-butoksiid, liitiumhüdroksiid, siis hõlmab see kaaliumhüdroksiidi kasutamist alusena või vajadusel kaaliumhüdroksiidi segude kasutamist koos ühe või mitme täiendava alusega, mis on välja toodud rühmas, millest saab valida. Selle valdkonna asjatundja oskab teha asjakohaseid valikuid, võttes arvesse reaktsioonietappe ja -tingimusi ning saavutatavat tulemust. Valmistamismeetodid [004] Ühendit entekaviir ja selle uudseid vahesaadusi saab valmistada alljärgnevates reaktsiooniskeemides kirjeldatud näidisprotsessidega. Näidis reagendid ja protseduurid nende reaktsioonide jaoks on esitatud alljärgnevalt või on neid kirjeldatud eespool. Lähteained on kaubanduslikult kättesaadavad või selle valdkonna asjatundja oskab neid hõlpsalt valmistada. Lahusteid, temperatuure, rõhkusid, soovitud rühmadega lähteaineid ja muid reaktsioonitingimusi oskab selle valdkonna asjatundja hõlpsalt valida.
14 MEETOD A 12 [0046] [0047] Leiutise meetod A kirjeldab estri valemiga 66 valmistamist, mis on vaheühend või algmaterjal entekaviiri 21 valmistamiseks. Estris valemiga 66, R on C 1 C 4 -alküül või bensüül, eelistatult metüül; R a on allüül, fenüül, C 1 C 6 -alküülfenüül või C 1 C 6 - alkoksüfenüül, eelistatavaimalt R a on fenüül, C 1 C 3 -alküülfenüül ja C 1 C 3 - alkoksüfenüül; ja R b on C 1 C 6 -alküül, eelistatult metüül. Ester võib valmistada mis tahes meetodil, mis annab estri kõrgel diastereomeerilisel ja enantiomeerisel puhtusel. Eelistatud protseduur on näidatud skeemis 1, milles naatriumtsüklopentadieniid 62 töödeldakse silüüliva reagendiga, nt R a (R b ) 2 SiY, milles Y on lahkuv rühm, nt fenüüldimetüülklorosilaan, milles R a on fenüül, R b on metüül ja Y on Cl. Reaktsiooni võib viia läbi lahustis, nagu MTBE ja/või THF. Saadud silaanfragment toimib kaitstud hüdroksürühmana, mille võib eemaldada hiljem sünteetilises meetodis. Silülatsioonireaktsiooni produkti võib valmistada seejärel kasutades 2+2- tsükloadditsioonireaktsiooni keteeniga, mis on genereeritud dikloroatsetüülkloriidist ja sobivast alusest (nt Et 3 N, NaOH, KOH, NaHCO 3, KHCO 3, Na 2 CO 3, K 2 CO 3, TBAH jms), et saada tsüklobutanoon valemiga 63. Tsüklobutanooni võib avada seejärel sobiva alusega (nt Et 3 N, NaOH, KOH, NaHCO 3, KHCO 3, Na 2 CO 3, K 2 CO 3, TBAH jms) ja saadud vaheühendi redutseerida sobiva redutseeriva agensiga, nt NaBH 4, et saada karboksüülhape valemiga 64.
15 13 [0048] Karboksüülhappe 64 enantiomeeride lahutamise võib teostada soola formeerumise abil kiraalsede amiinidega (CA-d) ja saadud diastereomeerilisede soolade eraldamise abil. Karboksüülhappe 64 valemiga diastereomeeriline ammooniumsoolade segu valmistatakse eelistatult, kasutades R,R-(-)-2-amino-1-(4-nitrofenüül)-1,3-propaandiooli. Selle ala asjatundja teab, et muid kiraalseid amiine võib kasutada et teostada karboksüülhappe valemiga 64 enantiomeeride lahutamist. Nende amiinide hulgas on näiteks (1R,2R)-()-1,2- difenüületüüleendiamiin, (R)-(-)-1-tsükloheksüületüülamiin, D-treo-2-amino-1-(4- nitrofenüül)-1,3-propaandiool, (1s,2S)-()-1,2-diaminotsükloheksaan, dehüdroabietüülamiin, (1R,2R)-1,2-diaminometüültsükloheksaan, tsinkonidiin ja tsinkoniin. [0049] Saadud diastereomeerilisede soolade eraldamine võib teostada mis tahes eraldamisprotseduuril, mis on teada selle ala asjatundjale, nagu kromatograafia või kristalliseerumine. Diastereomeeriliste soolade eraldamine võimaldab eelistatult kristalliseerumisega. Näiteks diastereomerikaalselt rikastatud ammooniumsool valemiga 6A (kus kasutatud kiraalne amiin on R,R-(-)-2-amino-1-(4-nitrofenüül)-1,3- propaandiool) võib isoleerida kristalliseerumise abil EtOH-st. Selle protseduuri abil isoleeritud ammooniumsoolal valemiga 6A võib olla keemiline puhtus 98% ja 98% de. Ammooniumsoola valemiga 6A konversioon estriks valemiga 66 (R on alküül) võib teostada kuumutamisega happelises lahuses, mis sisaldab alkoholi valemiga R-OH lahust, milles R on C 1 4- alküül või bensüül, nt MeOH, ja sobivat hapet, nagu väävelhape või p- tolueenmetaansulfoonhape, või HCl metüüleenkloriidis. Alternatiivselt ühendi 6A võib muundada vabaks happeks, mis allutatakse esterifikatsioonile alkoholiga, nt MeOH, PTSA juuresolekul, tagasivoolu tingimustel, et saada ühend 66.
16 MEETOD B 14 [000] Skeem 2 [001] Meetod leiutise B kirjeldab entekaviiri 21 valmistamist epoksiidi valemiga 72 seostamise kaudu asendatud guaniini derivaadiga, et valmistada karbotsükliline nukleosiid, ühend valemiga 73, mis valmistatakse seejärel ühendiks 21. Üks meetodi B teostusviis on näidatud skeemis 2. Selles meetodis eelistatud algmaterjal epoksiidi valemiga 72 jaoks on ester valemiga 66 (mis võib valmistada vastavalt skeemile 1). Ühend valemiga 66 võib epokseerida ja esterrühm võib redutseerida andma
17 tsüklopentaanepoksiid valemiga 72 kõrgel diastereomeerilisel puhtusel. Näiteks ühend valemiga 66 võib toimida algmaterjalina diastereoselektiivse epoksüdatsioonreaktsiooni jaoks. Ühes teostusviisis moodustatakse tsüklopentaanepoksiid valemiga 72 pärast epoksüdatsiooni ja redutseerimise etappidest vähemalt 96%-selt. Diastereoselektiivne epoksüdatsioon võimaldatakse homokiraalse viinhappediestri, hüdroperoksiidi ja metallikatalüüdiga, nagu siirdemetallkatalüüt. Eelistatult homokiraalne ester on DIPT, hüdroperoksiid on TBHP või CHP ja metallkatalüüt on titaan(iv)isopropoksiid. Eelistatult reaktsioon viiakse läbi inertses lahustis, nagu kuiv DCM või tolueen. Meetodid, mida on sobiv katalüütilisede epoksüdatsioonreaktsioonide võimaldamiseks, kirjeldatakse U.S. patentides Nr ; ; ja Pärast töötlemist toorprodukti võib viia otse sünteesis ilma edasise puhastamiseta. [002] Toorprodukt epoksüdatsioonreaktsioonist töödeldakse reagendi redutseerimisega, mis redutseerib selektiivselt esterrühma alkoholiks, nagu nt NaBH 4, LAH, liitiumborohüdriid, diisobutüülalumiiniumhüdriid, naatriumbis(2- metoksüetoksüalumiinium)hüdriid ja sarnane. Ühes reaktsiooni teostusviisis kasutatud redutseeriv agens on NaBH4 IPA-s. Redutseerimine annab tsüklopentaanepoksiidi valemiga 72. [003] Tsüklopentaanepoksiidi valemiga 72 võib seejärel kuumutada näiteks kuni umbes 80 C-ni puriinühendi valemiga 28 leelismetallsoolaga, nt liitiumsoolaga, milles X on Cl, I, või bensüüloksü (BnO), dipolaarses aprotoonses lahustis, nagu DMF, et valmistada ühend valemiga 73. Näiteks 2-amino-6-O-bensüüloksüpuriini liitiumsool valmistatakse töötlemisel alusega, nagu LiOH või LiH. See seostamisreaktsioon karbotsüklilise nukleosiidi valmistamiseks on siin kasulik, sest see annab kõrge N-9 kuni N-7 suhe (nt N- 9 :N-7 > :1), annab sobivad töötlemis- ja puhastamisprotseduurid ja annab kasulikud valemiga 73 ühendi saagised. Näiteks pärast töötlemist veega võib puriinühendi valemiga 28, milles X on BnO, ja tsüklopentaani epoksiidi valemiga 72 toorprodukt seostamisreaktsiooni puhastada lihtsa ümberkristalliseerumisega EtOAc-heksaanide lahusest, et saada ühend valemiga 73 6% saagisega. [004] Ühendi valemiga 73, milles X on BnO, võib seejärel muundada ühendiks valemiga 71, konverteerides vistsinaalse dioolfragmendi alkeeniks. Analoogselt võib ühend
18 16 valemiga 73, milles X on Cl või I, muundada ühendiks 92 vitsinaalse dioolfragmendi konverteerimisega alkeeniks. Ühes teostusviisis ühendi valemiga 73 vitsinaalne diool muundatakse alkeeniks, nagu ühendites 71 ja 92, kaheetapilese protseduuri abil. Esimeses etapis ühend valemiga 73 töödeldakse ortoformaatderivaatidega, nagu DEMA, DiPMA TiPOF, TEOF või TMOF, happe, nagu PPTT või TFA, juuresolekul. Reaktsioon viiakse läbi eelistatult inertses lahustis, nagu DCM, tolueen või tert-butüülmetüüleeter, toatemperatuuril piisaval ajal, et moodustada produkt, mis sisaldab dioksolaanide diastereomeerilist segu. Teises etapis dioksolaanide diastereomeeriline segu kuumutatakse äädikanhüdriidiga, eelistatult äädikhappe ja antioksüdandi, nt BHT, juuresolekul, et moodustada alkeen. Teostusviisides, milles X on BnO, toorprodukti töötlemisel äädikanhüdriidiga võib seejärel kuumutada happega, nagu vesilahuseline mineraalhape või vesilahuseline orgaaniline hape, nt HCl või MSA, et hüdrolüüsida 6-bensüüloksürühm (kui ka 2-N-atsetüülrühm, mis moodustas töötlemisel äädikanhüdriidiga), metüüleenühendi valemiga 71 saamiseks, või selle soola (nt MSA- või HCl-soolad). Vaheühendid valemiga 71 ja 92 võib isoleerida soolavormis töötlemisel happega, nagu HCl, MSA, (1S)-()--kampersulfoonhape, (R)-kloropropioonhape, N-[(R)-1-(1- naftüül)etüül]ftalaamhape, L-viinhape, dibensüül-l-viinhape, L-piimhape, (1R, 3S)- kamperhape, L-asparagiinhape, (S)-tsitronellhape jms. [00] Lõppühendi 21 valmistamise ühendist 71 võib seejärel teostada silaanfragmendi konverteerimisega hüdroksüfragmendiks. Konversiooni võib teostada silaaanfragmendi protodesilülatsiooni abil, mis järgnes oksüdatsioonile oksüdeeriva ainega, nagu näiteks vesinikperoksiid. Protodesilülatsioonetapi võib teostada reaktsioonil boortrifluoriidäädikhappekompleksiga või kasutades Bronstedi hapet, nagu TFA, MSA, FMSA, või tetrafluoroboorhapet inertses lahustis, nt DCM. Alternatiivselt võib protodesilülatsiooni teostada aluse või happega, nagu on kirjeldatud allpool skeemis 6. Debensülatsioonietapis, mille mõnedes teostusviisides võib moodustada protodesilüatsioonetapis (nt kasutades MSA või FMSA) saadakse protodesilüleeritud vaheühend valemiga 91.
19 17 [006] Seejärel võib protodesilüleeritud vaheühendi 91 oksüdeerida. Oksüdeerivad agens(sid) võivad olla valitud arvestades reagenti, mida on kasutatud protodesilülatsiooni teostamisel. Näiteks, kui kasutatakse boortrifluoriidäädikhapekompleksi, võib ühendi oksüdeerida vesinikperoksiidi ja KHCO 3 -ga, et saada sihtühend valemiga 21, ja kasutades Bronstedi hapet, võib ühendi 91 oksüdeerida vesinikperoksiidi, KHCO 3 ja KF-ga. Muud kasulikud happed ja oksüdeerivad agensid, on loetletud eespool. Alternatiivselt võib teostada silüülfragmenti konversiooni hüdroksürühmaks vastavalt allpool olevale skeemile 6 ja täiendavatel meetoditel, kasulikud meetodid silüülrühma muundamisel hüdroksürühmaks on kirjeldatud dokumentides Fleming, I. (Chemtracts-Organic Chemistry 1996, 9,1 64) ja Jones, G.R. Et al. (Tetrahedron, 1996, 2, ). Ühendit valemiga 21 võib lisaks puhastada näiteks ümberkristalliseerumisega veest ja/või vaikpuhastamise abil, mis on kirjeldatud allpool meetodis K. [007] Meetodi B alternatiivsetes teostusviisides, puriin 28, mis on sidestatud tsüklopentaanepoksiidiga 72, et saada ühend 73, on muu kui 2-amino-6- bensüüloksüpuriin, nagu 2-amino-6-kloropuriin või 2-amino-6-joodpuriin. Selles teostusviisis on ühend 73 töötlemisel ortoformaadi, happe jms muundatud ühendiks 92, mis protodesilülatsioonil ja oksüdatsioonil muundatakse ühendiks 93. Sellisel juhul, kui kasutatakse 2-amino-6-kloropuriini või 2-amino-6-joodpuriini, võib kasutada täiendavat töölemist vesilahuselise aluse või happega (eelistatult vesilahuseline alus), et muundada ühendi 93 halogeenrühm 6-oksofragmendiks. Näiteks vesilahuselist NaOH-lahust võib kasutada ühendi valemiga 93 muundamisel ühendiks valemiga 21.
20 MEETOD C 18 [008] [009] Estri valemiga 66 võib samuti muundada ühendiks valemiga 21 meetodi C protsesside abil. Üks meetodi teostusviis on näidatud skeemis 3. Erinevalt meetodile B tsüklopentaani epoksüdatsioonireaktsioon meetodis C teostatakse pärast estri fragmendi redutseerimist. Meetodis C estri valemiga 66 primaarne alkoholfragment (R= alküül) on kaitserühmaga, nagu MOP, töötlemisel 2-metoksüpropeeni ja katalüütilise happe, nagu PPTS, kogusega inertses lahustis, nagu tolueen, et saada ühend valemiga 74. Ühendi 74 karboksüülesterfragment võib redutseerida hüdriidireagendiga, mis on eelistatult punane- Al või LAH. Ühes teostusviisis ühendi 74 esterfragment redutseeritakse eelistatult pärast sobiva aluse, nagu tertsiaarne amiinalus, nt Et3N, lisamist samas reaktsiooninõus, et saada ühend valemiga 7. Teises teostusviisis ühendi 74 esterfragment redutseeritakse hüdriidreagendiga pärast töötlemist, et saada ühend 7. Saadud ühendi valemiga 7 alkoholfragment on esmalt kaitstud kaitserühmaga, mis on resistentne hüdrolüüsitingimustele, mida kasutatakse seejärel MOP-rühma eemaldamiseks. Näiteks valemiga 74 ühendi alkoholfragmenti võib töödelda alusega (nt KOtBu, KHMDS, NaH, faastransfeerkatalüüttingimused kasutades 0% NaOH) ja bensüülhaliidiga, (nt bensüülbromiid või bensüülkloriid) eelistatult lahustis, nagu tolueen või THF, et kaitsta alkoholfragment bensüüleetrina. Seejärel võib MOP-atsetaali hüdrolüüsida vesilahuselise
21 19 happe, nagu 1 N HCl, lisamisega, et saada allüülalkohol valemiga 76. Muud tuntud kaitserühmad võib leida kirjandusest, nagu Greene ja Wuts, tsiteeritud eespool ülddefinitsioonides. [0060] Allüülalkohol valemiga 76 toimib algmaterjalina diastereoselektiivses epoksüdatsiooni reaktsioonis, milles moodustub kõrge diaseteromeetrilise puhtusega produkt tsüklopentaanepoksiid valemiga 77. Näiteks võib epoksüdatsiooni teostada kasutades homokiraalset viinhappediestri, hüdroperoksiidi ja metallkatalüüti, nagu siirdemetallkatalüüt. Alternatiivselt võib diastereoselektiivset epoksüdatsiooni viia läbi perhappega, nagu MPPA, vastavalt skeemile 14 ja näitele 12. Eelistatult viiakse diastereoepoküdatsioon läbi homokiraalse estri DIPT, hüdroperoksiidi TBHP või CHP-ga ja metallkatalüüdiga Ti(O-iPr) 4 -ga. Reaktsioon teostatakse eelistatult inertses lahustis, nagu tolueen, metüleenkloriid jms. Ühes teostusviisis moodustub tsüklopentaanepoksiid valemiga 77 vähemalt 96%-liselt. [0061] Seejärel võib tsüklopentaanepoksiidi valemiga 77 panna reageerima (nt tõstetud temperatuuril, nt eelistatult umbes 80 C juures) puriinühendiga valemiga 28, milles X on Cl, I või BnO, leelismetallsoolaga dipolaarses aprotoonses lahustis, nagu DMF, et valmistada ühend valemiga 78. Eelistatult on puriinühend valemiga 28 2-amino-6- bensüüloksüpuriin. 2-amino-6-bensüüloksüpuriin on kaubanduslikult kättesaadav või võib valmistada 6-kloroguaniinist ja bensüülalkoholi naatriumsoolast (nt töötlemisel NaOH-ga bensüülalkoholis, tolueenis ja MeOH-s, või bensüülalkoholi naatriumsoolaga, bensüülalkoholi töötlemisel EtOH/vees). Leelismetallisool võib olla genereeritud in situ reaktsioonil 2-amino-6-O-bensüüloksüpuriiniga, näiteks LiH või LiOH-ga. Toorest ühendit valemiga 78, milles X on bensüüloksü, võib isoleerida ja puhastada. Näiteks võib toorest ühendit 78 isoleerida IPA ja vee lisamise abil, seejärel puhastada ümberkristalliseerumisega tuntud lahustite või lahustisegudega. [0062] Seejärel võib ühendi valemiga 78 muundada ühendiks valemiga 21 kasutades erinevaid reaktsioonisekventse, mis on analoogilised, mida kasutati muundada ühendiks valemiga 73 ühendiks valemiga 21 meetodis B, mis on lisaks kirjeldatud skeemides 4, ja 6 allpool.
22 MEETOD C(a) [0063] [0064] Skeem 4 kirjeldab meetodit ühendi 78A (ühend 78 milles X on OBn) konverteerimiseks ühendiks valemiga 21. Ühend 78A võib töödelda ortoformaadi derivaadiga, nagu DEMA, DIPMA, TMOF, TiPOF, TEOF jms, eelistatult inertses lahustis, nagu tolueen, DCM, MTBE jms, vastavalt skeemile 2 katalüütilise koguse happe, nagu TFA või PTSA, või happekatalüüdi, nagu PPTs jms, juuresolekul, et moodustada produkt, mis sisaldab dioksolaanide, nt ühendite 1 ja 3 diastereomeetrilist segu. Dioksolaanide 1 ja 3 diastereomeetrilinst segu võib kuumutada happelise anhüdriidiga eelistatult äädikhappe ja anti-oksüdandi, nagu BHT, juuresolekul, et moodustada alkeen valemiga. Seejärel võib toorprodukt kuumutada happega, nagu vesilahuseline HCl või MSA, sobivas lahustis, nagu MeOH ja vesi, hüdrolüüsida 6- bensüüloksü- ja N-atsetüülrühmad ja saadakse metüleenühend valemiga 79. Vaheühendit 79 võib isoleerida soolavormis töötlemisel hapetega, nagu HCl, MSA, (1S)-()-- kampersulfoonhape, (R)-kloropropioonhape, N-[(R)-1-(1-naftüül)etüül]ftalaamhape, L- viinhape, dibensüül-l-viinhape, L-piimhape, (1R, 3S)-kamperhape, L-asparagiinhape, (S)- tsitronellhape jms. Ühes teostusviisis vaheühend 79 või selle soolad puhastatakse lisaks
23 21 ümberkristalliseerumisega, nt vaheühend 79 või selle soolad töödeldakse NaOH-ga orgaanilises lahustis ja kristalliseeritakse enne järgmist etappi. [006] Lõppühendi 21 valmistamise ühendist 79 või selle sooladest võib seejärel teostada silaanfragmendi konverteerimisega hüdroksüfragmendiks. Konversiooni võib teostada silaanfragmendi protodesilülatsiooni reagendi abil, mis on valitud, et saada vaheühend 91, millele järgneb oksüdatsioon. Protodesilülatsioonetappi võib teostada reaktsioonil boortrifluoriid-äädikhappekompleksiga või kasutades Bronstedi hapet, nt MSA, metüüleenkloriid. Oksüdatsiooni võib läbi viia vastavalt skeemile 2 kasutades oksüdeerivaid agensse ja abiaineid, mida on valitud sobivalt, nt arvestades protodesilülatsiooni ja oksüdatsiooni jaoks kasutatud reagenti, nt Bronstedi happe korral võib kasutada vesinikperoksiidi KHCO 3 ja KF juuresolekul, et saada ühend 21. Ühendi 21 võib puhastada lisaks näiteks ümberkristalliseerumisega veest ja/või vaikpuhastamise abil, mida on kirjeldatud allpool meetodis K. MEETOD C(b) [0066] Skeem
24 22 [0067] Skeem kirjeldab alternatiivset meetodi ühendi 21 valmistamiseks, kus puriin 28 skeemil 3 on 2-amino-6-kloropuriin või 2-amino-6-joodpuriin selliselt, et seostamine tsüklopentaanepoksiidiga 77 annab ühendi 78B (ühend 78 milles X on Cl või I). Skeemis 4 ühendit 78B võib töödelda ortoformaadi derivaadiga, et moodustada produkt, mis sisaldab dioksolaanide 2 ja 4 diastereomeerilist segu, mida võib kuumutada äädikanhüdriidiga, eelistatult äädikhappe ja anti-oksüdandi, nt BHT, juuresolekul, et moodustada alkeen 6. Seejärel võib produkti 6 kuumutada happega, nagu HCl või MSA, vastavalt skeemile 4, et hüdrolüüsida atsüülrühm ja saada ühend 94 või selle soolad, mis säilitavad X rühma 6-positsioonis. Protodesilülatsioon, debensülatsioon ja oksüdatsioon vastavalt skeemile 4 annab vaheühendi 9. Ühendid 94 ja 9 võib isoleerida nende soolavormis töötlemisel happega(hapetega), nagu on eelnevalt kirjeldatud ühendi 79 jaoks. Seejärel võib ühendit 9 töödelda vesilahuselise aluse või happega (eelistatult vesilahuseline alus) muundada ühend 9 halogeenrühma 6-oksofragmentiks ühendiks 21. Teadaolevalt, meetodis C(b) võib kasutada täiendavat etappi ühendi 78 muundamisel ühendiks 21, võrreldes meetodiga C(a). MEETOD C(c) [0068] [0069] Skeemil 6 on kujutatud alternatiivne meetod ühendi 21 valmistamiseks ühendist valemiga 79, näidatud skeemil 4. Võrreldes skeemiga 4, kasutatakse selles skeemis erinevat alust või hapet, et teostada protodesilülatsioon, millele järgneb oksüdatsioon ja
25 23 debensüülatsioon, et muundada ühend 79 ühendiks 21. Ühend 79 töödeldakse alusega nagu hüdroksiid, nt NaOH või KOH, või alkoksiidiga, nagu KOtBu, polaarses aprotoonses lahustis, nagu DMF, DMSO või NMP, või tugeva happega, nagu TFA, ja kuumutatakse piisaval ajal ja temperatuuril saamaks vaheühendi 1. Seejärel võib ühendi 1 oksüdeerida vesinikperoksiidiga KHCO 3 ja KF juuresolekul lahustis, nagu MeOH, et saada vaheühend 114. Vaheühendi 114 võib debensüleerida töötlemisel Lewisi happega, nagu BCl 3, BBr 3 jms, või Bronstedi happega, nagu MSA, TFMSA jms, lahustis, nagu DCM, ja reaktsioonisegu võib neutraliseerida alusega, nagu NaOH, et saada ühend 21. Ühendi 21 võib lisaks puhastada ümberkristalliseerumisel veest ja/või vaikpuhastamise abil, nagu on kirjeldatud allpool. MEETOD D [0070]
26 24 [0071] Leiutise meetodis D muundatakse ester valemiga 66 (skeem 1) ühendiks valemiga 21, kasutades erinevaid sünteetilisi meetodeid. Meetodis D aminohüdroksüülitakse ester valemiga 66, et saada kiraalne oksasolidinoon valemiga 67. Pärast sünteetiliste etappide seeriat valmistatakse karbotsükliline pürrolidiinnukleosiid ühend valemiga 70. Karbotsüklilist pürrolidiinnukleosiidi võib edasi töödelda puriini sisaldavaks metüüleenühendiks valemiga 71, mis on muundatud järgnevalt ühendiks valemiga 21, näiteks oksüdatsiooniprotsessi abil, kirjeldatud meetodite B ja C lõppetappides. Üks meetodi D teostusviis on näidatud skeemis 7. [0072] Aminohüdroksülatsiooni tingimusi kasutatakse muundamaks estrit valemiga 66 oksasolidinooniks valemiga 67. Aminohüdroksülatsiooni protseduurid on analoogsed, nagu on kirjeldatud dokumendis Li, G.; Angert, H.; Sharpless, K.B. Angew. Chem. Int. Ed., (1996), Eelistatult aminohüdroksülatsiooni tingimused koosnevad töötlemist: reagendiga, mis on valmistatud metüülkarbamaadi töötlemisel tert-butüülhüpokloriti ja naatriumhüdroksiidi [nt MeOC(O)N(Cl)Na]; ja kaaliumosmaadiga inertses lahustis, nagu DCM. Alternatiivsed reagendid hõlmavad EtOC(O)N(Cl)Na ja BnOC(O)N(Cl)Na. Eelistatult kiraalne oksasolidinoon valemiga 67 moodustub vähemalt 96%-selt. [0073] Oksasolidinooni valemiga 67 primaarne alkoholfragmendi võib seejärel muundada jodiidiks. Näiteks ühes eelistatud protseduuris ühend valemiga 67 töödeldakse trifluorometaansulfoonanhüdriidi (Tf 2 O) tertsiaarse amiinialusega, nagu püridiin, juuresolekul ja järgnevalt töödeldakse jodiidsoolaga, nt liitiumjodiidiga. Saadud jodiid valemiga 68 võib seejärel muundada metüleenühendiks valemiga 69 kahe etapilise protseduuriga. Esimeses etapis jodiidi valemiga 68 töödeldakse tsinkpulbri ja äädikhappega. Saadud vaheühendi esterfragment võib seejärel redutseerida primaarseks alkoholiks teises etapis hüdriidreagendiga, nagu naatriumbis[2- metoksüetoksüalumiinium]hüdriid, et saada amiin valemiga 69. [0074] Amiin valemiga 69 reageerib järgnevalt asendatud kloropürrolidiiniga. Amiini võib kondenseerida näiteks 2-amino-6-kloro--nitro-4-(3H)-pürimidiriooniga tertsiaarse amiini aluse, mis on eelistatult trietüülamiin, juuresolekul tagasivoolutemperatuuril keedetud n- butanoolis, et saada pürrolidiinühend valemiga 70. Seejärel võib pürrolidiinühend valemiga 70 muundada puriiniderivaadiks kahe etapilise protseduuriga. Esimeses etapis
27 pürrolidiini nitrofragment redutseeritakse, näiteks naatriumditioniidiga, et saada triaminopürrolidiini vaheühend. Alternatiivsetel tingimustel redutseerivate agenside juuresolekul, mida saab edukalt redutseerida nitrorühmaga, sisaldavad NaBH 4 /THF, NaBH 4 -bicl 3, Sn/HCl, SnCl 2, Mg/(NH 4 ) 2 SO 4 /MeOH, CuBr-SMe 2, TiCl 2 (Cp) 2 /Sm, raud ja nikkel katalüseeritud protsesse. Teises etapis triaminopürrolidiini vaheühendi töötlemine sipelghappe, vesinikkloriidhappe ja ortoformaadi derivaadiga, nt trietüülortoformaadiga, võimaldab tsükliseerimist ja annab metüleenühendi valemiga 71. Metüleenühendi valemiga 71 võib muundada ühendiks valemiga 21 oksüdatsiooniprotseduuri abil, mida on kirjeldatud meetodite B ja C lõppetappides. MEETOD E [007]
28 26 [0076] Meetod E (ei ole patendinõudlusega hõlmatud) kasutab alternatiivset karbotsüklilist suhkrueellast, allüülalkoholi valemiga 16, et valmistada ühend valemiga 21. Meetod E on sarnane meetoditele B ja C, kuna kõik kolm meetodi kasutavad tsüklopentaanepoksiidi vaheühendeid, et teostada seostamisreaktsioon guaniineellasega. Esimeses meetodi E teostusviisis kaitserühm, mis kaitseb ühendi 16 sekundaarset tsüklopentaantsükli alkoholi, on bensüül/asendatud bensüüleeter, kuna teises teostusviisis silüüleeterkaitserühm (RcRd 2 Si) kaitseb sama sekundaarset alkoholi. (sellel juhul Rc on lineaarne või hargnenud C 1 C 4 -alküül või fenüül ja Rd on lineaarne või hargnenud C 1 C 3 -alküül). Eelistatud bensüüleetri kaitserühm on bensüüleeter, kuna eelistatud silüüleeter on tert-butüüldimetüülsilüüleeter. Nende kaitserühmade erinevus muutub identsete vaheühendite erinevate meetodite E teostusviiside jaoks. Teatud meetodi E teostusviisid on näidatud skeemis 8. [0077] Ühes meetodi E teostusviisis allüülalkohol valemiga 16 saadakse estri valemiga 7 redutseerimise kaudu. Ester valemiga 7, milles R ja R' nagu eespool defineeritud, võib olla saadud meetoditel E(a)-E(d), kirjeldatud allpool. Estri valemiga 7 võib redutseerida hüdriidreagentidega, mis selektiivselt efektil 1,2-redutseerimivad estri. Näiteks ühes teostusviisis, diisobutüülalumiiniumhüdriid redutseerib esterrühma ja annab allüülalkoholi valemiga 16. [0078] Seejärel võib allüülalkoholi valemiga 16 diastereoselektiivselt epokseerida. Näiteks epoksüdatsiooni võib teostada kasutades homokiraalset viinhappediestrit, hüdroperoksiidi ja metallkatalüüti, nagu siirdemetallkatalüüt, et saada tsüklopentaanepoksiid valemiga 17. Ühes teostusviisis homokiraalne diester on (-)-dietüültartraat [(-)-DET], hüdroperoksiid on TBHP või CHP ja metallkatalüüt on titaan(iv)isopropoksiid. Eelistatult viiakse reaktsioon läbi inertses lahustis, nagu DCM. [0079] Epoksiidi valemiga 17 võib sidestada järgnevalt puriinühendi valemiga 28, milles X on Cl, I või BnO, leelismetallsoolaga (nt liitium) dipolaarses aprotoonses lahustis, nagu DMF, et saada ühend valemiga 18. Eelistatult tsüklopentaanepoksiidi valemiga 17 seostamine on viiakse läbi 2-amino-6-bensüüloksüpuriini liitiumsoolaga. Ühend valemiga 18, milles X on bensüüloksü, võib puhastada kristalliseerumisega lahustitest, nagu
29 27 etüülatsetaat ja heksaanid. Tüüpiliselt seostamisetappi saagis pärast puhastamist on vähemalt 7%. [0080] Seejärel, ühendi valemiga 18 vitsinaalse dioolfragmendi võib muundada alkeeni fragmendiks. Näiteks dioolfragmendi võib muundada alkeeniks meetodil, mis on analoogne, nagu on kasutatud meetodites B ja C. Vastavalt sellele, ühes teostusviisis ühendi valemiga 18 võib töödelda ortoformaadi derivaadiga, nt trimetüülortoformaat, katalüütilise happe kogusega, nagu TFA või PTSA, või happekatalüüdi, nagu PPTS, juuresolekul. Saadud dioksolaanide segu (eelistatult toore seguna) kuumutatakse äädikanhüdriidi segu ja valikuliselt äädikhappega, et saada metüleenühend valemiga 19. Alternatiivselt võib selle reaktsiooni sooritada antioksüdandi, nagu BHT, juuresolekul, nagu on kirjeldatud eelnevalt. Meetodi E teise teostusviisi E korral (kus sekundaarne alkohol 18 on kaitstud silüüleeterrühmaga) silüüleeterkaitserühm hüdrolüüsitakse samaaegselt äädikanhüdriid/äädikhappe töötlemisetapi vältel (nt R' on H metüleenühendis valemiga 19). [0081] Meetodi E teostusviisides, milles X on OBn, võib 6-O-bensüüloksürühma hüdrolüüsida (kui ka iga 2-atsetamiidrühm, mis on moodustunud puriini 2-aminorühma atsetüülimisest äädikanhüdriidi töötlemisetapi vältel) kuumutades ühendi valemiga 19 vesilahuselise mineraalhappega, nagu 2 N HCl, et saada metüleenühend valemiga. Meetodi E teostusviisides, milles X on Cl või I, 6-halogeenrühm võib hüdrolüüsida töötmisel vesilahuselise happe või alusega (nt vesilahuseline hüdroksiidlahus). Järelejäänud tsüklopentaantsükli bensüüleetri kaitserühma eemaldamine töötlemisel boortrikloriidiga inertses lahustis, nt DCM, annab ühendi valemiga 21.
30 MEETOD E(a) 28 [0082] Skeem 9 [0083] Estri valemiga 7 võib valmistada meetodite abil, mis annavad mastaapse koguse enantiomeeriselt puhast estrit. Meetodis E(a) (ei ole patendinõudlusega hõlmatud) estri valemiga 7 võib valmistada dioolist valemiga 1, mis valmistatakse vastavalt protseduuridel, mis on kirjeldatud dokumentides J. Am. Chem. Soc. 1989, 346 ja J. Am. Chem. Soc. 1996, 926. Üks meetodi E(a) teostusviis on näidatud skeemis 9. [0084] Diooli valemiga 1 võib atsetüülida näiteks äädikanhüdriidi ja püridiiniga andmaks diatsetaadi valemiga 2. Ühe diatsetaadi prokiraalse atsetaatfunktsiooni selektiivne ensümaatiline hüdrolüüs annab enantiomeeriselt puhast monoatsetaadi valemiga 3. Kasutatud ensüüm on eelistatult hüdrolaas, nagu lipaas PS- bakterist Pseudomonas cepacia või pankreatiin. Eelistatult monoatsetaatprodukti valemiga 3 enantiomeerne liig on vähemalt 96%-line, eelistatavaimalt vähemalt 98%-line. Mõnedes teostusviisides ensüüm immobiliseeritakse, nt polüpropüleeni toel, et hõlbustada ensüümi taastumist ja reaktsiooni töötlemist. Reaktsioon viiakse läbi tüüpiliselt puhvri ja orgaanilise lahusti segus, milles puhvri/orgaanilise lahusti suhe on eelistatult umbes 3/1 kuni umbes /1, eelistatult umbes 9:1. Puhver on valitud nii, et puhvervahemik oleks efektiivne säilitamaks reaktsioonisegu ph vahemikus, mis on efektiivne, et abistada ensüümi katalüüsi, umbes ph=7 juures. Näiteks võib kasutada mm kaaliumfosfaatpuhvri. Ühes teostusviisis on orgaaniline lahusti tolueen.
31 29 [008] Monoatsetaat valemiga 3 võib olla sidestatud fenüülsulfonüülnitrometaanile, et saada ühend valemiga 4. Seostamine katalüseeritakse eelistatult palladium(0)katalüüdiga, nagu tetrakis(trifenüülfosfiin)palladium THF-s, tertsiaarse amiinalusega, nagu trietüülamiin. Ühendi valemiga 4 sekundaarne hüdroksüülrühm kaitstakse kasutades bensüülhaliidi ja mittenukleofiilset tugevat alust, nagu naatriumhüdriid, et saada dibensüülühend valemiga. Dibensüülühendi valemiga võib oksüdeerida, nagu kaaliumperoksümonosulfaad:tetrabutüülammooniumiga, eelistatult DCM ja MeOH lahustisegus. Vaheühendi karboksüülhappe võib esterifitseerida näiteks kuumutamisel otse alkoholiga (ROH), eelistatult MeOH, ja väävelhappega samas reaktsiooninõus, et saada ester valemiga 6. [0086] Kaksikside isomerisatsioon annab soovitava estri valemiga 7. Isomerisatsiooni võib teostada toore estri valemiga 6 kuumutamisel aluselistes tingimustes. Eelistatult aluselistes tingimustel kuumutades estrit naatriumalkoksiid/alkoholi seguga. Nagu on selle ala asjatundjatele teada, alkoksiidi ja alkoholi segu on valitud eelistatult nii, et estrifragmendi transesterifikatsioon isomerisatsiooni vältel on minimeeritud või kõrvaldatud. Näitena, kui metüülester on soovitalt ühend valemiga 7 (R=metüül), seejärel valitud aluselised tingimused isomerisatsioonil on eelistatult naatriummetoksiid/meoh. Estrit valemiga 7 võib puhastada ümberkristalliseerumisega lahustite segust, nagu heksaanid ja tert-butüülmetüüleeter.
32 MEETOD E(b) [0087] Skeem [0088] Meetodis E(b) (ei ole patendinõudlusega hõlmatud) ester valemiga 7 valmistatakse kasutades alternatiivseid sünteetilisi meetodeid. Üks meetodi E(b) teostusviis on näidatud skeemis. Diool valemiga 1 atsetüülitakse selektiivselt kasutades hüdrolaasi ensüümi, nagu lipaas PS- või pankreatiin, andes enantiomeeriselt rikastatud monoatsetaatühendi valemiga 13. Ensüüm võib jälle olla immobiliseeritud toel. Atsetüülimisreaktsiooni võib läbi viia orgaanilises lahustis, nagu heptaan:metüültert-butüüleetri segu. Eelistatult on produkti, monoatsetaat valemiga 13, enantiomeetriline liig vähemalt 96%-line, eelistatavaimalt vähemalt 98%-line. [0089] Monoatsetaadi valemiga 13 võib muundada alküülkarbonaadiks valemiga 14, milles R4 on eelistatult C 1 C 6 -alküül, bensüül, fenüül või fenüül, mis on asendatud C 1 C 6 -alküüliga, näiteks töötamisel aktiveeritud alküülkarboonhappederivaadiga, nagu metüülkloroformaat, dimetüülkarbonaat jms. Eelistatult konversioon teostatakse metüülkloroformaadi ja tertsiaarse amiinalusega, nt püridiin, inertses lahustis, mis on eelistatult DCM.
HAPE-ALUS TASAKAAL. Teema nr 2
PE-LUS TSL Teema nr Tugevad happed Tugevad happed on lahuses täielikult dissotiseerunud + sisaldus lahuses on võrdne happe analüütilise kontsentratsiooniga Nt NO Cl SO 4 (esimeses astmes) p a väärtused
Διαβάστε περισσότεραATSETÜÜL-CoA KARBOKSÜLAASI N 1 /N 2 -LAKTAAMINHIBIITORID TEHNIKAVALDKOND
1 ATSETÜÜL-CoA KARBOKSÜLAASI N 1 /N 2 -LAKTAAMINHIBIITORID TEHNIKAVALDKOND Käesolev leiutis käsitleb atsetüül-coa karboksülaasi(de) inhibiitoritena toimivaid asendatud pürasolospiroketooniühendeid ja nende
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1 KIRJELDUS
EE - EP 2 270 010 B1 KIRJELDUS [0001] Käesolev leiutis käsitleb pürrolobensodiasepiine (PBD-sid) ja eriti C2-asendatud ühendite sünteesil kasulikke pürrolobensodiasepiine. Leiutise taust [0002] Mõnedel
Διαβάστε περισσότεραRuumilise jõusüsteemi taandamine lihtsaimale kujule
Kodutöö nr.1 uumilise jõusüsteemi taandamine lihtsaimale kujule Ülesanne Taandada antud jõusüsteem lihtsaimale kujule. isttahuka (joonis 1.) mõõdud ning jõudude moodulid ja suunad on antud tabelis 1. D
Διαβάστε περισσότεραKeemia lahtise võistluse ülesannete lahendused Noorem rühm (9. ja 10. klass) 16. november a.
Keemia lahtise võistluse ülesannete lahendused oorem rühm (9. ja 0. klass) 6. november 2002. a.. ) 2a + 2 = a 2 2 2) 2a + a 2 2 = 2a 2 ) 2a + I 2 = 2aI 4) 2aI + Cl 2 = 2aCl + I 2 5) 2aCl = 2a + Cl 2 (sulatatud
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. Amino-asendatud etüülamino β 2 adrenergilise retseptori agonistid TEHNIKAVALDKOND
Amino-asendatud etüülamino β 2 adrenergilise retseptori agonistid TEHNIKAVALDKOND Leiutis käsitleb uudseid β 2 adrenergilise retseptori agoniste. Leiutis käsitleb ka ravimkoostisi, mis koosnevad taolistest
Διαβάστε περισσότερα2017/2018. õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru lahendused klass
2017/2018. õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru lahendused 11. 12. klass 18 g 1. a) N = 342 g/mol 6,022 1023 molekuli/mol = 3,2 10 22 molekuli b) 12 H 22 O 11 + 12O 2 = 12O 2 + 11H 2 O c) V = nrt p d) ΔH
Διαβάστε περισσότερα(ii)ee-ep2132. EE-EP Bl (!2)EESTIS KEHTIVA EUROOPA PATENDIKIRJELDUSE TOLGE 00 EESTIVABARIIK. (10) Regislreeringu number:
PQ 00 EESTIVABARIIK (ii)ee-ep2132 188Bl PATENDIAMET (1) Int. Cl. C07D 277/34 (06,01) (!2)EESTIS KEHTIVA EUROOPA PATENDIKIRJELDUSE TOLGE PATENDI () Regislreeringu number: E00621 (73) Patendiomanik: (11)
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1 KIRJELDUS
EE - EP 1 891 011 B1 KIRJELDUS LEIUTISE TAUST [0001] Leiutise eesmärgiks oli leida uudsed väärtuslike omadustega ühendid, eriti sellised ühendid, mida on võimalik kasutada ravimite valmistamiseks. [0002]
Διαβάστε περισσότεραEesti koolinoorte 43. keemiaolümpiaad
Eesti koolinoorte 4. keeiaolüpiaad Koolivooru ülesannete lahendused 9. klass. Võrdsetes tingiustes on kõikide gaaside ühe ooli ruuala ühesugune. Loetletud gaaside ühe aarruuala ass on järgine: a 2 + 6
Διαβάστε περισσότεραGeomeetrilised vektorid
Vektorid Geomeetrilised vektorid Skalaarideks nimetatakse suurusi, mida saab esitada ühe arvuga suuruse arvulise väärtusega. Skalaari iseloomuga suurusi nimetatakse skalaarseteks suurusteks. Skalaarse
Διαβάστε περισσότερα4.2.5 Täiustatud meetod tuletõkestusvõime määramiseks
4.2.5 Täiustatud meetod tuletõkestusvõime määramiseks 4.2.5.1 Ülevaade See täiustatud arvutusmeetod põhineb mahukate katsete tulemustel ja lõplike elementide meetodiga tehtud arvutustel [4.16], [4.17].
Διαβάστε περισσότερα2.2.1 Geomeetriline interpretatsioon
2.2. MAATRIKSI P X OMADUSED 19 2.2.1 Geomeetriline interpretatsioon Maatriksi X (dimensioonidega n k) veergude poolt moodustatav vektorruum (inglise k. column space) C(X) on defineeritud järgmiselt: Defineerides
Διαβάστε περισσότερα9. AM ja FM detektorid
1 9. AM ja FM detektorid IRO0070 Kõrgsageduslik signaalitöötlus Demodulaator Eraldab moduleeritud signaalist informatiivse osa. Konkreetne lahendus sõltub modulatsiooniviisist. Eristatakse Amplituuddetektoreid
Διαβάστε περισσότεραKäesolev leiutis käsitleb laktaami derivaate, nende valmistamise meetodeid, neid sisaldavaid ravimkoostiseid ja nende meditsiinilist kasutamist.
Beeta-laktaamid kesknärvisüsteemi häirete raviks Käesolev leiutis käsitleb laktaami derivaate, nende valmistamise meetodeid, neid sisaldavaid ravimkoostiseid ja nende meditsiinilist kasutamist. Neurokiniini
Διαβάστε περισσότερα( ) ( ) 2008/2009 õ.a. keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesannete lahendused 9. klass
008/009 õ.a. keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesannete lahendused 9. klass. a) ρ ( A ) = 5,5 ρ( ) ( A ) = ( A ) = 5,5 ( ) = 5,5 g/mol = 7g/mol ( A) = = A, kloor / V 5,5 / V m m r 7/ 5,5 b) X Fe, raud A, kloor
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. D-vitamiini retseptori modulaatorid SEOTUD PATENDITAOTLUSED
D-vitamiini retseptori modulaatorid SEOTUD PATENDITAOTLUSED Antud patendinõudlus taotleb prioriteetsust 3. Ameerika Ühendriikide koodeksi 119 (e) alusel ja patendi eeltaotlusest nr. 60/637,930 lähtudes,
Διαβάστε περισσότεραLokaalsed ekstreemumid
Lokaalsed ekstreemumid Öeldakse, et funktsioonil f (x) on punktis x lokaalne maksimum, kui leidub selline positiivne arv δ, et 0 < Δx < δ Δy 0. Öeldakse, et funktsioonil f (x) on punktis x lokaalne miinimum,
Διαβάστε περισσότεραEhitusmehaanika harjutus
Ehitusmehaanika harjutus Sõrestik 2. Mõjujooned /25 2 6 8 0 2 6 C 000 3 5 7 9 3 5 "" 00 x C 2 C 3 z Andres Lahe Mehaanikainstituut Tallinna Tehnikaülikool Tallinn 2007 See töö on litsentsi all Creative
Διαβάστε περισσότεραKompleksarvu algebraline kuju
Kompleksarvud p. 1/15 Kompleksarvud Kompleksarvu algebraline kuju Mati Väljas mati.valjas@ttu.ee Tallinna Tehnikaülikool Kompleksarvud p. 2/15 Hulk Hulk on kaasaegse matemaatika algmõiste, mida ei saa
Διαβάστε περισσότεραITI 0041 Loogika arvutiteaduses Sügis 2005 / Tarmo Uustalu Loeng 4 PREDIKAATLOOGIKA
PREDIKAATLOOGIKA Predikaatloogika on lauseloogika tugev laiendus. Predikaatloogikas saab nimetada asju ning rääkida nende omadustest. Väljendusvõimsuselt on predikaatloogika seega oluliselt peenekoelisem
Διαβάστε περισσότεραVektorid II. Analüütiline geomeetria 3D Modelleerimise ja visualiseerimise erialale
Vektorid II Analüütiline geomeetria 3D Modelleerimise ja visualiseerimise erialale Vektorid Vektorid on arvude järjestatud hulgad (s.t. iga komponendi väärtus ja positsioon hulgas on tähenduslikud) Vektori
Διαβάστε περισσότεραMATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED, ÜLESANDED LEA PALLAS VII OSA
MATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED, ÜLESANDED LEA PALLAS VII OSA SISUKORD 57 Joone uutuja Näited 8 58 Ülesanded uutuja võrrandi koostamisest 57 Joone uutuja Näited Funktsiooni tuletisel on
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. Uus püridasiinühend ja selle kasutamine TEHNIKA TASE
Uus püridasiinühend ja selle kasutamine TEHNIKA TASE C-hepatiidi viirus (HCV, hepatitis C virus) on ümbritsetud, üheahelaline, positiivse polaarsusega RNA viirus, mis kuulub Flaviviridae sugukonda. HCV
Διαβάστε περισσότεραFUNKTSIONAALSED RÜHMAD I osa. Kaido Viht
FUNKTSINAALSED ÜMAD I osa Kaido Viht Õppematerjal TÜ teaduskooli õpilastele Tartu 2018 aliid al : halorühm Alkohol, fenool ( = Ar) hüdroksüülrühm Eeter ' alkoksürühm, arüüloksürühm (' = Ar) Peroksiid,
Διαβάστε περισσότεραFunktsiooni diferentsiaal
Diferentsiaal Funktsiooni diferentsiaal Argumendi muut Δx ja sellele vastav funktsiooni y = f (x) muut kohal x Eeldusel, et f D(x), saame Δy = f (x + Δx) f (x). f (x) = ehk piisavalt väikese Δx korral
Διαβάστε περισσότερα2012/2013 õ.a keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 9. klass
2012/2013 õ.a keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 9. klass 1. Meie keha valgud koosnevad aminohapetest, Aminohape R- rühm mida ühendavad peptiidsidemed. Peptiidside Glütsiin -H tekib ühe aminohappe karboksüülrühma
Διαβάστε περισσότεραMORFOLIINI DERIVAADID KASUTAMISEKS DOPAMIINI AGONISTIDENA I TELJE SEKSUAALDÜSFUNKTSIOONI RAVIS
MORFOLIINI DERIVAADID KASUTAMISEKS DOPAMIINI AGONISTIDENA I TELJE SEKSUAALDÜSFUNKTSIOONI RAVIS Käesolev leiutis käsitleb dopamiini agonistide rühma, täpsemalt agonistide rühma, mis on D 3 -retseptorite
Διαβάστε περισσότερα2004/2005 õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 10. klass
2004/2005 õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 10. klass 1. Andresele anti analüüsiks kolm tahket metalli, millest kaks olid väliselt väga sarnased, kolmas oli pisut tuhmim. Andres leidis, et antud
Διαβάστε περισσότεραKontekstivabad keeled
Kontekstivabad keeled Teema 2.1 Jaan Penjam, email: jaan@cs.ioc.ee Rekursiooni- ja keerukusteooria: KV keeled 1 / 27 Loengu kava 1 Kontekstivabad grammatikad 2 Süntaksipuud 3 Chomsky normaalkuju Jaan Penjam,
Διαβάστε περισσότεραOrgaanilise keemia õpiku küsimuste vastused
rgaanilise keemia õpiku küsimuste vastused 8. KARBNÜÜLÜENDID (LK 15 16) II osa 1. Butaani ja propanooni (atsetooni) molekulid omavahel vesiniksidemeid ei moodusta, sellest nende madal keemistemperatuur.
Διαβάστε περισσότεραJätkusuutlikud isolatsioonilahendused. U-arvude koondtabel. VÄLISSEIN - COLUMBIA TÄISVALATUD ÕÕNESPLOKK 190 mm + SOOJUSTUS + KROHV
U-arvude koondtabel lk 1 lk 2 lk 3 lk 4 lk 5 lk 6 lk 7 lk 8 lk 9 lk 10 lk 11 lk 12 lk 13 lk 14 lk 15 lk 16 VÄLISSEIN - FIBO 3 CLASSIC 200 mm + SOOJUSTUS + KROHV VÄLISSEIN - AEROC CLASSIC 200 mm + SOOJUSTUS
Διαβάστε περισσότεραGraafiteooria üldmõisteid. Graaf G ( X, A ) Tippude hulk: X={ x 1, x 2,.., x n } Servade (kaarte) hulk: A={ a 1, a 2,.., a m } Orienteeritud graafid
Graafiteooria üldmõisteid Graaf G ( X, A ) Tippude hulk: X={ x 1, x 2,.., x n } Servade (kaarte) hulk: A={ a 1, a 2,.., a m } Orienteeritud graafid Orienteerimata graafid G(x i )={ x k < x i, x k > A}
Διαβάστε περισσότεραTÄIENDAVAID TEEMASID KOOLIKEEMIALE I
TARTU ÜLIKOOL TEADUSKOOL TÄIENDAVAID TEEMASID KOOLIKEEMIALE I LAHUSED Natalia Nekrassova Õppevahend TK õpilastele Tartu 008 LAHUSED Looduses ja tehnikas lahused omavad suurt tähtsust. Taimed omandavad
Διαβάστε περισσότεραKeemia lahtise võistluse ülesannete lahendused Noorem rühm (9. ja 10. klass) 15. november a.
. a) A mutant E.coli B β galaktosidaas C allolaktoos D laktoos b) N = 2 aatomit Keemia lahtise võistluse ülesannete lahendused Noorem rühm (9. ja 0. klass) 5. november 200. a. molekulis 6 prootonit + aatomit
Διαβάστε περισσότεραHAPNIKUTARBE INHIBEERIMISE TEST
HAPNIKUTABE INHIBEEIMISE TEST 1. LAHUSED JA KEMIKAALID 1.1 Üldised põhimõtted Lahuste valmistamiseks kasutada analüütiliselt puhtaid kemikaale. Kasutatav vesi peab olema destilleeritud või deioniseeritud
Διαβάστε περισσότεραKeemiliste elementide perioodilisustabel
Anorgaanilised ained Lihtained Liitained Metallid Mittemetallid Happed Alused Oksiidid Soolad (Na, Cu, Au) (O 2, Si, H 2 ) (HCl) (KOH) (Na 2 SO 4 ) Happelised oksiidid Aluselised oksiidid (SO 2, CO 2,
Διαβάστε περισσότεραKäesolev leiutis käsitleb Streptococcus pneumoniae ehk pneumokoki täiustatud vaktsiini.
EE EP1968631 B1 Vaktsiin LEIUTISE VALDKOND Käesolev leiutis käsitleb Streptococcus pneumoniae ehk pneumokoki täiustatud vaktsiini. TEHNIKA TASE 1 2 Alla kaheaastastel lastel ei teki immuunvastust enamikule
Διαβάστε περισσότεραHSM TT 1578 EST 6720 611 954 EE (04.08) RBLV 4682-00.1/G
HSM TT 1578 EST 682-00.1/G 6720 611 95 EE (0.08) RBLV Sisukord Sisukord Ohutustehnika alased nõuanded 3 Sümbolite selgitused 3 1. Seadme andmed 1. 1. Tarnekomplekt 1. 2. Tehnilised andmed 1. 3. Tarvikud
Διαβάστε περισσότεραKEEMIAÜLESANNETE LAHENDAMISE LAHTINE VÕISTLUS
KEEMIAÜLESANNETE LAHENDAMISE LAHTINE VÕISTLUS Nooem aste (9. ja 10. klass) Tallinn, Tatu, Kuessaae, Nava, Pänu, Kohtla-Jäve 11. novembe 2006 Ülesannete lahendused 1. a) M (E) = 40,08 / 0,876 = 10,2 letades,
Διαβάστε περισσότερα2001/2002 õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru ülesanded 8. klass
2001/2002 õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru ülesanded 8. klass 1. Justus von Liebig sündis 1803. aastal Saksamaal. Koolist visati ta paugutamise pärast välja, mille järel asus tööle apteekri abina. Kui
Διαβάστε περισσότεραHULGATEOORIA ELEMENTE
HULGATEOORIA ELEMENTE Teema 2.2. Hulga elementide loendamine Jaan Penjam, email: jaan@cs.ioc.ee Diskreetne Matemaatika II: Hulgateooria 1 / 31 Loengu kava 2 Hulga elementide loendamine Hulga võimsus Loenduvad
Διαβάστε περισσότεραMATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED LEA PALLAS XII OSA
MATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED LEA PALLAS XII OSA SISUKORD 8 MÄÄRAMATA INTEGRAAL 56 8 Algfunktsioon ja määramata integraal 56 8 Integraalide tabel 57 8 Määramata integraali omadusi 58
Διαβάστε περισσότεραCompress 6000 LW Bosch Compress LW C 35 C A ++ A + A B C D E F G. db kw kw /2013
55 C 35 C A A B C D E F G 50 11 12 11 11 10 11 db kw kw db 2015 811/2013 A A B C D E F G 2015 811/2013 Toote energiatarbe kirjeldus Järgmised toote andmed vastavad nõuetele, mis on esitatud direktiivi
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1 KIRJELDUS
EE - EP 2 030 981 B1 KIRJELDUS Leiutise ala [0001] See leiutis käsitleb ühendeid ja meetodeid ensüümi inhibeerimiseks. Täpsemalt käsitleb leiutis ensüümi inhibeerimisel põhinevaid ravimeetodeid. Leiutise
Διαβάστε περισσότεραPüridiini derivaadid ja nende kasutamine psüühiliste häirete raviks
Püridiini derivaadid ja nende kasutamine psüühiliste häirete raviks Käesolev leiutis seondub farmakoloogilise aktiivsusega uudsete lämmastikku sisaldavate bitsükliliste derivaatidega, protsessidega nende
Διαβάστε περισσότεραI. Keemiline termodünaamika. II. Keemiline kineetika ja tasakaal
I. Keemiline termdünaamika I. Keemiline termdünaamika 1. Arvutage etüüni tekke-entalpia ΔH f lähtudes ainete põlemisentalpiatest: ΔH c [C(gr)] = -394 kj/ml; ΔH c [H 2 (g)] = -286 kj/ml; ΔH c [C 2 H 2 (g)]
Διαβάστε περισσότεραChk1 inhibeerimiseks kasulikud heteroarüüluurea derivaadid
Chk1 inhibeerimiseks kasulikud heteroarüüluurea derivaadid TEHNIKAVALDKOND 5 Leiutis käsitleb ühendeid, mis on kasulikud selliste ensüümide inhibeerimisel, mis säilitavad ja parandavad geneetilise materjali
Διαβάστε περισσότεραPLASTSED DEFORMATSIOONID
PLAED DEFORMAIOONID Misese vlavustingimus (pinegte ruumis) () Dimensineerimisega saab kõrvaldada ainsa materjali parameetri. Purunemise (tugevuse) kriteeriumid:. Maksimaalse pinge kirteerium Laminaat puruneb
Διαβάστε περισσότερα2017/2018. õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesannete lahendused klass
217/218. õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesannete lahendused 11. 12. klass 1. a) Vee temperatuur ei muutu. (1) b) A gaasiline, B tahke, C vedel Kõik õiged (2), üks õige (1) c) ja d) Joone õige asukoht
Διαβάστε περισσότεραSÜSIVESINIKUD. Kaido Viht
SÜSIVSINIKUD Kaido Viht Õppematerjal TÜ teaduskooli õpilastele Tartu 2016 Süsivesinike struktuurid Käesolevas materjalis selgitame mõningaid süsivesinikele iseloomulikke reaktsioone. Süsivesinikud, nagu
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. Immunogeensed kompositsioonid
Immunogeensed kompositsioonid 2 Käesolev patenditaotlus on seotud immunogeensete kompositsioonide ja vaktsiinidega, mis sisaldavad Hib sahhariidi konjugaati ja vähemalt kaht täiendavat bakteriaalset sahhariid-konjugaati;
Διαβάστε περισσότερα3. Solvendiefektide mõju ainete omadustele ja keemilistele protsessidele. 3.1 Solvendiefektid happe-aluse protsessidele. Tasakaal ja kiirus
3. olvendiefektide mõju ainete omadustele ja keemilistele protsessidele Põhiallikas: Tasakaal ja kiirus Lahusti mõju tasakaalule ilmneb seeläbi, et erinevad lahustid solvateerivad erineva intensiivsusega
Διαβάστε περισσότερα=217 kj/mol (1) m Ühe mooli glükoosi sünteesil lihtainetest vabaneb footoneid: Δ H f, glükoos n (glükoos) =5,89 mol (1) E (footon)
KEEMIAÜLESANNETE LAHENDAMISE LAHTINE VÕISTLUS Vanem rühm (11. ja 12. klass) Kohtla-Järve, Kuressaare, Narva, Pärnu, Tallinn ja Tartu 6. oktoober 2018 1. a) 1 p iga õige ühendi eest. (4) b) Võrrandist ():
Διαβάστε περισσότεραOrgaanilise keemia õpiku küsimuste vastused
rgaanilise keemia õpiku küsimuste vastused 1. SÜSINIKU KEEMIA (LK 24) I osa 3. Tasapinnaline struktuurivalem Ruumiline struktuurivalem C C C C C C 4. a) b) c) 5. a) b) c) C C C C C C C C C C C C C C C
Διαβάστε περισσότεραSTM A ++ A + A B C D E F G A B C D E F G. kw kw /2013
Ι 47 d 11 11 10 kw kw kw d 2015 811/2013 Ι 2015 811/2013 Toote energiatarbe kirjeldus Järgmised toote andmed vastavad nõuetele, mis on esitatud direktiivi 2010/30/ täiendavates määrustes () nr 811/2013,
Διαβάστε περισσότεραETTEVALMISTUS KEEMIAOLÜMPIAADIKS II
ETTEVALMISTUS KEEMIALÜMPIAADIKS II ÜLESANDED VALEMITE MÄÄRAMISE KHTA III SÜSTEMAATILINE LÄHENEMINE LAHENDAMISELE Kõikvõimalikud lihtsustamised ja eeldused on eelkõige vajalikud aja säästmiseks Mõnikord
Διαβάστε περισσότεραb) Täpne arvutus (aktiivsete kontsentratsioonide kaudu) ph arvutused I tugevad happed ja alused
ph arvutused I tugevad happed ja alused Tugevad happed: HCl, HBr, HI, (NB! HF on nõrk hape) HNO 3, H 2SO 4, H 2SeO 4, HClO 4, HClO 3, HBrO 4, HBrO 3, HMnO 4, H 2MnO 4 Tugevad alused: NaOH, OH, LiOH, Ba(OH)
Διαβάστε περισσότεραgaas-tahke Lahustumisprotsess:
5. LAHUSED Lahus on kahest või enamast komponendist (lahustunud ained, lahusti) koosnev homogeenne süsteem. Ainete agregaatolekute baasil saab eristada järgmisi lahuseid: gaas-gaas gaas-vedelik gaas-tahke
Διαβάστε περισσότερα3. LOENDAMISE JA KOMBINATOORIKA ELEMENTE
3. LOENDAMISE JA KOMBINATOORIKA ELEMENTE 3.1. Loendamise põhireeglid Kombinatoorika on diskreetse matemaatika osa, mis uurib probleeme, kus on tegemist kas diskreetse hulga mingis mõttes eristatavate osahulkadega
Διαβάστε περισσότεραKirjeldab kuidas toimub programmide täitmine Tähendus spetsifitseeritakse olekuteisendussüsteemi abil Loomulik semantika
Operatsioonsemantika Kirjeldab kuidas toimub programmide täitmine Tähendus spetsifitseeritakse olekuteisendussüsteemi abil Loomulik semantika kirjeldab kuidas j~outakse l~oppolekusse Struktuurne semantika
Διαβάστε περισσότερα4-[2-(4-metüülfenüülsulfanüül)fenüül]piperidiini soolade vedelad koostised
4-[2-(4-metüülfenüülsulfanüül)fenüül]piperidiini soolade vedelad koostised TEHNIKAVALDKOND Selles leiutises käsitletakse vedelat ravimkoostist. TEHNIKA TASE Rahvusvahelises patenditaotluses (WO 03/029232)
Διαβάστε περισσότεραEcophon Line LED. Süsteemi info. Mõõdud, mm 1200x x x600 T24 Paksus (t) M329, M330, M331. Paigaldusjoonis M397 M397
Ecophon Line LED Ecophon Line on täisintegreeritud süvistatud valgusti. Kokkusobiv erinevate Focus-laesüsteemidega. Valgusti, mida sobib kasutada erinevates ruumides: avatud planeeringuga kontorites; vahekäigus
Διαβάστε περισσότερα2013/2014 õ.a keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 9. klass
2013/2014 õ.a keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 9. klass 1. Ained A on oksiidid. Tuntud metalli X võib saada vedelal kujul, kui süüdata segu, mis koosneb metalli Y ja musta oksiidi A pulbritest, kõrvalsaadusena
Διαβάστε περισσότεραKARBOKSÜÜLHAPPED. Karboksüülhapped on orgaanilised aineid, mis sisaldavad üht või mitut karboksüülrühma (-COOH). Üldvalem R-COOH või HOOC-R
KARBOKSÜÜLAPPED Karboksüülhapped on orgaanilised aineid, mis sisaldavad üht või mitut karboksüülrühma (-COO). Üldvalem R-COO või OOC-R Karboksüülhapete nimetused tuletatakse süsivesinike nimetustest ja
Διαβάστε περισσότεραORGAANILINE KEEMIA ANDRES TALVARI
ORGAANILINE KEEMIA ANDRES TALVARI Käesolev õppevahend on koostatud mitmete varem väljaantud kõrgkooli õpikute abil ja on mõeldud Sisekaitseakadeemia päästeteenistuse eriala üliõpilastele õppeaine RAKENDUSKEEMIA
Διαβάστε περισσότεραEnergiabilanss netoenergiavajadus
Energiabilanss netoenergiajadus 1/26 Eelmisel loengul soojuskadude arvutus (võimsus) φ + + + tot = φ φ φ juht v inf φ sv Energia = tunnivõimsuste summa kwh Netoenergiajadus (ruumis), energiakasutus (tehnosüsteemis)
Διαβάστε περισσότερα28. Sirgvoolu, solenoidi ja toroidi magnetinduktsiooni arvutamine koguvooluseaduse abil.
8. Sigvoolu, solenoidi j tooidi mgnetinduktsiooni vutmine koguvooluseduse il. See on vem vdtud, kuid mitte juhtme sees. Koguvooluseduse il on sed lihtne teh. Olgu lõpmt pikk juhe ingikujulise istlõikeg,
Διαβάστε περισσότεραS Me 2 OC S Me S S Me2OC S S COMe 2 Step 1 Step 5 b S COMe 2 Step 1' Me 2 OC S hv Base hv S S S S (3'S)-(M)-1 (3'S)-(P)-1' (3'R)-(P)-1 (3'R)-(M)-1' Clockwise Anticlockwise rotation Epimerization rotation
Διαβάστε περισσότερα,millest avaldub 21) 23)
II kursus TRIGONOMEETRIA * laia matemaatika teemad TRIGONOMEETRILISTE FUNKTSIOONIDE PÕHISEOSED: sin α s α sin α + s α,millest avaldu s α sin α sα tan α, * t α,millest järeldu * tα s α tα tan α + s α Ülesanne.
Διαβάστε περισσότεραPlaneedi Maa kaardistamine G O R. Planeedi Maa kõige lihtsamaks mudeliks on kera. Joon 1
laneedi Maa kaadistamine laneedi Maa kõige lihtsamaks mudeliks on kea. G Joon 1 Maapinna kaadistamine põhineb kea ümbeingjoontel, millest pikimat nimetatakse suuingjooneks. Need suuingjooned, mis läbivad
Διαβάστε περισσότεραAndmeanalüüs molekulaarbioloogias
Andmeanalüüs molekulaarbioloogias Praktikum 3 Kahe grupi keskväärtuste võrdlemine Studenti t-test 1 Hüpoteeside testimise peamised etapid 1. Püstitame ENNE UURINGU ALGUST uurimishüpoteesi ja nullhüpoteesi.
Διαβάστε περισσότεραEesti koolinoorte XLIX täppisteaduste olümpiaad
Eesti koolinoorte XLIX täppisteaduste olümpiaad MATEMAATIKA PIIRKONDLIK VOOR 26. jaanuaril 2002. a. Juhised lahenduste hindamiseks Lp. hindaja! 1. Juhime Teie tähelepanu sellele, et alljärgnevas on 7.
Διαβάστε περισσότεραEE-EP B1 TEHNIKAVALDKOND
TEHNIKAVALDKOND Käesolev leiutis käsitleb immunomoduleerivaid polünukleotiidide. See käsitleb ka leiutisekohaste polünukleotiidide manustamist immuunsusreaktsiooni moduleerimiseks. TEHNIKA TASE 1 2 Immuunsusreaktsiooni
Διαβάστε περισσότεραMatemaatiline analüüs I iseseisvad ülesanded
Matemaatiline analüüs I iseseisvad ülesanded. Leidke funktsiooni y = log( ) + + 5 määramispiirkond.. Leidke funktsiooni y = + arcsin 5 määramispiirkond.. Leidke funktsiooni y = sin + 6 määramispiirkond.
Διαβάστε περισσότεραEt mingit probleemi hästi uurida, katsuge enne alustamist sellest põhjalikult aru saada!
EESSÕNA Käesolev juhendmaterjal on abiks eelkõige harjutustundides ning laboratoorsete tööde tegemisel. Esimene peatükk sisaldab põhimõisteid ja mõningaid arvutamisjuhiseid, peatüki lõpus on valik anorgaanilise
Διαβάστε περισσότεραhttp://ekfe.chi.sch.gr ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ 2010 Πειράματα Χημείας Χημικές αντιδράσεις και ποιοτική ανάλυση ιόντων
http://ekfe.chi.sch.g 5 η - 6 η Συνάντηση ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ 010 Πειράματα Χημείας Χημικές αντιδράσεις και ποιοτική ανάλυση ιόντων Παρασκευή διαλύματος ορισμένης συγκέντρωσης αραίωση διαλυμάτων Παρασκευή και ιδιότητες
Διαβάστε περισσότεραN-arüülhüdrasiini derivaatide kasutamine põllukultuuridega mitteseotud kahjuritega võitlemiseks
N-arüülhüdrasiini derivaatide kasutamine põllukultuuridega mitteseotud kahjuritega võitlemiseks Käesolev leiutis käsitleb hüdrasiini derivaatide valemiga I: milles W on kloor või trifluorometüülrühm, X
Διαβάστε περισσότεραORGAANILINE KEEMIA. Lühikonspekt gümnaasiumile. Koostaja: Kert Martma
ORGAANILINE KEEMIA Lühikonspekt gümnaasiumile Koostaja: Kert Martma Tallinn 2005 2 Sisukord Sissejuhatus orgaanilisse keemiasse Alkaanid Halogeeniühendid Alkoholid Amiinid Küllastamata ühendid Areenid
Διαβάστε περισσότεραTMR praktikum. Teooria: Aatomituuma varjestatus
TMR praktikum Praktikum toimub 2-l praktikumipäeval ning koosneb kahest tööst. Tööde eesmärk on ühendite TMR spektrite interpreteerimine ning ainete identifitseerimine nii struktuurvalemi kui brutovalemi
Διαβάστε περισσότερα1.1 Η συγκέντρωση ιόντων ΟΗ - σε ένα υδατικό διάλυµα ΚΟΗ 10-7 Μ στους 25 ο C είναι α. 10-6 Μ β. 1,62.10-7 Μ γ. 10-7 Μ δ. 10-8 Μ Μονάδες 4 Ï.Å.Ö.Å.
1 Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΗ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ ΧΗΜΕΙΑ- ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ 1.1 Η συγκέντρωση ιόντων ΟΗ - σε ένα υδατικό διάλυµα ΚΟΗ 10-7 Μ στους 25 ο C είναι α. 10-6 Μ β. 1,62.10-7 Μ γ. 10-7 Μ δ. 10-8 Μ 1.2 Τι από τα παρακάτω
Διαβάστε περισσότεραORGAANILINE KEEMIA. Lühikonspekt gümnaasiumile. Koostaja: Kert Martma
ORGAANILINE KEEMIA Lühikonspekt gümnaasiumile Koostaja: Kert Martma Tallinn 2005 2 Suurem osa konspektis sisalduvast õppematerjalist põhineb gümnaasiumi orgaanilise keemia õpikul: Tuulmets, A. 2002. Orgaaniline
Διαβάστε περισσότεραMatemaatiline analüüs I iseseisvad ülesanded
Matemaatiline analüüs I iseseisvad ülesanded Leidke funktsiooni y = log( ) + + 5 määramispiirkond Leidke funktsiooni y = + arcsin 5 määramispiirkond Leidke funktsiooni y = sin + 6 määramispiirkond 4 Leidke
Διαβάστε περισσότεραEcophon Square 43 LED
Ecophon Square 43 LED Ecophon Square 43 on täisintegreeritud süvistatud valgusti, saadaval Dg, Ds, E ja Ez servaga toodetele. Loodud kokkusobima Akutex FT pinnakattega Ecophoni laeplaatidega. Valgusti,
Διαβάστε περισσότεραPARIMA VÕIMALIKU TEHNIKA (PVT) ALASED JÄRELDUSED SEOSES ORGAANILISTE KEMIKAALIDE SUUREMAHULISE TOOTMISEGA
ET Lisa PARIMA VÕIMALIKU TEHNIKA (PVT) ALASED JÄRELDUSED SEOSES ORGAANILISTE KEMIKAALIDE SUUREMAHULISE TOOTMISEGA KOHALDAMISALA Käesolevaid parima võimaliku tehnika (PVT) alaseid järeldusi kohaldatakse
Διαβάστε περισσότερα32. Rahvusvaheline keemiaolümpiaad
32. Rahvusvaheline keemiaolümpiaad Kopenhaagen Neljapäeval, 6. juulil 2000 TERIAVR TÄELEPANU! Kirjutage iga probleemi esimese lehe ülemisse nurka oma nimi ja kood. Sama probleemi järgnevatele lehtedele
Διαβάστε περισσότεραSissejuhatus. 44 th IChO Teoreetiline voor. Ametlikeesti keelne version.
Sissejuhatus Kirjutage oma nimi ja kood igale vihiku leheküljele. Teoreeiline voor koosneb 8 ülesandest ja perioodilisustabelist, kokku 49 leheküljel. Teoreetilise vooru lahendamiseks on aega 5 tundi.
Διαβάστε περισσότεραKOMBINATSIOONID, PERMUTATSIOOND JA BINOOMKORDAJAD
KOMBINATSIOONID, PERMUTATSIOOND JA BINOOMKORDAJAD Teema 3.1 (Õpiku peatükid 1 ja 3) Jaan Penjam, email: jaan@cs.ioc.ee Diskreetne Matemaatika II: Kombinatoorika 1 / 31 Loengu kava 1 Tähistusi 2 Kombinatoorsed
Διαβάστε περισσότεραORGAANILINE KEEMIA I osa
ORGAANILINE KEEMIA I osa (Pildiallikas: http://www.indigo.com/models/gphmodel/molymod-d-glucose.jpg ) 1. SISSEJUHATUS Orgaaniliseks keemiaks nimetatakse keemia haru, mis käsitleb orgaanilisi ühendeid ja
Διαβάστε περισσότεραTuletis ja diferentsiaal
Peatükk 3 Tuletis ja diferentsiaal 3.1 Tuletise ja diferentseeruva funktsiooni mõisted. Olgu antud funktsioon f ja kuulugu punkt a selle funktsiooni määramispiirkonda. Tuletis ja diferentseeruv funktsioon.
Διαβάστε περισσότεραKoduseid ülesandeid IMO 2017 Eesti võistkonna kandidaatidele vol 4 lahendused
Koduseid ülesandeid IMO 017 Eesti võistkonna kandidaatidele vol 4 lahendused 17. juuni 017 1. Olgu a,, c positiivsed reaalarvud, nii et ac = 1. Tõesta, et a 1 + 1 ) 1 + 1 ) c 1 + 1 ) 1. c a Lahendus. Kuna
Διαβάστε περισσότεραKehade soojendamisel või jahutamisel võib keha minna ühest agregaatolekust teise. Selliseid üleminekuid nimetatakse faasisiireteks.
KOOLIFÜÜSIKA: SOOJUS 3 (kaugõppele) 6. FAASISIIRDED Kehade sooendamisel või ahutamisel võib keha minna ühest agregaatolekust teise. Selliseid üleminekuid nimetatakse faasisiireteks. Sooendamisel vaaminev
Διαβάστε περισσότεραFenüülpürasooli derivaadid mittesteroidsete glükokortikoidretseptori ligandidena
enüülpürasooli derivaadid mittesteroidsete glükokortikoidretseptori ligandidena 2 30 Käesolev leiutis käsitleb mittesteroidseid glükokortikoidretseptorit siduvaid ühendeid ja nimetatud ühendeid sisaldavaid
Διαβάστε περισσότεραKeemia lahtise võistluse ülesannete lahendused Noorem rühm (9. ja 10. klass) 18. november a.
Keemia lahtise võistluse ülesannete lahendused oorem rühm (9. ja. klass) 8. november 2. a.. a) X C, vingugaas, Q Cl 2, Z CCl 2, fosgeen b) Z on õhust raskem, sest Q on õhust raskem, Z molekulmass on aga
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1 KIRJELDUS
EE - EP 1 622 452 B1 KIRJELDUS [0001] Leiutis käsitleb uusi toimeainete kombinatsioone, mis koosnevad ühest küljest tuntud heterotsüklilistest trifluorobutenüülidest ja teisest küljest tuntud insektitsiidsetest
Διαβάστε περισσότεραKeskkonnaefektidest superhapete ja superalusteni
Keskkonnaefektidest superhapete ja superalusteni Ilmar Koppel Tartu Ülikool Lihtne S 1 tüüpi solvolüüs K n (CH 3 ) 3 C-Cl: + (HOR) n (CH 3 ) 3 C-Cl: (HOR) n k 0 k 1 produktid produktid J.B. Conant,. Semjonov
Διαβάστε περισσότεραΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ. Άρα ο μέγιστος κβαντικός αριθμός του (n) που περιέχει ηλεκτρόνια είναι n = 3.
1 ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Δ ΤΑΞΗΣ ΕΣΠΕΡΙΝΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΔΕΥΤΕΡΑ 0 ΜΑΪΟΥ 016 - ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΧΗΜΕΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ (ΠΑΛΑΙΟ ΣΥΣΤΗΜΑ) ΘΕΜΑ Α Α1. β Α. α Α. γ Α. δ Α. δ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΘΕΜΑ Β Β1.α.
Διαβάστε περισσότερα..,..,.. ! " # $ % #! & %
..,..,.. - -, - 2008 378.146(075.8) -481.28 73 69 69.. - : /..,..,... : - -, 2008. 204. ISBN 5-98298-269-5. - -,, -.,,, -., -. - «- -»,. 378.146(075.8) -481.28 73 -,..,.. ISBN 5-98298-269-5..,..,.., 2008,
Διαβάστε περισσότεραEesti koolinoorte XLVIII täppisteaduste olümpiaadi
Eesti koolinoorte XLVIII täppisteaduste olümpiaadi lõppvoor MATEMAATIKAS Tartus, 9. märtsil 001. a. Lahendused ja vastused IX klass 1. Vastus: x = 171. Teisendame võrrandi kujule 111(4 + x) = 14 45 ning
Διαβάστε περισσότερα20. SIRGE VÕRRANDID. Joonis 20.1
κ ËÁÊ Â Ì Ë Æ Á 20. SIRGE VÕRRANDID Sirget me võime vaadelda kas tasandil E 2 või ruumis E 3. Sirget vaadelda sirgel E 1 ei oma mõtet, sest tegemist on ühe ja sama sirgega. Esialgu on meie käsitlus nii
Διαβάστε περισσότερα