Εργαστήριο Φαρµακολογίας Σχολή Επιστηµών Υγείας Ιατρική Σχολή Πανεπιστήµιο Ιωαννίνων. Συνοπτική Φαρµακολογία ΙΙ

Transcript

1 Εργαστήριο Φαρµακολογίας Σχολή Επιστηµών Υγείας Ιατρική Σχολή Πανεπιστήµιο Ιωαννίνων Συνοπτική Φαρµακολογία ΙΙ Κεφάλαιο Σελίδα Χηµειοθεραπεία των λοιµώξεων 2 Χηµειοθεραπεία νεοπλασµάτων 77 Φάρµακα ανοσοποιητικού

2 Μ. Μάλαµας ΧΗΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Εισαγωγή Όταν ένα µικρόβιο έλθει σε επαφή µε τον άνθρωπο το αποτέλεσµα εξαρτάται από τον αριθµό των µικροβίων και τη λοιµογόνο τους δύναµη και από την άµυνα του ανθρώπινου οργανισµού. Στον υγιή άνθρωπο ο µικροοργανισµός µπορεί να παρασιτεί στο δέρµα ή να εισέλθει στο πεπτικό και να πολλαπλασιασθεί (αποικίες) χωρίς να προκαλεί νόσο. Ανάλογα µε τον µικροοργανισµό ο ανθρώπινος οργανισµός µπορεί να αντιδράσει παράγοντας αντισώµατα. Σε αυτή τη τελευταία περίπτωση έχουµε λοίµωξη. Το αποτέλεσµα της λοίµωξης µπορεί να είναι: 1. ο πολλαπλασιασµός των µικροβίων και η εµφάνιση συµπτωµάτων τοπικών (π.χ. απόστηµα, εντόπιση στον οφθαλµό, στο δέρµα κ.λ.π.) ή γενικευµένων, οπότε έχουµε εµφανή ή κλινική λοίµωξη. Η εξέλιξη της εµφανούς λοίµωξης µπορεί να είναι δραµατική µε αποτέλεσµα αναπηρία ή θάνατο η µπορεί να είναι η ίαση (µε θεραπεία ή και χωρίς θεραπεία) και εκρίζωση του µικροβίου ή η παραµονή του στον οργανισµό χωρίς να προκαλεί συµπτώµατα (φορέας), ή 2. ο ανθρώπινος οργανισµός αντιδρά και καταστρέφει το µικρόβιο ή έστω το µικρόβιο επιβιώνει χωρίς να εξαπλωθεί στον οργανισµό, οπότε δεν υπάρχουν συµπτώµατα και η λοίµωξη είναι αφανής ή υποκλινική καθιστώντας τον άνθρωπο πάλι απλό φορέα (παροδικά ή µόνιµα) Τα δύο µέρη του ανοσολογικού συστήµατος είναι η κυτταρική ανοσία (Τ-λεµφοκύτταρα) και η χυµική ανοσία (Β- λεµφοκύτταρα). Τα Τ-λεµφοκύτταρα προέρχονται από το θύµο αδένα και τα Β-λεµφοκύτταρα από το µυελό των οστών. Άλλα κύτταρα που συµµετέχουν είναι τα µονοκύτταρα/µακροφάγα, τα δενδριτικά/ Langerhans κ.ά. Όταν τα Τ κύτταρα έλθουν σε επαφή µε ξένο αντιγόνο πολλαπλασιάζονται και διαφοροποιούνται σε µνηµονικά κύτταρα. Σε νέα επαφή µε το ίδιο αντιγόνο η απάντηση του ανοσολογικού συστήµατος είναι ταχεία εξουδετερώνοντας το παθογόνο µικροοργανισµό. Η κύρια λειτουργία των Β-λεµφοκυττάρων είναι η παραγωγή αντισωµάτων. Αυτό απαιτεί τη διαφοροποίηση τους σε πλασµατοκύτταρα, η οποία γίνεται µε τη βοήθεια λεµφοκινών που παράγονται από τα Τ-λεµφοκύτταρα. ιαταραχές της λειτουργίας των Β-κυττάρων οδηγούν σε µείωση της χυµικής ανοσίας. 2

3 ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΟ ΦΑΣΜΑ περιγράφει την αποτελεσµατικότητα ενός χηµειοθεραπευτικού φαρµάκου έναντι των διαφόρων παθογόνων µικροοργανισµών. ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΙΣΧΥΣ σηµαίνει τη δραστικότητα ενός φαρµάκου, σε σχέση µε τη δόση, εναντίον ενός συγκεκριµένου παθογόνου µικροοργανισµού ΜΙΚΡΟΒΙΟΣΤΑΤΙΚΗ ΡΑΣΗ σηµαίνει αναστολή του πολλαπλασιασµού των µικροβίων ΜΙΚΡΟΒΙΟΚΤΟΝΟΣ ΡΑΣΗ σηµαίνει την πλήρη καταστροφή των µικροβίων ΣΥΝΕΡΓΕΙΑ Αναφέρεται στο θετικό αντιµικροβιακό αποτέλεσµα του συνδυασµού δύο ή περισσοτέρων αντιµικροβιακών φαρµάκων. ιαχωρίζεται σε ΑΘΡΟΙΣΤΙΚΗ το τελικό αποτέλεσµα είναι όσο το άθροισµα της ενέργειας τους ΥΝΑΜΙΚΗ το τελικό αποτέλεσµα είναι µεγαλύτερο από ότι θα αναµενόταν από το άθροισµα της ενέργειας των δύο φαρµάκων ξεχωριστά ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΜΟΣ Αναφέρεται στο ανταγωνιστικό αντιµικροβιακό αποτέλεσµα, δηλαδή το ένα αντιµικροβιακό φάρµακο εµποδίζει τη δράση του άλλου. ΕΜΠΕΙΡΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Αναφέρεται στην εµπειρική χρήση αντιµικροβιακών φαρµάκων, όταν δεν γνωρίζουµε τον υπεύθυνο µικροοργανισµό σε µια λοίµωξη και δεν υπάρχει δυνατότητα εργαστηριακής ανίχνευσης του ή εν αναµονή των µικροβιολογικών εξετάσεων ανίχνευσης του µικροοργανισµού, για να µη χάνεται πολύτιµος χρόνος. Συχνά συµβαίνει κακή χρήση ή και κατάχρηση των αντιµικροβιακών φαρµάκων διότι ο γιατρός θέλει να καλύψει τον ασθενή από πιθανά αίτια, επειδή δεν είναι βέβαιος για τον υπεύθυνο µικροοργανισµό (π.χ. ιογενής βρογχίτιδα ή αµυγδαλίτιδα) ή ακόµη επειδή θέλει να συµπεριλάβει ευρύ φάσµα µικροβίων Επίσης 3

4 συχνά ο ασθενής πιέζει το γιατρό να του δώσει αντιβιοτικό επειδή θέλει να είναι σίγουρος και ακόµη επειδή η επίσκεψη στο ιατρείο συνδέεται από τον ασθενή µε τη χορήγηση κάποιου φαρµάκου. ΧΗΜΕΙΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗ Απαιτείται συχνά για τους παρακάτω λόγους: ΠΡΟΛΗΨΗ ΜΟΛΥΝΣΗΣ ΑΠΟ ΕΞΩΓΕΝΕΣ ΠΑΘΟΓΟΝΟ ΜΙΚΡΟΒΙΟ (π.χ. η προφύλαξη ατόµων που µεταβαίνουν σε περιοχές που ενδηµεί ελονοσία, η στενή επαφή µε πάσχοντες από µηνιγγιτιδοκοκκική µηνιγγίτιδα ή φυµατίωση κ.ά.). ΠΡΟΛΗΨΗ ΜΟΛΥΝΣΗΣ ΠΕΡΙΟΧΗΣ ΣΤΕΙΡΑΣ ΜΙΚΡΟΒΙΩΝ ΑΠΟ ΜΙΚΡΟΒΙΑ ΑΛΛΗΣ ΠΕΡΙΟΧΗΣ Τέτοιες καταστάσεις απαντώνται συνήθως σε άτοµα µε ουδετεροπενία, παιδιά µε επαναλαµβανόµενη µέση ωτίτιδα, γυναίκες µε συχνές ουρολοιµώξεις ΠΡΟΛΗΨΗ ΝΟΣΟΥ ΑΠΟ Η Η ΕΓΚΑΤΑΣΤΗΜΕΝΟ ΜΙΚΡΟΒΙΟ Παράδειγµα, ύποπτη σεξουαλική επαφή για πρόληψη ανάπτυξης γονοκοκκικής ουρηθρίτιδας ή και σύφιλης. ΑΙΤΙΑ ΑΠΟΤΥΧΙΑΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ Τα συνηθέστερα αίτια αποτυχίας κάποιας αντιµικροβιακής θεραπείας είναι: Λανθασµένη κλινική ή µικροβιολογική διάγνωση. Μικρή θεραπευτική δόση ή ανεπαρκής διάρκεια θεραπείας. Όταν το παθογόνο αίτιο είναι περιχαρακωµένο σε κάποια απροσπέλαστη εστία. Όταν η λοίµωξη οφείλεται σε µικροοργανισµούς που είναι ανθεκτικοί, ή ανέπτυξαν αντίσταση κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Όταν η χορήγηση των αντιµικροβιακών οδηγεί σε κάποια επιλοίµωξη, από την ανεξέλεγκτη και υπερβολική ανάπτυξη ενός ή περισσοτέρων ανθεκτικών µικροοργανισµών στα χορηγηθέντα αντιµικροβιακά. Όταν ο οργανισµός του ασθενούς δεν διαθέτει ικανά αποθέµατα φυσικής άµυνας. Όταν το φάρµακο διακόπτεται λόγω παρενεργειών (συνήθως κάποια τοξική αντίδραση υπερευαισθησίας ιδιοσυγκρασιακή ή αλλεργική). 4

5 ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ Ιδιαίτερα ανησυχητικό φαινόµενο είναι η ανάπτυξη αντίστασης του Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae και Mycobacterium tuberculosis σε πολλά αντιµικροβιακά ή συνδυασµούς των. Η αντίσταση του Enterococcus στη Βανκοµυκίνη σε ΜΕΘ από 0.4% το 1989 ανήλθε σε 13.6% το Της σαλµονέλας σε τετρακυκλίνη >20%, αµπικιλίνη >12%, και λιγότερο, <5%, σε γενταµικίνη και χλωραµφαινικόλη και 1% σε συνδυασµό τριµεθοπρίµης - σουλφαµεθοξαζόλης. Ευρέος φάσµατος β-λακταµάσες (ESBLs, Extended Spectrum β-lactamases, π.χ. ανάπτυξη ανθεκτικών στελεχών Klebsiella pneumoniae στην κεφταδιζίµη. Η αλόγιστη χρήση ενός αντιβιοτικού (όπως παλαιότερα η κατάχρηση των τετρακυκλινών) καθώς και η ανεπαρκής αντιµικροβιακή αγωγή, σε δοσολογία ή διάρκεια, οδηγεί σε ανάπτυξη ανθεκτικών µικροβιακών στελεχών. H "σµίκρυνση" των αποστάσεων µεταξύ αποµεµακρυσµένων χωρών (αεροπορικά ταξίδια, µαζικός τουρισµός) Παραδείγµατα, η γονοκοκκική ουρηθρίτιδα και η φυµατίωση κ.ά. Ο Παγκόσµιος Οργανισµός Υγείας (WHO) αναπτύσσει ένα πρόγραµµα στρατηγικής αντιµετώπισης που στηρίζεται στη συνεργασία Κέντρων σε όλο το κόσµο και περιλαµβάνει πρόληψη και έλεγχο των λοιµώξεων (τρόπος ζωής, εµβολιασµοί, καταπολέµηση ζωονόσων, παρασιτώσεων, ιογενών λοιµώξεων ανάπτυξη σύγχρονων εργαστηρίων για διάγνωση και έρευνα κ.ά.) Τα µικρόβια αποκτούν αντίσταση στα αντιβιοτικά µε δυο τρόπους: α. αυτόµατη µετάλλαξη β. κληρονοµούµενες γενετικές πληροφορίες µε τη µορφή πλασµιδίων αντίστασης. Οι µηχανισµοί της µικροβιακής αντίστασης περιλαµβάνουν α. τη µεταβολή της δοµής των σηµείων που δρουν τα χηµειοθεραπευτικά φάρµακα (όπως ερυθροµυκίνη, ριφαµπικίνη ), β. την παρεµπόδιση της µεταφοράς του φαρµάκου στο σηµείο δράσης (όπως τετρακυκλίνες) γ. την παράκαµψη µεταβολικής οδού (όπως σουλφοναµίδες) και δ. την ενζυµική αντίσταση (ικανότητα σύνθεσης β-λακταµάσης ή κεφαλοσπορινάσης, που διασπούν τις πενικιλλίνες και τις κεφαλοσπορίνες, ένζυµα που διασπούν χλωραµφαινικόλη, αµινογλυκοσίδες κ.ά.). ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΡΑΣΗΣ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΩΝ 1. ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΤΗΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΤΟΥ ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΟΥ ΤΟΙΧΩΜΑΤΟΣ Το τοίχωµα των Gram+, περιέχει πεπτιδογλυκάνη, η οποία αποτελείται από αλυσίδες εναλλασσόµενων µορίων Ν-ακετυλο-γλυκοζαµίνης (NAG) και του παραγώγου της Ν-ακετυλο-µουραµικού οξέος (NAM). Οι αλυσίδες αυτές είναι ενωµένες µε πεπτιδικό δεσµό. Το ΝΑΜ συνδέεται µε ένα πενταπεπτίδιο στο οποίο προστίθεται αργότερα µία πενταγλυκίνη. Το ένζυµο τρανσπεπτιδάση ενώνει την πενταγλυκίνη ενός µορίου ΝΑΜ στη D-αλανίνη του 5

6 πενταπεπτίδιου, ενός άλλου µορίου ΝΑΜ. Συνοπτικά τα στάδια σύνθεσης του εξωτερικού τοιχώµατος είναι: 1. Φωσφοενολοπυρουβικό + Ν-ακετυλογλυκοζαµίνη (NAG) ΝΑΜ 1α. l-αλανίνη (ρακεµάση) d-αλανίνη (συνθετάση) d-αλανινο-d-αλανίνη 2. ΝΑΜ +αµινοξέα+ d-αλανίνο-d-αλανίνη ΝΑΜ-πενταπεπτίδιο 3. ΝΑΜ-πενταπεπτίδιο + NAG --(φορέας)-,συνθετάση πεπτιδογλυκάνη 4. ιασταυρούµενος δεσµός πεπτιδογλυκάνης (ένζυµο τρανσπεπτιδάση) Οι β-λακτάµες αναστέλλουν τη δράση του ενζύµου τρανσπεπτιδάση (στάδιο 4) και επίσης συνδέονται µε ένα αριθµό πρωτεϊνών που ονοµάζονται πενικιλινοσυνδεόµενες πρωτεΐνες (PBP) 1A, 2B κ.ά., ο αριθµός των οποίων ποικίλλει µεταξύ των µικροβίων, και είναι απαραίτητες για την σύνθεση του µικροβιακού τοιχώµατος. Η φωσφοµυκίνη αναστέλλει τον σχηµατισµό του Ν-ακετυλο-µουραµικού οξέος (στάδιο 1). Η d-κυκλοσερίνη αναστέλλει τη µετατροπή της l-αλανίνης σε d-αλανίνη και την σύνδεση των δυο µορίων προς σχηµατισµό d-αλανινο-d-αλανίνης στο πενταπεπτίδιο (στάδιο 1α). Η βανκοµυκίνη αναστέλλει τον πολυµερισµό της πεπτιδογλυκάνης (στάδιο 3). 2. ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΜΕΜΒΡΑΝΗ Η δράση ασκείται στη πλασµατική µεµβράνη καταστρέφοντας τη δοµική της υφή. Η πολυµυξίνη Β καταστρέφει τη µεµβράνη, επειδή συνδέεται στα αρνητικά φορτισµένα λιπίδια της κυτταρικής µεµβράνης. Τα αντιµυκητικά φάρµακα συνδέονται στην εργοστερόλη, την κύρια στερόλη της µεµβράνης των µυκήτων και δηµιουργούν πόρους µέσω των οποίων το περιεχόµενο του κυττάρου εκχέεται στο περιβάλλον ή εµποδίζουν το σχηµατισµό εργοστερόλης µε αποτέλεσµα την αλλοίωση της πλασµατικής µεµβράνης. 3. ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΟΣΥΝΘΕΣΗΣ Τα περισσότερα αντιµικροβιακά που δρουν µε αυτόν το µηχανισµό ασκούν την ενέργειά τους σε επίπεδο ριβοσωµατίων και t-rna. Για παράδειγµα η χλωραµφαινικόλη αναστέλλει το ένζυµο πεπτιδυλική 6

7 τρανσφεράση και συνδέεται µε την υποµονάδα 50S. Η ερυθροµυκίνη συνδέεται µε την υποµονάδα 50S και προκαλεί πρόωρη αποσύνδεση του peptidyl-trna από το ριβόσωµα. Οι αµινογλυκοσίδες αναστέλλουν την 30S υποµονάδα των µικροβιακών ριβοσωµατίων. 4. ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΤΗΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΤΩΝ ΠΥΡΗΝΙΚΩΝ ΟΞΕΩΝ Στην κατηγορία αυτήν ανήκουν τα ιοστατικά ιδοξουριδίνη, κυταραβίνη, ακυκλοβίρη, τα αντιµικροβιακά κινολόνες, νοβοβιοκίνη, ριφαµπικίνη κ.ά. Οι σουλφοναµίδες και η τριµεθοπρίµη επιδρούν έµµεσα στη βιοσύνθεση των πουρινών και πυριµιδινών αναστέλλοντας τη σύνθεση του φυλλικού οξέος που είναι απαραίτητο για τη σύνθεση πυρηνικών οξέων. ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΑ ΤΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Αντιµικροβιακά, Αντιµυκητικά, Ιοστατικά, Αντιπρωτοζωϊκά, Ανθελµινθικά ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ ΠΕΝΙΚΙΛΙΝΕΣ Ανήκουν στις β-λακτάµες. Στις πενικιλλίνες περιλαµβάνονται φυσικά και ηµισυνθετικά αντιβιοτικά τα οποία περιέχουν 6-αµινο-πενικιλανικό οξύ. Είναι µικροβιοκτόνα και ο µηχανισµός δράσης είναι η αναστολή του µικροβιακού τοιχώµατος. Συγκεκριµένα αναστέλλουν τη δράση του ενζύµου τρανσπεπτιδάση (στάδιο 4 σύνθεσης βακτηριακού τοιχώµατος) και επίσης συνδέονται µε ένα αριθµό πρωτεϊνών που ονοµάζονται πενικιλινο-συνδεόµενες πρωτεΐνες (PBP) 1A, 2B κ.ά Μικροβιακή αντίσταση. Πολλά µικρόβια παράγουν ένζυµα που υδρολύουν το δακτύλιο της β-λακτάµης, και ονοµάζονται β-λακταµάσες. Η αντίσταση µέσω παραγωγής ενζύµων γίνεται κυρίως µε πλασµίδια ή παράγοντες RT (Resistanse Transfer Factors) που µεταφέρουν το γενετικό κώδικα για β-λακταµάσες. Η ευαισθησία στις β-λακταµάσες των πενικιλλινών δεν είναι ίδια για όλες τις πενικιλλίνες., δηλαδή άλλες πενικιλλίνες αδρανοποιούνται ευκολότερα και άλλες είναι περισσότερο ανθεκτικές. Οι πενικιλλίνες είναι δυνατόν να διαχωριστούν σε 1. Φυσικές, 2. Ευρέος 7

8 φάσµατος, 3. Ανθεκτικές στην Πενικιλλινάσηκαι 4. Αντιψευδοµοναδικές. 1. ΦΥΣΙΚΕΣ ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ Ανεπιθύµητες ενέργειες Η σηµαντικότερη είναι η υπερευαισθησία που εµφανίζεται σε ποσοστό 1-10% και εκδηλώνεται µε κνησµώδες εξάνθηµα (ήπιες περιπτώσεις) ή και αγγειονευρωτικό οίδηµα, λαρυγγόσπασµo, βρογχόσπασµο, και σπανιότερα µε πολύµορφο ερύθηµα ή σύνδροµο Stevens-Johnson ή και αποφολιδωτική δερµατίτιδα. Σπάνια παρενέργεια αποτελεί η εγκεφαλοπάθεια από νευρική διέγερση ερεθισµό, λόγω υπερβολικά υψηλών δόσεων σε ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία και µπορεί να εκδηλωθεί µε εµφάνιση σπασµών. Εγκεφαλοπάθεια µπορεί να προκληθεί και από την ενδορραχιαία χορήγηση πενικιλλίνης, που γι αυτό τον λόγο αντενδείκνυται. πενικιλλίνη G πενικιλλίνη V προκαϊνική πενικιλλίνη βενζαθινική πενικιλλίνη Αντιµικροβιακό φάσµα ραστική εναντίον διαφόρων κόκκων (πνευµονιόκοκκος, γονόκοκκος, στρεπτόκοκκοι, µηνιγγιτιδόκοκκος), αλλά και εναντίον του άνθρακα, της διφθέριας, της λεπτόσπειρας, του τέτανου, της αεριογόνου γάγγραινας, και της µπορέλλιας (νόσος Lyme). Η πενικιλλίνη V για ήπιες λοιµώξεις. εν πρέπει να χορηγείται σε µηνιγγιτιδοκοκκικές ή γονοκοκκικές λοιµώξεις Είναι φάρµακο εκλογής για την θεραπεία της σύφιλης αν και άλλοι προτιµούν την βενζαθινική πενικιλλίνη. Για προφύλαξη από ρευµατικό πυρετό και την θεραπεία της σύφιλης. Φαρµακοκινητική Απορροφώνται καλά µετά per os χορήγηση εκτός από την πενικιλλίνη G και συνδέονται σε διαφορετικό βαθµό µε τις πρωτεΐνες. Μέγιστη συγκέντρωση πλάσµατος επιτυγχάνεται περίπου σε 1 ώρα. Κατανέµονται σε όλο τον οργανισµό αλλά δεν περνούν τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό εκτός αν φλεγµαίνουν οι µήνιγγες. Απεκκρίνονται στα ούρα σε θεραπευτικές πυκνότητες µε νεφρική διήθηση και σωληναριακή απέκκριση. Ο Τ/2 είναι για τις περισσότερες πενικιλλίνες γύρω στη 1,5 ώρα. Χορηγείται µόνο ενδοµυϊκά. Απορροφάται αργά από το σηµείο της ένεσης και διατηρεί θεραπευτικά επίπεδα για ευαίσθητους µικροοργανισµούς για περισσότερο από 12 ώρες. Παρατεταµένης δράσης. Χορηγείται ενδοµυϊκά Μια άλλη παρενέργεια µε την ενέσιµη πενικιλλίνη είναι η υπερφόρτωση όγκου λόγω συσσώρευσης νατρίου (ιδιαίτερα σε ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία), καθώς τα περισσότερα ενέσιµα σκευάσµατα πενικιλλίνης περιέχουν υψηλές συγκεντρώσεις νατρίου. Επίσης κολίτιδα από αντιβιοτικά, ηλεκτρολυτικές 8

9 διαταραχές και αιµατολογικές ανωµαλίες. Στη θεραπεία της σύφιλης µπορεί να συµβεί αντίδραση Jarisch-Herxheimer. Προφυλάξεις. Προσοχή απαιτείται σε ιστορικό αλλεργιών και σε ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία. Οι πενικιλλίνες παρατεταµένης δράσης, όπως η βενζαθινική και η προκαϊνούχος, απαγορεύεται να χορηγηθούν ενδοφλέβια, υποδόρια ή µέσα σε κοιλότητες του σώµατος. Σε νεφρική ανεπάρκεια η καλιούχος πενικιλλίνη σε υψηλές δόσεις µπορεί να προκαλέσει θανατηφόρο υπερκαλιαιµία. Να χορηγούνται 1 ώρα πριν ή 2 ώρες µετά το φαγητό στην από το στόµατος χορήγηση. 2. ΕΥΡΕΟΣ ΦΑΣΜΑΤΟΣ ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ Αντιµικροβιακό φάσµα Φαρµακοκινητική Αµπικιλλίνη Λοιµώξεις από σιγκέλλα, σαλµονέλα, κολοβακτηρίδιο, στρεπτόκοκκο πνευµονίας και αιµόφιλο ινφλουέντζας (εξάρσεις χρόνιας βρογχίτιδας και µέση ωτίτιδα) καθώς και γονόκοκκο και ευαίσθητα στο φάρµακο Gram+. Ο συνδυασµός του φαρµάκου µε σουλβακτάµη προλαµβάνει την αδρανοποίηση του φαρµάκου από την Πενικιλλινάσηεπεκτείνοντας έτσι το αντιµικροβιακό του φάσµα σε χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο, αιµόφιλο ινφλουέντζας, αναερόβια (bacteroides fragilis) και αρκετά στελέχη κολοβακτηριδίου. Συνδέονται σε µικρό ποσοστό µε πρωτείνες (20%) και απεκκρίνονται στη χολή και στα ούρα. Κατανέµονται σε όλο τον οργανισµό αλλά δεν περνούν τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό εκτός αν φλεγµαίνουν οι µήνιγγες. Ο χρόνος ηµιζωής είναι 1-2 ώρες. Η προβενεσίδη αναστέλλει τη νεφρική απέκκριση τους *Αµοξυκιλλίνη Οι κλινικές Θεραπευτικές χρήσεις της αµοξυκιλίνης είναι παρόµοιες µε της αµπικιλίνης, η αµοξυκιλίνη όµως εµφανίζει σηµαντική κλινική εφαρµογή στην προφύλαξη από βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα Χρησιµοποιείται επίσης για την αντιµετώπιση της νόσου του Lyme σε παιδική ηλικία, καθώς και στην εκρίζωση του ελικοβακτηριδίου του πυλωρού. Ο συνδυασµός του φαρµάκου µε κλαβουλανικό οξύ προλαµβάνει την αδρανοποίηση του φαρµάκου από την πενικιλλινάση.(βλέπε Καρτέλα) Είναι κατάλληλες για την αντιµετώπιση λοιµώξεων των χοληφόρων και του ουροποιητικού. Ανεπιθύµητες ενέργειες. Παρόµοιες µε της πενικιλλίνης και επιπλέον κηλιδοβλατιδώδες εξάνθηµα (συχνό σε ασθενείς µε λοιµώδη µονοπυρήνωση και 9

10 χρόνια λεµφοκυτταρική λευχαιµία καθώς και σε ασθενείς µε AIDS). Με την αµοξυκιλλίνη-κλαβουλανικό έχει αναφερθεί χολοστατικός ίκτερος και ο συνδυασµός έχει επίσης συσχετισθεί µε αγγειίτιδα, ζάλη, κεφαλαλγία, σπασµούς (βλέπε Καρτέλα). Προφυλάξεις. Προσοχή χρειάζεται σε ιστορικό αλλεργιών και σε ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία. Σε υποψία λοιµώδους µονοπυρήνωσης, σε χρόνια λεµφοκυτταρική λευχαιµία και σε ασθενείς µε HIV (αυξηµένη επίπτωση εξανθήµατος). Συνιστάται να µην υπερβαίνει η θεραπεία χρονικό διάστηµα 14 ηµερών. 3. ΑΝΘΕΚΤΙΚΕΣ ΣΤΗΝ ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΑΣΗ ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ ιαχωρίζονται σε αντισταφυλοκοκκικές και σε κατά Gram -(εκτός ψευδοµονάδας) που παράγουν πενικιλινάση. Στις πρώτες ανήκουν η κλοξακιλλίνη, η δικλοξακιλλίνη, η φλουκλοξακιλλίνη, η µεθικιλίνη και ναφκιλίνη. Από αυτές περιγράφεται η δικλοξακιλίνη η οποία αποτελεί χαρακτηριστικό εκπρόσωπο των αντισταφυλοκοκκικών πενικιλινών. Ανεπιθύµητες ενέργειες. Παρόµοιες µε της πενικιλλίνης και επιπλέον αυξηµένη πιθανότητα χολοστατικού ικτέρου ή και ηπατίτιδας. Προφυλάξεις. Προσοχή χρειάζεται σε ιστορικό αλλεργιών και σε ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία. Παρακολούθηση ηπατικής λειτουργίας ακόµη και εβδοµάδες µετά τη διακοπή της. ικλοξακιλλίνη Αντιµικροβιακό φάσµα Σταφυλόκοκκος (περιλαµβανοµένων και αυτών που παράγουν πενικιλλινάση. Φαρµακοκινητική Συνδέεται µε πρωτεϊνες σε ποσοστό 90-95% Αποβάλλεται από το νεφρό µε σπειραµατική διήθηση αλλά και ενεργό σωληναριακή απέκκριση. Η ταυτόχρονη χορήγηση προβενεσίδης επιβραδύνει τη νεφρική απέκκριση. 4. ΑΝΤΙΨΕΥ ΟΜΟΝΑ ΙΚΕΣ ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ Η τικαρκιλλίνη είναι καρβοξυπενικιλλίνη που ενδείκνυται κυρίως για λοιµώξεις από ψευδοµονάδα. Η τικαρκιλλίνη διατίθεται σε συνδυασµό µε 10

11 κλαβουλανικό οξύ. Η πιπερακιλλίνη είναι ουρεϊδοπενικιλλίνη µε ευρύτερο αντιµικροβιακό φάσµα, πέραν των ψευδοµονάδων. Συνδυάζεται µε ταζοβακτάµη. Ανεπιθύµητες ενέργειες. Για την τικαρκιλλίνη, παρόµοιες µε της πενικιλλίνης. Έχει αναφερθεί χολοστατικός ίκτερος είτε κατά την διάρκεια, είτε αµέσως µετά την θεραπεία µε τικαρκιλλίνη -κλαβουλανικό Για την πιπερακιλλίνη Παρόµοιες µε της πενικιλλίνης και επιπλέον υποκαλιαιµία (αυξηµένη αποβολή καλίου στα ούρα). Τικαρκιλλίνη Αντιµικροβιακό φάσµα Ψευδοµονάδα, πρωτέας, αναερόβια (Bacteroides fragilis.) Ο συνδυασµός του φαρµάκου µε κλαβουλανικό οξύ προλαµβάνει την αδρανοποίηση του φαρµάκου από την πενικιλλινάση. Φαρµακοκινητική Συνδέεται µε πρωτεϊνες σε ποσοστό 45%. αποβάλλεται αµετάβλητο στα ούρα κατά 70%. Ο χρόνος ηµιζωής είναι µία ώρα. Χορηγείται ΕΦ Πιπερακιλλίνη Ευρύ αντιµικροβιακό φάσµα, ιδιαίτερα Gram- και αναερόβια. Ο συνδυασµός του φαρµάκου µε κλαβουλανικό οξύ προλαµβάνει την αδρανοποίηση του φαρµάκου από την πενικιλλινάση. Χορηγείται ΕΦ. Συνδέεται µε πρωτεϊνες σε ποσοστό 30%. Αποβάλλεται από το νεφρό σε ποσοστό 70% και λίγο στη χολή. Ο χρόνος ηµιζωής είναι λεπτά. Προφυλάξεις. Προσοχή χρειάζεται σε ιστορικό αλλεργιών και σε ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία. Προσοχή σε υποκαλιαιµία. Παρακολούθηση ηπατικής λειτουργίας ακόµη και εβδοµάδες µετά τη διακοπή της τικαρκιλλίνης. Χορηγούνται µε i.v. έγχυση. ΑΛΛΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ Β-ΛΑΚΤΑΜΗΣ Kεφαλοσπορίνες, Κεφαµυκίνες κ.ά. 1. ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΕΣ, ΚΕΦΑΜΥΚΙΝΕΣ Οι κεφαλοσπορίνες είναι αντιβιοτικά ευρέος φάσµατος. Ανήκουν στις β- λακτάµες. Η χηµική τους δοµή και η φαρµακολογία τους µοιάζει µε των πενικιλινών. Είναι παράγωγα του 7-αµινο-κεφαλοσπορανικού οξέος. ιακρίνονται σε τρεις γενεές ανάλογα µε την αντιµικροβιακή τους δραστικότητα αλλά και χρονολογικά. 11

12 Ο µηχανισµός δράσης είναι παρόµοιος µε των πενικιλλινών. Κεφαλοσπορίνες Αντιµικροβιακό φάσµα α γενεάς κεφαδροξίλη κεφαζολίνη Ηπιες λοιµώξεις από ευαίσθητα στο φάρµακο κόκκους και εντεροβακτηριακά. κεφραδίνη κεφαπιρίνη β γενεάς κεφακλόρη Gram+ και Gram-, αναερόβια κεφαµανδόλη Λοιµώξεις ουροποιητικού, αναπνευστικού, κεφορανίδη δέρµατος, παραρινοκολπίτιδα, χειρουργική κεφπροζίλη προφύλαξη *Κεφουροξίµη Παρόµοιο φάσµα µε κεφαλλοσπορίνες α γενεάς. Χρησιµοποιείται σε περιπτώσεις µηνιγγίτιδας από αιµόφιλο ινφλουέντζας (βλέπε Καρτέλα). Φαρµακοκινητική Κατανέµονται σε όλο των οργανισµό αλλά δεν διέρχονται τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό ακόµη και όταν φλεγµαίνουν οι µήνιγγες. Απεκκρίνονται από τους νεφρούς σε ποσοστό 80-90%. Ο χρόνος ηµιζωής είναι 0,5-2 ώρες. Κατανέµονται σε όλο των οργανισµό αλλά δεν διέρχονται τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό. Απεκκρίνονται από τους νεφρούς. Ο χρόνος ηµιζωής είναι 1 ώρα, εκτός από κεφορανίδης που είναι 3 ώρες. Η κεφουροξίµη είναι η µόνη κεφαλοσπορίνη β γενεάς που διέρχεται τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό κεφοξιτίνη Η κεφοξιτίνη είναι κεφαµυκίνη. Ιδιαίτερα για ενδοκοιλιακές λοιµώξεις, σηψαιµία γυναικολογικές, φλεγµονώδη νόσο της πυέλου γ γενεάς κεφοταξίµη κεφτριαξόνη κεφταζιδίµη κεφπροζίλη Gram+ και περισσότερο Gram-, αναερόβια (ενδοκοιλιακές λοιµώξεις, γυναικολογικές λοιµώξεις, σηψαιµία, λοιµώξεις µαλακών µορίων, πνευµονία, µηνιγγίτιδα κ.ά.), χειρουργική προφύλαξη Λοιµώξεις ουροποιητικού, αναπνευστικού, δέρµατος, παραρινοκολπίτιδα, χειρουργική προφύλαξη Κατανέµονται σε όλους του ιστούς εκτός από το ΚΝΣ. Σε περίπτωση όµως φλεγµονής των µηνίγγων διέρχονται σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις εκτός από την κεφοπεραζόνη. Απεκκρίνονται στους νεφρούς. Ο χρόνος ηµιζωής είναι 1-2 ώρες Η κεφτριαξόνη απεκκρίνεται και στη χολή. Ο χρόνος ηµιζωής της είναι 6-9 ώρες 12

13 Μικροβιακή αντίσταση. Η αντίσταση γίνεται µε β-λακταµάσες (κεφαλοσπορινάσες) που παράγουν τα ανθεκτικά µικρόβια. Α. Η πρώτη γενεά περιλαµβάνει τις κεφαλοσπορίνες στις οποίες έχει αναπτυχθεί λίγο ως πολύ αντίσταση, και είναι δραστικές κυρίως κατά Gram+. Β. Η δεύτερη γενεά περιλαµβάνει κεφαλοσπορίνες µε ευρύτερο φάσµα, δραστικές κατά Gram+ και Gram-, αναερόβιων. Γ. Οι κεφαλοσπορίνες τρίτης γενεάς κατανέµονται σε όλους του ιστούς εκτός από το ΚΝΣ. Σε περίπτωση όµως φλεγµονής των µηνίγγων διέρχονται σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις εκτός από την κεφοπεραζόνη. Ανεπιθύµητες ενέργειες. Γενικό χαρακτηριστικό όλων των κεφαλοσπορινών είναι η χαµηλή τοξικότητα. Γενικά οι παρενέργειες είναι όπως των πενικιλλινών. Η σηµαντικότερη παρενέργεια είναι η υπερευαισθησία και περίπου 7-10% των ατόµων που εµφανίζουν ευαισθησία στην πενικιλλίνη θα εµφανίσουν και στις κεφαλοσπορίνες. Αλλα σηµαντική παρενέργεια είναι οι ανωµαλίες της πήξης που µπορεί να είναι σοβαρές ιδιαίτερα µε κεφαλοσπορίνες β και γ γενεάς, και η αναστρέψιµη νεφροροξικότητα. Η κεφτριαξόνη µπορεί να προκαλέσει χολολιθίαση. Μία σηµαντική αλληλεπίδραση της κεφαµανδόλης, είναι η αντίδραση δισουλφιράµης όταν ο ασθενής πίνει οινοπνευµατώδη, η οποία οφείλεται σε αναστολή της αλδευδικής αφυδρογονάσης η οποία προκαλείται από µια πλάγια άλυσο (µεθυλτετραζολθειόλη). Προφυλάξεις. Όταν χορηγούνται µαζί µε άλλα νεφροτοξικά φάρµακα (αµινογλυκοσίδες, βανκοµυκίνη κ.ά.) επειδή αυξάνει ο κίνδυνος νεφρικής βλάβης. Η φουροσεµίδη µπορεί να επιτείνει τη νεφροτοξικότητα, επειδή επιταχύνει τη νεφρική απέκκριση του φαρµάκου. Προσοχή χρειάζεται σε ιστορικό αλλεργιών και σε ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία. ιδικά για τη κεφτριαξόνη απαιτείται επαρκής ενυδάτωση σε παρατεταµένη χορήγηση, ιδιαίτερα σε ακινητοποιηµένους ασθενείς για την αποφυγή καθίζησης αλάτων ασβεστίου της κεφτριαξόνης. Σε συµπτώµατα που υποδηλώνουν πιθανή χολολιθίαση άµεση διακοπή του φαρµάκου. Η κεφεπίµη είναι νεώτερη κεφαλοσπορίνη (δ γενεάς) κατάλληλη για νοσοκοµειακές λοιµώξεις από Gram-. Είναι ανθεκτική στις β-λακταµάσες. 2. ΑΛΛΑ β-λακταμικα ΠΑΡΑΓΩΓΑ 13

14 Η αζτρεονάµη είναι µονοβακτάµη δραστική κατά Gram- µικροβίων (ψευδοµονάδα, ο αιµόφιλος της ινφλουέντσας, γονόκοκκος και µηνιγγιτιδόκοκκος). Η δράση της αζτρεονάµης οφείλεται στην αναστολή της σύνθεσης του κυτταρικού τοιχώµατος των βακτηρίων, µέσω υψηλής συγγένειας της ουσίας µε την ΡΒΡ3 (πρωτεΐνη 3, συνδέουσα τη πενικιλλίνη). Το χαρακτηριστικό της είναι ότι είναι ανθεκτική στις β-λακταµάσες. Αζτρεονάµη Λορακαρµπέφη Ιµιπενέµη Μεροπενέµη Αντιµικροβιακό φάσµα Gram- µικρόβια (κυρίως ψευδοµονάδα, ο αιµόφιλος της ινφλουέντσας, γονόκοκκος και µηνιγγιτιδόκοκκος) Gram+ και Gram-, αναερόβια Λοιµώξεις ουροποιητικού, αναπνευστικού, δέρµατος, παραρινοκολπίτιδα, οξεία µέση ωτίτιδα Ευρύτατο αντιµικροβιακό φάσµα (αερόβια και αναερόβια Gram-/+ µικρόβια) παρόµοιο µε την ιµιπενέµη Παρόµοιο µε την ιµιπενέµη (Λοιµώξεις αναπνευστικού, ουροποιητικού, ενδοκοιλιακές λοιµώξεις, γυναικολογικές λοιµώξεις, περιλαµβανοµένων φλεγµονώδους νόσου της πυέλου, ενδοµητρίτιδας κ.ά., µηνιγγίτιδα, σηψαιµία, λοιµώξεις µαλακών µορίων, εµπειρική θεραπεία λοιµώξεων ασθενών µε ουδετεροπενία). Φαρµακοκινητική Χορηγείται παρεντερικά. Απεκκρίνεται µε ενεργό σωληναριακή απέκκριση και σπειραµατική διήθηση. Ο χρόνος ηµιζωής είναι 1,5-2 ώρες Χορηγείται από το στόµα. Σύνδεση µε πρωτεϊνες 24%. Απεκκρίνεται στα ούρα κατά µεγάλο ποσοστό αναλλοίωτο. Ο χρόνος ηµιζωής είναι 1 ώρα. Χορηγείται παρεντερικά. Σύνδεση µε πρωτεϊνες 20%. Απεκκρίνεται στα ούρα. Ο χρόνος ηµιζωής της ιµιπενέµης είναι 2-3 ώρες, και της σιλαστατίνης περίπου 1 ώρα. Χορηγείται i.v. Απεκκρίνεται στα ούρα. Ο χρόνος ηµιζωής της είναι 1 ώρα. Εµφανίζει εξαιρετική διεισδυτικότητα στους περισσότερους ιστούς, περιλαµβανοµένου του εγκεφαλονωτιαίου υγρού H λορακαρµπέφη είναι συνθετικό αντιβιοτικό β-λακτάµης που χορηγείται από το στόµα, και µοιάζει στη δράση µε τη κεφακλόρη Η ιµιπενέµη είναι µια καρβαπενέµη µε ευρύτατο αντιµικροβιακό φάσµα, η οποία συνδυάζεται µε σιλαστατίνη, η οποία εµποδίζει το µεταβολισµό της ιµιπενέµης από τη διϋδροπεπτιδάση των νεφρών µε αποτέλεσµα αυξηµένη συγκέντρωση του µη µεταβολισµένου φαρµάκου στα ούρα και λιγότερες παρενέργειες. Η µεροπενέµη είναι παρόµοια µε την ιµιπενέµη, αλλά δίνεται µόνη. Άλλες καρβαπενέµες είναι η βιαπενέµη, η πανιπενέµη, η ερταπενέµη, και η 14

15 λεναπενέµη. Από το στόµα χορηγούµενες είναι η σανφετρινέµη. Ανεπιθύµητες ενέργειες. Για την αζτρεονάµη: Γατρεντερικές διαταραχές, διαταραχές ΚΝΣ, αιµατολογικές, ήπατος και σπάνια αλλεργικές αντιδράσεις. Φλεβίτιδα και δυσανεξία στο σηµείο ένεσης. Για τη λορακαρµπέφη: Γενικά οι παρενέργειες είναι όπως των πενικιλλινών. Η σηµαντικότερη παρενέργεια είναι η υπερευαισθησία και περίπου 7-10% των ατόµων που εµφανίζουν ευαισθησία στην πενικιλλίνη θα εµφανίσουν και στη λορακαµπέφη. Αλλα σηµαντική παρενέργεια είναι οι ανωµαλίες της πήξης, και οι ηπατικές διαταραχές. Για την ιµιπενέµη και µεροπενέµη: Γαστρεντερικές, αιµατολογικές, ηπατικές διαταραχές, αλλεργικές αντιδράσεις, και σπασµοί, σύγχυση και διαταραχές του θυµικού. Τοπικές αντιδράσεις στο σηµείο της ένεσης. Προφυλάξεις. Προσοχή χρειάζεται σε ιστορικό αλλεργίας στις πενικιλλίνες και σε ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία ή ηπατική. Σε περίπτωση επιλοίµωξης (µυκητίαση, ψευδοµεµβρανώδης εντεροκολίτιδα) άµεση διακοπή φαρµάκου και χορήγηση κατάλληλης αγωγής Για την ιµιπενέµη και µεροπενέµη απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή στην δοσολογία σε ασθενείς µε προδιάθεση για εµφάνιση σπασµών. ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙ ΕΣ Στρεπτοµυκίνη, Γενταµυκίνη, * Αµικασίνη, Τοµπραµυκίνη, Νετιλµικίνη, Καναµυκίνη, Νεοµυκίνη, Φραµυκητίνη (βλ. καρτέλα «Αµικασίνη») Είναι µικροβιοκτόνα αντιβιοτικά. Πρόκειται για πολυκατιοντικά αµινοσάκχαρα, µε µεγάλη υδατοδιαλυτότητα που δεν απορροφώνται από το έντερο. Μηχανισµός δράσης. Αρχικά η δηµιουργία ρωγµών (σχισµών) στο εξωτερικό τοίχωµα της µεµβράνης µε αποτέλεσµα έκχυση του περιεχοµένου και αυξηµένη πρόσληψη στο εσωτερικό του κυττάρου. Επίσης αναστέλλουν την 30S υποµονάδα των µικροβιακών ριβοσωµατίων Προκαλούν δυσλειτουργία του σηµείου "Α" µε αποτέλεσµα την παραγωγή ελαττωµατικών πρωτεϊνών για το µικρόβιο. Μικροβιακή αντίσταση. Γίνεται µέσω πλασµιδίων δια παραγωγής ενζύµων που συνδέονται στις αµινογλυκοσίδες και τις αδρανοποιούν (ακετυλίωση, φωσφορυλίωση, αδενυλίωση), µε παραγωγή αλλοιωµένης 30S ριβοσωµιακής υποµονάδας, και µια τρίτη αιτία είναι ότι µερικά µικρόβια στερούνται του οξυγονο- 15

16 εξαρτώµενου µηχανισµού µέσω του οποίου το φάρµακο µεταφέρεται στο 30S ριβόσωµα. Αντιµικροβιακό φάσµα Φαρµακοκινητική Στρεπτοµυκίνη Γενταµυκίνη * Αµικασίνη Τοµπραµυκίνη Νετιλµικίνη Καναµυκίνη Νεοµυκίνη Φραµυκιτίνη Μόνη σε τουλαραιµία, στο µελιταίο πυρετό µε τετρακυκλίνες, και στη φυµατίωση µαζί µε άλλα αντιφυµατικά (3 ης επιλογής φάρµακο) Μικρόβια Gram+/-, σταφυλόκοκκος. Η γενταµυκίνη, η *αµικασίνη (βλέπε Καρτέλα) και η τοµπραµυκίνη είναι δραστικές και κατά της ψευδοµονάδας ενώ η στρεπτοµυκίνη είναι δραστική και κατά του µυκοβακτηριδίου της φυµατίωσης όπου και χρησιµοποιείται ως φάρµακο β ή γ εκλογής. Η δράση τους είναι εντονότερη σε αλκαλικό περιβάλλον. Συνήθως χορηγούνται µαζί µε ένα αντιβιοτικό β- λακτάµης. Η νεοµυκίνη και φραµυκιτίνη δίνονται τοπικά και για αποστείρωση εντέρου. Η καναµυκίνη δεν χρησιµοποιείται πλέον. Χορηγείται ΕΜ, κατανέµεται σε όλους τους ιστούς αλλά όχι επαρκώς στον εγκέφαλο. Απεκκρίνεται στους νεφρούς, µε χρόνο ηµιζωής 5-6 ώρες. Υψηλές συγκεντρώσεις στα ούρα, νεφρούς και αυτί και ικανοποιητικές σε αρθρώσεις, υπεζωκότα και περιτόναιο. ιέρχονται ελάχιστα στο ΕΝΥ, οφθαλµό και προστάτη και δεν απεκκρίνονται στις εκκρίσεις του αναπνευστικού. ιέρχονται τον πλακούντα και µπορεί να προκαλέσουν βλάβη της 8ης συζυγίας. Η απέκκριση γίνεται στα ούρα µε σπειραµατική διήθηση κυρίως αναλλοίωτου φαρµάκου. Ο χρόνος ηµιζωής είναι 2-2,5 ώρες. Ανεπιθύµητες ενέργειες. Οι κυριότερες είναι η νεφροτοξικότητα, όπου µπορεί να συµβεί οξεία σωληναριακή νέκρωση και νεφρική ανεπάρκεια, ωτοτοξικότητα µε βλάβη ακοής και διαταραχές ισορροπίας, και ο νευροµυικός αποκλεισµός, όπου µπορεί να προκαλέσει διαταραχή στη νευροµυϊκή σύναψη και συνεπώς αντενδείκνυται σε ασθενείς µε µυασθένεια. Το φάρµακο εµποδίζει την σύνδεση Ca++ και την απελευθέρωση ακετυλχολίνης από τα τελικά άκρα των νευρικών απολήξεων. Άλλες παρενέργειες είναι αύξηση τρανσαµινασών και αλκαλικής φωσφατάσης, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, νευρολογικές διαταραχές, και τοπικές αντιδράσεις στο σηµείο της ΕΜ ένεσης. Παροδικός ερεθισµός επιπεφυκότων (όταν χορηγούνται οφθαλµικές σταγόνες). Προφυλάξεις. Να µετρώνται τα επίπεδα του πλάσµατος ιδιαίτερα όταν χρησιµοποιούνται µεγάλες δόσεις ή για διάστηµα µεγαλύτερο των 7 ηµερών καθώς 16

17 και σε νεφρική ανεπάρκεια, ηλικιωµένους, γυναίκες και αφυδατωµένους ασθενείς. Θα πρέπει να αποφεύγεται η παράλληλη χορήγηση µε άλλα νεφροτοξικά ή ωτοτοξικά φάρµακα όπως η φουροσεµίδη και το αιθακρυνικό οξύ, και αν αυτό είναι αναπόφευκτο, το µεσοδιάστηµα µεταξύ της χορήγησης των δύο ουσιών πρέπει να είναι το µέγιστο δυνατό. Σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια και σε ηλικιωµένους καλό είναι να γίνεται έλεγχος νεφρικής λειτουργίας και ακοόγραµµα πριν τη θεραπεία µε αµινογλυκοσίδες. ΤΕΤΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ Τετρακυκλίνη, Χλωροτετρακυκλίνη, Οξυτετρακυκλίνη, εµεκλοκυκλίνη, οξυκυκλίνη, Μινοκυκλίνη Είναι αντιβιοτικά ευρέος φάσµατος, βακτηριοστατικά, αλλά η κατάχρηση τους έχει οδηγήσει σε ανάπτυξη αντίστασης. Μηχανισµός δράσης. Συνδέονται στο 30S αναστέλλοντας τη σύνδεση του αµινοακυλ-t-rna στη θέση Α, και επίσης συνδέονται στο Ca++ και Mg++. Μικροβιακή αντίσταση αναπτύσσεται µε πλασµίδια και παραγωγή αλλοιωµένων πρωτεϊνών που προλαµβάνουν την είσοδο του φαρµάκου. Αντιµικροβιακό φάσµα Φαρµακοκινητική Τετρακυκλίνη οξυκυκλίνη (η σύγχρονη τετρακυκλίνη επιλογής) Χλαµύδια (τράχωµα, ψιττάκωση, σαλπιγγίτιδα, ουρηθρίτιδα, αφροδίσιο λεµφοκοκκίωµα), ρικέτσιες (εξανθηµατικός τύφος, πυρετός Q, πυρετός βραχωδών ορέων), σπειροχαίτες (νόσος του Lyme, σύφιλη σε περίπτωση αλλεργίας στην πενικιλλίνη, λεπτοσπείρωση κ.ά.), µυκόπλασµα, βρουκέλλα (µελιταίος πυρετός), χρόνια βρογχίτιδα, πλευριτικό υγρό σε κακοήθη νεοπλάσµατα, γονόρροια, Pasteurella pestis (πανώλης) και tularensis (τουλαραιµία), δονάκιο της χολέρας. Επίσης σε περιπτώσεις αµοιβάδωσης (µαζί µε αµοιβαδοκτόνα) Επιπλέον Θεραπευτικές χρήσεις της δοξυκυκλίνης είναι η χρόνια προστατίτιδα και η κρανιοκολπίτιδα Καλή απορρόφηση Κατανοµή (ειδικά οστά, δόντια, ήπαρ) Απέκκριση στα ούρα, κόπρανα Χρόνος ηµιζωής 8 ώρες για συµβατικές και 16 ώρες για δεµεκλοκυκλίνη, δοξυκυκλίνη και µινοκυκλίνη Ο χρόνος ηµιζωής της δοξυκυκλίνης είναι ώρες, κάτι που επιτρέπει ένα πιο απλουστευµένο δοσολογικό σχήµα, και αποβάλλεται σχεδόν αµετάβλητη από τους νεφρούς και στα κόπρανα. 17

18 Ανεπιθύµητες ενέργειες Γαστρεντερικές διαταραχές, φωτοευαισθησία, εξάνθηµα διαταραχές δέρµατος και βλεννογόνων ψευδοµεµβρανώδης κολίτιδα, ηπατική βλάβη. Στα παιδιά µπορεί να προκαλέσει δυσχρωσία οδόντων, εναπόθεση στα οστά και αύξηση ενδοκρανιακής πίεσης (κυρίως σε νεαρά άτοµα). Η µακροχρόνια χρήση µινοκυκλίνης σε δόση >200mg/ηµέρα µπορεί να προκαλέσει δυσχρωσία οδόντων στους ενήλικες. Προφυλάξεις. Σε ασθενείς µε ηπατική δυσλειτουργία. Αποφυγή έκθεσης στον ήλιο (ιδιαίτερα µε δεµεκλοκυκλίνη). Γαλουχία (αποβάλλονται µε το µητρικό γάλα) εξασθενηµένα άτοµα (αντιαναβολική δράση των τετρακυκλινών). Σε µακροχρόνια χρήση κίνδυνος επιλοιµώξεων. Σε χορήγηση σκευασµάτων που έχει λήξει ο χρόνος χρήσης υπάρχει κίνδυνος εµφάνισης συνδρόµου Fanconi. Για οξυτετρακυκλίνη και δοξυκυκλίνη προσοχή σε πορφυρία. Τα προϊόντα γάλακτος µειώνουν την απορρόφηση του φαρµάκου (εκτός δοξυκυκλίνης και µινοκυκλίνης). Αντιόξινα και σίδηρος. Σχηµατισµός συµπλόκων και µείωση απορρόφησης τετρακυκλινών. Η τιγκεκυκλίνη είναι µία νέα ένωση µε ευρύ φάσµα. Χορηγείται µόνον i.v. και δεν απαιτείται προσαρµογή της δοσολογίας σε νεφρική ή ηπατική βλάβη. ΧΛΩΡΑΜΦΑΙΝΙΚΟΛΗ Είναι αντιβιοτικό ευρέoς φάσµατος δραστικό σε Gram+/- µικρόβια, ιδιαίτερα για σαλµονέλα τύφου και αιµόφιλο ινφλουέντζας, ρικέτσιες, ψιττάκωση, δονάκιο χολέρας. Πρέπει να φυλάσσεται για λοιµώξεις απειλητικές για τη ζωή του ασθενούς ιδιαίτερα αιµόφιλο ινφλουέντζας και τυφοειδή πυρετό. Μηχανισµός δράσης. Συνδέεται µε το ένζυµο πεπτιδυλική τρανσφεράση στο 50S ριβόσωµα του µικροβίου (αναστέλλει την πρόσληψη αµινοξέων) και αναστέλλει την σύνθεση των πρωτεϊνών Μικροβιακή αντίσταση. Αντίσταση µε πλασµίδια (ένζυµο ακετυλτρανσφεράση). Ανεπιθύµητες ενέργειες. Απλαστική αναιµία αναστρέψιµη, όπου ο σίδηρος δεν ενσωµατώνεται στην αίµη µε αποτέλεσµα άνοδο σιδήρου στο αίµα και πρώιµες 18

19 ερυθροκυτταρικές µορφές. Για µη αναστρέψιµη, µήνες ή εβδοµάδες µετά την θεραπεία και άσχετα µε την οδό χορήγησης. Εµφανίζεται σε συνολική δόση >20gr. Το φαιό σύνδροµο το οποίο παρουσιάζεται σε νεογνά λόγω ανεπάρκειας του ενζύµου γλυκουρονική τρανσφεράση (το οποίο µεταβολίζει τη χλωραµφαινικόλη) και λόγω µειωµένης νεφρικής απέκκρισης. Άλλες παρενέργειες είναι αντίδραση υπερευαισθησίας (πυρετός, εξάνθηµα και αντίδραση Herxheimer), κεφαλαλγία, σύγχυση, οπτική νευρίτιδα, περιφερική νευροπάθεια, γαστρεντερικές διαταραχές, καταστροφή εντερικής χλωρίδας (επιλοιµώξεις). Αντιµικροβιακό φάσµα Φαρµακοκινητική Χλωραµφαινικόλη Gram+/- µικρόβια, ιδιαίτερα για σαλµονέλα τύφου και αιµόφιλο ινφλουέντζας, ρικέτσιες, ψιττάκωση, δονάκιο χολέρας. Μηνιγγίτιδα από µηνιγγιτιδόκοκκο σε άτοµα µε αλλεργία στην πενικιλλίνη. Τυφοειδής πυρετός (από σαλµονέλα), µηνιγγίτιδα ή επιγλωττίτιδα (από αιµόφιλο ινφλουέντζας) και λοιµώξεις από µικρόβια ευαίσθητα στο φάρµακο όπου άλλα αντιβιοτικά δεν είναι αποτελεσµατικά. Συνδέεται στις πρωτεΐνες κατά 60%. Κατανοµή σε όλους τους ιστούς η συγκέντρωση της χλωραµφαινικόλης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι σχετικά υψηλή ακόµη και σε απουσία φλεγµονής των µηνίγγων. Μεταβολίζεται µε γλυκουρονιδοποίηση. Απεκκρίνεται στα ούρα (70-90). Χρόνος ηµιζωής 4 ώρες. Προφυλάξεις. Σε άτοµα µε πορφυρία ή χορήγηση χλωραµφαινικόλης µπορεί να επάγει οξεία κρίση πορφυρίας. Επίσης Συχνός αιµατολογικός έλεγχος, Μέτρηση επιπέδων φαρµάκου (σε νεογνά, ασθενείς µε σοβαρή ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια ή λήψη φαρµάκων που επηρεάζουν τα επίπεδα). Η συνολική δόση να µη υπερβαίνει τα 20gr ή >50mg/kg/ηµέρα. ΜΑΚΡΟΛΙ ΕΣ Eρυθροµυκίνη, *Kλαριθροµυκίνη, Αζιθροµυκίνη κ.ά. Είναι αντιβιοτικά τα οποία περιέχουν ένα πολυµελή δακτύλιο λακτόνης. Είναι µικροβιοστατικά και σε µεγάλες συγκεντρώσεις ορισµένα από αυτά είναι µικροβιοκτόνα. Πρότυπο φάρµακο αυτής της οµάδας είναι η ερυθροµυκίνη. Νεότερα 19

20 φάρµακα είναι η αζαλίδη αζιθροµυκίνη (15µελής δακτύλιος λακτόνης) και η κλαριθροµυκίνη (Βλ. «Καρτέλες»), η ροξιθροµυκίνη και η διρυθροµυκίνη (µε 14-16µελή δακτύλιο λακτόνης). Από τις µακρολίδες προέρχεται και µία ιδιαίτερη οµάδα, οι κετολίδες που περιλαµβάνουν τη τελιθροµυκίνη. Μηχανισµός δράσης. Οι µακρολίδες συνδέονται σε µία περιοχή (Α ) του 23S ριβοσωµιακού RNA της υποµονάδας 50S του βακτηριδίου και διεγείρουν το διαχωρισµό (πρόωρη αποσύνδεση) του πεπτιδυλο-trna από το ριβόσωµα. Μικροβιακή αντίσταση. Η αντίσταση των µικροβίων γίνεται µε παραγωγή ενζύµων (erm ή erytromycin-resistant methylases) που διµεθυλιώνουν τη θέση Α2058 µπλοκάροντας τη σύνδεση των µακρολιδών (και της λινκοσαµίδης) στη περιοχή Α2058, ή µε ριβοσωµιακή µετάλλαξη, ή µε παραγωγή άλλων ενζύµων που αποµακρύνουν το φάρµακο ή µε αδρανοποίηση του αντιβιοτικού µε φωσφορυλίωση ή γλυκοζυλίωση. Ανεπιθύµητες ενέργειες. Γαστρεντερικές διαταραχές, χολοστατικός ίκτερος, και σπάνια αλλεργική αντίδραση, καρδιακές ανεπιθύµητες ενέργειες (περιλαµβανοµένου θωρακικού άλγους και αρρυθµιών, παράταση Q-T), αναστρέψιµη απώλεια της ακοής έχει αναφερθεί µετά από λήψη µεγάλων δόσεων. Η τελιθροµυκίνη προκαλεί επιπλέον οπτικές διαταραχές. Σε ασθενείς µε µυασθένεια gravis επιβαρύνουν τη µυϊκή αδυναµία, µε κατάληξη την αναπνευστική παράλυση. Προφυλάξεις. Προσοχή στη χορήγηση σε ασθενείς µε επιβάρυνση της ηπατικής λειτουργίας, κσι σε ασθενείς που λαµβάνουν αντιαρρυθµικά (κίνδυνος παράτασης του διαστήµατος QT και εµφάνισης κοιλιακής ταχυαρρυθµίας). Επειδή οι µακρολίδες αναστέλλουν το ένζυµο CYP3A4 το οποίο µεταβολίζει πολλά φάρµακα είναι δυνατόν να αυξηθούν τα επίπεδα άλλων φαρµάκων λόγω µείωσης του µεταβολισµού τους και να προκύψει τοξικότητα τους. Η αζιθροµυκίνη εµφανίζει σηµαντικά ευνοϊκό προφίλ αλληλεπιδράσεων σε σχέση µε τις άλλες µακρολίδες, επειδή δεν επάγει το κυτόχρωµα Ρ450, µε αποτέλεσµα να µην ενέχεται στον µεταβολισµό φαρµάκων τα οποία αλληλεπιδρούν µε τις άλλες µακρολίδες. Η σπιραµυκίνη κατατάσσεται στις µακρολίδες και κύριες Θεραπευτικές χρήσεις είναι οδοντικές λοιµώξεις µε ή χωρίς µετρονιδαζόλη και επίσης η τοξοπλάσµωση κατά την κύηση. 20

21 Αντιµικροβιακό φάσµα Φαρµακοκινητική Ερυθροµυκίνη *Κλαριθροµυκίνη Το αντιµικροβιακό τους φάσµα περιλαµβάνει κυρίως Gram + µικρόβια, γονόκοκκο, χλαµύδια, µυκοπλάσµατα, λεγιονέλλα, καµπυλοβακτηρίδιο, αιµόφιλο ινφλουέντζας, µυκόπλασµα πνευµονίας. Η αζιθροµυκίνη και η κλαριθροµυκίνη είναι δραστικά και για αναερόβια. Εµφανίζει πτωχή δραστικότητα έναντι του αιµόφιλου της ινφλουέντσας Επιπλέον Θεραπευτικές χρήσεις της κλαριθροµυκίνης είναι θεραπεία εκρίζωσης του ελικοβακτηριδίου του πυλωρού και προφύλαξη και θεραπεία λοιµώξεων από άτυπα µυκοβακτηρίδια σε ασθενείς µε HIV (βλέπε Καρτέλα). Κατανοµή σε όλους τους ιστούς (εκτός ΕΝΥ). Μετατρέπονται στο ήπαρ σε νιτροζοαλκάνες που σχηµατίζουν σύµπλεγµα µε το κυτόχρωµα CYP3A4 και το σίδηρο αδρανοποιώντας τη δράση του CYP3A4, µε αποτέλεσµα τα φάρµακα τα οποία µεταβολίζονται από το CYP3A4 να µη µεταβολίζονται επαρκώς και να αυξάνονται τα επίπεδα τους στο πλάσµα και εποµένως η φαρµακολογική τους δράση. Σε άτοµα µε φυσιολογική ηπατική λειτουργία συγκεντρώνεται στο ήπαρ και αποβάλλεται στην χολή. Κάτω του 5% αποβάλλεται στα ούρα. Χρόνος ηµιζωής 1-2 ώρες. Εισέρχεται στα πολυµορφοπύρηνα, στα λεµφοκύτταρα, στα µονοκύτταρα και στα κυψελιδικά µακροφάγα. Στα ούρα αποβάλλεται 30%. Χρόνος ηµιζωής 3-7 ώρες. Ροξιθροµυκίνη ιρυθροµυκίνη Αζιθροµυκίνη τελιθροµυκίνη Επιπλέον ένδειξη θεραπεία εκρίζωσης του ελικοβακτηριδίου του πυλωρού. Ήπιας ως µέτριας σοβαρότητας λοιµώξεις από ευαίσθητα στο φάρµακο µικρόβια Ήπιας ως µέτριας σοβαρότητας λοιµώξεις από ευαίσθητα στο φάρµακο µικρόβια ίνεται 500 mg άπαξ ηµερησίως για 3 ηµέρες από του στόµατος Ηπιες λοιµώξεις αναπνευστικού, οξεία ιγµορίτιδα Αποβάλλεται στην χολή. Ο χρόνος ηµιζωής είναι 12 ώρες Ευρίσκεται σε µεγάλη συγκέντρωση στα πολυµορφοπύρηνα και τα µακροφάγα. Υφίσταται περιορισµένο µεταβολισµό στο ήπαρ και απεκκρίνεται κυρίως στη χολή. Ο χρόνος ηµιζωής είναι 8 ώρες Απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα κόπρανα. Ο χρόνος ηµιζωής είναι 2-4 ηµέρες Εισέρχεται στα πολυµορφοπύρηνα, στα λεµφοκύτταρα, στα µονοκύτταρα και στα κυψελιδικά µακροφάγα και παραµένει σε υψηλές συγκεντρώσεις για ηµέρες, µετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Μεταβολίζεται στο έντερο και ήπαρ, αποβάλλεται χολή και ούρα. Ο χρόνος ηµιζωής είναι 12 ώρες. 21

22 ΑΛΛΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΛΙΝΚΟΣΑΜΙ ΕΣ Κλινδαµυκίνη, Λινκοµυκίνη Πρόκειται για αντιµικροβιακά περιορισµένης χρήσης εξαιτίας σοβαρών παρενεργειών και κυρίως της ψευδοµεµβρανώδους κολίτιδας. Η κλινδαµυκίνη είναι περισσότερο δραστική και έχει σχεδόν υποκαταστήσει την λινκοµυκίνη. Αντιµικροβιακό φάσµα Φαρµακοκινητική Κλινδαµυκίνη Είναι δραστική σε Gram + κόκκους (και σταφυλόκοκκο ανθεκτικό στην πενικιλινάση) και αναερόβια. ίνεται σε οστεοµυελίτιδα από σταφυλόκοκκο, σε περιτονίτιδα και ενδοκοιλιακή σήψη, ειδικότερα από Bacteroides fragilis. Απορροφάται καλά από το στόµα, και έχει καλή συγκέντρωση στα οστά. Μεταβολίζεται στο ήπαρ και 10% απεκκρίνεται στα ούρα. Ο χρόνος ηµιζωής είναι περίπου 2 ώρες. Κλινδαµυκίνη Είναι µικροβιοστατικό αντιβιοτικό, παράγωγο της λινκοµυκίνης. εν χρησιµοποιείται συχνά λόγω των παρενεργειών της, και την αλληλοεπικάλυψη της δράσης της κατά Gram-θετικών βακτηρίων και αναερόβιων από άλλα αντιβιοτικά. Μηχανισµός δράσης. Συνδέεται στη 50S ριβοσωµιακή υποµονάδα των βακτηριδίων και καταστέλλει τη πρωτεϊνοσύνθεση. Ανεπιθύµητες ενέργειες. Ψευδοµεµβρανώδης κολίτιδα που µπορεί να είναι πολύ σοβαρή. Επίσης γαστρεντερικές διαταραχές, δυσλειτουργία ήπατος, αιµατολογικές διαταραχές, αλλεργικές σαντιδράσεις. Προφυλάξεις. Απαιτείται άµεση διακοπή αν εµφανισθεί διάρροια ή κολίτιδα, αν εµφανισθεί ηπατική ή νεφρική δυσπραγία. εν εισέρχεται στο ΕΝΥ, δεν χορηγείται σε µηνιγγίτιδα. 22

23 ΓΛΥΚΟΠΕΠΤΙ ΙΚΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ 1. *ΒΑΝΚΟΜΥΚΙΝΗ Η βανκοµυκίνη είναι τρικυκλικό γλυκοπεπτίδιο, µικροβιοκτόνο για Gram+ µικρόβια. Αναστέλλει τη σύνθεση του µικροβιακού τοιχώµατος. Τα τελευταία χρόνια έχουν ανιχνευθεί στελέχη ανθεκτικά στη βανκοµυκίνη, τα οποία αυξάνονται συνεχώς. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες χαρακτηρίζονται από Νεφροτοξικότητα, ωτοτοξικότητα, αιµατολογικές διαταραχές (σπάνια ακοκκιοκυταραιµία), αλλεργικές αντιδράσεις και φλεβίτιδα στο σηµείο έγχυσης. (βλ. «Καρτέλες»). Αντιµικροβιακό φάσµα Φαρµακοκινητική *Βανκοµυκίνη Gram + µικρόβια ειδικά σταφυλόκοκκοι και εντερόκοκκοι. Σοβαρές συστηµατικές λοιµώξεις, όπως η ενδοκαρδίτιδα, η περιτονίτιδα σε ασθενείς σε περιτοναϊκή διάλυση, και άλλες σοβαρές λοιµώξεις από χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο. Θεραπεία κολίτιδας από αντιβιοτικά (οφειλόµενης σε σταφυλόκοκκο), και ψευδοµεµβρανώδους κολίτιδας (οφειλόµενης στο Clostridium difficile),. (βλέπε Καρτέλα). Συνδέεται κατά 50-60% στις πρωτεΐνες. Χορηγείται µε αργή ενδοφλέβια έγχυση και απεκκρίνεται στα ούρα αναλλοίωτο. Ο χρόνος ηµιζωής είναι 12 ώρες. εν απορροφάται από το στόµα, και γι αυτό δίνεται σε κολίτιδα από αντιβιοτικά. Απαιτείται η εκτίµηση επιπέδων στο αίµα. 2. ΤΕΪΚΟΠΛΑΝΙΝΗ Η τεϊκοπλανίνη αποτελεί νεώτερο αντιβιοτικό της κατηγορίας των γλυκοπεπτιδίων µε σχεδόν ταυτόσηµη δράση µε αυτή της βανκοµυκίνης. Επιπλέον µπορεί να χορηγηθεί και ενδοµυικά,και έχει ηπιότερες παρενέργειες. Μηχανισµός δράσης. Αναστολή σύνθεσης µικροβιακού τοιχώµατος. Επιπλέον επιδρά στη διαπερατότητα της βακτηριακής κυτταρικής µεµβράνης, αλλά και στην σύνθεση βακτηριακού RNA Μικροβιακή αντίσταση. Αναπτύσσεται σπάνια. Ανεπιθύµητες ενέργειες. Νεφροτοξικότητα, ωτοτοξικότητα, αιµατολογικές διαταραχές, αλλεργικές αντιδράσεις και φλεβίτιδα στο σηµείο έγχυσης. Προφυλάξεις. Να µη συγχορηγείται µε άλλα νεφροτοξικά ή ωτοτοξικά φάρµακα. 23

24 Αντιµικροβιακό φάσµα Φαρµακοκινητική τεϊκοπλανίνη Gram + µικρόβια ειδικά σταφυλόκοκκοι και εντερόκοκκοι. Σοβαρές συστηµατικές λοιµώξεις από Gramθετικούς κόκκους, όπως η ενδοκαρδίτιδα, η περιτονίτιδα σε ασθενείς σε περιτοναϊκή διάλυση, και άλλες σοβαρές λοιµώξεις από χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο. Προφυλακτικά σε ορθοπεδικές επεµβάσεις. Συνδέεται κατά 90% στις πρωτεΐνες. Χορηγείται µε αργή ενδοφλέβια έγχυση ή ΕΜ και απεκκρίνεται στα ούρα αναλλοίωτο. εν διέρχεται τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό. εν απορροφάται από το στόµα.. ΟΞΑΖΟΛΙ ΙΝΟΝΕΣ Οι οξαζολιδινόνες είναι µία νέα κατηγορία αντιβιοτικών φαρµάκων των οποίων η αντιµικροβιακή δράση τους είναι παρόµοια µε της βανκοµυκίνης. Το πρώτο φάρµακο αυτής της κατηγορίας είναι η λινεζολίδη. Πλεονέκτηµα µεταξύ άλλων είναι ότι η χορήγηση από το στόµα είναι σχεδόν το ίδιο αποτελεσµατική µε την ενδοφλέβια χορήγηση. Μηχανισµός δράσης. Αναστέλλει τη βακτηριακή πρωτεϊνοσύνθεση, συνδεόµενη στο 50S ριβόσωµα. Αντιµικροβιακό φάσµα Φαρµακοκινητική Λινεζολίδη Παρόµοιο µε της βανκοµυκίνης. Για σοβαρές λοιµώξεις ανθεκτικές στη βανκοµυκίνη. Επίσης σε σοβαρές λοιµώξεις από χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο και από στρεπτόκοκκο (σύµφωνα µε FDA) Βιοδιαθεσιµότητα σχεδόν 100%. Σύνδεση µε πρωτεΐνες 31%. Μεταβολίζεται στο ήπαρ χωρίς επίδραση του CYP3A4. Περίπου 35% αποµακρύνεται στα ούρα αναλλοίωτο. Ο χρόνος ηµιζωής είναι περίπου 4,5 ώρες για την ΕΦ και 5,5 ώρες για την από του στόµατος χορήγηση. Ανεπιθύµητες ενέργειες. Οι συχνότερες (ποσοστό >10%) είναι διάρροια, ναυτία, κεφαλαλγία. Μια σοβαρή παρενέργεια είναι η θροµβοπενία (2,4%) η οποία παρατηρήθηκε στη φάση ΙΙΙ των κλινικών δοκιµών, όταν η διάρκεια της θεραπείας υπερέβαινε τις δύο εβδοµάδες. Άλλες παρενέργειες είναι εξάνθηµα και φλεβίτιδα στο 24

25 σηµείο έγχυσης. Προφυλάξεις. Συχνός αιµατολογικός έλεγχος (ανά εβδοµάδα) επειδή έχουν αναφερθεί περιπτώσεις µυελοκαταστολής. Συνιστάται η αποφυγή µεγάλης κατανάλωσης τροφών που περιέχουν τυραµίνη, επειδή το φάρµακο είναι ασθενής αναστολέας της ΜΑΟ. Ο ασθενής να µη παίρνει φάρµακα που περιέχουν ψευδοεφεδρίνη (π.χ. ρινικά αποσυµφορητικά). ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ Οι κινολόνες ή φθοριοκινολόνες είναι µικροβιοκτόνα αντιβιοτικά. Έχουν ευρύ αντιµικροβιακό φάσµα. Οι φθοριοκινολόνες έχουν ένα φθόριο στη θέση 6. Μηχανισµός δράσης. Αναστολή της DNA-gyrase (ή τοποϊσοµεράσης ΙΙ) και της τοποϊσοµεράσης IV (σχηµατίζεται σύµπλοκο µε το φάρµακο, τα ένζυµα και το DNA) µε αποτέλεσµα διακοπή της σύνθεσης του DNA και θάνατο του κυττάρου. Μικροβιακή αντίσταση. Η αντίσταση των µικροβίων γίνεται µε µετάλλαξη εµποδίζοντας την είσοδο τους στο κύτταρο ή αναστέλλοντας την σύνδεση τους µε την DNA gyrase. Λόγω της ευρείας χρήσης τους υπάρχει αυξανόµενη αντίσταση των µικροβίων. Ανεπιθύµητες ενέργειες. Οι συχνότερες είναι γαστρεντερικές διαταραχές, και λιγότερο συχνά νευρολογικές διαταραχές, ψυχωτικές αντιδράσεις, εξάνθηµα και η παράταση του διαστήµατος QT. Επίσης αιµατολογικές διαταραχές, αλλεργικές αντιδράσεις. Μία σηµαντική παρενέργεια είναι η τενοντίτιδα ή και ορογονίτιδα, ιδιαίτερα σε ηλικιωµένους ή άτοµα που λαµβάνουν κορτικοστεροειδή. Για τη µοξιφλοξασίνη, η σηµαντικότερη παρενέργεια είναι η παράταση του διαστήµατος QT. Για τη γεµιφλοξασίνη, σηµαντικότερες παρενέργειες είναι το εξάνθηµα και η παράταση του διαστήµατος QT. Προφυλάξεις. Σε ασθενείς µε επιληψία, ιστορικό επιληψίας, ή καταστάσεις που προδιαθέτουν σε σπασµούς, σε ασθενείς µε ψυχιατρικό νόσηµα, σακχαρώδη διαβήτη Να αποφεύγεται η κατανάλωση ροφηµάτων που περιέχουν καφεϊνη. 25

26 Αντιµικροβιακό φάσµα Φαρµακοκινητική *Σιπροφολοξασίνη νορφλοξασίνη οφλοξασίνη λεβοφλοξασίνη γκατιφλοξασίνη µοξιφλοξασίνη γεµιφλοξασίνη Λοιµώξεις από ευαίσθητα Gram-αρνητικά βακτήρια όπως Salmonella, Shigella, Campylobacter, Neisseria, και Pseudomonas. Επίσης σε µη επιπλεγµένη γονοκοκκική ουρηθρίτιδα, επιπλεγµένες ενδοκοιλιακές λοιµώξεις (µαζί µε µετρονιδαζόλη). Θεραπεία εκλογής στην αντιµετώπιση του άνθρακα. Προφύλαξη από µηνιγγιτιδοκοκκική µηνιγγίτιδα (βλέπε Καρτέλα). Λοιµώξεις ουροποιητικού, προστατίτιδα, γονοκοκκική ουρηθρίτιδα. Λοιµώξεις ουροποιητικού, αναπνευστικού, δέρµατος,γονοκοκκική ουρηθρίτιδα. Λοιµώξεις αναπνευστικού, ουροποιητικού, χρονία µικροβιακή προστατίτιδα, δέρµατος. Χρησιµοποιείται σε εξάρσεις χρόνιας βρογχίτιδας και λοιµώξεις αναπνευστικού, αλλά δεν υπάρχει ακόµη συµφωνία σχετικά µε το αν θα πρέπει να θεωρείται θεραπεία πρώτης γραµµής σε αυτές τις περιπτώσεις Πνευµονία της κοινότητας, εξάρσεις χρόνιας βρογχίτιδας Η φαρµακοκινητική των κινολονών δεν είναι ίδια εντελώς µεταξύ τους. Χορηγούµενες από το στόµα απορροφώνται γρήγορα µε χρόνο µέγιστης συγκέντρωσης στο αίµα (Cmax) 1 ώρα. Η τροφή καθυστερεί την απορρόφηση τους και ο Cmax µπορεί να φθάσει τις 2 ώρες. Συνδέονται µε πρωτεΐνες 25-30%. Ο Τ/2 τους διαφέρει και είναι από 2-16 ώρες. Κατανέµονται σε όλο το σώµα. Απεκκρίνονται από τους νεφρούς µε σωληναριακή απέκκριση και σπειραµατική διήθηση. Περίπου 20% µεταβολίζεται στο ήπαρ. Να µη χορηγούνται σε ασθενείς µε γνωστή παράταση του διαστήµατος QT, σε ασθενείς µε υποκαλιαιµία ή µε φάρµακα αντιαρρυθµικά της τάξης ΙΑ (κινιδίνη κ.ά.) ή της τάξης ΙΙΙ (αµιωδαρόνη κ.ά). Σοβαρές µέχρι και θανατηφόρες αντιδράσεις έχουν συµβεί σε ασθενείς που έχουν λάβει σιπροφλοξασίνη µαζί µε θεοφυλλίνη. Απαγορεύεται η συγχορήγηση µε θεοφυλλίνη. Αν η συγχορήγηση είναι αναπόφευκτη τότε να µετρώνται τα επίπεδα της θεοφυλλίνης στο πλάσµα. ΑΠΤΟΜΥΚΙΝΗ Ανήκει σε µία νέα κατηγορία αντιβιοτικών που ονοµάζονται κυκλικά 26

27 λιποπεπτίδια. ίνεται σε λοιµώξεις από Gram+ που είναι ανθεκτικά στη µεθικιλλίνη, βανκοµυκίνη, λινεζολίδη. Μηχανισµός δράσης. Συνδέεται στη µικροβιακή µεµβράνη, προκαλεί ταχεία εκπόλωση του δυναµικού, µε αποτέλεσµα αναστολή της σύνθεσης του DNA και RNA, οδηγώντας σε καταστροφή του βακτηριακού τοιχώµατος. Αντιµικροβιακό φάσµα Φαρµακοκινητική απτοµυκίνη Λοιµώξεις από Gram+ που είναι ανθεκτικά στη µεθικιλλίνη, βανκοµυκίνη, λινεζολίδη Λοιµώξεις δέρµατος, µαλακών µορίων (Staphylococcus aureus (including methicillin- resistant strains), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis and Enterococcus faecalis (vancomycin-susceptible strains only). ΌΧΙ Πνευµονία Συνδέονται µε πρωτεΐνες 92%. Απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Χρόνος ηµιζωής 8-9 ώρες. Ανεπιθύµητες ενέργειες. υσκοιλιότητα, µυοπάθεια, επιλοιµώξεις. Προφυλάξεις. Προσοχή σε νεφρική ανεπάρκεια, παρακολούθηση για σηµεία µυοπάθειας (και µέτρηση CPK). ΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙ ΕΣ Οι σουλφοναµίδες είναι µικροβιοστατικά φάρµακα. Η πλειονότητα των σουλφοναµιδών αποτελείται από παράγωγα της σουλφανιλαµίδης. Υποκατάσταση των Η στις θέσεις R1 και R2 δίνει τις διάφορες σουλφοναµίδες. Η χρήση τους έχει περιοριστεί λόγω ανάπτυξης εκτεταµένης µικροβιακής αντίστασης και εµφάνισης νέων, ισχυρότερων, και λιγότερο τοξικών αντιβιοτικών. Οι χρησιµοποιούµενες σήµερα σουλφοναµίδες είναι η σουλφαδιαζίνη για πρόληψη ρευµατικού πυρετού και για τοξοπλάσµωση (µαζί µε πυριµεθαµίνη) και η σουλφαµεθοξαζόλη (SMZ ) η οποία χρησιµοποιείται σε συνδυασµό µε τριµεθοπρίµη (TMP) και αναλογία 1 TMP: 5 SMZ. Μηχανισµός δράσης. Οι σουλφοναµίδες αναστέλλουν τη µικροβιακή σύνθεση του φυλλικού οξέος, παρεκτοπίζοντας το π-αµινοβενζοϊκό οξύ µε το οποίο έχουν χηµική οµοιότητα 27