Σοφία Καλανταρίδου. Tμήμα Γυναικολογικής Ενδοκρινολογίας & Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής Μαιευτική & Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Transcript

1 Πρώιμη Ωοθηκική Ανεπάρκεια Σοφία Καλανταρίδου Tμήμα Γυναικολογικής Ενδοκρινολογίας & Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής Μαιευτική & Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

2 Πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια αμηνόρροια, στειρότητα, έλλειψη ωοθηκικών ορμονών, σε γυναίκες ηλικίας < 40 ετών Έντονα εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα Kalantaridou SN, Davis SR, Nelson LM. Premature ovarian failure. Endocrinol Metab Clin N Am 1998;27:989

3 πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια Παρατηρείται παραγωγή ωοθηκικών ορμονών κατά διαστήματα Yπάρχουν εγκυμοσύνες μετά τη διάγνωση της πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας (5-10%) Οι γυναίκες αυτές παρουσιάζουν έλλειψη ωοθηκικών ορμονών για πολύ μεγάλο χρονικό διάστημα με αποτέλεσμα κίνδυνο ίδ για οστεοπόρωση και καρδιοαγγειακά νοσήματα Kalantaridou SN, Nelson LM. Premature ovarian failure is not a premature menopause.ann N Y Acad Sci 2000;900:

4 επιδημιολογία 1/100 γυναίκες μέχρι την ηλικία των 40 ετών 1/1000 γυναίκες μέχρι την ηλικία των 30 ετών Coulam et al. Obstet Gynecol 1986;67:604

5 επιδημιολογία πρωτοπαθής αμηνόρροια: 10-28% δευτεροπαθής αμηνόρροια: 4-18% Coulam et al. Obstet Gynecol 1986;67:604

6 ?? Εθνικότητα Επιδημιολογική μελέτη γυναικών χρ 1.4% Black & Hispanic American women 1% White American women 0.5% Chinese American women 0.1% Japanese American women Luborsky et al. Hum Reprod 2003;18:199.

7 Κλινική εκδήλωση αμηνόρροια & συμπτώματα έλλειψης οιστρογόνων 50% διαταραχές εμμήνου ρύσης 25% ξαφνικά μετά από τοκετό, λήψη αντισυλληπτικών δισκίων Kalantaridou SN, Nelson LM. Premature ovarian failure is not a premature menopause. Ann N Y Acad Sci 2000;900:

8 Πιθανοί μηχανισμοί μ πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας Persani et al. J Mol Endocrinol 2010;45:257

9 Αιτιολογία Iατρογενώς (χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, ωοθηκεκτομία) Ιδιοπαθής πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια (46,XX διαλείπουσα ωοθηκική λειτουργία, 90% των περιπτώσεων) ) Ανωμαλίες στο X χρωμόσωμα & αυτοσωματικά χρωμοσώματα Αυτοανοσία Διαταραχές στους υποδοχείς των γοναδοτροφινών & στη στεροειδογένεση Σπάνια σύνδρομα

10 Frequency of genetic defects associated with POI Persani et al. J Mol Endocrinol 2010;45:257

11 Principal genes known to be involved in POI & their site of expression in the ovary Persani et al. J Mol Endocrinol 2010;45:257

12 Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια συμπτώματα υπογονιμότητα μακροχρόνιες επιπτώσεις

13 Συμπτώματα (εξάψεις, νυχτερινές εφιδρώσεις & ατροφία του ουρογεννητικού συστήματος) ορμονική θεραπεία υποκατάστασης

14 Αναπαραγωγική ηλικία 17β-οιστραδιόλη: το κύριο οιστρογόνο που παράγεται από την ωοθήκη Μέση συγκέντρωση: 104 pg/ml οιστρόνη: το 2 ο πιο συχνό οιστρογόνο 17β-οιστραδιόλη/οιστρόνη > 1 Προγεστερόνη: παράγεται από το ωχρό σωμάτιο στη 2 η φάση του κύκλου

15 Ωοθηκικά στεροειδή οιστρογόνα προγεστερόνη ανδρογόνα Τροποποιούν την δραστηριότητα των κυττάρων-στόχων μέσω σύνδεσής τους με τους αντίστοιχους υποδοχείς Καρδιαγγειακό σύστημα Νευρικό σύστημα Ανοσολογικό σύστημα Γαστρεντερικό σύστημα Μυοσκελετικό σύστημα

16 per os οιστρογόνα E1/E2 ratio First pass effect

17 Parenteral Estrogen Replacement No first pass effect estradiol-to-estrone ratio > 1 subcutaneous pellets (containing mg estradiol-17beta). transdermal estradiol (0.05 or 1 mg/day) vaginal creams vaginal rings percutaneous estradiol cream or gel

18 Eπίδραση της per os & διαδερμικής θεραπείας με οιστρογόνα στο καρδιαγγειακό σύστημα & σε παράγοντες που το επηρεάζουν Kuhl H. Climacteric 2005;8(Suppl):3

19 οσολογία οιστρογόνων για τη θεραπεία των εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων & την πρόληψη οστεοπόρωσης Οιστρογόνα συνήθης δοσολογία χαμηλή δοσολογία Συζευγμένα 0625mg mg 0.45 οιστρογόνα Μικρονιζέ 17-β 1 mg mg οιστραδιόλη Διαδερμική 50 μg μg οιστραδιόλη Αθ Αιθυνιλ-οιστραδιόλη δόλ 5 μg μg Σπρεϋ οιστραδιόλης 150 μg x 2 μg 150 μg Κρέμα οιστραδιόλης 0.1 mg 0.05 mg Κalantaridou SN, Davis SR, Calis KA. Hormone therapy in women. In: Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach. McGraw-Hill, Philadelphia, PA 2005

20 Κυκλική ορμονική θεραπεία υποκατάστασης σε νέες γυναίκες με πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια Ημέρα 1 Ημέρα 17 Ημέρα 28 Estrogen replacement equivalents Progestin replacement equivalents (given continuously) (given for 12 days each 28-day cycle) Conjugated equine estrogens 1.25 mg Esterifiedestrogen125mg estrogen 1.25 Micronized 17β-estradiol 2.0 mg Estropipate 1.25 mg Transdermal estradiol 100 μg Medroxyprogesterone acetate 10 mg Dydrogesterone 10 mg Norethisterone acetate 1 mg Norethindrone 0.7 mg Micronized progesterone 200 mg Transdermal norethindrone 250 μg Kalantaridou SN, Davis SR, Calis KA. Hormone Therapy in Women. In: Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach. 7 th Edition, McGraw-Hill 2011

21 effect of estrogen administration i ti E E E ER PR ER PR ER PR ER

22 effect of estrogen-progestin administration E E E PR ER P P P

23 Factors Related to Progestin s Protective Effect type of progestin used progesterone C-21 progestin 19-nortestosterone derivatives dose used micronized progesterone (200 mg) medroxyprogesterone acetate (5-10 mg) norethindrone ( mg) levonorgestrel (0.15 mg) duration used

24 Regression of mitotic index compared with days of P administration mitotic ti index Duration (days) of progesterone administration Moyer et al. Fertil Steril 1993;59:992

25 Progestogen doses for endometrial protection Progestogen Dose Duration Medroxyprogesterone acetate tt 5-10 mg days per calendar month Dydrogesterone mg days per calendar month Micronized 200 mg days per calendar progestreone month Norethisterone mg days per calendar month Norethindrone acetate 5 mg days per calendar month Norgestrel 0.1 5mg days per calendar month Levonorgestrel 150 mcg days per calendar month Κalantaridou SN, Davis SR, Calis KA. Hormone therapy for women. In: Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach. Lippincott, Raven Press, Philadelphia, PA (in press)

26 Κυκλική ορμονική θεραπεία υποκατάστασης σε νέες γυναίκες με πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια Ημέρα 1 Ημέρα 17 Ημέρα 28 Estrogen replacement equivalents Progestin replacement equivalents (given continuously) (given for 12 days each 28-day cycle) Conjugated equine estrogens 1.25 mg Esterifiedestrogen125mg estrogen 1.25 Micronized 17β-estradiol 2.0 mg Estropipate 1.25 mg Transdermal estradiol 100 μg Medroxyprogesterone acetate 10 mg Dydrogesterone 10 mg Norethisterone acetate 1 mg Norethindrone 0.7 mg Micronized progesterone 200 mg Transdermal norethindrone 250 μg Kalantaridou SN, Davis SR, Calis KA. Hormone Therapy in Women. In: Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach. 6 th Edition, McGraw-Hill 2005

27 Προγεστερινοειδή με ανδρογονική,γλυκοκορτικοειδική & αντι-αλατοκορτικοειδική δράση Kuhl H. Climacteric 2005;8(Suppl):3

28 Factors and endocrine status that influence the binding capacity of SHBG postmenopause exogenous estrogens exogenous androgens exogenous progestins

29 Ορμονική θεραπεία & θρομβοεμβολική νόσος Η διαδερμική θεραπεία δεν παρουσιάζει αύξηση του κινδύνου για θρομβοεμβολική νόσο Η per os ορμονική θεραπεία αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο για θρομβοεμβολική νόσο Ο τύπος του προγεστερινοειδούς επηρεάζει τον κίνδυνο (αυξημένος κίνδυνος όταν χρησιμοποιούνται παράγωγα των νορπρεγνανών / όχι αυξημένος κίνδυνος όταν χρησιμοποιείται προγεστερόνη & παράγωγα πρεγνανών) Canonico et al. Circulation 2007;115:840

30 The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose & progestogen type: results of the MEGA casecontrol study Risk of VTE: positive association with estrogen dose The risk differs by type of progestogen Current tocp vs non-use OR50(95%CI4258) ) Levonorgestrel OCP vs non-use OR 3.6 (95% CI ) Gestodene OCP vs non-use OR 5.6 (95% CI ) Desogestrel OCP vs non-use OR 7.3 (95% CI ) CPA OCP vs non-use OR 6.8 (95% CI ) Drospirenone OCP vs non-use OR 6.3 (95% CI ) Van Hycklama Vlieg et al. BMJ 2009

31 Ορμονική θεραπεία & καρκίνος του μαστού σε πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια Δεδομένα από RCT δεν υπάρχουν Μικρή μελέτη σε γυναίκες με σύνδρομο Turner (n=62) δεν έδειξε αύξηση του κινδύνου μετά από 28 έτη θεραπείας Bosze et al. N Engl J Med 2006;355:2599 Σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες η χρήση μικρονιζέ προγεστερόνης δεν σχετίζεται με αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του μαστού Fournier et al. Int J Cancer 2005;114:448

32 ?? πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια & προσδόκιμο επιβίωσης

33 Πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια θνησιμότητα η RR Στεφανιαία νόσο 1.29 αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο καρκίνο 1.83 ολες τις αιτίες 1.95 Snowdon et al. Is early natural menopause a biologic marker of health and aging? Am J Public Health 1989;79:

34 Age at natural menopause & total mortality and mortality from ischemic heart disease: the Adventist Health Study Women with POI have a (50%) mortality than women with menopause at age Jacobsen et al. J Clin Epidemiol 1999;52:303

35 Age at menopause, cause-specific specific mortality & total life expectancy Prospective cohort study women all-cause mortality in those with menopause <40 years (HR 1.40, 95% CI ) life-expectancy by 2 years compared with women with menopause between yrs Ossewaarde et al. Epidemiology 2005;16:556

36 Survival pattern after oophorectomy in premenopausal women: a population-based cohort study Mayo Clinic Cohort Study of Oophorectomy & Aging mortality in women who had received prophylactic bilateral oophorectomy before the age of 45 years (HR 1.67, 95% CI ) Increased mortality was limited to those who did not receive HRT up to the age of 45 years Rocca et al. Lancet Oncol 2006;7:821

37 Καρδιαγγειακή νόσος

38 Impaired endothelial function in young women with POI: Normalization with hormone therapy. Kalantaridou, Naka, Papanikolaou et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:

39 Συχνότητα καρδιαγγειακών νοσημάτων σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες εδομένα από προοπτικές μελέτες & μελέτες παρατήρησης Καρδιοπροστατευτική δράση οιστρογόνων ολική χοληστερόλη LDL HDL αντιοξειδωτική δράση αγγειοδιαστολή

40 Δυσλειτουργία ενδοθηλίου αγγείων Αρτηριοσκλήρυνση Καρδιαγγειακά συμβάματα

41 Methods 18 women with POI mean age 35.4 years (±5.5) range years 1.81 ± 1.56 years with ovarian failure no cardiovascular disease or medications 4/18 had treated hypothyroidism A B before and after 6- month period with cyclic estrogen/ progestogen therapy oral mg CEE & 5 mg MPA cyclically ll 20 healthy controls mean age 35.0 years (±3.6) range years regularly menstruating women no cardiovascular disease or medications non-invasive assessment of endothelial function fasting and caffeine - free for 14 hours healthy women: on day 3-5 of their menstrual cycle

42 Ενδοθηλιο-εξαρτώμενη αγγειοδιαστολή (FMD) P< P=ns 10 P< baseline HRT controls % FMD Kalantaridou et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3907

43 Effect of cyclic estrogen/progestogen therapy in POI women for 6 months Before After p treatment treatment FSH, miu/ml 78.9 (22.9) 42.1 (23.4) < LH, miu/ml 54.6 (16.4) 36.4 (18.3) < Estradiol, pg/ml 37 (24) 92 (59) < Glucose, mg/dl 86 (9) 84 (9) NS Total cholesterol, mg/dl 218 (44) 208 (36) NS HDL cholesterol, mg/dl 57 (17) 61 (17) NS LDL cholesterol, mg/dl 146 (33) 130 (25) 0.02 Triglycerides, mg/dl 73 (27) 88 (26) 0.03 Systolic BP, mmhg 122 (11) 119 (11) NS Diastolic BP, mmhg 76 (11) 72 (9) NS End-diastolic diastolic diameter 296(043) 2.96 (0.43) 307(043) 3.07 (0.43) NS of brachial artery, mm

44 iated dilatio on (%) Flow-medi before treatment after treatment range of responses to hormone treatment in women with POI following 6-month cyclic estrogen / progestogen therapy the improvement in endothelial function did not relate to the decrease in LDL cholesterol

45 Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια Οι νέες γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια παρουσιάζουν σημαντική δυσλειτουργία του ενδοθηλίου των αγγείων Η πρώιμη εμφάνιση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας ενδεχομένως είναι υπεύθυνη για τον αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου Η ορμονική θεραπεία αναστρέφει την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και επαναφέρει το ενδοθήλιο στη φυσιολογική του κατάσταση Kalantaridou et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3907

46 The effects of estrogen on atherosclerotic process depend on the state of vascular pathology Beneficial effects of HT Harmful effects of HT Kalantaridou et al. Trends Endocrinol Metab 2006;17:101

47 οστεοπόρωση

48 Recommended Daily Calcium Requirements adolescents (11-24 years) mg/day women (25-50 years) 1000 mg/day women over 50 on estrogens 1000 mg/day women over 50 not on estrogens 1500 mg/day NIH Consensus Conference: Optimal calcium intake JAMA 1994;272:1942

49 Reduced Spinal BMD in Women With POI after age Spinal BMD L2-4 (g/cm 2 ) * P < * 0.7 **matched by age and BMI POI normal menopause Pouilles et al. J Bone Min Res 1994;9:311

50 Spinal BMD (L2-4) in Women with POI 35 p < n (%) 20 <- 1SD 15 <- 2SD <- 3SD POI controls* * matched by age and BMI Anasti, Κalantaridou, Kimzey et al. Obstet Gynecol 1998;91:12

51 Hip Bone Mineral Density women with POI controls -1SD -2SD -3SD 10 p < Αnasti JN, Kalantaridou SN, Kimzey LM, et al. Obstet Gynecol 1998;91:12

52 Η ωοθήκη παράγει οιστρογόνα και ανδρογόνα Σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, ωοθηκεκτομία οδηγεί σε μείωση κατά 50% της τεστοστερόνης (Judd et al., Am J Obstet Gynecol 1974) Total T pg/ml Total T χαμηλά επίπεδα ανδρογόνων έχουν ως αποτέλεσμα μεγάλη απώλεια οστικής μάζας σε όλες τις ηλικίες (Slemenda et al., J Clin Invest 1996) Androst. pg/ml 0 baseline baseline oophor. oophor. Judd et al. Am J Obstet Gynecol 1974 Androst

53 Low free testosterone levels in young women with POF: Transdermal estradiol therapy results in a more profound deficiency Kalantaridou et al. Fertil Steril 2006;86:1475

54 Hormone therapy regimen: Hormone therapy regimen: transdermal estradiol (100 mcg) & MPA (10 mg)

55 Demographic and clinical characteristics of women with POF (n=130) and control women (n=65) POF women Control women P Age, mean (SD) 32.1 (5.6) 30.3 (7.1) NS Median Range Race White Black Hispanic 5 1 Asian 4 7 BMI, mean (SD) (3.2) 23.0 (2.8) NS Median Range Kalantaridou et al. Fertil Steril 2006;86:1475

56 Comparison of levels of steroid hormones, SHBG, and gonadotropins P Off HT On HT Controls Baseline POF vs controls Baseline POF vs POF after HT POF after HT vs controls Free T 2.31 (1.0) 2.1 (1.2) 3.5 (1.5) < < Total T 23.4 (9.2) 20.8 (8.8) 30.9 (10.4) < < < Estradiol 37.5 (42.0) 94.4 (85.8) 85.0 (85.4) < < NS SHBG (45.5) (47.5) (53.4) NS NS NS FSH 88.6 (38.9) 23.5 (24.0) LH 52.1 (25.5) 15.2 (15.9) 6.3 (2.0) < < < (5.8) < <

57 Testosterone deficiency in young women with 46,XX spontaneous premature ovarian failure Seru um Free Tes stosterone e (pg/ml) 10 p< p< p= Control o POF off E2 POF on E2 Kalantaridou et al. Fertil Steril 2006;86:

58 Σύγκριση χορήγησης οιστρογόνων σε σχέση με οιστρογόνα και ανδρογόνα σε γυναίκες μετά από ωοθηκεκτομία 5 % μεταβολή στην BMD ΟΜΣΣ * Οιστρογόνα και ανδρογόνα * Οιστρογόνα * P < μήνες 24 μήνες Obstet Gynecol 1995;85:529

59 σεξουαλική λειτουργία

60 Impaired sexual function in young women with 46,XX spontaneous POI * DISF-SR composite T-score * P< all controls n=62 all women with POI n=138 Kalantaridou et al. Fertil Steril 2008;90:1805

61 Impaired sexual function in young women with 46,XX spontaneous POI DISF-SR composite T-score * ** married controls single controls married women with POI 10 single women with POI 0 controls women with POI * P=0.03 ** P=0.01 Kalantaridou et al. Fertil Steril 2008;90:1805

62 Impaired sexual function in young women with 46,XX spontaneous POI A 80 Co omposite Sexual Fu nction Score B Total Testosterone (ng/dl) r = 0.20, p = Composite Sex xual Function Score r = 0.17, p= Free Testosterone (pg/ml) Kalantaridou et al. Fertil Steril 2008;90:1805

63 υπογονιμότητα

64 έγκαιρη δά διάγνωση υπογονιμότητα αντιμετώπιση

65 Premature Ovarian Failure lonely follicles premature luteinization Normal Fertility Before the Development of Ovarian Failure Kalantaridou SN, Davis SR, Nelson LM. Premature ovarian failure. Endocrinol Metab Clin N Am 1998;27:989

66 Αιτιολογία Iατρογενώς (χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, ωοθηκεκτομία) Ιδιοπαθής πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια (46,XX διαλείπουσα ωοθηκική λειτουργία,, 90% των περιπτώσεων) ) Ανωμαλίες στο X χρωμόσωμα Αυτοανοσία Διαταραχές στους υποδοχείς των γοναδοτροφινών & στη στεροειδογένεση Σπάνια σύνδρομα

67 Ωοθηκική λειτουργία & πιθανότητα για γονιμότητα μετά από χημειοθεραπεία ή/και ακτινοθεραπεία Lobo RA N EnglJ Med 2005;353:64

68 Cytotoxic agents according to degree of gonadotoxicity Donnez et al. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2010

69 Indications for cryopreservation of ovarian tissue in cases of malignant diseases Donnez et al. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2010

70 Indications for cryopreservation of ovarian tissue in cases of non-malignant diseases Donnez et al. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2010

71 Adjuvant GnRH analogues for the prevention of chemotherapy induced POF in premenopausal women GnRH analogues (intramuscularly or subcutaneously) seem to be effective in protecting ovaries during chemotherapy. Resumed menses: RR % CI Amenorrhea: RR % CI Ovulation: RR % CI Intranasal administration of GnRH has no protective effect No effect in AFC No effect in pregnancy rates Chen H, Li J, Cui T, Hu L. Cochrane Collaboration 2011

72 Ethical & legal issues surrounding fertility preservation in cancer patients Presence of cancer cells in the ovarian tissue: cancer recurrence (leukemias, Hodgkin s & non-hodgkin lymphoma, neuroblastoma &b breast cancer)? Risks to offspring (i.e. BRCA carriers)

73 Αιτιολογία Iατρογενώς (χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, ωοθηκεκτομία) Ιδιοπαθής πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια (46,XX διαλείπουσα ωοθηκική λειτουργία,, 90% των περιπτώσεων) ) Ανωμαλίες στο X χρωμόσωμα Αυτοανοσία Διαταραχές στους υποδοχείς των γοναδοτροφινών & στη στεροειδογένεση Σπάνια σύνδρομα

74 η πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια ΕΝ είναι απλώς πρόωρη εμμηνόπαυση 50% των γυναικών παρουσιάζει ωοθηκική λειτουργία (Ε2>190 pmol/l) κατά διαστήματα Ωοθυλακιορρηξία παρατηρείται ακόμα και με γοναδοτροφινών Ε2 pmol/l r=0.91 p< Ε2 pmol/l 1000 r=0.24 p NS Διάμετρος ωοθυλακίων (mm) Μάρτυρες (n=10) Διάμετρος ωοθυλακίων (mm) Γυναίκες με Π.Ω.Α. (n=37) Nelson et al J Clin Endocrinol Metab 1994;79:1470

75 Primary Ovarian Insufficiency lonely follicles premature luteinization Normal Fertility Before the Development of Ovarian Failure Kalantaridou SN, Davis SR, Nelson LM. Premature ovarian failure. Endocrinol Metab Clin N Am 1998;27:989

76 oocyte donation treatment of choice for the management of infertility

77 Fertility options?? Although oocyte donation offers an alternative method to achieve a pregnancy, many women with POI seek to reproduce with their own eggs. Ovulation induction attempts using CC, hmg, GnRH-a + FSH, corticosteroids & danazol resulted in no greater ovulation rates than those seen in untreated women with POI There is no treatment to restore fertility in women with POI that has been proven safe and effective in adequately powered prospective controlled studies hormone therapy does not prevent conception Kalantaridou SN, Davis SR, Nelson LM. Premature ovarian failure. Endocrinol Metab Clin N Am 1998;27:989

78 Sisters of women with premature ovarian failure may not be ideal oocyte donors 79 POF recipients Anonymous donors n=66 day 3 FSH= cancellations 4/66 (6%) Sister donors n=13 day 3 FSH = cancellations 4/13 (31%) 5.1 cancellation relative risk similar implantation and pregnancy rates Sung et al. Fertil Steril 1997;67:912

79 The development of ovarian failure is a continuum?? Earliest sign: poor response to gonadotropin stimulation End stage: premature ovarian failure

80 POF: a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function & achieve pregnancy 52 case reports 8 observational studies 9 uncontrolled studies 7 controlled studies 80% of the reported pregnancies resulted in the birth of a healthy baby b Van Kasteren and Schoemaker Hum Reprod Update 1999;5:483

81 POF: a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function & achieve pregnancy Pregnancy loss rate: 20% (similar with that observed in the normal population) No increased risk kfor complications during pregnancy In offspring: no specific diseases during childhood Van Kasteren and Schoemaker Hum Reprod Update 1999;5:483

82 Markers of intermittent ovarian function FSH FSH levels cannot predict ovarian a reserve lower FSH levels are associated with ovulatory cycles Bidel et al. Curr Opin Obstet Gynecol 2008;20:416

83 Markers of intermittent ovarian function Ultrasonography A poor marker to predict the presence of follicles on ovarian histology Predictive value: 56% Massin et al. Hum Reprod 2004;19:25555

84 Markers of intermittent ovarian function ovarian biopsy Pregnancies have occurred in women with no follicles observed on ovarian biopsy Should not be performed outside a clinical i l trial Kalantaridou SN, Davis SR, Nelson LM. Premature ovarian failure. Endocrinol Metab Clin N Am 1998;27:989

85 Markers of intermittent ovarian function AMH

86 Markers of intermittent ovarian function AMH La Marca A. Fertil Steril 2006;85:1547

87 AMH, inhibin-b &AFC in young women with ovarian failure Prospective cohort study Age between 25 & 40 years 83 women with regular menstrual cycles & FSH <10.2 IU/L (controls) 68 women with regular menstrual cycles & FSH > 10.2 IU/L (incipient ovarian failure) 79 women with irregular cycles & FSH > 10.2 IU/L (transitional ovarian failure) 112 women with amenorrhea (>4 months) & FSH > 40 IU/L (premature ovarian failure) Measurement of AMH, inhibin-b & AFC Knauff et al. J Clin Endocrinlol Metab 2009;94:786

88 FSH & AMH levels (log scale) in 112 women with ovarian failure Knauff et al. J Clin Endocrinlol Metab 2009;94:786

89 AMH levels (log scale) in young women with ovarian failure P 5 value for age menopausal threshold for AMH (0.086 μg/ml lower level of detection of the AMH assay (0.023μ g/ml) Knauff et al. J Clin Endocrinlol Metab 2009;94:786

90 Ιnhibin-B B, AFC & ΑΜΗ in young women with ovarian failure Controls Incipient i ovarian failure Transitional ovarian failure Premature ovarian failure Knauff et al. J Clin Endocrinlol Metab 2009;94:786

91 Pregnancy in classic galactosemia despite undetectable AMH A patient with classic galactosemia POF 3 spontaneous pregnancies (fetal death, a healthy baby boy & a healthy baby yg girl) Undetectable AMH AFC=0 Gubbels et al. Fertil Steril 2009

92 Ovarian transplatation between monozygotic twins discordant for POF Monozygotic 24-year-old twins One had had POF at age 14 / sister with normal ovarian function & 3 children Transplantation of ovarian cortical tissue from her sister 3 months after transplantation: menstrual cycle 2 nd cycle: pregnancy & delivery of a female normal baby Silber et al. N Engl J Med 2005;353:1

93 A series of monozygotic twins discordant for ovarian failure: ovary transplantation & cryopreservation 8 twin pairs have undergone transplantation with cryopreservation yp of spare tissue 6 healthy infants, with one from tissue that had been frozen The patients became menopausal after 3 years Silber et al. Hum Reprod 2008;23:1531

94 May result in a longer duration of graft function Silber et al. N Engl J Med 2008;359:24

95 Αιτιολογία Iατρογενώς (χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, ωοθηκεκτομία) Ιδιοπαθής πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια (46,XX διαλείπουσα ωοθηκική λειτουργία,, 90% των περιπτώσεων) ) Ανωμαλίες στο X χρωμόσωμα Αυτοανοσία Διαταραχές στους υποδοχείς των γοναδοτροφινών & στη στεροειδογένεση Σπάνια σύνδρομα

96 X chromosomal abnormalities Turner syndrome (45,XO) X chromosome deletions or translocations Xq13-27: Critical region for normal ovarian function Single gene defects FMR1 (Xq27.3) FMR2 (Xq28) BMP-15 (Xp11.2)??AR (Xq11.2-q12)

97 Turner syndrome In oocytes, both X chromosomes must be present & remain active to prevent accelerated follicular atresia Normal complement of primordial follicles is established in the ovary during fetal development Follicle loss through apoptosis is accelerated the store of primordial follicles is typically depleted before puberty

98 Turner sndrome 1:2500 females Presentation & genetic background can be variable 5-10% carry the long arm of the X chromosome along with a normal X chromosome (46X,i(Xq) Mosaicism 45,X/46,XX 10% of women with Turner syndrome achieve menarche Welt CK Clin Endocrinol 2008;68:499

99 Prognostic factors for fertility preservation in girls with Turner syndrome Signs of spontaneous puberty Mosaicism Normal hormone concentrations Birgit et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:74

100 oocyte cryopreservation in women with mosaic Turner syndrome Case reports Huang et al. Hum Reprod 2008;23:336 Lau ue et al. Reprod epodbiomed edonline 2009;18:290 9 Kavoussi et al. J Reprod Med 2008;53:223

101 Fragile X syndrome (Xq27.3) The most common cause of inherited mental retardation & the most common genetic cause of autism X-linked triplet disease Fragile X syndrome: the number of fcgg repeats in the 5 untranslated region of the FMR1 gene > 200 Normal FMR1 repeat length < 40 Welt CK Clin Endocrinol 2008;68:499

102 Fragile X premutation Premutations: repeat lengths between 55 & 200: unstable sequence of CGG trinucleotide repeats in its promoter region Expansion of the repeat number > 200 repeats can occur upon transmission to the fetus & can result in a full mutation Expansion > 200 repeats leads to abnormal methylation & silencing of FMR1 expression Premutation carriers are at risk for POF If oocyte donation by a relative: need for FMR1 testing

103 A woman with spontaneous POF gives birth to a child with fragile X syndrome 35 year old woman with POF Spontaneous conception: boy with fragile X syndrome (>200 CGG repeats) Premutation carrier (85 CGG repeats) Corrigan et al. Fertil Steril 2005;84:1508

104 Testosterone deficiency in young women with 46,XX spontaneous premature ovarian failure Seru um Free Tes stosterone e (pg/ml) 10 p< p< p= Control o POF off E2 POF on E2 Kalantaridou et al. Fertil Steril 2006;86:

105 Pal et al. Menopause 2008;15:1086

106 Walters et al. Biol Reprod 2007;78:380

107 Α pilot study of an investigational testosterone transdermal patch system (150 mcg/d) in young women with spontaneous premature ovarian failure. Fr ree T (pg/ /ml) E2 + TTP E Cavg 144 Time (hrs) Kalantaridou et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:

108 POF & DHEA

109 ?? Androgens for folliculogenesis in POF Only in women with POF & decreased androgen levels? What type of androgen? For how long? What dose? High androgen levels / atresia??? Need for a properly designed RCT

110 Αιτιολογία Iατρογενώς (χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, ωοθηκεκτομία) Ιδιοπαθής πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια (46,XX διαλείπουσα ωοθηκική λειτουργία,, 90% των περιπτώσεων) ) Ανωμαλίες στο X χρωμόσωμα Αυτοανοσία Διαταραχές στους υποδοχείς των γοναδοτροφινών & στη στεροειδογένεση Σπάνια σύνδρομα

111 Autoimmunity Autoimmunity is a well established mechanism of ovarian failure It may be a dominant cause of reversible ovarian failure To date there is no accurate serum marker available to To date there is no accurate serum marker available to identify patients who have POF due to autoimmunity

112 Autoimmunity autoimmune oophoritis mature follicles: l autoimmune attack. normal primordial and primary follicles autoimmune polyglandular autosomal recessive disorder with POF failure type Ι (AIRE gene (60%), Addison disease, hypothyroidism, hypo- 21q22.3, mutations) parathyroidism, and mucocutaneous candidiasis Κalantaridou et al. Endocrinol Metab Clin N Am 1998

113 Autoimmune oophoritis as a mechanism of follicular dysfunction in women with 46,XX spontaneous POF Association between serum adrenal cortex autoantibodies & the presence of histologically confirmed autoimmune oophoritis Bakalov et al. Fertil Steril 2005;84:958

114 Autoimmune premature ovarian failure Α Β C Hematoxylin and eosin stain (A & C) Immunoperoxidase stain (B & D) Kalantaridou et al. Hum Reprod 1999;14:1777

115 Hormone levels and bleeding patterns in a patient with autoimmune ti premature ovarian failure fil receiving ii low-dose alternate day prednisone therapy. week dose hormone levels* menses FSH LH E2 P4 Baseline * * * * * * * * * * * * * * * * + * not drawn Kalantaridou et al. Hum Reprod 1999;14:1777

116 «Presumptive» autoimmune premature ovarian failure Coronal magnetic resonance imaging scan of the right knee using inversion recovery y( (STIR) technique. An abnormal area of decreased signal intensity is present in the medial femoral condyle. This finding is consistent with the diagnosis of osteonecrosis. Kalantaridou et al. Hum Reprod 1999;14:1777

117 Etiology of premature ovarian failure Etiology Characteristics Gonadotropin receptor mutations FSH receptor mutations primary ovarian failure, anovulation with variable development of secondary sex characteristics LH receptor mutations primary or secondary ovarian failure with normal development of secondary sex characteristics Enzyme deficiencies 17α-hydroxylase deficiency, impaired estrogen synthesis, amenorrhea, desmolase deficiency failure to develop secondary sex characteristics Ρ450 aromatase gene mutation & delayed puberty, despite the presence of developing (CYP 19) follicles Κalantaridou et al. Endocrinol Metab Clin N Am 1998