ΠΑΡΑΡΣΖΜΑ Η ΠΔΡΗΛΖΦΖ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΖΡΗΣΗΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΣΖΜΑ Η ΠΔΡΗΛΖΦΖ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΖΡΗΣΗΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΗΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ ZOSTAVAX θόληο θαη δηαιύηεο γηα ελέζηκν ελαηώξεκα εκβόιην έξπεηα δσζηήξα (από δώληεο ηνύο) 2. ΠΟΗΟΣΗΚΖ ΚΑΗ ΠΟΟΣΗΚΖ ΤΝΘΔΖ Μεηά ηελ αλαζύζηαζε, 1 δόζε (0,65 ml) πεξηέρεη: Ηό αλεκεπινγηάο-δσζηήξα 1, ζηέιερνο Οka/Merck, (δώληα, εμαζζελεκέλν) όρη ιηγόηεξν από PFU 2 1 παξαγόκελνο ζε αλζξώπηλα δηπινεηδή (MRC-5) θύηηαξα 2 PFU= Μνλάδεο ζρεκαηηζκνύ πιάθαο Απηό ην εκβόιην κπνξεί λα πεξηέρεη ίρλε λενκπθίλεο. Βιέπε παξαγξάθνπο 4.3 θαη 4.4. Έθδνρα κε γλσζηέο δξάζεηο: Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδόρσλ, βι. παξάγξαθν ΦΑΡΜΑΚΟΣΔΥΝΗΚΖ ΜΟΡΦΖ Κόληο θαη δηαιύηεο γηα ελέζηκν ελαηώξεκα. Ζ θόληο είλαη κία ιεπθή έσο ππόιεπθε ζπκπαγήο θξπζηαιιηθή κάδα. Ο δηαιύηεο είλαη έλα δηαπγέο, άρξσκν πγξό. 4. ΚΛΗΝΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Σν ZOSTAVAX ελδείθλπηαη γηα πξνθύιαμε από ηνλ έξπεηα δσζηήξα ( δσζηήξαο ή έξπεηαο δσζηήξαο) θαη από ηε κεζεξπεηηθή λεπξαιγία (ΜΔΝ) πνπ ζρεηίδεηαη κε ηνλ έξπεηα δσζηήξα. Σν ZOSTAVAX ελδείθλπηαη γηα αλνζνπνίεζε αηόκσλ ειηθίαο 50 εηώλ ή κεγαιύηεξα. 4.2 Γνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο Γνζνινγία Σα άηνκα πξέπεη λα ιακβάλνπλ κία εθάπαμ δόζε (0,65 ml) πνπ ρνξεγείηαη ππνδόξηα. Ζ αλάγθε γηα αλακλεζηηθή δόζε δελ είλαη γλσζηή. Βιέπε παξάγξαθν 5.1. Παιδιατρικός πληθσσμός Σν Zostavax δελ ελδείθλπηαη γηα ηελ πξνθύιαμε ηεο αξρηθήο ινίκσμεο αλεκεπινγηάο θαη δελ πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη ζε παηδηά θαη ζε εθήβνπο. Σξόπνο ρνξήγεζεο Σν εκβόιην πξέπεη λα ελίεηαη ΤΠΟΓΟΡΗΑ, θαηά πξνηίκεζε ζην δειηνεηδή κπ. Να κελ ελίεηαη ελδναγγεηαθά. 2

3 Γηα πξνθπιάμεηο πξηλ ηε ρξήζε ή ηε ρνξήγεζε ηνπ θαξκαθεπηηθνύ πξντόληνο βιέπε παξάγξαθν 6.6. Γηα νδεγίεο αλαζύζηαζεο ηνπ θαξκαθεπηηθνύ πξντόληνο πξηλ ηε ρνξήγεζε βιέπε παξάγξαθν Αληελδείμεηο Ηζηνξηθό ππεξεπαηζζεζίαο ζηε δξαζηηθή νπζία, ζε θάπνην από ηα έθδνρα ή ζε ίρλε ππνιεηκκάησλ (π.ρ., λενκπθίλε) (βιέπε παξαγξάθνπο 4.4 θαη 6.1). Καηαζηάζεηο πξσηνπαζνύο θαη επίθηεηεο αλνζναλεπάξθεηαο εμαηηίαο: νμείαο θαη ρξόληαο ιεπραηκίαο, ιεκθώκαηνο, άιισλ θαηαζηάζεσλ πνπ επεξεάδνπλ ην κπειό ησλ νζηώλ ή ην ιεκθηθό ζύζηεκα, αλνζνθαηαζηνιήο πνπ νθείιεηαη ζε HIV/AIDS (βιέπε παξαγξάθνπο 4.8 θαη 5.1), θπηηαξηθήο αλνζναλεπάξθεηαο. Θεξαπεία κε αλνζνθαηαζηαιηηθά (ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ησλ πςειώλ δόζεσλ θνξηηθνζηεξνεηδώλ). Ωζηόζν, ην ZOSTAVAX δελ αληελδείθλπηαη ζε άηνκα πνπ ρξεζηκνπνηνύλ ηνπηθά/εηζπλεόκελα θνξηηθνζηεξνεηδή ή ρακειέο δόζεηο ζπζηεκαηηθώλ θνξηηθνζηεξνεηδώλ ή ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ θνξηηθνζηεξνεηδή σο ζεξαπεία ππνθαηάζηαζεο, π.ρ. επί αλεπάξθεηαο επηλεθξηδίσλ (βιέπε παξαγξάθνπο 4.8 θαη 5.1). Δλεξγόο θπκαηίσζε πνπ δελ είλαη ππό ζεξαπεπηηθή αγσγή. Κύεζε. Δπηπιένλ ε εγθπκνζύλε πξέπεη λα απνθεύγεηαη γηα 1 κήλα κεηά ηνλ εκβνιηαζκό (βιέπε παξάγξαθν 4.6). 4.4 Δηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Ζ ελδεδεηγκέλε ηαηξηθή αληηκεηώπηζε θαη παξαθνινύζεζε πξέπεη πάληνηε λα είλαη άκεζα δηαζέζηκεο ζηελ πεξίπησζε εκθάληζεο ζπάληαο αλαθπιαθηηθήο/αλαθπιαθηνεηδνύο αληίδξαζεο κεηά ηε ρνξήγεζε ηνπ εκβνιίνπ, θαζώο ππάξρεη ην ελδερόκελν αληηδξάζεσλ ππεξεπαηζζεζίαο, όρη κόλν ζηηο δξαζηηθέο νπζίεο, αιιά επίζεο ζηα έθδνρα θαη ζηα ίρλε ππνιεηκκάησλ (π.ρ. λενκπθίλε) πνπ πεξηέρνληαη ζην εκβόιην (βιέπε παξαγξάθνπο 4.3, 4.8 θαη 6.1). Ζ αιιεξγία ζηε λενκπθίλε γεληθά εθδειώλεηαη σο δεξκαηίηηδα από επαθή. Ωζηόζν, ηζηνξηθό δεξκαηίηηδαο από επαθή ιόγσ λενκπθίλεο δελ απνηειεί αληέλδεημε ζηε ιήςε εκβνιίσλ από δώληεο ηνύο. Σν ZOSTAVAX δελ ελδείθλπηαη γηα ηε ζεξαπεία ηνπ έξπεηα δσζηήξα ή ηεο κεζεξπεηηθήο λεπξαιγίαο. Δπί παξνπζίαο ππξεηνύ πξέπεη λα εμεηάδεηαη ην ελδερόκελν αλαβνιήο ηνπ εκβνιηαζκνύ. Όπσο κε νπνηνδήπνηε εκβόιην, ν εκβνιηαζκόο κε ZOSTAVAX κπνξεί λα κελ ζπλεπάγεηαη πξνζηαζία ζε όινπο ηνπο εκβνιηαδόκελνπο. Βιέπε παξάγξαθν 5.1. Ζ αζθάιεηα θαη απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ ZOSTAVAX δελ έρνπλ ηεθκεξησζεί ζε ελήιηθεο πνπ είλαη γλσζηό όηη έρνπλ πξνζβιεζεί από HIV κε ή ρσξίο ελδείμεηο αλνζνθαηαζηνιήο (βιέπε παξάγξαθν 4.3) σζηόζν, νινθιεξώζεθε κηα κειέηε αζθάιεηαο θαη αλνζνγνληθόηεηαο θάζεο ΗΗ ζε ελήιηθεο κνιπζκέλνπο κε HIV κε ζπληεξεκέλε ιεηηνπξγία αλνζνπνηεηηθνύ (CD4+T κέηξεζε θπηηάξσλ 200 θύηηαξα/κl) (βιέπε παξαγξάθνπο 4.8 θαη 5.1). Μεηάδνζε ε θιηληθέο δνθηκέο κε ZOSTAVAX, δελ έρεη αλαθεξζεί ε κεηάδνζε ηνπ ηνύ ηνπ εκβνιίνπ. Ωζηόζν, ε κεηά ηελ θπθινθνξία εκπεηξία από ηε ρξήζε εκβνιίσλ αλεκεπινγηάο ππνδεηθλύεη όηη κεηάδνζε ηνπ ηνύ ηνπ εκβνιίνπ κπνξεί λα πξνθύςεη ζπάληα κεηαμύ εκβνιηαζκέλσλ αηόκσλ πνπ εκθαλίδνπλ αλεκεπινγηνεηδέο εμάλζεκα θαη εππαζώλ αηόκσλ ηνπ ζηελνύ πεξηβάιινληνο (γηα παξάδεηγκα, βξέθε εγγόληα εππαζή ζηνλ ηό αλεκεπινγηάο-δσζηήξα VZV). Ζ κεηάδνζε ηνπ ηνύ ηνπ εκβνιίνπ από εκβνιηαζκέλνπο κε εκβόιην αλεκεπινγηάο ρσξίο αλεκεπινγηνεηδέο-δσζηήξα εμάλζεκα (VZV) έρεη αλαθεξζεί αιιά δελ έρεη επηβεβαησζεί. Απηόο είλαη έλαο ζεσξεηηθόο θίλδπλνο ηνπ εκβνιηαζκνύ κε 3

4 ZOSTAVAX. Ο θίλδπλνο κεηάδνζεο ηνπ εμαζζελεκέλνπ ηνύ ηνπ εκβνιίνπ από έλα εκβνιηαδόκελν ζε εππαζέο άηνκν κε ην νπνίν έξρεηαη ζε επαθή πξέπεη λα ζηαζκίδεηαη έλαληη ηνπ θηλδύλνπ λόζεζεο κε έξπεηα από ην θπζηθό ηό θαη ηεο πηζαλόηεηαο κεηάδνζεο ηνπ θπζηθνύ ηνύ VZV ζε εππαζέο άηνκν κε ην νπνίν έξρεηαη ζε επαθή. 4.5 Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο Σν ZOSTAVAX κπνξεί λα ρνξεγεζεί ηαπηόρξνλα κε αδξαλνπνηεκέλν εκβόιην θαηά ηεο γξίπεο ζαλ μερσξηζηή έλεζε ζε δηαθνξεηηθά ζεκεία ηνπ ζώκαηνο (βιέπε παξάγξαθν 5.1). Σν ZOSTAVAX θαη ην 23-δύλακν πνιπζαθραξηδηθό πλεπκνληνθνθθηθό εκβόιην δελ πξέπεη λα ρνξεγνύληαη ηαπηόρξνλα δηόηη ε ζπγρνξήγεζή ηνπο ζε κηα θιηληθή κειέηε θαηέιεμε ζε κεησκέλε αλνζνγνληθόηεηα ηνπ ZOSTAVAX (βιέπε παξάγξαθν 5.1). Δπί ηνπ παξόληνο δελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα ζηνηρεία ζρεηηθά κε ηελ ηαπηόρξνλε ρξήζε κε άιια εκβόιηα. Ζ ηαπηόρξνλε ρνξήγεζε ηνπ ZOSTAVAX θαη αληητθώλ θαξκάθσλ δξαζηηθώλ θαηά ηνπ VZV δελ έρεη αμηνινγεζεί. 4.6 Γνληκόηεηα, θύεζε θαη γαινπρία Δγθπκνζύλε Γελ έρνπλ δηεμαρζεί κειέηεο ζε έγθπεο γπλαίθεο. Γελ είλαη επίζεο γλσζηό εάλ ην ZOSTAVAX κπνξεί λα πξνθαιέζεη βιάβε ζην έκβξπν όηαλ ρνξεγείηαη ζε έγθπν γπλαίθα ή εάλ κπνξεί λα επεξεάζεη ηελ αλαπαξαγσγηθή ηθαλόηεηα. Ωζηόζν, ε λόζεζε από ην θπζηθό ηό αλεκεπινγηάο-δσζηήξα πξνθαιεί, σο γλσζηόλ, κεξηθέο θνξέο βιάβε ζην έκβξπν. To ZOSTAVAX δελ πξννξίδεηαη γηα ρνξήγεζε ζε έγθπεο γπλαίθεο επεηδή ην ZOSTAVAX δελ ελδείθλπηαη ζε άηνκα ειηθίαο θάησ ησλ 50 εηώλ. ε θάζε πεξίπησζε, ε εγθπκνζύλε πξέπεη λα απνθεύγεηαη γηα έλα κήλα κεηά ηνλ εκβνιηαζκό (βιέπε παξάγξαθν 4.3). Θειαζκόο Γελ είλαη γλσζηό αλ ν VZV απνβάιιεηαη ζην αλζξώπηλν γάια. Δπνκέλσο, επεηδή κεξηθνί ηνί απνβάιινληαη ζην αλζξώπηλν γάια, ρξεηάδεηαη ηδηαίηεξε πξνζνρή όηαλ ην ZOSTAVAX ρνξεγείηαη ζε ζειάδνπζα γπλαίθα. Γνληκόηεηα Σν ZOSTAVAX δελ έρεη αμηνινγεζεί ζε κειέηεο γνληκόηεηαο. 4.7 Δπηδξάζεηο ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ Γελ πξαγκαηνπνηήζεθαλ κειέηεο ζρεηηθά κε ηηο επηδξάζεηο ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ. Ωζηόζν, ην ZOSTAVAX αλακέλεηαη λα κελ έρεη ή λα έρεη ακειεηέα επίδξαζε ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ. 4.8 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο α. Πεξίιεςε ηνπ πξνθίι αζθάιεηαο ε θιηληθέο δνθηκέο, ε γεληθή αζθάιεηα έρεη αμηνινγεζεί ζε πεξηζζόηεξνπο από ελήιηθεο πνπ εκβνιηάζηεθαλ κε ZOSTAVAX. Shingles Prevention Study (SPS) ζε Άηνκα ειηθίαο 60 εηώλ θαη άλσ ηε κεγαιύηεξε από ηηο δνθηκέο απηέο, ηελ Shingles Prevention Study (SPS), άηνκα έιαβαλ κία εθάπαμ δόζε είηε ηεο θαηεςπγκέλεο κνξθήο ηνπ ZOSTAVAX (n=19.270) ή εηθνληθό θάξκαθν (n=19.276) θαη παξαθνινπζήζεθαλ σο πξνο ηελ αζθάιεηα θαζόιε ηε δηάξθεηα ηεο κειέηεο. Καηά ηε δηάξθεηα ηεο κειέηεο, ζνβαξέο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο ζρεηηδόκελεο κε ην εκβόιην, αλαθέξζεθαλ ζε 2 4

5 άηνκα πνπ εκβνιηάζζεθαλ κε ZOSTAVAX (παξόμπλζε βξνγρηθνύ άζζκαηνο θαη ξεπκαηηθή πνιπκπαιγία) θαη ζε 3 άηνκα πνπ έιαβαλ εηθνληθό θάξκαθν (ζύλδξνκν Good pasture, αλαθπιαθηηθή αληίδξαζε θαη ξεπκαηηθή πνιπκπαιγία). ηελ Adverse Event Monitoring Substudy, ζε κία ππννκάδα αηόκσλ από ηελ SPS (n=3.345 έιαβαλ ZOSTAVAX θαη n=3.271 έιαβαλ εηθνληθό θάξκαθν) δόζεθαλ θάξηεο αλαθνξάο ηνπ εκβνιηαζκνύ γηα λα θαηαγξάςνπλ ηηο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο πνπ εκθαλίζζεθαλ από ηηο Ζκέξεο 0 έσο 42 κεηά ηνλ εκβνιηαζκό επηπξόζζεηα ηεο ζπλεζηζκέλεο παξαθνινύζεζεο ηεο αζθάιεηαο πνπ δηεμάγεην θαζόιε ηε δηάξθεηα ηεο κειέηεο. ηελ Adverse Event Monitoring Substudy, oη ζρεηηδόκελεο κε ην εκβόιην αλεπηζύκεηεο αληηδξάζεηο ηόζν ζηε ζέζε ηεο έλεζεο όζν θαη νη ζπζηεκαηηθέο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο πνπ αλαθέξζεθαλ ζε ζεκαληηθά κεγαιύηεξε ζπρλόηεηα ζηελ νκάδα ηνπ εκβνιίνπ έλαληη ηεο νκάδαο ηνπ εηθνληθνύ θαξκάθνπ, θαηαγξάθνληαη ζηνλ Πίλαθα 1. Οη πεξηζζόηεξεο από απηέο ηηο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο αλαθέξζεθαλ σο ήπηαο έληαζεο. Ο Πίλαθαο 1 πεξηέρεη επίζεο επηπιένλ αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο νη νπνίεο έρνπλ αλαθεξζεί απζόξκεηα κέζα από ηελ παξαθνινύζεζε κεηά ηελ θπθινθνξία. Ζ ζπλνιηθή επίπησζε ησλ ζρεηηδόκελσλ κε ην εκβόιην αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ ζηε ζέζε ηεο έλεζεο ππήξμε ζεκαληηθά κεγαιύηεξε ζηα άηνκα πνπ εκβνιηάζζεθαλ κε ZOSTAVAX ζε ζρέζε κε ηα άηνκα πνπ έιαβαλ εηθνληθό θάξκαθν (48% γηα ην ZOSTAVAX θαη 17% γηα ην εηθνληθό θάξκαθν). ηα ππόινηπα άηνκα ηεο SPS έγηλε ε ζπλεζηζκέλε παξαθνινύζεζε ηεο αζθάιεηαο, αιιά δελ ηνπο δόζεθαλ θάξηεο αλαθνξάο. Σα είδε ησλ αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ πνπ αλαθέξζεθαλ ζε απηνύο ηνπο αζζελείο ήηαλ γεληθά παξόκνηα κε ηελ ππννκάδα ησλ αζζελώλ ζηελ Adverse Event Monitoring Substudy. ηελ SPS, ζηηο 42 εκέξεο κεηά ηνλ εκβνιηαζκό, ν αξηζκόο ησλ αλαθεξζέλησλ εξπεηνεηδώλ εμαλζεκάησλ δσζηήξα ζε όια ηα άηνκα ππήξμε κηθξόο (17 γηα ην ZOSTAVAX, 36 γηα ην εηθνληθό θάξκαθν, p=0,009). Από απηά ηα 53 εξπεηνεηδή εμαλζήκαηα δσζηήξα, 41 είραλ δείγκαηα πνπ ήηαλ δηαζέζηκα θαη επαξθή γηα εμέηαζε κε PCR. Φπζηθόο ηύπνο VZV αληρλεύζεθε ζε 25 (5 γηα ην ZOSTAVAX, 20 γηα ην εηθνληθό θάξκαθν) από ηα δείγκαηα απηά. Σν ζηέιερνο Oka/Merck ηνπ VZV δελ αληρλεύζεθε ζε θαλέλα από ηα δείγκαηα απηά. ηελ SPS, ζηελ ίδηα πεξίνδν ησλ 42 εκεξώλ κεηά ηνλ εκβνιηαζκό, ν αξηζκόο (n=59) ησλ αλαθεξζέλησλ αλεκεπινγηνεηδώλ εμαλζεκάησλ ππήξμε επίζεο κηθξόο. Από απηά ηα αλεκεπινγηνεηδή εμαλζήκαηα, 10 είραλ δείγκαηα πνπ ήηαλ δηαζέζηκα θαη επαξθή γηα εμέηαζε κε PCR. Ο VZV δελ αληρλεύζεθε ζε θαλέλα από ηα δείγκαηα απηά. Μειέηε Απνηειεζκαηηθόηεηαο θαη Αζθάιεηαο ηνπ ZOSTAVAX (ZEST) ζε Άηνκα ειηθίαο 50 έσο 59 εηώλ ηε κειέηε ZEST, άηνκα έιαβαλ κηα εθάπαμ δόζε είηε ZOSTAVAX (n=11.184) είηε εηθνληθνύ θαξκάθνπ (N=11.212) θαη ήηαλ ππό παξαθνινύζεζε γηα ηελ αζθάιεηα ζε όιε ηε κειέηε. Καηά ηε δηάξθεηα ηεο κειέηεο, κηα ζνβαξή αλεπηζύκεηε ελέξγεηα ζρεηηδόκελε κε ην εκβόιην αλαθέξζεθε γηα 1 άηνκν πνπ εκβνιηάζηεθε κε ZOSTAVAX (αλαθπιαθηηθή αληίδξαζε). Όια ηα άηνκα έιαβαλ κηα θάξηα αλαθνξάο ηνπ εκβνιηαζκνύ (VRC) ώζηε λα θαηαγξάθνληαη νη αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο πνπ πξνέθππηαλ από ηελ Ζκέξα 1 έσο 42 κεηά ηνλ εκβνιηαζκό επη πξνζζέησο ηεο θαζεκεξηλήο παξαθνινύζεζεο αζθάιεηαο ζηε δηάξθεηα ηεο κειέηεο. Οη αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο ζηε ζέζε έλεζεο πνπ ζρεηίδνληαλ κε ην εκβόιην θαη νη ζπζηεκαηηθέο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο πνπ αλαθέξζεθαλ ζηε κειέηε ZEST παξνπζηάδνληαη ζηνλ Πίλαθα 1. Ο Πίλαθαο 1 πεξηέρεη επίζεο επηπιένλ αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο νη νπνίεο είραλ αλαθεξζεί απζόξκεηα θαηά ηελ παξαθνινύζεζε κεηά ηελ θπθινθνξία ηνπ εκβνιίνπ. Ζ ζπλνιηθή επίπησζε ησλ αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ ζηε ζέζε έλεζεο πνπ ζρεηίδνληαη κε ην εκβόιην ήηαλ ζεκαληηθά κεγαιύηεξε γηα ηα άηνκα πνπ εκβνιηάζηεθαλ κε ZOSTAVAX έλαληη ζηα άηνκα πνπ 5

6 έιαβαλ εηθνληθό θάξκαθν (63.9% γηα ην ZOSTAVAX θαη 14.4% γηα ην εηθνληθό θάξκαθν). Οη πεξηζζόηεξεο από απηέο ηηο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο αλαθέξζεθαλ σο ήπηεο ζε έληαζε. ηελ ZEST, ζηε πεξίνδν θαηαγξαθήο ησλ 42 εκεξώλ κεηά ηνλ εκβνιηαζκό, αλαθέξζεθαλ εξπεηνεηδή εμαλζήκαηα δσζηήξα ζε ζέζεηο εθηόο ηεο έλεζεο από 34 άηνκα (19 γηα ην ZOSTAVAX θαη 15 γηα ην εηθνληθό θάξκαθν). Από ηα 24 δείγκαηα πνπ ήηαλ επαξθή γηα ηνλ έιεγρν ηεο Αιπζηδσηήο Αληίδξαζεο Πνιπκεξάζεο (PCR), αληρλεύηεθε άγξηνπ-ηύπνπ VZV ζε 10 (3 γηα ην ZOSTAVAX, 7 γηα ην εηθνληθό θάξκαθν). Σν ζηέιερνο Oka/Merck ηνπ VZV δελ αληρλεύζεθε ζε θαλέλα από ηα δείγκαηα απηά. ηελ ZEST, ζηελ ίδηα πεξίνδν θαηαγξαθήο ησλ 42 εκεξώλ κεηά ηνλ εκβνιηαζκό, αλαθέξζεθαλ αλεκεπινγηνεηδή εμαλζήκαηα από 124 άηνκα (69 γηα ην ZOSTAVAX θαη 55 γηα ην εηθνληθό θάξκαθν). Από ηα 23 δείγκαηα ηα νπνία ήηαλ δηαζέζηκα θαη θαηάιιεια γηα έιεγρν PCR, αληρλεύηεθε VZV ζε έλα, από ηελ νκάδα ησλ αηόκσλ πνπ είραλ ιάβεη ZOSTAVAX. Ωζηόζν, ην ζηέιερνο ηνπ ηνύ (άγξηνπ ηύπνπ ή ζηέιερνο Οka/ Merck) δελ κπνξνύζε λα δηαπηζησζεί. Άιιεο Μειέηεο Τγηείο ελήιηθεο ε άιιεο θιηληθέο δνθηκέο γηα ηελ ηεθκεξίσζε ηεο αξρηθήο έγθξηζεο ηεο θαηεςπγκέλεο κνξθήο ηνπ ZOSTAVAX, ηα αλαθεξζέληα πνζνζηά ησλ εξπεηνεηδώλ εμαλζεκάησλ δσζηήξα θαη αλεκεπινγηνεηδώλ εμαλζεκάησλ ζε ζέζεηο άιιεο από ηε ζέζε ηεο έλεζεο εληόο 42 εκεξώλ κεηά ηνλ εκβνιηαζκό ππήξμαλ επίζεο ρακειά θαη ζηα άηνκα πνπ έιαβαλ εκβόιην δσζηήξα θαη ζηα άηνκα πνπ έιαβαλ εηθνληθό θάξκαθν. Από ηα 17 αλαθεξζέληα εξπεηνεηδή εμαλζήκαηα δσζηήξα θαη αλεκεπινγηνεηδή εμαλζήκαηα ζε ζέζεηο άιιεο από ηε ζέζε ηεο έλεζεο, 10 δείγκαηα ήηαλ δηαζέζηκα θαη επαξθή γηα εμέηαζε κε ηε κέζνδν PCR. Σν ζηέιερνο Oka/Merck ηαπηνπνηήζεθε κε ηελ αλάιπζε PCR ζε δείγκαηα κόλν δύν αηόκσλ πνπ αλέθεξαλ αλεκεπινγηνεηδή εμαλζήκαηα (ηα νπνία εκθαλίζζεθαλ ηελ Ζκέξα 8 θαη 17). ε άιιεο θιηληθέο δνθηκέο αμηνιόγεζεο ηνπ ZOSTAVAX ζε άηνκα ειηθίαο 50 εηώλ ή κεγαιύηεξα, ζπκπεξηιακβαλνκέλεο κηαο κειέηεο ηαπηόρξνλεο ρνξήγεζεο αδξαλνπνηεκέλνπ εκβνιίνπ θαηά ηεο γξίπεο, ην πξνθίι αζθάιεηαο ππήξμε γεληθά παξόκνην κε απηό πνπ βξέζεθε ζηελ Adverse Event Monitoring Substudy ηεο SPS. Ωζηόζν, ζε απηέο ηηο δνθηκέο, αλαθέξζεθε πςειόηεξν πνζνζηό αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ ζηε ζέζε ηεο έλεζεο, ήπηαο έσο κέηξηαο έληαζεο ζε άηνκα ειηθίαο εηώλ ζε ζύγθξηζε κε άηνκα ειηθίαο 60 εηώλ (βιέπε παξάγξαθν 5.1). Γεδνκέλα από κηα θιηληθή κειέηε (n=368) έδεημαλ όηη ε ηζρύνπζα ζύλζεζε ζην ςπγείν είλαη γεληθώο θαιά απνδεθηή κε έλα πξνθίι αζθάιεηαο ζπγθξίζηκν κε απηό ηεο θαηεςπγκέλεο ζύλζεζεο. ε κία δηπιά-ηπθιή, ειεγρόκελε κε εηθνληθό θάξκαθν, ηπραηνπνηεκέλε θιηληθή κειέηε, ζηελ νπνία ρνξεγήζεθε ZOSTAVAX ζε 100 άηνκα ειηθίαο 50 εηώλ ή κεγαιύηεξα κε ηζηνξηθό έξπεηα δσζηήξα (HZ) πξηλ ηνλ εκβνιηαζκό, ην πξνθίι αζθάιεηαο ήηαλ γεληθά παξόκνην κε απηό πνπ παξαηεξήζεθε ζηελ Τπνκειέηε Παξαθνινύζεζεο Αλεπηζύκεησλ πκβακάησλ ηεο SPS. ε κία ειεγρόκελε κε εηθνληθό θάξκαθν, δηπιά-ηπθιή κειέηε, 98 ελήιηθεο ειηθίαο 60 εηώλ ή κεγαιύηεξνη έιαβαλ κία δεύηεξε δόζε ZOSTAVAX 42 εκέξεο κεηά ηελ αξρηθή δόζε. Σν εκβόιην ππήξμε γεληθά θαιά αλεθηό. Ζ ζπρλόηεηα ησλ ζρεηηδόκελσλ κε ην εκβόιην αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ κεηά ηε δεύηεξε δόζε ηνπ ZOSTAVAX ήηαλ γεληθά παξόκνηα κε εθείλε πνπ παξαηεξήζεθε κεηά ηελ πξώηε δόζε. ε κία κειέηε αλνηθηνύ ζρεδηαζκνύ, ην ZOSTAVAX ρνξεγήζεθε σο αλακλεζηηθή δόζε ζε 201 άηνκα ρσξίο ηζηνξηθό HZ ειηθίαο 70 εηώλ ή κεγαιύηεξα πνπ είραλ ιάβεη κία πξώηε δόζε πεξίπνπ 10 ρξόληα πξηλ, θαη σο πξώηε δόζε ζε 199 άηνκα ρσξίο ηζηνξηθό HZ ειηθίαο 70 εηώλ ή κεγαιύηεξα. Σν εκβόιην ππήξμε γεληθά θαιά αλεθηό. Ζ ζπρλόηεηα ησλ ζρεηηδόκελσλ κε ην εκβόιην αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ κεηά ηελ αλακλεζηηθή δόζε ηνπ ZOSTAVAX ήηαλ γεληθά παξόκνηα κε εθείλε πνπ παξαηεξήζεθε κεηά ηελ πξώηε δόζε. ύκθσλα κε πεξηνξηζκέλα δεδνκέλα από 2 θιηληθέο κειέηεο ζηηο νπνίεο ζπκκεηείραλ VZVνξναξλεηηθά ή ζε ρακειά επίπεδα νξνζεηηθά άηνκα (27 άηνκα ειηθίαο 30 εηώλ ή κεγαιύηεξα έιαβαλ 6

7 εκβόιην έξπεηα δσζηήξα, δώλ εμαζζελεκέλν), νη αληηδξάζεηο ζην ζεκείν ηεο έλεζεο θαη νη ζπζηεκαηηθέο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο ήηαλ γεληθά παξόκνηεο κε απηέο πνπ αλαθέξζεθαλ από άιια άηνκα πνπ έιαβαλ ZOSTAVAX ζε θιηληθέο κειέηεο, κε 2 από ηα 27 άηνκα λα αλαθέξνπλ ππξεηό. Καλέλα άηνκν δελ αλέθεξε εμαλζήκαηα ηύπνπ αλεκεπινγηάο ή ηύπνπ έξπεηα δσζηήξα. νβαξέο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο πνπ λα ζρεηίδνληαη κε ην εκβόιην, δελ αλαθέξζεθαλ. Δλήιηθεο ζε ρξόληα/ζπζηεκαηηθή ζεξαπεία ζπληήξεζεο κε θνξηηθνζηεξνεηδή ε κηα δηπιά-ηπθιή, ειεγρόκελε κε εηθνληθό θάξκαθν, ηπραηνπνηεκέλε θιηληθή κειέηε, ην ZOSTAVAX ρνξεγήζεθε ζε 206 άηνκα ειηθίαο 60 εηώλ ή κεγαιύηεξα ηα νπνία ιάκβαλαλ ρξόληα/ζπζηεκαηηθή ζεξαπεία ζπληήξεζεο κε θνξηηθνζηεξνεηδή ζε εκεξήζηα δόζε ίζε κε 5 έσο 20mg πξεδληδόλεο γηα ηνπιάρηζηνλ 2 εβδνκάδεο πξηλ ηελ εγγξαθή ηνπο θαη 6 εβδνκάδεο ή πεξηζζόηεξεο κεηά ηνλ εκβνιηαζκό ώζηε λα αμηνινγεζεί ε αλνζνγνληθόηεηα θαη ην πξνθίι αζθάιεηαο ηνπ ZOSTAVAX. Οη αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο παξαθνινπζήζεθαλ κέρξη ηελ Ζκέξα 42 κεηά ηνλ εκβνιηαζκό θαη νη ζνβαξέο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο θαζ όιε ηε δηάξθεηα ηεο κειέηεο (δει. κέρξη ηελ Ζκέξα 180). ε απηή ηελ θιηληθή κειέηε, ην πξνθίι αζθάιεηαο ήηαλ γεληθά ζπγθξίζηκν κε απηό πνπ είρε παξαηεξεζεί ζηελ Τπνκειέηε Παξαθνινύζεζεο Αλεπηζύκεησλ Δλεξγεηώλ ηεο SPS (βιέπε παξάγξαθν 4.3 Αληελδείμεηο ζρεηηθά κε θνξηηθνζηεξνεηδή). HIV-κνιπζκέλνη ελήιηθεο κε ζπληεξεκέλε ιεηηνπξγία ηνπ αλνζνπνηεηηθνύ ε κηα δηπιά-ηπθιή, ειεγρόκελε κε εηθνληθό θάξκαθν ηπραηνπνηεκέλε θιηληθή κειέηε, ην ZOSTAVAX ρνξεγήζεθε ζε HIV-κνιπζκέλνπο ελήιηθεο (ειηθίαο 18 εηώλ ή κεγαιύηεξνπο) (βιέπε παξάγξαθν 5.1). 286 άηνκα έιαβαλ δύν δόζεηο θαη 9 άηνκα έιαβαλ κόλν κηα δόζε. Οη αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο παξαθνινπζήζεθαλ κέρξη ηελ Ζκέξα 42 κεηά ηνλ εκβνιηαζκό θαη νη ζνβαξέο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο θαζ όιε ηε δηάξθεηα ηεο κειέηεο (δει. κέρξη ηελ Ζκέξα 180). Αλαθέξζεθε κηα πεξίπησζε ζνβαξνύ θειηδνβιαηηδώδνπο εμαλζήκαηνο πνπ ζρεηηδόηαλ κε ην εκβόιην ηελ Ζκέξα 4 κεηά από ηε Γόζε 1 ηνπ ZOSTAVAX. Σν πξνθίι αζθάιεηαο ήηαλ γεληθώο παξόκνην κε ηελ Τπνκειέηε Παξαθνινύζεζεο Αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ ηεο SPS (βιέπε παξάγξαθν 4.3 ζρεηηθά κε ηελ αλνζνθαηαζηνιή από HIV/AIDS). β. Πεξίιεςε ησλ αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ ζε Πίλαθα Ο Πίλαθαο 1 παξνπζηάδεη ηηο αλεπηζύκεηεο αληηδξάζεηο ζηε ζέζε ηεο έλεζεο πνπ ζρεηίδνληαη κε ην εκβόιην θαη ηηο ζπζηεκαηηθέο αλεπηζύκεηεο αληηδξάζεηο πνπ αλαθέξνληαη ζε κηα ζεκαληηθά κεγαιύηεξε ζπρλόηεηα ζηελ νκάδα ηνπ εκβνιίνπ έλαληη ηεο νκάδαο εηθνληθνύ θαξκάθνπ ζηελ Τπνκειέηε Παξαθνινύζεζεο Αλεπηζύκεησλ Δλεξγεηώλ. Απηέο θαηαηάζζνληαη αλά ηίηινπο ζπρλόηεηαο εκθάληζεο ρξεζηκνπνηώληαο ηελ αθόινπζε ζπλζήθε: [Πνιύ πρλέο ( 1/10) πρλέο ( 1/100 έσο <1/10) Όρη ζπρλέο ( 1/1.000 έσο <1/100) πάληεο ( 1/ έσο <1/1.000) Πνιύ ζπάληεο (<1/10.000)] Ο Πίλαθαο 1 πεξηέρεη επίζεο επηπιένλ αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο νη νπνίεο έρνπλ αλαθεξζεί απζόξκεηα θαηά ηελ παξαθνινύζεζε κεηά ηελ θπθινθνξία. Δπεηδή απηέο νη ελέξγεηεο αλαθέξζεθαλ εζεινληηθά από έλα πιεζπζκό αβέβαηνπ κεγέζνπο, δελ είλαη πάληα δπλαηόλ λα ππνινγηζηεί αμηόπηζηα ε ζπρλόηεηα εκθάληζεο ή λα θαζνξηζηεί κηα αηηηνινγηθή ζρέζε κε ηελ έθζεζε ζην εκβόιην. πλεπώο, ε ζπρλόηεηα εκθάληζεο απηώλ ησλ αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ θαηεγνξηνπνηείηαη σο «μη γνωστή». Πίλαθαο 1 Kαηεγνξία/νξγαληθό ζύζηεκα ζύκθσλα κε ηε βάζε δεδνκέλσλ MedDRA Λνηκώμεηο θαη παξαζηηώζεηο Αλεπηζύκεηεο αληηδξάζεηο Αλεκεπινγηά Έξπεηαο δσζηήξαο (ζηέιερνο εκβνιίνπ) 7 πρλόηεηα εκθάληζεο Πνιύ ζπάληα Πνιύ ζπάληα 1

8 Γηαηαξαρέο ηνπ αηκνπνηεηηθνύ θαη ηνπ ιεκθηθνύ ζπζηήκαηνο Γηαηαξαρέο ηνπ αλνζνπνηεηηθνύ ζπζηήκαηνο Γηαηαξαρέο ηνπ λεπξηθνύ ζπζηήκαηνο Γηαηαξαρέο ηνπ γαζηξεληεξηθνύ Γηαηαξαρέο ηνπ δέξκαηνο θαη ηνπ ππνδόξηνπ ηζηνύ Γηαηαξαρέο ηνπ κπνζθειεηηθνύ ζπζηήκαηνο θαη ηνπ ζπλδεηηθνύ ηζηνύ Γεληθέο δηαηαξαρέο θαη θαηαζηάζεηο ηεο νδνύ ρνξήγεζεο Λεκθαδελνπάζεηα (ηξαρήινπ, καζράιεο) Αληηδξάζεηο ππεξεπαηζζεζίαο πεξηιακβαλνκέλσλ αλαθπιαθηηθώλ αληηδξάζεσλ Κεθαιαιγία Ναπηία Δμάλζεκα Αξζξαιγία, Μπαιγία Πόλνο ζηα άθξα Δξύζεκα *, Πόλνο/Δπαηζζεζία *, Οίδεκα * Κλεζκόο Αηκάησκα, Θεξκόηεηα, θιήξπλζε Με γλσζηή** Με γλσζηή** πρλά Με γλσζηή** Με γλσζηή** Με γλσζηή** πρλά Πνιύ ζπρλά πρλά Δμάλζεκα, Κλίδσζε, Ππξεμία Με γλσζηή** *Κάπνηεο αλεπηζύκεηεο αληηδξάζεηο ήηαλ θνξηηθέο (κέζα ζε 5 εκέξεο από ηνλ εκβνιηαζκό). ** Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο κεηά ηελ θπθινθνξία (ε ζπρλόηεηα δελ κπνξεί λα ππνινγηζηεί από ηα δηαζέζηκα ζηνηρεία). Αλεπηζύκεηεο αληηδξάζεηο ζηε ζέζε έλεζεο 1 Απηή ε αλεπηζύκεηε αληίδξαζε θαηαγξάθηεθε ζηελ δηάξθεηα ηεο παξαθνινύζεζεο κεηά ηελ θπθινθνξία θαη δελ είρε παξαηεξεζεί ζην θιηληθό πξόγξακκα αλάπηπμεο. Ζ θαηεγνξία ζπρλόηεηαο εκθάληζεο ππνινγίζηεθε από έλα ζηαηηζηηθό ππνινγηζκό βαζηζκέλν ζηηο κεδεληθέο πεξηπηώζεηο ζην ζπλνιηθό αξηζκό ησλ αηόκσλ πνπ εθηέζεθαλ ζην Zostavax ζην θιηληθό πξόγξακκα αλάπηπμεο (n > ). Αλαθνξά πηζαλνινγνύκελσλ αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ Ζ αλαθνξά πηζαλνινγνύκελσλ αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ κεηά από ηε ρνξήγεζε άδεηαο θπθινθνξίαο ηνπ θαξκαθεπηηθνύ πξντόληνο είλαη ζεκαληηθή. Δπηηξέπεη ηε ζπλερή παξαθνινύζεζε ηεο ζρέζεο νθέινπο-θηλδύλνπ ηνπ θαξκαθεπηηθνύ πξντόληνο. Εεηείηαη από ηνπο επαγγεικαηίεο ηνπ ηνκέα ηεο πγεηνλνκηθήο πεξίζαιςεο λα αλαθέξνπλ νπνηεζδήπνηε πηζαλνινγνύκελεο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο κέζσ ηνπ εζληθνύ ζπζηήκαηνο αλαθνξάο πνπ αλαγξάθεηαη ζην Παξάξηεκα V. 4.9 Τπεξδνζνινγία Υνξήγεζε κηαο κεγαιύηεξεο από ηε ζπληζηώκελε δόζε ηνπ ΕΟΣΑVAX αλαθέξζεθε ζπάληα θαη ην πξνθίι ησλ αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ ήηαλ ζπγθξίζηκν κε απηό πνπ παξαηεξήζεθε κε ηε ζπληζηώκελε δόζε ηνπ ZOSTAVAX. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΗΚΔ ΗΓΗΟΣΖΣΔ 5.1 Φαξκαθνδπλακηθέο ηδηόηεηεο Φαξκαθνζεξαπεπηηθή θαηεγνξία: Δκβόιηα, Δκβόιηα Ηώλ, θσδηθόο ATC: J07BK02 Μεραληζκόο δξάζεο Οπνηνζδήπνηε έρεη κνιπλζεί κε VZV, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ θαη εθείλσλ πνπ δελ έρνπλ θιηληθό ηζηνξηθό αλεκεπινγηάο, θηλδπλεύεη λα εκθαλίζεη έξπεηα δσζηήξα. Ο θίλδπλνο απηόο θαίλεηαη όηη αηηηνινγηθά ζρεηίδεηαη κε ηελ εμαζζέλεζε ηεο εηδηθήο αλνζίαο ζηνλ VZV. Έρεη απνδεηρζεί όηη ην ZOSTAVAX εληζρύεη ηελ εηδηθή αλνζία ζηνλ VZV θαη πηζηεύεηαη όηη απηόο είλαη ν κεραληζκόο κε ηνλ νπνίν πξνθπιάζζεη από ηνλ έξπεηα δσζηήξα θαη ηηο επηπινθέο ηνπ. (Βιέπε Αλνζνγνληθόηεηα.) 8

9 Αμηνιόγεζε ηεο Κιηληθήο Απνηειεζκαηηθόηεηαο ηνπ ZOSTAVAX Shingles Prevention Study (SPS) ζε Άηνκα ειηθίαο 60 εηώλ θαη άλσ Σν ZOSTAVAX κείσζε ζεκαληηθά ηνλ θίλδπλν εκθάληζεο έξπεηα δσζηήξα θαη κεζεξπεηηθήο λεπξαιγίαο ζε ζύγθξηζε κε ην εηθνληθό θάξκαθν. Δπηπιένλ, ην ZOSTAVAX κείσζε ζεκαληηθά ηνλ πόλν πνπ ζπλνδεύεη ηνλ έξπεηα δσζηήξα όπσο κεηξηέηαη κε ηε βαζκνινγηθή θιίκαθα Burden of Illness (BOI, βαξύηεηα ηεο λόζνπ) ηνπ εξπεηηθνύ πόλνπ (βιέπε απνηειέζκαηα θαη νξηζκό ζηνλ Πίλαθα 2). Πίλαθαο 2 Απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ ZOSTAVAX ζε ζύγθξηζε κε εηθνληθό θάξκαθν ζηελ Shingles Prevention Study Απνηέιεζκα Απνηειεζκαηηθόηεηα 95% CI ηνπ εκβνιίνπ* Δπίπησζε ηνπ Έξπεηα δσζηήξα 51% 44 έσο 58% Δπίπησζε ηεο Mεζεξπεηηθήο 67% 48 έσο 79% λεπξαιγίαο** Δξπεηηθόο πόλνο ΒΟΗ*** 61% 51 έσο 69% *Απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ εκβνιίνπ= ζρεηηθή κείσζε ζηε κέηξεζε ηνπ απνηειέζκαηνο ζηελ νκάδα ηνπ εκβνιίνπ ζε ζύγθξηζε κε ηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνύ θαξκάθνπ **Κιηληθά ζεκαληηθόο πόλνο πνπ ζπλνδεύεη ηνλ έξπεηα δσζηήξα πνπ επηκέλεη ή εκθαλίδεηαη ηνπιάρηζηνλ 90 εκέξεο κεηά ηελ εκθάληζε ηνπ εμαλζήκαηνο. ***Ζ θιίκαθα εξπεηηθνύ πόλνπ BOI είλαη κία ζύλζεηε βαζκνινγηθή θιίκαθα πνπ ελζσκαηώλεη ηελ επίπησζε, ηελ έληαζε θαη ηε δηάξθεηα ηνπ νμένο θαη ρξόληνπ πόλνπ πνπ ζπλνδεύεη ηνλ έξπεηα δσζηήξα ζηε δηάξθεηα 6κελεο παξαθνινύζεζεο. ηελ Shingles Prevention Study (SPS), κία ειεγρόκελε κε εηθνληθό θάξκαθν, δηπιά-ηπθιή θιηληθή δνθηκή ηνπ ZOSTAVAX, άηνκα ειηθίαο 60 εηώλ ή κεγαιύηεξα ηπραηνπνηήζεθαλ θαη έιαβαλ κία εθάπαμ δόζε είηε ZOSTAVAX (n=19.270) ή εηθνληθό θάξκαθν (n=19.276). Σν ZOSTAVAX κείσζε ζεκαληηθά ηελ επίπησζε ηνπ έξπεηα δσζηήξα ζε ζύγθξηζε κε ην εηθνληθό θάξκαθν (315 [5,4/1.000 άηνκα-έηε] έλαληη 642 πεξηπηώζεσλ [11,1/1.000 άηνκα-έηε], αληίζηνηρα, p<0,001). Ζ απνηειεζκαηηθή πξνζηαζία ηνπ ZOSTAVAX θαηά ηνπ έξπεηα δσζηήξα ήηαλ 51% (95% CI: [44 έσο 58%]). Σν ZOSTAVAX κείσζε ηελ επίπησζε ηνπ έξπεηα δσζηήξα θαηά 64% (95% CI: [56 έσο 71%]) ζε άηνκα ειηθίαο εηώλ θαη θαηά 38% (95% CI: [25 έσο 48%]) ζε άηνκα 70 εηώλ. ηελ SPS, ε κείσζε ηνπ έξπεηα δσζηήξα παξαηεξήζεθε ζρεδόλ ζε όια ηα δεξκνηόκηα. Οθζαικηθόο έξπεηαο δσζηήξαο εκθαλίζζεθε ζε 35 άηνκα πνπ εκβνιηάζζεθαλ κε ZOSTAVAX έλαληη 69 αηόκσλ πνπ έιαβαλ εηθνληθό θάξκαθν. Γηαηαξαρέο ηεο όξαζεο εκθαλίζζεθαλ ζε 2 άηνκα πνπ εκβνιηάζζεθαλ κε ZOSTAVAX έλαληη 9 πνπ έιαβαλ εηθνληθό θάξκαθν. Σν ZOSTAVAX κείσζε ηελ επίπησζε ηεο κεζεξπεηηθήο λεπξαιγίαο ζε ζύγθξηζε κε ην εηθνληθό θάξκαθν [(27 πεξηπηώζεηο [0,5/1.000 άηνκα-έηε] έλαληη 80 πεξηπηώζεσλ [1,4/1.000 άηνκα-έηε], αληίζηνηρα, p<0,001). ε απηή ηε δνθηκή, ε κεζεξπεηηθή λεπξαιγία νξίζηεθε σο ν θιηληθά ζεκαληηθόο πόλνο πνπ ζπλνδεύεη ηνλ έξπεηα δσζηήξα πνπ επηκέλεη ή εκθαλίδεηαη ηνπιάρηζηνλ 90 εκέξεο κεηά ηελ εκθάληζε ηνπ εμαλζήκαηνο. Ζ απνηειεζκαηηθή πξνζηαζία ηνπ ZOSTAVAX θαηά ηεο κεζεξπεηηθήο λεπξαιγίαο ήηαλ 67% (95% CI: [48 έσο 79%]). Όζνλ αθνξά κόλν ηα άηνκα πνπ εκθάληζαλ έξπεηα δσζηήξα, ππήξμε κία κείσζε ηνπ θηλδύλνπ επαθόινπζεο εκθάληζεο κεζεξπεηηθήο λεπξαιγίαο. ηελ νκάδα ηνπ εκβνιίνπ, ν θίλδπλνο εκθάληζεο κεζεξπεηηθήο λεπξαιγίαο κεηά από έξπεηα δσζηήξα ήηαλ 9% (27/315), ελώ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνύ θαξκάθνπ ήηαλ 13% (80/642). Σν απνηέιεζκα απηό ήηαλ πεξηζζόηεξν εκθαλέο ζηελ νκάδα ησλ κεγαιύηεξσλ αηόκσλ ( 70 εηώλ), όπνπ ν θίλδπλνο εκθάληζεο κεζεξπεηηθήο λεπξαιγίαο κεηά από έξπεηα δσζηήξα κεηώζεθε ζην 10% ζηελ νκάδα ηνπ εκβνιίνπ έλαληη 19% ηεο νκάδαο ηνπ εηθνληθνύ θαξκάθνπ. Σν ZOSTAVAX κείσζε ην βαζκό ηνπ εξπεηηθνύ πόλνπ ΒΟΗ θαηά πεξίπνπ 61% (95% CI: [51 έσο 69%]) ζε ζύγθξηζε κε ην εηθνληθό θάξκαθν. Σν απνηέιεζκα ήηαλ πεξηζζόηεξν έληνλν ζηελ νκάδα ησλ λεώηεξσλ αηόκσλ (60 έσο 69 εηώλ) όπνπ ε απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ ZOSTAVAX ζηνλ εξπεηηθό 9

10 πόλν ΒΟΗ ήηαλ 66% ζε ζύγθξηζε κε 55% ζε αζζελείο 70 εηώλ. Ωζηόζν, ε δηαθνξά απηή δελ ήηαλ ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή (p=0,266). Πξόιεςε πεξηπηώζεσλ έξπεηα δσζηήξα κε έληνλν πόλν ζηνλ ζπλνιηθό πιεζπζκό ηεο κειέηεο Σν ZOSTAVAX κείσζε ηελ επίπησζε ηνπ έξπεηα δσζηήξα κε έληνλν θαη κεγάιεο δηάξθεηαο πόλν (βαζκόο έληαζεο επί δηάξθεηα >600) θαηά 73% (95% CI: [46 έσο 87%]) ζε ζύγθξηζε κε ην εηθνληθό θάξκαθν (11 έλαληη 40 πεξηπηώζεσλ, αληίζηνηρα). Μείσζε ηεο έληαζεο επί δηάξθεηα ηνπ πόλνπ ηνπ έξπεηα δσζηήξα ζε εκβνιηαζκέλα άηνκα πνπ εκθάληζαλ έξπεηα δσζηήξα Όζνλ αθνξά ηνλ νμύ πόλν (πόλνο κεηαμύ 0-30 εκέξεο) δελ ππήξμε ζηαηηζηηθώο ζεκαληηθή δηαθνξά κεηαμύ ηεο νκάδαο ηνπ εκβνιίνπ θαη ηεο νκάδαο ηνπ εηθνληθνύ θαξκάθνπ. Ο βαζκόο έληαζεο επί δηάξθεηα ηνπ εξπεηηθνύ πόλνπ ήηαλ 89 (95% CI: [82 έσο 97%]) γηα ηελ νκάδα ηνπ εκβνιίνπ έλαληη 92 (95% CI: [87έσο 97%]) γηα ηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνύ θαξκάθνπ. Ζ ζπλνιηθή ρξήζε αλαιγεηηθώλ θαξκάθσλ ήηαλ παξόκνηα θαη ζηηο δύν νκάδεο κειέηεο. Αλάκεζα ζηα εκβνιηαζκέλα άηνκα πνπ εκθάληζαλ κεζεξπεηηθή λεπξαιγία, ην ZOSTAVAX κείσζε ζεκαληηθά ηνλ (ρξόλην) πόλν πνπ ζπλδέεηαη κε κεζεξπεηηθή λεπξαιγία ζε ζύγθξηζε κε ην εηθνληθό θάξκαθν. ηελ πεξίνδν ησλ 90 εκεξώλ κεηά ηελ εκθάληζε ηνπ εμαλζήκαηνο κέρξη ην ηέινο ηεο παξαθνινύζεζεο, ππήξμε κείσζε θαηά 57% ηνπ βαζκνύ έληαζεο επί δηάξθεηα (κέζνο βαζκόο 347 γηα ην ZOSTAVAX θαη 805 γηα ην εηθνληθό θάξκαθν, p=0,016). Αλάκεζα ζηα εκβνιηαζκέλα άηνκα πνπ εκθάληζαλ έξπεηα δσζηήξα, ην ZOSTAVAX κείσζε ζεκαληηθά ην ζπλνιηθό νμύ θαη ρξόλην πόλν πνπ ζπλνδεύεη ηνλ έξπεηα δσζηήξα ζε ζύγθξηζε κε ην εηθνληθό θάξκαθν. ηελ 6κελε πεξίνδν παξαθνινύζεζεο (νμύ θαη ρξόλην), ππήξμε κία κείσζε 22% (p=0,008) ηνπ βαζκνύ έληαζεο επί δηάξθεηα θαη κία κείσζε 52% (95% CI: [7 έσο 74%]) (από 6,2% έσο 3,5%) ηνπ θηλδύλνπ εκθάληζεο έξπεηα δσζηήξα κε έληνλν θαη κεγάιεο δηάξθεηαο πόλν (βαζκόο έληαζεο επί δηάξθεηα >600). Ζ Τπνκειέηε Βξαρππξόζεζκεο Γηάξθεηαο Πξνζηαζίαο (STPS): Ζ STPS μεθίλεζε γηα λα πξνζζέζεη επηπιένλ πιεξνθνξίεο ζηε δηάξθεηα ηεο απνηειεζκαηηθόηεηαο ηνπ εκβνιίνπ θαη λα δηαηεξήζεη κηα νκάδα ησλ αηόκσλ από ηε SPS γηα ηελ Τπνκειέηε Μαθξνπξόζεζκεο Γηάξθεηαο Πξνζηαζίαο (LTPS). ηελ STPS πεξηιακβάλνληαλ 7,320 άηνκα πνπ είραλ εκβνιηαζηεί πξνεγνπκέλσο κε ZOSTAVAX θαη 6,950 άηνκα πνπ είραλ εκβνιηαζηεί πξνεγνπκέλσο κε εηθνληθό θάξκαθα ζηελ SPS. Ζ κέζε ειηθία εγγξαθήο ζηε κειέηε ήηαλ 73,3 εηώλ. ηελ πνξεία ηεο δηεμαγσγήο ηεο STPS, νη ιήπηεο ηνπ εηθνληθνύ θαξκάθνπ έιαβαλ ZOSTAVAX, ηε ζηηγκή πνπ ζεσξεηηθά είραλ νινθιεξώζεη ηελ STPS. Οη αλαιύζεηο ζηε κειέηε STPS γηα ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ εκβνιίνπ βαζίδνληαη ζε δεδνκέλα πνπ ζπιιέρηεθαλ αξρηθά ζηα 4 έσο 7 ρξόληα κεηά ηνλ εκβνιηαζκό ζηε SPS. Ο δηάκεζνο ρξόλνο παξαθνινύζεζεο ζηε δηάξθεηα ηεο STPS ήηαλ ~1.2 ρξόληα (ε δηαθύκαλζε είλαη κία εκέξα έσο 2.2 ρξόληα). ηελ STPS, ππήξραλ 84 πεξηπηώζεηο έξπεηα δσζηήξα πνπ κπνξνύζαλ λα πξνζκεηξεζνύλ [8.4/1000 άηνκα-έηε] ζηελ νκάδα ηνπ ZOSTAVAX θαη 95 πεξηπηώζεηο [14.0/1000 άηνκα-έηε] ζηελ νκάδα εηθνληθνύ θαξκάθνπ.ζ ππνινγηδόκελε απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ εκβνιίνπ ζηε δηάξθεηα ηεο πεξηόδνπ παξαθνινύζεζεο ζηελ STPS ήηαλ 40% (95% CI: [18 έσο 56%]) γηα ηε ζπρλόηεηα εκθάληζεο έξπεηα δσζηήξα, 60% (95% CI: [-10 έσο 87%]) γηα ηε ζπρλόηεηα εκθάληζεο κεζεξπεηηθήο λεπξαιγίαο θαη 50% (95% CI: [14 έσο 71%]) γηα ηε βαξύηεηα ηεο λόζνπ από έξπεηα δσζηήξα. Ζ Τπνκειέηε Μαθξνπξόζεζκεο Γηάξθεηαο Πξνζηαζίαο (LTPS): Μεηά ηελ νινθιήξσζε ηεο STPS, ε LTPS αμηνιόγεζε ηε δηάξθεηα πξνζηαζίαο έλαληη έξπεηα δσζηήξα, κεζεξπεηηθήο λεπξαιγίαο θαη βαξύηεηαο ηεο λόζνπ από έξπεηα δσζηήξα ζε ζύλνιν αηόκσλ πνπ είραλ εκβνιηαζηεί πξνεγνπκέλσο κε ZOSTAVAX ζηε SPS. Ζ κέζε ειηθία εγγξαθήο ζηελ LTPS ήηαλ 74.5 έηε. Έλαο παξάιιεινο έιεγρνο κε εηθνληθό θάξκαθν δελ ήηαλ δηαζέζηκνο γηα ηελ LTPS. Υξεζηκνπνηήζεθαλ δεδνκέλα από πξνεγνύκελνπο ιήπηεο εηθνληθνύ θαξκάθνπ γηα λα ππνινγηζηεί ε απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ εκβνιίνπ. 10

11 Οη αλαιύζεηο ηεο LTPS γηα ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ εκβνιίνπ βαζίδνληαη ζε δεδνκέλα πνπ ζπιιέρηεθαλ αξρηθά από ην Υξόλν 7 κέρξη ην Υξόλν 10 κεηά ηνλ εκβνιηαζκό ζηε SPS. Ο δηάκεζνο ρξόλνο παξαθνινύζεζεο ζηε δηάξθεηα ηεο LTPS ήηαλ ~3.9 ρξόληα (ε δηαθύκαλζε είλαη κία εβδνκάδα έσο 4.75 ρξόληα). Τπήξραλ 263 πεξηπηώζεηο έξπεηα δσζηήξα πνπ κπνξνύζαλ λα πξνζκεηξεζνύλ νη νπνίεο αλαθέξζεθαλ αλάκεζα ζε 261 αζζελείο [10.3/1000 άηνκα-έηε] ζηε δηάξθεηα ηεο LTPS. Ζ ππνινγηδόκελε απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ εκβνιίνπ ζηε δηάξθεηα ηεο πεξηόδνπ παξαθνινύζεζεο ηεο LTPS ήηαλ 21% (95% CI: [11 έσο 30%]) γηα ηε ζπρλόηεηα εκθάληζεο έξπεηα δσζηήξα, 35% (95% CI: [9 έσο 56%]) γηα ηε ζπρλόηεηα εκθάληζεο κεζεξπεηηθήο λεπξαιγίαο θαη 37% (95% CI: [27 έσο 46%]) γηα ηε βαξύηεηα ηεο λόζνπ από έξπεηα δσζηήξα. Μειέηε Απνηειεζκαηηθόηεηαο θαη Αζθάιεηαο ηνπ ZOSTAVAX (ZEST) ζε Άηνκα ειηθίαο 50 έσο 59 Δηώλ Ζ Μειέηε Απνηειεζκαηηθόηεηαο θαη Αζθάιεηαο ηνπ ZOSTAVAX (ZEST) ήηαλ κηα ειεγρόκελε κε εηθνληθό θάξκαθν, δηπιά-ηπθιή θιηληθή κειέηε ζηελ νπνία άηνκα ειηθίαο 50 έσο 59 εηώλ ηπραία έιαβαλ κηα εθάπαμ δόζε είηε ΕOSTAVAX (n=11,211) ή εηθνληθνύ θαξκάθνπ (n=11.228) θαη ήηαλ ππό παξαθνινύζεζε γηα ηελ εμέιημε ηνπ δσζηήξα γηα κέζε δηάξθεηα 1,3 έηε (δηαθύκαλζε 0 έσο 2 έηε). Όιεο νη ύπνπηεο πεξηπηώζεηο δσζηήξα εμεηάζηεθαλ από κηα επηηξνπή θιηληθήο αμηνιόγεζεο. Ο ηειηθόο θαζνξηζκόο ησλ πεξηπηώζεσλ δσζηήξα έγηλε κε ηε ρξήζε Αιπζίδαο Αληίδξαζεο Πνιπκεξάζεο (PCR) [86%], ή ζηελ έιιεηςε αλίρλεπζεο ηνπ ηνύ, κε θξηηήξηα πνπ θαζνξίζηεθαλ από ηελ επηηξνπή θιηληθήο αμηνιόγεζεο [14%]. Σν ZOSTAVAX κείσζε ζεκαληηθά ηελ ζπρλόηεηα εκθάληζεο ηνπ δσζηήξα ζπγθξηηηθά κε ην εηθνληθό θάξκαθν (30 πεξηπηώζεηο [2.0/1000 άηνκα-έηε] έλαληη 99 πεξηπηώζεσλ [6.6/1000 άηνκα-έηε], αληηζηνίρσο, p<0.001). Ζ πξνζηαηεπηηθή απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ ZOSTAVAX έλαληη ηνπ δσζηήξα ήηαλ 70% (95% CI: [54 έσο 81%]). Αλνζνγνληθόηεηα ηνπ ZOSTAVAX ηελ Shingles Prevention Study (SPS), ε αλνζνινγηθή απάληεζε ζηνλ εκβνιηαζκό αμηνινγήζεθε ζε έλα ππνζύλνιν από ηα ζπκκεηέρνληα άηνκα (Ν=1.395). Σν ZOSTAVAX πξνθάιεζε πςειόηεξε εηδηθή αλνζνινγηθή απάληεζε ζηνλ VZV ζηηο 6 εβδνκάδεο κεηά ηνλ εκβνιηαζκό ζε ζύγθξηζε κε ην εηθνληθό θάξκαθν. Βξέζεθε αύμεζε ηόζν ησλ αληη-vzv αληηζσκαηηθώλ ηίηισλ, πνπ πξνζδηνξίζηεθαλ κε αλνζναπνξξνθεηηθή γιπθνπξσηετλν-ελδπκηθή κέηξεζε (gpelisa) (1,7-θνξέο κεγαιύηεξε δηαθνξά, κέζνο γεσκεηξηθόο ηίηινο [GMT] 479 έλαληη 288 gpelisa units/ml, p<0,001) όζν θαη ηεο δξαζηεξηόηεηαο ησλ Σ-ιεκθνθπηηάξσλ πνπ πξνζδηνξίζζεθε κε ηελ ελδπκηθή κέηξεζε αλνζνθειίδαο ηεο VZV γάκκα-ηληεξθεξόλεο (IFN-γ ELISPOT) (2,2-θνξέο κεγαιύηεξε δηαθνξά, κέζνο γεσκεηξηθόο ππνινγηζκόο [GMC] 70 έλαληη 32 ζρεκαηίδνληα θειίδα θύηηαξα αλά εθαηνκκύξην κνλνπύξελα θύηηαξα πεξηθεξηθνύ αίκαηνο [SFC/10 6 PBMCs], p<0,001). Όηαλ κεηξήζεθε 4 εβδνκάδεο κεηά ηνλ εκβνιηαζκό, ε αλνζνγνληθόηεηα ηεο ππάξρνπζαο ζηαζεξήο ζην ςπγείν ζύλζεζεο δηαπηζηώζεθε όηη ήηαλ παξόκνηα κε ηελ αλνζνγνληθόηεηα ηεο πξνγελέζηεξεο θαηεςπγκέλεο ζύλζεζεο ηνπ ZOSTAVAX. ηα πιαίζηα ηεο Μειέηεο Απνηειεζκαηηθόηεηαο θαη Αζθάιεηαο ηνπ ZOSTAVAX (ZEST), νη αλνζνινγηθέο απαληήζεηο ζηνλ εκβνιηαζκό αμηνινγήζεθαλ ηπραία ζε ππννκάδα ηνπ 10% (n=1,136 γηα ην ZOSTAVAX θαη n=1,133 γηα ην εηθνληθό θάξκαθν) ησλ αηόκσλ πνπ ζπκκεηείραλ ζηελ ZEST. Σν ZOSTAVAX επήγαγε πςειόηεξεο εηδηθέο-vzv αλνζνινγηθέο απαληήζεηο ζηηο 6 εβδνκάδεο κεηά ηνλ εκβνιηαζκό ζπγθξηηηθά κε ην εηθνληθό θάξκαθν. Απμήζεηο ζην VZV επίπεδν αληηζσκάησλ, πνπ ππνινγίζηεθαλ κε αλνζνπξνζξνθεηηθή κέζνδν ζπγθέληξσζεο κε γιπθνπξσηείλε ζρεηηδόκελε κε έλδπκν (gpelisa) απνδείρζεθαλ (2.3-θνξέο δηαθνξά (95% CI [2.2, 2.4]), γεσκεηξηθόο κέζνο ηίηινο [GMT] ησλ 664 έλαληη 288 gpelisa κνλάδσλ/ml, p <0.001). Aλνζνγνληθόηεηα κεηά από ηαπηόρξνλε ρνξήγεζε ε κία δηπιά-ηπθιή, ειεγρόκελε θιηληθή κειέηε, 762 ελήιηθεο ειηθίαο 50 εηώλ θαη πάλσ επηιέρηεθαλ ηπραία λα ιάβνπλ κία κνλή δόζε ZOSTAVAX ρνξεγνύκελν είηε ηαπηόρξνλα (Ν=382) είηε όρη ηαπηόρξνλα (Ν=380) κε αδξαλνπνηεκέλν split εκβόιην θαηά ηεο γξίπεο. Οη απαληήζεηο ησλ αληηζσκάησλ θαη γηα ηα δύν εκβόιηα ζηηο 4 εβδνκάδεο κεηά ηνλ εκβνιηαζκό ήηαλ παξόκνηα, είηε είραλ ρνξεγεζεί ηαπηόρξνλα είηε όρη. 11

12 ε κία δηπιά-ηπθιή, ειεγρόκελε θιηληθή κειέηε, 473 ελήιηθεο, ειηθίαο 60 εηώλ θαη άλσ, ηπραηνπνηήζεθαλ γηα λα ιάβνπλ κηα εθάπαμ δόζε ηνπ ZOSTAVAX είηε ηαπηόρξνλα (Ν=237), ή όρη κε έλα 23-δύλακν πνιπζαθραξηδηθό πλεπκνληνθνθθηθό εκβόιην (Ν=236). Σέζζεξηο εβδνκάδεο κεηά ηνλ εκβνιηαζκό, ηα VZV επίπεδα αληηζσκάησλ κεηά ηε ζπγρνξήγεζε δελ ήηαλ παξόκνηα κε ηα VZV επίπεδα αληηζσκάησλ κεηά από ηε κε ζπγρνξήγεζε (GMTs 338 έλαληη 484 gpelisa κνλάδεο/ml, αληηζηνίρσο ιόγνο GMT=0,70 (95% CI: [0.61, 0.80])). Σα VZV επίπεδα αληηζσκάησλ 4 εβδνκάδεο κεηά ηνλ εκβνιηαζκό είραλ απμεζεί 1,9 θνξέο (95% CI:[1.7,2.1], επηηπγράλνληαο ην πξνθαζνξηζκέλν θξηηήξην απνδνρήο) ζηελ νκάδα ζπγρνξήγεζεο έλαληη 3,1 θνξέο (95% CI:[2.8,3.5]) ζηελ νκάδα ρσξίο ζπγρνξήγεζε. Οη GMTs γηα ηα αληηγόλα ηνπ 23-δύλακνπ πνιπζαθραξηδηθνύ πλεπκνληνθνθθηθνύ εκβνιίνπ ήηαλ παξόκνηνη κεηαμύ ησλ δύν νκάδσλ. Γελ ππήξρε θακία ζεκαληηθή δηαθνξά κεηαμύ ηνπ πξνθίι αζθάιεηαο ηεο ηαπηόρξνλεο ρνξήγεζεο θαη ηεο κε ηαπηόρξνλεο ρνξήγεζεο ηνπ ZOSTAVAX θαη ηνπ 23-δύλακνπ πνιπζαθραξηδηθνύ πλεπκνληνθνθθηθνύ εκβνιίνπ, εθηόο από θεθαιαιγία θαη εξύζεκα, νίδεκα ζηε ζέζε έλεζεο ηνπ πλεπκνληνθνθθηθνύ εκβνιίνπ, νη νπνίεο ήηαλ πην ζπρλέο ζηελ νκάδα ζπγρνξήγεζεο. Αλνζνγνληθόηεηα ζε άηνκα κε ηζηνξηθό έξπεηα δσζηήξα (ΖΕ) πξηλ ηνλ εκβνιηαζκό ε κία δηπιά-ηπθιή, ειεγρόκελε κε εηθνληθό θάξκαθν, ηπραηνπνηεκέλε θιηληθή κειέηε, ρνξεγήζεθε ην ZOSTAVAX ζε 100 άηνκα ειηθίαο 50 εηώλ ή κεγαιύηεξα ηα νπνία είραλ ηζηνξηθό έξπεηα δσζηήξα (HZ) πξηλ ηνλ εκβνιηαζκό, γηα λα αμηνινγεζεί ε αλνζνγνληθόηεηα θαη ε αζθάιεηα (βιέπε παξάγξαθν 4.8) ηνπ ZOSTAVAX. To ZOSTAVAX πξνθάιεζε ζεκαληηθά πςειόηεξε εηδηθή αλνζνινγηθή απάληεζε ζηνλ VZV ε νπνία κεηξήζεθε κε gpelisa 4 εβδνκάδεο κεηά ηνλ εκβνιηαζκό, ζε ζύγθξηζε κε ην εηθνληθό θάξκαθν (2,1 θνξέο κεγαιύηεξε δηαθνξά (95% CI: [1,5 έσο 2,9]), p< 0,001, GMT 812 έλαληη 393 gpelisa κνλάδεο/ml). Οη VZV αληηζσκαηηθέο απαληήζεηο ήηαλ γεληθά παξόκνηεο ζε άηνκα 50 έσο 59 εηώλ ζε ζύγθξηζε κε άηνκα ειηθίαο >60 εηώλ. Αλνζνγνληθόηεηα ζε Άηνκα πνπ Λακβάλνπλ Αλακλεζηηθή Γόζε ε κία κειέηε αλνηθηνύ ζρεδηαζκνύ, ην ZOSTAVAX ρνξεγήζεθε σο: (1) αλακλεζηηθή δόζε ζε 201 άηνκα ρσξίο ηζηνξηθό HZ ειηθίαο 70 εηώλ ή κεγαιύηεξα πνπ είραλ ιάβεη κία πξώηε δόζε πεξίπνπ 10 ρξόληα πξηλ σο ζπκκεηέρνληεο ζηελ SPS θαη (2) πξώηε δόζε ζε 199 άηνκα ρσξίο ηζηνξηθό HZ ειηθίαο 70 εηώλ ή κεγαιύηεξα. Ζ αληηζσκαηηθή απάληεζε ζην εκβόιην 6 εβδνκάδεο κεηά ηνλ εκβνιηαζκό όπσο κεηξήζεθε από gpelisa ήηαλ ζπγθξίζηκε ζηηο νκάδεο αλακλεζηηθήο δόζεο θαη ηεο πξώηεο δόζεο (GMT 389,1 έλαληη 368,8 gpelisa units/ml, αληίζηνηρα). Ζ γεσκεηξηθή κέζε αύμεζε ηνπ ηίηινπ ηεο αληηζσκαηηθήο απάληεζεο ζην VZV, όπσο κεηξήζεθε από gpelisa από πξηλ ηνλ εκβνιηαζκό έσο ηελ Δβδνκάδα 6 κεηά ηνλ εκβνιηαζκό ήηαλ 1,5 (95% CI: [1,4 έσο 1,6]) θαη ζηηο δύν νκάδεο. Αλνζνγνληθόηεηα ζε άηνκα ζε ρξόληα/ζπζηεκαηηθή ζεξαπεία ζπληήξεζεο κε θνξηηθνζηεξνεηδή ε κηα δηπιά-ηπθιή, ειεγρόκελε από εηθνληθό θάξκαθν, ηπραηνπνηεκέλε θιηληθή κειέηε, ην ZOSTAVAX ρνξεγήζεθε ζε 206 άηνκα ειηθίαο 60 εηώλ ή κεγαιύηεξα πνπ ιάκβαλαλ ρξόληα/ ζπζηεκαηηθή ζεξαπεία ζπληήξεζεο κε θνξηηθνζηεξνεηδή ζε εκεξήζηα δόζε ίζε κε 5 έσο 20 mg πξεδληδόλεο γηα ηνπιάρηζηνλ 2 εβδνκάδεο πξηλ ηελ εγγξαθή ηνπο, θαη 6 εβδνκάδεο ή πεξηζζόηεξν κεηά ηνλ εκβνιηαζκό, πξνθεηκέλνπ λα αμηνινγεζεί ε αλνζνγνληθόηεηα θαη ην πξνθίι αζθάιεηαο ηνπ ZOSTAVAX. ε ζύγθξηζε κε ην εηθνληθό θάξκαθν, ην ZOSTAVAX επήγαγε κεγαιύηεξν εηδηθό VZV αληηζσκαηηθό γεσκεηξηθό κέζν ηίηιν (GMT) gpelisa ζηηο 6 εβδνκάδεο κεηά ηνλ εκβνιηαζκό (GMT έλαληη gpelisa units/ml, αληηζηνίρσο). Ζ γεσκεηξηθή κέζε αύμεζε ηνπ ηίηινπ ηεο αλνζνινγηθήο απάληεζεο κεηά ηνλ εκβνιηαζκό όπσο κεηξήζεθε από gpelisa ήηαλ 2.3-θνξέο αλεβαζκέλε (95% CI: [2.0 έσο 2.7]) ζε ζύγθξηζε κε 1.1-θνξέο αλεβαζκέλε (95% CI: [1.0 έσο 1.2]) ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνύ θαξκάθνπ. Αλνζνγνληθόηεηα ζε HIV-κνιπζκέλνπο ελήιηθεο κε ζπληεξεκέλε ιεηηνπξγία αλνζνπνηεηηθνύ ε κηα δηπιά-ηπθιή, ειεγρόκελε από εηθνληθό θάξκαθν ηπραηνπνηεκέλε θιηληθή κειέηε, ην ZOSTAVAX ρνξεγήζεθε ζε HIV-κνιπζκέλνπο ελήιηθεο (ειηθίαο από 18 εηώλ θαη άλσ, δηάκεζε ειηθία 49 εηώλ) ππό θαηάιιειε αληηξεηξντθή ζεξαπεία κε ζπληεξεκέλε ιεηηνπξγία αλνζνπνηεηηθνύ (CD 4+T κέηξεζε θπηηάξσλ 200 θύηηαξα/κl). Παξόιν πνπ ην ZOSTAVAX ελδείθλπηαη σο έλα ζρήκα κηαο δόζεο, ρξεζηκνπνηήζεθε ζρήκα δύν δόζεσλ (βιέπε παξάγξαθν 4.2). 286 άηνκα έιαβαλ δύν δόζεηο θαη 9 άηνκα έιαβαλ κόλν κηα δόζε. Οη αληηζσκαηηθέο απαληήζεηο κεηά ηηο Γόζεηο 1 θαη 2 ήηαλ παξόκνηεο (GMT ηεο ηάμεσο 534,4 θαη 530,3gpELISA κνλάδεο/ml, αληηζηνίρσο). Ζ γεσκεηξηθή 12

13 κέζε αύμεζε ησλ VZV αληηζσκάησλ, πνπ κεηξήζεθαλ κε gpelisa κνλάδεο/ml, από ηελ αξρή κέρξη ηηο Δβδνκάδεο 6 θαη 12 ήηαλ 1,78 (95% CI: 1,64 to 1,92]) θαη 1,80 (95% CI: [1,66 to 1,95]), αληηζηνίρσο, ζε ιήπηεο εκβνιίνπ (βιέπε παξάγξαθν 4.3 ζρεηηθά κε αλνζνθαηαζηνιή από HIV/AIDS). Αλνζνγνληθόηεηα ζε άηνκα πνπ έιαβαλ αλακλεζηηθή δόζε Γελ έρεη θαζνξηζζεί αθόκε εάλ θαη πόηε ρξεηάδεηαη αλακλεζηηθή δόζε κε ZOSTAVAX. Αλνζνθαηεζηαικέλα άηνκα Σν εκβόιην δελ έρεη κειεηεζεί ζε άηνκα κε δηαηαξαγκέλε αλνζία. 5.2 Φαξκαθνθηλεηηθέο ηδηόηεηεο Γελ εθαξκόδεηαη. 5.3 Πξνθιηληθά δεδνκέλα γηα ηελ αζθάιεηα Γελ πξαγκαηνπνηήζεθαλ ηππηθέο κε θιηληθέο κειέηεο, αιιά δελ ππάξρνπλ κε θιηληθνί πξνβιεκαηηζκνί νη νπνίνη λα ζεσξνύληαη όηη έρνπλ ζρέζε κε ηελ θιηληθή αζθάιεηα πέξα από ηα ζηνηρεία ηα νπνία πεξηιακβάλνληαη ζε άιιεο παξαγξάθνπο ηεο Π.Υ.Π. 6. ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 6.1 Καηάινγνο εθδόρσλ Κόληο: αθραξόδε Εειαηίλε πδξνιπζείζα Νάηξην ρισξηνύρν Κάιην θσζθνξηθό δηζόμηλν Κάιην ρισξηνύρν L-γινπηακηθό λάηξην Νάηξην θσζθνξηθό κνλόμηλν άλπδξν Ναηξίνπ πδξνμείδην (γηα πξνζαξκνγή ph) Οπξία Γηαιύηεο: Ύδσξ γηα ελέζηκα. 6.2 Αζπκβαηόηεηεο Διιείςεη κειεηώλ ζρεηηθά κε ηε ζπκβαηόηεηα, ην παξόλ θαξκαθεπηηθό πξντόλ δελ πξέπεη λα αλακεηγλύεηαη κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα ζηελ ίδηα ζύξηγγα. 6.3 Γηάξθεηα δσήο 18 κήλεο. Μεηά ηελ αλαζύζηαζε, ην εκβόιην πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη ακέζσο. Ωζηόζν, ζηε ρξήζε έρεη απνδεηρζεί όηη είλαη ζηαζεξό γηα 30 ιεπηά όηαλ θπιάζζεηαη ζηνπο 20 o C - 25 o C. 6.4 Ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηελ θύιαμε ηνπ πξντόληνο Φπιάζζεηε θαη κεηαθέξεηε ζε ςπγείν (2 0 C C). Μελ θαηαςύρεηε. Φπιάζζεηε ζηελ αξρηθή ζπζθεπαζία γηα λα πξνζηαηεύεηαη από ην θσο. 13

14 Γηα ηηο ζπλζήθεο θύιαμεο κεηά ηελ αλαζύζηαζε ηνπ θαξκαθεπηηθνύ πξντόληνο, βιέπε παξάγξαθν Φύζε θαη ζπζηαηηθά ηνπ πεξηέθηε Κόληο ζε θηαιίδην (ύαινο ) κε πώκα (από ειαζηηθό βνπηπιίνπ) θαη θαπάθη flip off (από αινπκίλην) θαη δηαιύηεο ζε θηαιίδην (ύαινο ) κε πώκα (από ειαζηηθό ρισξνβνπηπιίνπ) θαη θαπάθη flip off (από αινπκίλην) ζε ζπζθεπαζία ησλ 1 ή 10. Μπνξεί λα κελ θπθινθνξνύλ όιεο νη ζπζθεπαζίεο. 6.6 Ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο απόξξηςεο θαη άιινο ρεηξηζκόο Απνθύγεηε ηελ επαθή κε απνιπκαληηθά. Γηα ηελ αλαζύζηαζε ηνπ εκβνιίνπ, ρξεζηκνπνηείζηε ην δηαιύηε πνπ ην ζπλνδεύεη. Σν ZOSTAVAX, κεηά ηελ αλαζύζηαζε, είλαη έλα εκί-ζνιό έσο εκηδηαθαλέο, ππόιεπθν έσο σρξνθίηξηλν πγξό. Δίλαη ζεκαληηθό λα ρξεζηκνπνηείηαη κία μερσξηζηή απνζηεηξσκέλε ζύξηγγα θαη βειόλα γηα θάζε αζζελή πξνθεηκέλνπ λα απνηξαπεί ε κεηάδνζε ινηκνγόλσλ παξαγόλησλ από έλα άηνκν ζε άιιν. Οδεγίεο αλαζύζηαζεο Αλαξξνθήζηε όιε ηελ πνζόηεηα ηνπ δηαιύηε πνπ πεξηέρεηαη ζην θηαιίδην ζε κία ζύξηγγα. Δλίεηε όιν ην δηαιύηε ζην θηαιίδην κε ην ιπνθηινπνηεκέλν εκβόιην. Αλαηαξάμηε απαιά κέρξη λα δηαιπζεί πιήξσο. Αλαξξνθήζηε όιν ην πεξηερόκελν ηνπ αλαζπζηακέλνπ εκβνιίνπ ρξεζηκνπνηώληαο ηελ ίδηα ζύξηγγα. Δλέζαηε ην εκβόιην. πληζηάηαη ην εκβόιην λα ρνξεγείηαη ακέζσο κεηά ηελ αλαζύζηαζε, γηα λα ειαρηζηνπνηεζεί ε απώιεηα ηζρύνο. Απνξξίςηε ην αλαζπζηακέλν εκβόιην εάλ δελ ρξεζηκνπνηεζεί κέζα ζε 30 ιεπηά. Μελ ρξεζηκνπνηείηε ην αλαζπζηακέλν εκβόιην εάλ παξαηεξήζεηε νπνηνδήπνηε ζσκαηίδην ή εάλ ε όςε ηνπ δηαιύηε ή ηνπ αλαζπζηακέλνπ εκβνιίνπ δηαθέξεη από εθείλε πνπ πεξηγξάθεηαη πην πάλσ. Κάζε θαξκαθεπηηθό πξντόλ πνπ δελ έρεη ρξεζηκνπνηεζεί ή ππόιεηκκα πξέπεη λα απνξξηθζεί ζύκθσλα κε ηηο θαηά ηόπνπο ζρεηηθέο δηαηάμεηο. 7. ΚΑΣΟΥΟ ΣΖ ΑΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΗΑ SANOFI PASTEUR MSD, SNC 162 avenue Jean Jaurès Lyon Γαιιία 8. ΑΡΗΘΜΟ(ΟΗ) ΚΤΚΛΟΦΟΡΗΑ EU/1/06/341/001 EU/1/06/341/ ΖΜΔΡΟΜΖΝΗΑ ΠΡΧΣΖ ΔΓΚΡΗΖ / ΑΝΑΝΔΧΖ ΣΖ ΑΓΔΗΑ Ζκεξνκελία πξώηεο έγθξηζεο: 23 Μαΐνπ 2006 Ζκεξνκελία ηειεπηαίαο αλαλέσζεο: 23 Μαΐνπ

15 10. ΖΜΔΡΟΜΖΝΗΑ ΑΝΑΘΔΧΡΖΖ ΣΟΤ ΚΔΗΜΔΝΟΤ Λεπηνκεξή πιεξνθνξηαθά ζηνηρεία γηα ην παξόλ θαξκαθεπηηθό πξντόλ είλαη δηαζέζηκα ζηνλ δηθηπαθό ηόπν ηνπ Δπξσπατθνύ Οξγαληζκνύ Φαξκάθσλ 15

16 1. ΟΝΟΜΑΗΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ ZOSTAVAX θόληο θαη δηαιύηεο γηα ελέζηκν ελαηώξεκα ζε πξνγεκηζκέλε ζύξηγγα εκβόιην έξπεηα δσζηήξα (από δώληεο ηνύο) 2. ΠΟΗΟΣΗΚΖ ΚΑΗ ΠΟΟΣΗΚΖ ΤΝΘΔΖ Μεηά ηελ αλαζύζηαζε, 1 δόζε (0,65 ml) πεξηέρεη: Ηό αλεκεπινγηάο-δσζηήξα 1, ζηέιερνο Οka/Merck, (δώληα, εμαζζελεκέλν) όρη ιηγόηεξν από PFU 2 1 παξαγόκελνο ζε αλζξώπηλα δηπινεηδή (MRC-5) θύηηαξα 2 PFU= Μνλάδεο ζρεκαηηζκνύ πιάθαο Απηό ην εκβόιην κπνξεί λα πεξηέρεη ίρλε λενκπθίλεο. Βιέπε παξαγξάθνπο 4.3 θαη 4.4. Έθδνρα κε γλσζηέο δξάζεηο: Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδόρσλ, βι. παξάγξαθν ΦΑΡΜΑΚΟΣΔΥΝΗΚΖ ΜΟΡΦΖ Κόληο θαη δηαιύηεο γηα ελέζηκν ελαηώξεκα ζε πξνγεκηζκέλε ζύξηγγα. Ζ θόληο είλαη κία ιεπθή έσο ππόιεπθε ζπκπαγήο θξπζηαιιηθή κάδα. Ο δηαιύηεο είλαη έλα δηαπγέο, άρξσκν πγξό. 4. ΚΛΗΝΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Σν ZOSTAVAX ελδείθλπηαη γηα πξνθύιαμε από ηνλ έξπεηα δσζηήξα ( δσζηήξαο ή έξπεηαο δσζηήξαο) θαη από ηε κεζεξπεηηθή λεπξαιγία (ΜΔΝ) πνπ ζρεηίδεηαη κε ηνλ έξπεηα δσζηήξα. Σν ZOSTAVAX ελδείθλπηαη γηα αλνζνπνίεζε αηόκσλ ειηθίαο 50 εηώλ ή κεγαιύηεξα. 4.2 Γνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο Γνζνινγία Σα άηνκα πξέπεη λα ιακβάλνπλ κία εθάπαμ δόζε (0,65 ml) πνπ ρνξεγείηαη ππνδόξηα. Ζ αλάγθε γηα αλακλεζηηθή δόζε δελ είλαη γλσζηή. Βιέπε παξάγξαθν 5.1. Παιδιατρικός πληθσσμός Σν Zostavax δελ ελδείθλπηαη γηα ηελ πξνθύιαμε ηεο αξρηθήο ινίκσμεο αλεκεπινγηάο θαη δελ πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη ζε παηδηά θαη ζε εθήβνπο. Σξόπνο ρνξήγεζεο Σν εκβόιην πξέπεη λα ελίεηαη ΤΠΟΓΟΡΗΑ, θαηά πξνηίκεζε ζην δειηνεηδή κπ. Να κελ ελίεηαη ελδναγγεηαθά. 16

17 Γηα πξνθπιάμεηο πξηλ ηε ρξήζε ή ηε ρνξήγεζε ηνπ θαξκαθεπηηθνύ πξντόληνο βιέπε παξάγξαθν 6.6. Γηα νδεγίεο αλαζύζηαζεο ηνπ θαξκαθεπηηθνύ πξντόληνο πξηλ ηε ρνξήγεζε βιέπε παξάγξαθν Αληελδείμεηο Ηζηνξηθό ππεξεπαηζζεζίαο ζηε δξαζηηθή νπζία, ζε θάπνην από ηα έθδνρα ή ζε ίρλε ππνιεηκκάησλ (π.ρ., λενκπθίλε) (βιέπε παξαγξάθνπο 4.4 θαη 6.1). Καηαζηάζεηο πξσηνπαζνύο θαη επίθηεηεο αλνζναλεπάξθεηαο εμαηηίαο: νμείαο θαη ρξόληαο ιεπραηκίαο, ιεκθώκαηνο, άιισλ θαηαζηάζεσλ πνπ επεξεάδνπλ ην κπειό ησλ νζηώλ ή ην ιεκθηθό ζύζηεκα, αλνζνθαηαζηνιήο πνπ νθείιεηαη ζε HIV/AIDS (βιέπε παξαγξάθνπο 4.8 θαη 5.1), θπηηαξηθήο αλνζναλεπάξθεηαο. Θεξαπεία κε αλνζνθαηαζηαιηηθά (ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ησλ πςειώλ δόζεσλ θνξηηθνζηεξνεηδώλ). Ωζηόζν, ην ZOSTAVAX δελ αληελδείθλπηαη ζε άηνκα πνπ ρξεζηκνπνηνύλ ηνπηθά/εηζπλεόκελα θνξηηθνζηεξνεηδή ή ρακειέο δόζεηο ζπζηεκαηηθώλ θνξηηθνζηεξνεηδώλ ή ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ θνξηηθνζηεξνεηδή σο ζεξαπεία ππνθαηάζηαζεο, π.ρ. επί αλεπάξθεηαο επηλεθξηδίσλ (βιέπε παξαγξάθνπο 4.8 θαη 5.1). Δλεξγόο θπκαηίσζε πνπ δελ είλαη ππό ζεξαπεπηηθή αγσγή. Κύεζε. Δπηπιένλ ε εγθπκνζύλε πξέπεη λα απνθεύγεηαη γηα 1 κήλα κεηά ηνλ εκβνιηαζκό (βιέπε παξάγξαθν 4.6). 4.4 Δηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Ζ ελδεδεηγκέλε ηαηξηθή αληηκεηώπηζε θαη παξαθνινύζεζε πξέπεη πάληνηε λα είλαη άκεζα δηαζέζηκεο ζηελ πεξίπησζε εκθάληζεο ζπάληαο αλαθπιαθηηθήο/αλαθπιαθηνεηδνύο αληίδξαζεο κεηά ηε ρνξήγεζε ηνπ εκβνιίνπ, θαζώο ππάξρεη ην ελδερόκελν αληηδξάζεσλ ππεξεπαηζζεζίαο, όρη κόλν ζηηο δξαζηηθέο νπζίεο, αιιά επίζεο ζηα έθδνρα θαη ζηα ίρλε ππνιεηκκάησλ (π.ρ. λενκπθίλε) πνπ πεξηέρνληαη ζην εκβόιην (βιέπε παξαγξάθνπο 4.3, 4.8 θαη 6.1). Ζ αιιεξγία ζηε λενκπθίλε γεληθά εθδειώλεηαη σο δεξκαηίηηδα από επαθή. Ωζηόζν, ηζηνξηθό δεξκαηίηηδαο από επαθή ιόγσ λενκπθίλεο δελ απνηειεί αληέλδεημε ζηε ιήςε εκβνιίσλ από δώληεο ηνύο. Σν ZOSTAVAX δελ ελδείθλπηαη γηα ηε ζεξαπεία ηνπ έξπεηα δσζηήξα ή ηεο κεζεξπεηηθήο λεπξαιγίαο. Δπί παξνπζίαο ππξεηνύ πξέπεη λα εμεηάδεηαη ην ελδερόκελν αλαβνιήο ηνπ εκβνιηαζκνύ. Όπσο κε νπνηνδήπνηε εκβόιην, ν εκβνιηαζκόο κε ZOSTAVAX κπνξεί λα κελ ζπλεπάγεηαη πξνζηαζία ζε όινπο ηνπο εκβνιηαδόκελνπο. Βιέπε παξάγξαθν 5.1. Ζ αζθάιεηα θαη απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ ZOSTAVAX δελ έρνπλ ηεθκεξησζεί ζε ελήιηθεο πνπ είλαη γλσζηό όηη έρνπλ πξνζβιεζεί από HIV κε ή ρσξίο ελδείμεηο αλνζνθαηαζηνιήο (βιέπε παξάγξαθν 4.3) σζηόζν, νινθιεξώζεθε κηα κειέηε αζθάιεηαο θαη αλνζνγνληθόηεηαο θάζεο ΗΗ ζε ελήιηθεο κνιπζκέλνπο κε HIV κε ζπληεξεκέλε ιεηηνπξγία αλνζνπνηεηηθνύ (CD4+T κέηξεζε θπηηάξσλ 200 θύηηαξα/κl) (βιέπε παξαγξάθνπο 4.8 θαη 5.1). Μεηάδνζε ε θιηληθέο δνθηκέο κε ZOSTAVAX, δελ έρεη αλαθεξζεί ε κεηάδνζε ηνπ ηνύ ηνπ εκβνιίνπ. Ωζηόζν, ε κεηά ηελ θπθινθνξία εκπεηξία από ηε ρξήζε εκβνιίσλ αλεκεπινγηάο ππνδεηθλύεη όηη κεηάδνζε ηνπ ηνύ ηνπ εκβνιίνπ κπνξεί λα πξνθύςεη ζπάληα κεηαμύ εκβνιηαζκέλσλ αηόκσλ πνπ εκθαλίδνπλ αλεκεπινγηνεηδέο εμάλζεκα θαη εππαζώλ αηόκσλ ηνπ ζηελνύ πεξηβάιινληνο (γηα παξάδεηγκα, βξέθε εγγόληα εππαζή ζηνλ ηό αλεκεπινγηάο-δσζηήξα VZV). Ζ κεηάδνζε ηνπ ηνύ ηνπ εκβνιίνπ από εκβνιηαζκέλνπο κε εκβόιην αλεκεπινγηάο ρσξίο αλεκεπινγηνεηδέο-δσζηήξα εμάλζεκα (VZV) έρεη αλαθεξζεί αιιά δελ έρεη επηβεβαησζεί. Απηόο είλαη έλαο ζεσξεηηθόο θίλδπλνο ηνπ εκβνιηαζκνύ κε 17

18 ZOSTAVAX. Ο θίλδπλνο κεηάδνζεο ηνπ εμαζζελεκέλνπ ηνύ ηνπ εκβνιίνπ από έλα εκβνιηαδόκελν ζε εππαζέο άηνκν κε ην νπνίν έξρεηαη ζε επαθή πξέπεη λα ζηαζκίδεηαη έλαληη ηνπ θηλδύλνπ λόζεζεο κε έξπεηα από ην θπζηθό ηό θαη ηεο πηζαλόηεηαο κεηάδνζεο ηνπ θπζηθνύ ηνύ VZV ζε εππαζέο άηνκν κε ην νπνίν έξρεηαη ζε επαθή. 4.5 Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο Σν ZOSTAVAX κπνξεί λα ρνξεγεζεί ηαπηόρξνλα κε αδξαλνπνηεκέλν εκβόιην θαηά ηεο γξίπεο ζαλ μερσξηζηή έλεζε ζε δηαθνξεηηθά ζεκεία ηνπ ζώκαηνο (βιέπε παξάγξαθν 5.1). To ZOSTAVAX θαη ην 23-δύλακν πνιπζαθραξηδηθό πλεπκνληνθνθθηθό εκβόιην δελ πξέπεη λα ρνξεγνύληαη ηαπηόρξνλα δηόηη ε ζπγρνξήγεζή ηνπο ζε κηα θιηληθή κειέηε θαηέιεμε ζε κεησκέλε αλνζνγνληθόηεηα ηνπ ZOSTAVAX (βιέπε παξάγξαθν 5.1). Δπί ηνπ παξόληνο δελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα ζηνηρεία ζρεηηθά κε ηελ ηαπηόρξνλε ρξήζε κε άιια εκβόιηα. Ζ ηαπηόρξνλε ρνξήγεζε ηνπ ZOSTAVAX θαη αληητθώλ θαξκάθσλ δξαζηηθώλ θαηά ηνπ VZV δελ έρεη αμηνινγεζεί. 4.6 Γνληκόηεηα, θύεζε θαη γαινπρία Δγθπκνζύλε Γελ έρνπλ δηεμαρζεί κειέηεο ζε έγθπεο γπλαίθεο. Γελ είλαη επίζεο γλσζηό εάλ ην ZOSTAVAX κπνξεί λα πξνθαιέζεη βιάβε ζην έκβξπν όηαλ ρνξεγείηαη ζε έγθπν γπλαίθα ή εάλ κπνξεί λα επεξεάζεη ηελ αλαπαξαγσγηθή ηθαλόηεηα. Ωζηόζν, ε λόζεζε από ην θπζηθό ηό αλεκεπινγηάο-δσζηήξα πξνθαιεί, σο γλσζηόλ, κεξηθέο θνξέο βιάβε ζην έκβξπν. Σν ZOSTAVAX δελ πξννξίδεηαη γηα ρνξήγεζε ζε έγθπεο γπλαίθεο επεηδή ην ZOSTAVAX δελ ελδείθλπηαη ζε άηνκα ειηθίαο θάησ ησλ 50 εηώλ. ε θάζε πεξίπησζε, ε εγθπκνζύλε πξέπεη λα απνθεύγεηαη γηα έλα κήλα κεηά ηνλ εκβνιηαζκό (βιέπε παξάγξαθν 4.3). Θειαζκόο Γελ είλαη γλσζηό αλ ν VZV απνβάιιεηαη ζην αλζξώπηλν γάια. Δπνκέλσο, επεηδή κεξηθνί ηνί απνβάιινληαη ζην αλζξώπηλν γάια, ρξεηάδεηαη ηδηαίηεξε πξνζνρή όηαλ ην ZOSTAVAX ρνξεγείηαη ζε ζειάδνπζα γπλαίθα. Γνληκόηεηα Σν ZOSTAVAX δελ έρεη αμηνινγεζεί ζε κειέηεο γνληκόηεηαο. 4.7 Δπηδξάζεηο ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ Γελ πξαγκαηνπνηήζεθαλ κειέηεο ζρεηηθά κε ηηο επηδξάζεηο ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ. Ωζηόζν, ην ZOSTAVAX αλακέλεηαη λα κελ έρεη ή λα έρεη ακειεηέα επίδξαζε ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ. 4.8 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο α. Πεξίιεςε ηνπ πξνθίι αζθάιεηαο ε θιηληθέο δνθηκέο, ε γεληθή αζθάιεηα έρεη αμηνινγεζεί ζε πεξηζζόηεξνπο από ελήιηθεο πνπ εκβνιηάζηεθαλ κε ZOSTAVAX. Shingles Prevention Study (SPS) ζε Άηνκα ειηθίαο 60 εηώλ θαη άλσ ηε κεγαιύηεξε από ηηο δνθηκέο απηέο, ηελ Shingles Prevention Study (SPS), άηνκα έιαβαλ κία εθάπαμ δόζε είηε ηεο θαηεςπγκέλεο κνξθήο ηνπ ZOSTAVAX (n=19.270) ή εηθνληθό θάξκαθν (n=19.276) θαη παξαθνινπζήζεθαλ σο πξνο ηελ αζθάιεηα θαζόιε ηε δηάξθεηα ηεο κειέηεο. Καηά ηε δηάξθεηα ηεο κειέηεο, ζνβαξέο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο ζρεηηδόκελεο κε ην εκβόιην, αλαθέξζεθαλ ζε 2 18

19 άηνκα πνπ εκβνιηάζζεθαλ κε ZOSTAVAX (παξόμπλζε βξνγρηθνύ άζζκαηνο θαη ξεπκαηηθή πνιπκπαιγία) θαη ζε 3 άηνκα πνπ έιαβαλ εηθνληθό θάξκαθν (ζύλδξνκν Good pasture, αλαθπιαθηηθή αληίδξαζε θαη ξεπκαηηθή πνιπκπαιγία). ηελ Adverse Event Monitoring Substudy, ζε κία ππννκάδα αηόκσλ από ηελ SPS (n=3.345 έιαβαλ ZOSTAVAX θαη n=3.271 έιαβαλ εηθνληθό θάξκαθν) δόζεθαλ θάξηεο αλαθνξάο ηνπ εκβνιηαζκνύ γηα λα θαηαγξάςνπλ ηηο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο πνπ εκθαλίζζεθαλ από ηηο Ζκέξεο 0 έσο 42 κεηά ηνλ εκβνιηαζκό επηπξόζζεηα ηεο ζπλεζηζκέλεο παξαθνινύζεζεο ηεο αζθάιεηαο πνπ δηεμάγεην θαζόιε ηε δηάξθεηα ηεο κειέηεο. ηελ Adverse Event Monitoring Substudy, oη ζρεηηδόκελεο κε ην εκβόιην αλεπηζύκεηεο αληηδξάζεηο ηόζν ζηε ζέζε ηεο έλεζεο όζν θαη νη ζπζηεκαηηθέο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο πνπ αλαθέξζεθαλ ζε ζεκαληηθά κεγαιύηεξε ζπρλόηεηα ζηελ νκάδα ηνπ εκβνιίνπ έλαληη ηεο νκάδαο ηνπ εηθνληθνύ θαξκάθνπ, θαηαγξάθνληαη ζηνλ Πίλαθα 1. Οη πεξηζζόηεξεο από απηέο ηηο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο αλαθέξζεθαλ σο ήπηαο έληαζεο. Ο Πίλαθαο 1 πεξηέρεη επίζεο επηπιένλ αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο νη νπνίεο έρνπλ αλαθεξζεί απζόξκεηα κέζα από ηελ παξαθνινύζεζε κεηά ηελ θπθινθνξία. Ζ ζπλνιηθή επίπησζε ησλ ζρεηηδόκελσλ κε ην εκβόιην αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ ζηε ζέζε ηεο έλεζεο ππήξμε ζεκαληηθά κεγαιύηεξε ζηα άηνκα πνπ εκβνιηάζζεθαλ κε ZOSTAVAX ζε ζρέζε κε ηα άηνκα πνπ έιαβαλ εηθνληθό θάξκαθν (48% γηα ην ZOSTAVAX θαη 17% γηα ην εηθνληθό θάξκαθν). ηα ππόινηπα άηνκα ηεο SPS έγηλε ε ζπλεζηζκέλε παξαθνινύζεζε ηεο αζθάιεηαο, αιιά δελ ηνπο δόζεθαλ θάξηεο αλαθνξάο. Σα είδε ησλ αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ πνπ αλαθέξζεθαλ ζε απηνύο ηνπο αζζελείο ήηαλ γεληθά παξόκνηα κε ηελ ππννκάδα ησλ αζζελώλ ζηελ Adverse Event Monitoring Substudy. ηελ SPS, ζηηο 42 εκέξεο κεηά ηνλ εκβνιηαζκό, ν αξηζκόο ησλ αλαθεξζέλησλ εξπεηνεηδώλ εμαλζεκάησλ δσζηήξα ζε όια ηα άηνκα ππήξμε κηθξόο (17 γηα ην ZOSTAVAX, 36 γηα ην εηθνληθό θάξκαθν, p=0,009). Από απηά ηα 53 εξπεηνεηδή εμαλζήκαηα δσζηήξα, 41 είραλ δείγκαηα πνπ ήηαλ δηαζέζηκα θαη επαξθή γηα εμέηαζε κε PCR. Φπζηθόο ηύπνο VZV αληρλεύζεθε ζε 25 (5 γηα ην ZOSTAVAX, 20 γηα ην εηθνληθό θάξκαθν) από ηα δείγκαηα απηά. Σν ζηέιερνο Oka/Merck ηνπ VZV δελ αληρλεύζεθε ζε θαλέλα από ηα δείγκαηα απηά. ηελ SPS, ζηελ ίδηα πεξίνδν ησλ 42 εκεξώλ κεηά ηνλ εκβνιηαζκό, ν αξηζκόο (n=59) ησλ αλαθεξζέλησλ αλεκεπινγηνεηδώλ εμαλζεκάησλ ππήξμε επίζεο κηθξόο. Από απηά ηα αλεκεπινγηνεηδή εμαλζήκαηα, 10 είραλ δείγκαηα πνπ ήηαλ δηαζέζηκα θαη επαξθή γηα εμέηαζε κε PCR. Ο VZV δελ αληρλεύζεθε ζε θαλέλα από ηα δείγκαηα απηά. Μειέηε Απνηειεζκαηηθόηεηαο θαη Αζθάιεηαο ηνπ ZOSTAVAX (ZEST) ζε Άηνκα ειηθίαο 50 έσο 59 εηώλ ηε κειέηε ZEST, άηνκα έιαβαλ κηα εθάπαμ δόζε είηε ZOSTAVAX (n=11.184) είηε εηθνληθνύ θαξκάθνπ (N=11.212) θαη ήηαλ ππό παξαθνινύζεζε γηα ηελ αζθάιεηα ζε όιε ηε κειέηε. Καηά ηε δηάξθεηα ηεο κειέηεο, κηα ζνβαξή αλεπηζύκεηε ελέξγεηα ζρεηηδόκελε κε ην εκβόιην αλαθέξζεθε γηα 1 άηνκν πνπ εκβνιηάζηεθε κε ZOSTAVAX (αλαθπιαθηηθή αληίδξαζε). Όια ηα άηνκα έιαβαλ κηα θάξηα αλαθνξάο ηνπ εκβνιηαζκνύ (VRC) ώζηε λα θαηαγξάθνληαη νη αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο πνπ πξνέθππηαλ από ηελ Ζκέξα 1 έσο 42 κεηά ηνλ εκβνιηαζκό επη πξνζζέησο ηεο θαζεκεξηλήο παξαθνινύζεζεο αζθάιεηαο ζηε δηάξθεηα ηεο κειέηεο. Οη αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο ζηε ζέζε έλεζεο πνπ ζρεηίδνληαλ κε ην εκβόιην θαη νη ζπζηεκαηηθέο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο πνπ αλαθέξζεθαλ ζηε κειέηε ZEST παξνπζηάδνληαη ζηνλ Πίλαθα 1. Ο Πίλαθαο 1 πεξηέρεη επίζεο επηπιένλ αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο νη νπνίεο είραλ αλαθεξζεί απζόξκεηα θαηά ηελ παξαθνινύζεζε κεηά ηελ θπθινθνξία ηνπ εκβνιίνπ. Ζ ζπλνιηθή επίπησζε ησλ αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ ζηε ζέζε έλεζεο πνπ ζρεηίδνληαη κε ην εκβόιην ήηαλ ζεκαληηθά κεγαιύηεξε γηα ηα άηνκα πνπ εκβνιηάζηεθαλ κε ZOSTAVAX έλαληη ζηα άηνκα πνπ 19

20 έιαβαλ εηθνληθό θάξκαθν (63.9% γηα ην ZOSTAVAX θαη 14.4% γηα ην εηθνληθό θάξκαθν). Οη πεξηζζόηεξεο από απηέο ηηο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο αλαθέξζεθαλ σο ήπηεο ζε έληαζε. ηελ ZEST, ζηε πεξίνδν θαηαγξαθήο ησλ 42 εκεξώλ κεηά ηνλ εκβνιηαζκό, αλαθέξζεθαλ εξπεηνεηδή εμαλζήκαηα δσζηήξα ζε ζέζεηο εθηόο ηεο έλεζεο από 34 άηνκα (19 γηα ην ZOSTAVAX θαη 15 γηα ην εηθνληθό θάξκαθν). Από ηα 24 δείγκαηα πνπ ήηαλ επαξθή γηα ηνλ έιεγρν ηεο Αιπζηδσηήο Αληίδξαζεο Πνιπκεξάζεο (PCR), αληρλεύηεθε άγξηνπ-ηύπνπ VZV ζε 10 (3 γηα ην ZOSTAVAX, 7 γηα ην εηθνληθό θάξκαθν). Σν ζηέιερνο Oka/Merck ηνπ VZV δελ αληρλεύζεθε ζε θαλέλα από ηα δείγκαηα απηά. ηελ ZEST, ζηελ ίδηα πεξίνδν θαηαγξαθήο ησλ 42 εκεξώλ κεηά ηνλ εκβνιηαζκό, αλαθέξζεθαλ αλεκεπινγηνεηδή εμαλζήκαηα από 124 άηνκα (69 γηα ην ZOSTAVAX θαη 55 γηα ην εηθνληθό θάξκαθν). Από ηα 23 δείγκαηα ηα νπνία ήηαλ δηαζέζηκα θαη θαηάιιεια γηα έιεγρν PCR, αληρλεύηεθε VZV ζε έλα από ηελ νκάδα ησλ αηόκσλ πνπ είραλ ιάβεη ZOSTAVAX. Ωζηόζν, ην ζηέιερνο ηνπ ηνύ (άγξηνπ ηύπνπ ή ζηέιερνο Οka/ Merck) δελ κπνξνύζε λα δηαπηζησζεί. Άιιεο Μειέηεο Τγηείο ελήιηθεο ε άιιεο θιηληθέο δνθηκέο γηα ηελ ηεθκεξίσζε ηεο αξρηθήο έγθξηζεο ηεο θαηεςπγκέλεο κνξθήο ηνπ ZOSTAVAX, ηα αλαθεξζέληα πνζνζηά ησλ εξπεηνεηδώλ εμαλζεκάησλ δσζηήξα θαη αλεκεπινγηνεηδώλ εμαλζεκάησλ ζε ζέζεηο άιιεο από ηε ζέζε ηεο έλεζεο εληόο 42 εκεξώλ κεηά ηνλ εκβνιηαζκό ππήξμαλ επίζεο ρακειά θαη ζηα άηνκα πνπ έιαβαλ εκβόιην δσζηήξα θαη ζηα άηνκα πνπ έιαβαλ εηθνληθό θάξκαθν. Από ηα 17 αλαθεξζέληα εξπεηνεηδή εμαλζήκαηα δσζηήξα θαη αλεκεπινγηνεηδή εμαλζήκαηα ζε ζέζεηο άιιεο από ηε ζέζε ηεο έλεζεο, 10 δείγκαηα ήηαλ δηαζέζηκα θαη επαξθή γηα εμέηαζε κε ηε κέζνδν PCR. Σν ζηέιερνο Oka/Merck ηαπηνπνηήζεθε κε ηελ αλάιπζε PCR ζε δείγκαηα κόλν δύν αηόκσλ πνπ αλέθεξαλ αλεκεπινγηνεηδή εμαλζήκαηα (ηα νπνία εκθαλίζζεθαλ ηελ Ζκέξα 8 θαη 17). ε άιιεο θιηληθέο δνθηκέο αμηνιόγεζεο ηνπ ZOSTAVAX ζε άηνκα ειηθίαο 50 εηώλ ή κεγαιύηεξα, ζπκπεξηιακβαλνκέλεο κηαο κειέηεο ηαπηόρξνλεο ρνξήγεζεο αδξαλνπνηεκέλνπ εκβνιίνπ θαηά ηεο γξίπεο, ην πξνθίι αζθάιεηαο ππήξμε γεληθά παξόκνην κε απηό πνπ βξέζεθε ζηελ Adverse Event Monitoring Substudy ηεο SPS. Ωζηόζν, ζε απηέο ηηο δνθηκέο, αλαθέξζεθε πςειόηεξν πνζνζηό αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ ζηε ζέζε ηεο έλεζεο, ήπηαο έσο κέηξηαο έληαζεο ζε άηνκα ειηθίαο εηώλ ζε ζύγθξηζε κε άηνκα ειηθίαο 60 εηώλ (βιέπε παξάγξαθν 5.1). Γεδνκέλα από κηα θιηληθή κειέηε (n=368) έδεημαλ όηη ε ηζρύνπζα ζύλζεζε ζην ςπγείν είλαη γεληθώο θαιά απνδεθηή κε έλα πξνθίι αζθάιεηαο ζπγθξίζηκν κε απηό ηεο θαηεςπγκέλεο ζύλζεζεο. ε κία δηπιά-ηπθιή, ειεγρόκελε κε εηθνληθό θάξκαθν, ηπραηνπνηεκέλε θιηληθή κειέηε, ζηελ νπνία ρνξεγήζεθε ZOSTAVAX ζε 100 άηνκα ειηθίαο 50 εηώλ ή κεγαιύηεξα κε ηζηνξηθό έξπεηα δσζηήξα (HZ) πξηλ ηνλ εκβνιηαζκό, ην πξνθίι αζθάιεηαο ήηαλ γεληθά παξόκνην κε απηό πνπ παξαηεξήζεθε ζηελ Τπνκειέηε Παξαθνινύζεζεο Αλεπηζύκεησλ πκβακάησλ ηεο SPS. ε κία ειεγρόκελε κε εηθνληθό θάξκαθν, δηπιά-ηπθιή κειέηε, 98 ελήιηθεο ειηθίαο 60 εηώλ ή κεγαιύηεξνη έιαβαλ κία δεύηεξε δόζε ZOSTAVAX 42 εκέξεο κεηά ηελ αξρηθή δόζε. Σν εκβόιην ππήξμε γεληθά θαιά αλεθηό. Ζ ζπρλόηεηα ησλ ζρεηηδόκελσλ κε ην εκβόιην αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ κεηά ηε δεύηεξε δόζε ηνπ ZOSTAVAX ήηαλ γεληθά παξόκνηα κε εθείλε πνπ παξαηεξήζεθε κεηά ηελ πξώηε δόζε. ε κία κειέηε αλνηθηνύ ζρεδηαζκνύ, ην ZOSTAVAX ρνξεγήζεθε σο αλακλεζηηθή δόζε ζε 201 άηνκα ρσξίο ηζηνξηθό HZ ειηθίαο 70 εηώλ ή κεγαιύηεξα πνπ είραλ ιάβεη κία πξώηε δόζε πεξίπνπ 10 ρξόληα πξηλ, θαη σο πξώηε δόζε ζε 199 άηνκα ρσξίο ηζηνξηθό HZ ειηθίαο 70 εηώλ ή κεγαιύηεξα. Σν εκβόιην ππήξμε γεληθά θαιά αλεθηό. Ζ ζπρλόηεηα ησλ ζρεηηδόκελσλ κε ην εκβόιην αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ κεηά ηελ αλακλεζηηθή δόζε ηνπ ZOSTAVAX ήηαλ γεληθά παξόκνηα κε εθείλε πνπ παξαηεξήζεθε κεηά ηελ πξώηε δόζε. ύκθσλα κε πεξηνξηζκέλα δεδνκέλα από 2 θιηληθέο κειέηεο ζηηο νπνίεο ζπκκεηείραλ VZVνξναξλεηηθά ή ζε ρακειά επίπεδα νξνζεηηθά άηνκα (27 άηνκα ειηθίαο 30 εηώλ ή κεγαιύηεξα έιαβαλ 20