N H. purine NH 2 CH 3 O N H N H. uracil

Transcript

1 AMIKISLIE KT IZDE SPJIE ZA BISITEZE VLGA UKLETIDV primeri izhodne spojine v sintezi nukleinskih kislin služi kot donor fosforilne skupine Biosinteza nukleotidov GTP/GDP se vežeta na Gproteine, GTP je vključen v biosintezo proteinov TP je vključen v biosintezo sestavljenih lipidov UTP je vključen v biosintezo polisaharidov prof.dr.marija ŽakeljMavrič ukleotidi služijo kot izhodne spojine v biosintezi nekaterih koencimov (AD, FAD) in sekundarnih obveščevalcev (camp, c). DUŠIKVE BAZE purine pyrimidine pirimidin PIRIMIDII AMIKISLIE KT IZDE SPJIE ZA BISITEZE 3 2 aminokisline služijo kot izhodne spojine za sintezo dušikovih baz pirimidinske baze (amidni glutamina) timin thymine cytosine citozin uracil 1

2 PURII AMIKISLIE KT IZDE SPJIE ZA BISITEZE 2 aminokisline služijo kot izhodne spojine za sintezo dušikovih baz purinske baze adenine 2 gvanin guanine BISITEZA UKLETIDV Baze A, G,, U in T v biosintezni poti ne nastanejo proste ampak v obliki nukleotidov. Proste baze A, G,, U in T nastopajo v organizmu kot produkti razgradnje nukleotidov. Biosinteza nukleotidov lahko poteka. s sintezo de novo z uporabo baz, sproščenih ob razgradnji nukleotidov (reciklažna pot) BISITEZA RIBUKLETIDV de novo purinski nukleotidi purinski obroč se začne graditi na aktivirani ribozi (PRPP) pirimidinski nukleotidi najprej se zgradi pirimidinski obroč orotata, nato se ta poveže z aktivirano ribozo (PRPP) SITEZA PRPP SITEZA PRPP riboza5fosfat PRPPsintetaza PRPP AMP Izhodna spojina za sintezo purinskih nukleotidov je aktivirana riboza 5fosforibozil1pirofosfat (PRPP) V delečih se celicah se glukoza6fosfat pretvori v riboza5fosfat, ki se s pomočjo PRPPsintaze in pretvori v PRPP. pentozafosfatna pot riboza5fosfat PRPPsintetaza 5fosforibozil1pirofosfat (PRPP) 2

3 SITEZA PURISKI UKLETIDV de novo Sinteza fosforibozilamina * PRPP Gln AMP glutamin glutamat PRPP PRPPamidotransferaza PPi 5fosforibozilamin...inozinmonofosfat Gln...glutamin Glavna regulatorna stopnja v biosintezi purinskih nukleotidov!! AK v biosintezi purinskih nukleotidov glukoza6p fosfoglukonatna pot AMP riboza5fosfat PRPPsintetaza PRPPamidotransferaza inozinmonofosfat () aminokisline: Gly Gln Asp kofaktorji: 10 formil TF 5fosforibozilpirofosfat (PRPP) Gln Glu 5fosforibozilamin SITEZA d vodita ločeni poti do in AMP Asp GTP P AD 2 AD purinska baza v je hipoksantin GDP P i 2 3 Gln A K fumarat GTP je potreben za sintezo AMP; je potreben za sintezo AMP PP i Glu 2 AMP P 2 P A..adenilosukcinat K..ksantozinmonofosfat (XMP) ukleozidtrifosfate (TP) dobimo s fosforilacijo nukleozidmonofosfatov (MP) nukleozidmonofosfatkinaza UMPkinaza MP DP ADP nucleozid nukleoziddifosfatkinaza diphosphate kinase DP TP ADP 3

4 PRPPsintetaza PRPPamidotransferaza Sinteza fosforibozilamina * glutamin glutamat AMP PRPP PRPPamidotransferaza PPi GDP ADP 5fosforibozilamin alosterična inhibicija MESTA URAVAVAJE PURISKE BISITEZE Glavna regulatorna stopnja v biosintezi purinskih nukleotidov!! Uravnavanje aktivnosti glutamin:prppamidotransferaze Alosterični aktivator: PRPP (substrat). Alosterični inhibitorji:, AMP and (končni produkti sinteze) Uravnavanje pretvorbe v AMP in Uravnavanje poteka recipročno: GTP stimulira sintezo AMP (adenilosukcinat sintazo) in stimulira sintezo (dehidrogenazo) Ta način uravnavanja (poleg uravnavanja z alosteričnimi inhibitorji) omogoča nastanek in AMP v pravem razmerju. Razgradnja purinskih nukleotidov Purinski obroč se iz telesa odstranjuje v obliki sečne kisline sečna kislina Za organizem je značilno stalno metabolično obračanje nukleotidov 4

5 , GDP ali GTP AMP, ADP ali gvanozin riboza1p PRPP gvanin 3 adenozin inozin hipoksantin adenozindeaminaza Ribose1P PRPP urat ksantin sečna k. purine nukleozidfosforilaza Razgradnja purinskih nukleotidov in reciklažna pot njen pomen???? SITEZA PURISKI UKLETIDVreciklažna pot Reciklažna pot mogoča pretvorbo dušikovih baz v nukleotide Potrebna encima: hipoksantin/gvaninfosforiboziltransferaza () Adeninfosforiboziltransferaza (APRT) hypoxanthine Guanine PRPP Adenine PRPP PRPP PPi APRT PPi AMP PPi Eritrociti in nukleotidi Bolezni, povezane z razgradnjo purinskih nukleotidov i možna de novo sinteza nukleotidov. Eritrociti odvisni od reciklažne poti. Protin in LESYAov sindrom protin (putika, giht) = hiperurikemija zaradi različnih vzrokov Leschyhanov sindrom = zelo močna hiperurikemija, mentalna zaostalost, težnja k samopoškodbam 5

6 Bolezni, povezane razgradnjo purinskih nukleotidov Protin: v nekaterih primerih vzrok povečana aktivnost PRPPsintetaze ali zmanjšana aktivnost. de novo sinteza ni uravnavana, zato se odvečni purini razgradijo do sečne kisline v večji meri. Urati (soli sečne kisline) so v vodi slabo topni, v obliki kristalov se kopičijo v sklepih okončin in povzročajo artritis. spremenjene lastnosti encima, npr. i) superaktivna varianta ii) izguba regulacije z negativno povratno zanko prekomerna sinteza purinskih nukleotidov GDP guanozinmonofosfat () riboza5p PRPPsintetaza PRPP PRPPamidotransferaza inozinmonofosfat () adenozinmonofosfat (AMP) ADP GTP, GDP or GTP AMP, ADP or PRTI riboza1p gvanozin adenozin 3 inozin okvare : i) zmerna > protin ii) huda > Lesch yhanov sindrom riboza1p PRP P gvanin ksantin sečna kislina hipoksantin PRPP kristali natrijevega urata uratni tof Pacienti z Leschyhanovim sindromom so nagnjeni k samopoškodbam alopurinol hipoksantin 6

7 riboza1p PRP P, GDP or GTP gvanozin gvanin ksantin sečna kislina AMP, ADP or adenozin 3 inozin hipoksantin zdravilo: alopurinol okvare : i) zmerna > protin ii) huda > Lesch yhanov sindrom riboza1p PRPP BISITEZA PIRIMIDISKI UKLETIDV pyrimidine Pirimidin BISITEZA RIBUKLETIDV de novo purinski nukleotidi purinski obroč se začne graditi na aktivirani ribozi (PRPP) Izhodne spojine za biosintezo pirimidinskega obroča Glutamin: donor 3 Bikarbonat: donor 2 carbon pirimidinski nukleotidi najprej se zgradi pirimidinski obroč orotata, nato se ta poveže z aktivirano ribozo (PRPP) Aspartat: donor 1 in 4, 5, 6 Začetek biosintezne poti: reakcija med aspartatom in karbamoilfosfatom. KARBAMILFSFAT V BISITEZI PIRIMIDIV SITEZA KARBAMILFSFATA 2 3 Gln 3 karbamoilfosfat karbamoilfosfatsintetaza II 2 2 ADP P i 2 P Glu a katero reakcijo vas ta reakcija spominja? Kakšne so razlike med obema reakcijama??? A T P 2 2 P 3 k arb am oilfosfa t Gln 2 2 P 3 k arb am oilfosfa t k arb am oilfosfa t sintaza I A T P 2 A D P P i k arb am oilfosfa t sintaza II 2 A D P P i Glu za vstop v IKEL SEČIE v mitohondrijih SITEZA pirimidinskih nukleotidov v citosolu 7

8 Karbamoilfosfat sintetaza II (PSII) glutamin 2 2 karbamoilfosfatsintetaza II (gln) Glu P i 2 ADP karbamoilfosfat aspartattranskarbamoilaza aspartat karbamoil aspartat ahaja se v citosolu. Za svojo aktivnost ne potrebuje acetilglutamata. Glu P i ADP TP Gln UTP 2 ADP 2 UMP orotat orotat fosforiboziltransferaza orotidilatdekarboksilaza MP PRPP BISITEZA PIRIMIDISKI UKLETIDV PRIMERJAVA SITEZE PURISKI I PIRIMIDISKI UKLETIDV Pri sintezi pirimidinov se najprej tvori pirimidinski obroč (orotat), ki se poveže z aktivirano ribozo (PRPP) in tvori nukleotide. URAVAVAJE BISITEZE PIRIMIDISKI UKLETIDV uravnava ravnotežje med purini in pirimidini glutamin 2 2, PRPP karbamoilfosfat sintetaza II (gln) 2 ADP preprečuje kopičenje karbamoilfosfat Pri sintezi purinskih nukleotidov se purinski obroč izgrajuje na aktivirani ribozi (PRPP) UTP ADP UDP ADP UMP PRPP TP Uravnavana je tudi biosinteza PRPP Razgradnja pirimidinov RA ucleases DA ucleases PRIMERJAVA PRDUKTV RAZGRADJE PIRIMIDISKI UKLETIDV MP UMP 4 Pi Pi ytidine Uridine 4 Pi Pyrimidine nucleoside phosphorylase (PP) Ribose 1phosphate URAIL dmp PP Pi deoxy cytidine 4 deoxy uridine Pi deoxyribose 1phosphate dtmp deoxy thymidine Pi Pi deoxyribose 1phosphate Pyrimidine nucleoside phosphorylase Thymine Produkti razgradnje pirimidinskih nukleotidov: βalanin, βaminoizobutirat, 2 in 3 so dobro topni v vodi Produkt razgradnje purinskih nukleotidov: sečna kislina βalanine 2, 3 isobutyrate βaminoizobutirat zelo slabo topna v vodi 8

9 MTJE V de novo PIRIMIDISKI BISITEZI LAK PRIVEDEJ D BLEZI rotska acidurija Simptomi: anemija, motnje v rasti, izločanje orotske kisline z urinom Vzroki: okvarjen bifunkcionalen encim z orotatfosforiboziltransferazno in MPdekarboksilazno aktivnostjo 3P rotate Zdravljenje: dodatek uridina/citidina ZAKAJ????? P P PPi 5phosphoribosyl1pyrophosphate (PRPP) Ali veste... katere AK so prekurzorji v biosintezi ribonukleotidov kakšna je vloga PRPP v biosintezi ribonukleotidov v čem se razlikujeta biosintezia de novo purinskih in pirimidinskih nukleotidov kako je uravnavana biosinteza purinskih in pirimidinskih nukleotidov v čem je pomen reciklažne poti Ali veste... v čem se razlikujeta razgradnja purinskega in pirimidinskega obroča katere bolezni so povezane z motnjami v metabolizmu nukleotidov kakšna je topnost sečne kisline na kateri osnovi deluje zdravilo alopurinol Se še e spomnite... katere reakcije katalizirajo fosforiboziltransferaze kakšna je struktura purina in pirimidina zakaj v celici potrebujemo nukleotide 9