8. Sinteza karnitina 9. Sinteza nukleotidov 10. Sinteza S-adenozilmetionina

Transcript

1 Metabolične poti aminokislin Metabolizem hema ogljikove spojine dušik aminokisline iz prehrane proteoliza de novo sinteza telesni proteini proteinska sinteza razpoložljive AK porfirini, kreatin, karnitin, hormoni, nukleotidi, adrenalin katabolizem biosinteza različnih dušikovh spojin urea O 2 vir aminokislin usoda aminokislin Primeri uporabe aminokislin v biosintezah 1. Sinteza proteinov 2. Sinteza hema 3. Sinteza glutationa 4. Sinteza tiroidnih hormonov 5. Sinteza nevrotransmitorjev Primeri uporabe aminokislin v biosintezah 8. Sinteza karnitina 9. Sinteza nukleotidov 10. Sinteza S-adenozilmetionina 11. Sinteza O 6. Sinteza biogenih aminov 7. Sinteza kreatina in fosfokreatina BIOSITEZA HEMA H S protein BIOSITEZA HEMA OO H 3 Fe H S protein Poteka v večini sesalskih celic z izjemo zrelih eritrocitov. Približno 85% sinteze hema poteka v eritroidnih prekurzorskih celicah v kostnem mozgu in večina ostalega dela v jetrih. Heme c Hem je prostetična skupina hemoglobina, mioglobina, citokromov. 1

2 sukcinil-oa glicin δ-aminolevulinat sukcinil-oa glicin 1 δ-aminolevulinatsintaza koencimpiridoksalfosfat δ-aminolevulinat (ALA) HEM 6 Fe 2 protoporfirin IX ferokelataza občutljiva na 5 Pb 2 MITOHODRIJI protoporfirin IX hem BIOSITEZA HEMA ITOPLASMA ALA (dve molekuli) ALA- dehidrataza zinc-vsebujoč encim 2 občutljiv na Pb molecule uroporfirinogen III 4 BIOSITEZA HEMA O OO S-oA OO H 3 succinyl-oa sukcinil-oa H glycine glicin δ-aminolevulinic Acid Synthase oa-sh O 2 O OO H 3 δ-aminolevulinate (ALA) Reakcija z δ-aminolevulinat-sintazo je glavna regulatorna stopnja v biosintezi hema. O H 3 PBG Synthase H 3 O 2 δ-aminolevulinate 2xALA (ALA) 2 H 2 O PBG-sintaza (imenovana tudi ALAdehidrataza)- metaloprotein (Zn 2 ) (inhibitor: Pb 2 ) H 2 H H 3 H porphobilinogen (PBG) hydroxymethylbilane uroporphyrinogen III H pyrrole pirol Porfobilinogen je prvi intermediat s pirolovim obročem. H 2 H 3 H Porphobilinogen (PBG) - OO HO H H H H - OO - OO H H H H Porfirin se tvori iz 4 molekul a. Uroporphyrinogen III Synthase uroporfirinogen-sintaza 2

3 uroporphyrinogen III protoporphyrin IX H H protoporphyrin IX H heme - OO - OO H H H H H 3 H 3 H H H H 3 H 3 H H H Fe 2H H 3 H 3 Fe H Ferrochelatase ferokelataza (inhibitor: Pb 2 ) KOORDIIRAO URAVAVAJE SITEZE HEMA I GLOBIA Hem: inhibira aktivnost obstoječe δ-ala-sintaze vpliva na zmanjšan prenos sintetizirane δ-alasintaze iz citoplazme v mitohondrije vpliva na zmanjšano sintezo δ-ala-sintaze na ravni transkripcije stimulira sintezo globina in zagotovi, da ostane koncentracija prostega hema nizka Pomembna je torej usklajena sinteza hema in globina!!! Porfirije Dedne ali pridobljene motnje določenih encimov v sintezi hema Kopičenje intermediatov sinteze, npr. ALA (toksična za možgane), a oz. porfirinov Ločimo hepatične in eritropoetske porfirije ekatera zdravila (npr. barbiturati), alkohol, steroidi itd. lahko v jetrih inducirajo ALA-sintazo in izzovejo akutni napad porfirije Porfirije tip encim glavni simptomi laboratorijski testi King George III of England akutna intermitentna porfirija kongenitalna eritropoetska porfirija PBG-deaminaza uroporfirinogenkosintaza bolečine v abdomnu nevropsihiatrični na svetlobo v urinu uroporfirin v urinu porphyria cutanea tarda uroporfirinogendekarboksilaza na svetlobo uroporfirin v urinu Zaradi porfirije so domnevno trpele nekatere kronane glave variegate porphyria eritropoetska protoporfirija protoporfirinogen-oksidaza ferokelataza na svetlobo bolečine v abdomnu nevropsihiatrični na svetlobo uroporfirin v urinu koproporfirin v blatu protoporfirin v blatu protoporfirin v blatu protoporfirin v eritrocitih 3

4 sukcinil-oa glicin 1 δ-aminolevulinat (ALA) MITOHODRIJI ITOPLASMA ALA (dve molekuli) ALA- dehidrataza zinc-vsebujoč encim 2 občutljiv na Pb 3 4 molecule HEM uroporfirinogen III 6 protoporfirin IX ferokelataza občutljiva na Pb 5 4 Fe 2 BIOSITEZA HEMA Kakšno zdravljenje bi predlagali ob napadu akutne hepatične porfirije? Zdravljenje npr. z injiciranjem hemina (oblike hema). Zakaj pričakujemo, da bo takšno zdravljenje uspešno? eritrociti hemoglobin sterkobilin izločen z blatom urobilin izločen z urinom Porfirije nudijo medicinsko razlago za mite o vampirjih in volkodlakih. ezdravljeni bolniki imajo težave zaradi i na sončno svetlobo, prekomerne dlakavosti, kožnih ran in popačitev. Koža dlesni in ustnic se lahko napne in nategne, kar povzroči, da zobje izgledajo štrleči in podobni čekanom. Poleg tega česen vsebuje sestavine, ki poslabšajo simptome porfirije. hem globin O biliverdin IXα O 2 hem-oksigenaza ADPH δ-aminolevulinatsintaza koencimpiridoksalfosfat biliverdinreduktaza ADP bilirubin (netopen v vodi) po krvi do jeter urobilinogen (bakterije) ČREVO preko duktusov do črevesja bilirubin-diglukuronid (vodotopen) bilirubin (netopen v vodi) reabsorpcija v kri 2 UDP-glukuronat LEDVIA JETRA Razgradnja hemoglobina/hema Razgradnja hema Bilirubin je hidrofoben, po krvi se prenaša s pomočjo albumina. V jetrnih celicah se veže na protein ligandin. zeleni pigment Vezava glukuronske kisline na bilirubin poveča njegovo topnost! rumeni pigment 4

5 Bilirubin je antioksidant! Vezava glukuronske kisline na bilirubin poveča njegovo topnost! Kaj lahko povzroči zvišano koncentracijo bilirubina v krvi? 1. Prekomerno nastajanje bilirubina Primerjava hiperbilirubinemije pri hemolitični anemiji, hepatitisu in žolčnih kamnih Hemolitična anemija prekomerna hemoliza Hepatitis Žolčni kamni 2. eustrezno odstranjevanje bilirubina - zaradi motene konjugacije bilirubina - zaradi motenega odtoka žolča jetra OK, a preobremenjena jetrne celice poškodovane, duktusi zamašeni jetra OK, a konjugirani produkt se ne more izločiti 5

6 Genetske okvare v metabolizmu bilirubina Bilirubin je v krvi lahko v : Sindrom Defekt Bilirubin Klinični znaki rigler-ajjarov sindrom močno okvarjena UDP-glukuroniltransferaza nekonjugiran bilirubin močna zlatenica - konjugirani obliki...direktni bilirubin Gilberts-ov sindrom zmanjšana aktivnost UDP-glukuroniltransferaze nekonjugiran bilirubin šibka zlatenica ob boleznih Dubin-Johnsonov sindrom moten transport konjugiranega bilirubina v žolčevod konjugiran bilirubin zmerna zlatenica -nekonjugirani obliki...indirektni hemoglobin Ali veste... - katere spojine so prekurzorji v sintezi hema - kako je uravnavana sinteza hema - kaj so porfirije - kako vpliva prisotnost svinčevih ionov na sintezo hema - kako se hem razgrajuje - v kakšni obliki se bilirubin izloča iz organizma Se še spomnite... - kakšna je struktura hema - katere pomembne molekule vključujejo hem - katere so tiste kompleksne obročne strukture, ki jih naš organizem ne more povsem razgraditi - zakaj se mora bilirubin pred izločanjem konjugirati z glukuronsko k. 6