Νόσος Alzheimer:Διαβήτης τύπου 3; Βασίλειος Παπαλιάγκας

Transcript

1 Νόσος Alzheimer:Διαβήτης τύπου 3; Βασίλειος Παπαλιάγκας Νευρολόγος, Διδάκτωρ Ιατρικής Σχολής ΑΠΘ Εργαστήριο Κλινικής Νευροφυσιολογίας ΑΠΘ, Πανεπιστημιακό Γ. Ν. Θεσσαλονίκης ΑΧΕΠΑ

2 Περίγραμμα παρουσίασης Νόσος Alzheimer Συσχέτιση Νόσου Alzheimer με Σακχαρώδη διαβήτη Φαρμακευτική αντιμετώπιση

3 Νόσος Alzheimer

4 Στοιχεία 2014 για τη νόσο Alzheimer (Alzheimer s Association)

5 ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΑ Στον εγκέφαλο εμφανίζονται δύο αλλοιώσεις που επηρεάζουν τη δομή και τη λειτουργία του : οι αμυλοειδικές πλάκες μεταξύ των νευρικών κυττάρων τα νευροϊνιδιακά τολύπια Οι αλλοιώσεις αυτές ενώ σχηματίζονται και κατά τη φυσιολογική διαδικασία της γήρανσης, στη νόσο Alzheimer συγκεντρώνονται, σε μεγάλες ποσότητες στον ιππόκαμπο και τον φλοιό του εγκεφάλου.

6

7 ΜΑΚΡΟΣΚΟΠΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΚΝΣ Μακροσκοπικά οι μεταβολές αφορούν σε : γενικευμένη ατροφία του φλοιού, εντονότερη στις κροταφικές περιοχές.

8 ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΝΟΣΟΥ ALZHEIMER ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ

9 Διαβήτης τύπου 3? Τα επίπεδα της ινσουλίνης και του IGF1 και IGF2 στον εγκέφαλο είναι χαμηλότερα σε ασθενείς με ΝΑ συγκριτικά με υγιείς Ελαττώνονται σταδιακά όσο η νόσος προχωράει (Steen κ.α. 2005) Η παραγωγή της ακετυλοχολίνης αυξάνεται με την ινσουλίνη ή τη διέγερση του IGF-I (Rivera κ.α 2005)

10 De la Monte κ.α. 2008

11 Διαβήτης τύπου 3? (2) Η διέγερση της ινσουλίνης ελαττώνει την εναπόθεση του β-αμυλοειδούς Το β-αμυλοειδές εμποδίζει την έκφραση της ινσουλίνης αλληλεπιδρώντας με τους υποδοχείς της ή ελαττώνοντας τη συγγένεια της ινσουλίνης με τους δικούς της υποδοχείς Η ενεργή μορφή της GSK-3 συνδέεται με την υπερφωσφορυλίωση της τ-πρωτείνης σε νευροινιδικά τολύπια De la Monte, Curr Alz Res 2012 Modragan κ.α. Int Journal of Alz Dis 2012

12 Διαβήτης τύπου 3? (3) Εύρεση β-αμυλοειδούς και υπερφωσφορυλιωμένης τ-πρωτείνης στα νησίδια του Langerhans σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 (Miklossy κ.α. 2010) Αυξημένο αμυλοειδές στο πάγκρεας σε ασθενείς με ΝΑ συγκριτικά με φυσιολογικούς Δεν υπάρχει αυξημένο αμυλοειδές στον εγκέφαλο σε ασθενείς με ΣΔ (Janson κ.α. 2004)

13 Αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης ΝΑ Οι ασθενείς με ΣΔ έχουν διπλάσιο κίνδυνο εμφάνισης νόσου Alzheimer. Η υπογλυκαιμία προκαλεί ελάττωση της νευρωνικής λειτουργίας επειδή και η κύρια πηγή ενέργειας του εγκεφάλου είναι η γλυκόζη. Επαναλαμβανόμενα επεισόδια υπογλυκαιμίας μπορούν να προκαλέσουν άνοια. Sato κ.α. 2014

14 ΣΔ και νοητικές διαταραχές Kawamura κ.α. 2012

15 Αμυλοειδές-Ταυ πρωτεΐνη Εναπόθεση αμυλοειδούς στον εγκέφαλο και στα κύτταρα του παγκρέατος Η φωσφορυλίωση της Ταυ πρωτεΐνης περιλαμβάνει την ενεργοποίηση της glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)

16 Αμυλοειδές-Ταυ πρωτεΐνη-2 Νευροπαθολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι δεν υπάρχει διαφορά στα νευροϊνιδικά τολύπια ανάμεσα στους ασθενείς με ΣΔ και ΝΑ Η φωσφορυλίωση της ταυ πρωτεΐνης είναι αυξημένη σε ασθενείς με ΣΔ Liu κ.α. 2009

17 Συσχέτιση ανάμεσα σε ΣΔ-ΝΑ

18 Διαταραχή της μιτοχονδριακής λειτουργίας Η Υπεργλυκαιμία διαταράσσει τη μιτοχονδριακή λειτουργία Robinson κ.α. 2010

19 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ..

20 Κλινικές μελέτες-σε εξέλιξη Metabolic Metformin in Jose Amnestic MCI Luchsinger, Columbia Univ. Metformin Overweight/o Secondary bese older Prevention adults with MCI 2012 Pioglitazone & Exercise Effects on Older Adults with MCI and Metabolic Syndrome Pioglitazone Overweight/o Secondary bese older Prevention adults with MCI 2012 Robert Schwartz, Univ. of Colorado, Denver

21 PPARγ αγωνιστές

22 PPARγ αγωνιστές στη ΝΑ Οι PPARγ αγωνιστές καταστέλλουν την Aβ-ρυθμιζόμενη ενεργοποίηση των μικρογλοιακών κυττάρων in vitro και προλαμβάνουν τον νευρωνικό θάνατο στον φλοιό και στον ιππόκαμπο

23 Πιογλιταζόνη Χορήγηση σε πειραματόζωα ελάττωσε την ενεργοποίηση των μικρογλοιακών κυττάρων και τη συγκέντρωση του Αβ Εκλεκτική δράση βελτιώνει τη μάθηση Papadopoulos κ.α. 2013, Henekka κ.α. 2005

24 Ροσιγλιταζόνη Curr Alzheimer Res Aug;8(5): Rosiglitazone does not improve cognition or global function when used as adjunctive therapy to AChE inhibitors in mild-tomoderate Alzheimer's disease: two phase 3 studies. Harrington C, Sawchak S, Chiang C, Davies J, Donovan C, Saunders AM, Irizarry M, Jeter B, Zvartau-Hind M, van Dyck CH, Gold M. Dement Geriatr Cogn Disord. 2010;30(2): Epub 2010 Aug 21. Rosiglitazone monotherapy in mild-tomoderate Alzheimer's disease: results from a randomized, doubleblind, placebo-controlled phase III study. Gold M, Alderton C, Zvartau-Hind M, Egginton S, Saunders AM, Irizarry M, Craft S, Landreth G, Linnamägi U, Sawchak S.

25 Ρινικό spray ινσουλίνης Αναλύθηκαν τα αποτελέσματα 8 μελετών (328 ασθενείς) Παρατηρήθηκε πιθανή ωφέλιμη δράση της ρινικής ινσουλίνης στη γνωστική λειτουργία σε δοσολογία 160IU/ημέρα σε υγιείς σε δοσολογία 20IU/ημέρα σε άτομα που παρουσίαζαν ήδη γνωστική έκπτωση Shemesh κ.α. 2012

26

27 Ενδορρινικές οδοί στον εγκέφαλο Μέσω των οσφρητικών και των τριδυμικών διαύλων

28 Χορήγηση ρινικού spray ινσουλίνης σε 240 ασθενείς με ΗΝΔ και ήπια ΝΑ 7,9 εκατομμύρια $

29 Λιραγλουτίδη

30 Macauley, S. L., Stanley, M., Caesar, E. E., Yamada, S. A., Raichle, M. E., Perez, R.,... & Holtzman, D. M. (2015). Hyperglycemia modulates extracellular amyloid-β concentrations and neuronal activity in vivo. The Journal of clinical investigation.

31 Αποτελέσματα έρευνας στα πλαίσια του Πρόγραμματος ΑΡΧΙΜΗΔΗΣ ΙΙΙ Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 βρίσκονται στην ίδια νοητική κατάσταση με ασθενείς με ήπια νοητική διαταραχή. Στη συνέχεια του προγράμματος, μένει να αποδειχτεί εάν ή εξέλιξη της νοητικής κατάστασης στις δυο κατηγορίες θα είναι ανάλογη.

32 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ-1 Υπάρχουν πειστικά επιδημιολογικά, παθολογοανατομικά και άλλα στοιχεία που δείχνουν αυξημένο κίνδυνο άνοιας σε ασθενείς με ΣΔ, όπως: 1. Οι αμυλοειδείς πλάκες εμφανίζονται τόσο σε ασθενείς με νόσο του Alzheimer όσο και σε ασθενείς με διαβήτη. 2.Τα κύτταρα του εγκεφάλου ασθενών με ΝΑ δείχνουν αξιοσημείωτη αντίσταση στην ινσουλίνη 3.Το οξειδωτικό στρες και η φλεγμονή που προκαλούνται από το ΣΔ μπορούν να οδηγήσουν σε νευρωνικές βλάβες. 4.Χρήση αντι-διαβητικών φαρμάκων στη θεραπεία της ΝΑ

33 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ-2 Απαιτούνται νέες κλινικές μελέτες για την αξιόπιστη διαπίστωση της σχέσης μεταξύ των δυο ασθενειών και την απάντηση στο ερώτημα εάν η νοητική έκπτωση μπορεί να προληφθεί μέσω ενός κατάλληλου μεταβολικού ελέγχου.

34 Σας ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας