ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΔΕΙΚΤΩΝ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ ΜΕ ΤΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΣΕ ΧΡΟΝΙΩΣ ΑΙΜΟΚΑΘΑΙΡΟΜΕΝΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΔΕΙΚΤΩΝ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ ΜΕ ΤΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΣΕ ΧΡΟΝΙΩΣ ΑΙΜΟΚΑΘΑΙΡΟΜΕΝΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΕΛΕΝΗ ΧΑΜΠΙΔΟΥ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΑΔΗΣ Καθηγητής Παθολογίας Νεφρολογίας ΑΠΘ Μέλη Τριμελούς Επιτροπής ΑΙΚΑΤΕΡΙΝΗ ΠΑΠΑΓΙΑΝΝΗ Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Νεφρολογίας ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΑΘΥΡΟΣ Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ Οκτώβριος 2013

2 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Πρόλογος 3 Περίληψη 5 Abstract 6 Εισαγωγή 7 Η Χρόνια Νεφρική Νόσος είναι Ανεξάρτητος Παράγοντας Κινδύνου για Καρδιαγγειακή Νόσο 8 Καρδιαγγειακά Νοσήματα στα Πλαίσια της Χρόνιας Νεφρικής Νόσου 10 Οι Παράγοντες Καρδιαγγειακού Κινδύνου στη Χρόνια Νεφρική Νόσο 10 Αρτηριακή Υπέρταση (ΑΥ) 12 Σακχαρώδης Διαβήτης (ΣΔ) 12 Υπερτροφία της Αριστερής Κοιλίας (ΥΑΚ) 13 Δυσλιπιδαιμία 13 Η Παθοφυσιολογία της Καρδιαγγειακής Νόσου στην Χρόνια Νεφρική Νόσο 14 Αθηροσκλήρωση 14 Αρτηριοσκλήρυνση ή αρτηριακή αναδόμηση (remodeling) και αγγειακή ασβεστοποίηση 15 Μυοκαρδιοπάθεια 16 Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, οξειδωτικό στρες και φλεγμονή: η κεντρική τριάδα στην παθογένεια των καρδιαγγειακών νοσημάτων 16 Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία 16 Οξειδωτικό στρες 17 Ο Ρόλος της Φλεγμονής 18

3 Η Νεφρική Νόσος είναι μια χρόνια φλεγμονώδης κατάσταση 19 Η Χρόνια Φλεγμονώδης Κατάσταση σχετίζεται με την Καρδιαγγειακή Νόσο 21 Φλεγμονή και Αθηροσκλήρωση 21 Φλεγμονή και Αγγειακή Ασβεστοποίηση 22 Φλεγμονή και Μυοκαρδιοπάθεια 23 Σκοπός της Παρούσας Έρευνας 24 Υλικό και Μέθοδοι 24 Δείγμα 24 Ατομικό Ιστορικό 25 Εργαστηριακές μέθοδοι 25 Καρδιαγγειακή Νόσος (ΚΝ) 26 Στατιστική Ανάλυση 26 Αποτελέσματα 27 Χαρακτηριστικά του δείγματος 27 Παρουσία Καρδιαγγειακής Νόσου 29 Δείκτες Φλεγμονής και Καρδιαγγειακή Νόσος 31 Σχέση μεταξύ της CRP και άλλων Πρωτεϊνών Οξείας Φάσης 32 Σχέση μεταξύ Παραδοσιακών Παραγόντων Καρδιαγγειακού Κινδύνου και CRP 33 Σχέση μεταξύ Παραδοσιακών Παραγόντων Καρδιαγγειακού Κινδύνου και Καρδιαγγειακής Νόσου 34 Φάρμακα με Πιθανή Αντιφλεγμονώδη Δράση και CRP 36 Παράγοντες Κινδύνου για Καρδιαγγειακή Νόσο 37 Συζήτηση 38 Βιβλιογραφία 43

4 Πρόλογος Όσο ο φορητός τεχνητός νεφρός παραμένει όνειρο, οι ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση υποχρεώνονται να διατηρούν διαρκή σχέση με το νοσοκομειακό περιβάλλον. Οι Μονάδες Τεχνητού Νεφρού αποτελούν το δεύτερο σπίτι τους: είναι οι χώροι θεραπείας όπου οι ασθενείς αυτοί περνούν ένα σημαντικό κομμάτι της εβδομάδας τους. Οι χώροι αυτοί είναι κυρίως επανδρωμένοι από ειδικούς ιατρούς ή ιατρούς που εξειδικεύονται στη νεφρολογία και για τους νέους ιατρούς που βρίσκονται στα πρώτα βήματα της κλινικής τους καριέρας καλύπτονται από ένα αδιόρατο πέπλο μυστηρίου. Η νεφρολογία είναι αναπόσπαστο και σημαντικό κομμάτι της ιατρικής εκπαίδευσης, όμως η επαφή του νέου ιατρού με τη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια γίνεται κυρίως σε επίπεδο διάγνωσης και αντιμετώπισης των επιπλοκών και όχι στο επίπεδο της θεραπείας της ίδιας της νόσου. Για τους λόγους αυτούς, όταν μου δόθηκε η ευκαιρία διεξαγωγής μιας κλινικής έρευνας επέλεξα να ασχοληθώ με τους ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Τα κίνητρά μου ήταν -το ομολογώ- ιδιοτελή: ήθελα να δω και να μάθω για εμένα, για την πληρότητα της δικής μου κατάρτισης. Ένα χρόνο πριν δε φανταζόμουν πως αυτή μου η επιλογή θα με οδηγούσε στο να γνωρίσω τόσο δυνατούς και θαρραλέους ανθρώπους. Επειδή αυτά ακριβώς είναι τα χαρακτηριστικά των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών. Θα ήταν λοιπόν αγνωμοσύνη από πλευράς μου αν δεν αφιέρωνα την πρώτη παράγραφο αυτής της εργασίας σε αυτούς τους ανθρώπους. Θα ήθελα να ευχαριστήσω από καρδιάς κάθε έναν από τους ασθενείς της Μονάδας Τεχνητού Νεφρού του Ιπποκρατείου Νοσοκομείου τόσο για το χρόνο τους όσο και για το ότι μου επέτρεψαν να αποκτήσω γνώσεις, εμπειρίες και αναμνήσεις πολύτιμες για την πορεία μου στην Ιατρική Επιστήμη. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω θερμά τον Καθηγητή Παθολογίας Νεφρολογίας κ. Γ. Ευστρατιάδη για την εμπιστοσύνη του με την ανάθεση του θέματος της παρούσας έρευνας σε μένα και για την καθοδήγηση και την στήριξη που μου προσέφερε όχι μόνο στην εκπόνηση της παρούσας έρευνας αλλά συνολικά στα δύο χρόνια φοίτησης στο Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» της Ιατρικής Σχολής ΑΠΘ. Θερμές ευχαριστίες αρμόζουν στην Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Νεφρολογίας κα Α. Παπαγιάννη για τις ανεκτίμητες συμβουλές σχετικά με τη μεθοδολογία της έρευνας, την οργάνωση της ανά χείρας εργασίας και τη θεωρητική προσέγγιση του θέματος και στον Επίκουρο Καθηγητή Παθολογίας κ. Β. Άθυρο για την καθοδήγησή του σχετικά με την παθογένεια και τις θεραπευτικές προσεγγίσεις των καρδιαγγειακών νοσημάτων. Επίσης 3

5 ευχαριστώ θερμά το προσωπικό της Μονάδας Τεχνητού Νεφρού του Ιπποκρατείου Νοσοκομείου για τις πρακτικές συμβουλές τους και το χρόνο που διέθεσαν σε εμένα. Τέλος θα ήθελα να ευχαριστήσω την οικογένεια μου, τους δικούς μου ανθρώπους, οι οποίοι δίνουν νόημα στην καθημερινότητά μου, με στηρίζουν στις επιλογές μου και μου δίνουν δύναμη να αγωνίζομαι κάθε μέρα να γίνω καλύτερη. Ελένη Χαμπίδου 4

6 Περίληψη Η πιθανότητα εμφάνισης καρδιαγγειακού νοσήματος στους ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια είναι πολύ υψηλή και σχετίζεται με την πρόγνωση των ασθενών αυτών. Η φλεγμονή παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση των καρδιαγγειακών νοσημάτων τόσο στο γενικό πληθυσμό όσο και στους ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Υποθέσαμε πως οι δείκτες της φλεγμονής που προσδιορίζονται στα πλαίσια του εργαστηριακού ελέγχου ρουτίνας συσχετίζονται με την παρουσία καρδιαγγειακών νοσημάτων. Μέθοδοι: Σε 78 ασθενείς σταθεροποιημένους σε θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης με αιμοκάθαρση έγινε καταγραφή της παρουσίας καρδιαγγειακού νοσήματος και των τιμών της C αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP), της λευκωματίνης, του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων (WBC), και της φερριτίνης ως δεικτών της φλεγμονής. Παράλληλα έγινε καταγραφή της παρουσίας αρτηριακής υπέρτασης, σακχαρώδους διαβήτη, των επιπέδων των λιπιδίων αίματος και της φαρμακευτικής αγωγής. Αποτελέσματα: Οι τιμές της CRP βρέθηκαν σημαντικά αυξημένες σε παρουσία καρδιαγγειακής νόσου (U = 151,5, Ζ = -5,40, p <0,001). Ο έλεγχος τάσης μεταξύ της τιμής της CRP και της παρουσίας καρδιαγγειακής νόσου έδειξε ότι όσο αυξάνει η τιμή της CRP, αυξάνει σημαντικά η πιθανότητα παρουσίας καρδιαγγειακού νοσήματος (p <0,001). Οι τιμές των άλλων δεικτών της φλεγμονής δεν παρουσίασαν σημαντική διαφορά ανάλογα με την παρουσία καρδιαγγειακής νόσου. Από τους παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου η ηλικία παρουσίασε σημαντική συσχέτιση με την παρουσία καρδιαγγειακής νόσου (λόγος συμπληρωματικών πιθανοτήτων 7,6, όρια εμπιστοσύνης 2,3 25,6 και p <0,001). Κατόπιν προσαρμογής της CRP για την ηλικία, η CRP παρέμεινε σημαντική ως προς την παρουσία καρδιαγγειακής νόσου (λόγος συμπληρωματικών πιθανοτήτων 1,3, όρια εμπιστοσύνης 95%: 1,1 1,5 και p <0,001). Η λήψη φαρμάκων με αντιφλεγμονώδη δράση δεν επηρέασε σημαντικά την τιμή της CRP στο δείγμα μας. Συμπεράσματα: Η αυξημένη τιμή της CRP συσχετίζεται με την παρουσία καρδιαγγειακού νοσήματος στους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, ακόμη και κατόπιν προσαρμογής για την ηλικία. Ανάλογη σχέση δεν αποδείχτηκε για τη λευκωματίνη, τον WBC και τη φερριτίνη. 5

7 Abstract The incidence of cardiovascular disease in chronic kidney disease patients is very high and is related with the prognosis of these patients. Inflammation plays an important role in the pathogenesis of cardiovascular disease in the general population and in chronic kidney disease patients. We hypothesized that the markers of inflammation that are routinely measured in the clinical setting may point to the presence of cardiovascular disease. Methods: In 78 stable hemodialysis patients we registered the presence of cardiovascular disease in relation with the values of C-reactive protein (CRP), albumin, white blood cell count (WBC) and ferritin as markers of inflammation. The presence of hypertension, diabetes mellitus, the values of blood lipids and the medication of the patients were also recorded. Results: CRP was significantly increased in the presence of cardiovascular disease (U = 151.5, Ζ = -5.40, p <0.001). The trend test between CRP and the presence of cardiovascular disease showed that as CRP increases the probability of cardiovascular disease increases significantly (p <0.001). The other inflammation markers did not differ significantly in relation with the presence of cardiovascular disease. Of the traditional risk factors age was significantly related to the presence of cardiovascular disease (odds ratio: 7.6, 95% confidence intervals: and p <0.001). After adjusting for age, CRP remained significantly related to the presence of cardiovascular disease (odds ratio 1.3, 95% confidence intervals: and p <0.001). CRP was not significantly reduced when medication with known anti-inflammatory properties was received. Conclusion: Increased CRP is related with the presence of cardiovascular disease in hemodialysis patients, even after adjusting for age. A relation between the presence of cardiovascular disease and albumin, WBC and ferritin was not proven. 6

8 Εισαγωγή Η Χρόνια Νεφρική Νόσος (ΧΝΝ) ορίζεται ως (1) η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας που γίνεται εμφανής με την ελάττωση του ρυθμού της σπειραματικής διήθησης (glomerular filtration rate, GFR) κάτω του 60 ml/min/1,73 m2 που παραμένει για περισσότερους από τρεις μήνες ή (2) η σταθερή, για περισσότερους από τρεις μήνες, εμφάνιση δεικτών νεφρικής βλάβης στις εργαστηριακές ή απεικονιστικές εξετάσεις (πρωτεϊνουρία, διαταραχές ιζήματος ούρων, ιστολογικές διαταραχές κ.λπ.).1 Ανάλογα με τις τιμές του GFR η ΧΝΝ διακρίνεται σε 5 στάδια (στάδια 1, 2, 3a, 3b, 4 και 5), όπου το στάδιο 1 αναφέρεται σε σχεδόν φυσιολογικό GFR ενώ το στάδιο 5 ή τελικό στάδιο στην ελάττωση του GFR <15 ml/min/1,73 m2 ή στην ανάγκη υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας. Από τους δείκτες νεφρικής βλάβης κύριο ρόλο παίζει η εμφάνιση λευκωματινουρίας, η οποία συνήθως προσδιορίζεται ως το πηλίκο της λευκωματίνης προς την κρεατινίνη ούρων, και με βάση την οποία η ΧΝΝ διακρίνεται σε 3 στάδια με το στάδιο 1 να αντιπροσωπεύει τις φυσιολογικές τιμές ή ήπια ελαττωμένες τιμές και τα μεγαλύτερα στάδια να αντιστοιχούν σε προοδευτική επιδείνωση της νόσου.1-3 Σύμφωνα με αυτόν τον ορισμό, περίπου το 14% του πληθυσμού στις ΗΠΑ είχε ΧΝΝ σταδίου 3 ή 4 το έτος 2010, ενώ ο αριθμός των ατόμων που έπασχαν από Νεφρική Νόσο Τελικού Σταδίου (ΧΝΝ τελικού σταδίου) ανερχόταν στις Στα επόμενα έτη αναμένεται άνοδος στην επίπτωση της ΧΝΝ και του αριθμού των ασθενών που θα χρειάζονται θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης.5 Σύμφωνα με τους Grams και συν, περισσότερο από 50% του πληθυσμού των ΗΠΑ αναμένεται να αναπτύξει νεφρική ανεπάρκεια σταδίου 3α και άνω.6 Πίν. 1: Στάδια της Χρόνιας Νεφρικής Νόσου με βάση την τιμή του GFR1 Στάδιο Τιμή GFR (ml/min/1,73 m2) Περιγραφή της νεφρικής λειτουργίας G1 90 Φυσιολογική ή υψηλή G Ήπια ελαττωμένη G3a Ήπια ως μετρίως ελαττωμένη G3b Μετρίως ως σοβαρά ελαττωμένη G Σοβαρά ελαττωμένη G5 < 15 Νεφρική Ανεπάρκεια 7

9 Πίν. 2: Στάδια λευκωματινουρίας στη Χρόνια Νεφρική Νόσο1 Στάδιο Λευκωματίνη ούρων Κλάσμα λευκωματίνης προς κρεατινίνη ούρων (mg/24ωρο) (mg/mmol) (mg/g) Περιγραφή λευκωματουρίας Α1 <30 <3 <30 Φυσιολογική ως ήπια αυξημένη Α Μετρίως αυξημένη Α3 >300 >30 >300 Σοβαρά αυξημένη Από τους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου περίπου το 50% θα καταλήξει από καρδιαγγειακά αίτια και η καρδιαγγειακή θνησιμότητα στην ομάδα αυτή είναι 15 με 30 φορές μεγαλύτερη σε σχέση με την αντίστοιχη θνησιμότητα στον γενικό πληθυσμό, προσαρμοσμένη για την ηλικία.7 Σε ό,τι αφορά στα στάδια της νεφρικής νόσου πριν το τελικό στάδιο, ενώ η προφανής εξέλιξη είναι αυτή σε ΧΝΝ τελικού σταδίου, δηλαδή νεφρική ανεπάρκεια που απαιτεί θεραπεία υποκατάστασης, οι ασθενείς με ΧΝΝ μη τελικού σταδίου είναι πιο πιθανό να καταλήξουν από καρδιαγγειακό συμβάν παρά να περάσουν στο τελικό στάδιο της νόσου τους. 7, 8 Ο κανόνας, λοιπόν, ότι η καρδιαγγειακή νόσος είναι η πρώτη αιτία θανάτου στο γενικό πληθυσμό ισχύει και για τους νεφροπαθείς, ανεξαρτήτως του σταδίου της νόσου τους. 9 Είναι πέραν αμφιβολίας πως οι ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο είναι ασθενείς υψηλού κινδύνου για καρδιαγγειακά επεισόδια, γεγονός αναγνωρισμένο από την ιατρική κοινότητα.2, 8 Η πρόληψη και η αντιμετώπιση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων στους νεφροπαθείς είναι πλέον προτεραιότητα, ωστόσο η επιτυχία οποιασδήποτε προσπάθειας εξαρτάται σε σημαντικό βαθμό από την κατανόηση της σχέσης μεταξύ χρόνιας νεφρικής νόσου και καρδιαγγειακής νόσου. Η Χρόνια Νεφρική Νόσος είναι Ανεξάρτητος Παράγοντας Κινδύνου για Καρδιαγγειακή Νόσο Η στενή σχέση μεταξύ νεφρικής δυσλειτουργίας και καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας είναι ιδιαίτερα εμφανής στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, καθότι αφενός μεν είναι πρόκειται για έναν πληθυσμό ασθενών που εξαρτάται από τις μονάδες υγείας, αφετέρου δε λόγω της υψηλής επίπτωσης του καρδιαγγειακού θανάτου σε αυτήν την ομάδα πληθυσμού. 7 Υπάρχει 8

10 πλειάδα ερευνών που δείχνουν ότι όσο ο GFR ελαττώνεται, τόσο αυξάνει ο κίνδυνος εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου Σε μια μετά-ανάλυση που συμπεριέλαβε δημοσιευμένες και αδημοσίευτες έρευνες με συνολικό πληθυσμό συμμετεχόντων πάνω από 1,4 εκατομμύρια άτομα, κατόπιν προσαρμογής για τους παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου και τη λευκωματουρία, ο κίνδυνος καρδιαγγειακής θνησιμότητας παραμένει σχετικά σταθερός σε σχέση με τον εκτιμώμενο GFR (egfr) όσο ο egfr διατηρείται άνω του 75 ml/min/1,73 m2 και στη συνέχεια αυξάνεται γραμμικά όσο ο egfr ελαττώνεται κάτω από το κρίσιμο αυτό όριο. 14, 15 Σύμφωνα με την έρευνα αυτή, η καρδιαγγειακή θνησιμότητα υπολογίστηκε ότι ήταν διπλάσια για τους ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 3 (egfr ml/min/1,73 m2) και τριπλάσια για τους τους ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 4 (egfr ml/min/1,73 m2) σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. 14, 15 Φαίνεται πως υπάρχει ένα κατώφλι για τον GFR στην τιμή περί τα 75 ml/min/1,73 m2 κάτω από την οποία ο κίνδυνος για καρδιαγγειακά αυξάνει σημαντικά, ενώ υπάρχουν ενδείξεις ότι η αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου είναι υπαρκτή ακόμα και για τιμές GFR κάτω του 90 ml/min/1,73 m Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει, επίσης, η εκτίμηση της λευκωματινουρίας με στόχο την πρόβλεψη του καρδιαγγειακού κινδύνου. Κατόπιν προσαρμογής για τους παραδοσιακούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου και για τον egfr ο κίνδυνος για την εμφάνιση καρδιαγγειακού συμβάματος υπερδιπλασιάζεται για τιμές λευκωματίνης ούρων που κυμαίνονται στα ανώτερα όρια της λευκωματουρίας (λόγος λευκωματίνης προς κρεατινίνη mg/g, Α2) σε σχέση με τον αντίστοιχο κίνδυνο σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ενώ η σχέση μεταξύ των δύο μεταβλητών δεν παρουσιάζει κατώφλι που δείχνει πως λευκωματουρία ακόμα και στα ανώτερα φυσιολογικά όρια (λόγος λευκωματίνης προς κρεατινίνη 30 mg/g, Α1) συνοδεύεται από καρδιαγγειακό κίνδυνο. 14, 15 Η λευκωματινουρία είναι ένας ισχυρός δείκτης καρδιαγγειακού κινδύνου και μάλιστα η σχέση αυτή φαίνεται να είναι ανεξάρτητη από τον GFR. Με δεδομένο ότι συχνά η εμφάνιση της παθολογικής λευκωματινουρίας προηγείται της εκδήλωσης της νεφρικής δυσλειτουργίας με την πτώση του GFR,7 είναι σαφές ότι θα πρέπει να αξιολογούνται ακόμη και μικρές μεταβολές στο λεύκωμα των ούρων. Μόνο λίγες έρευνες έχουν ασχοληθεί με την ταυτόχρονη επίδραση του GFR και της λευκωματινουρίας στον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Από τα στοιχεία που έχουν δημοσιευτεί φαίνεται πως ο συνδυασμός μειωμένου GFR και αυξημένου κλάσματος λευκώματος ούρων προς κρεατινίνη οδηγεί στον πολλαπλασιασμό του καρδιαγγειακού κινδύνου, ώστε άτομα με ΧΝΝ σταδίου 2 και με σοβαρά αυξημένο λόγο λευκωματίνης ούρων προς κρεατινίνη (>300 mg/g, Α3) να έχουν διπλάσιο 9

11 κίνδυνο είτε θανάτου είτε εμφράγματος του μυοκαρδίου σε σχέση με άτομα με ΧΝΝ σταδίου 3 και φυσιολογικό κλάσμα λευκωματίνης προς κρεατινίνη (<30 mg/g, Α1).17 Καρδιαγγειακά Νοσήματα στα Πλαίσια της Χρόνιας Νεφρικής Νόσου Μια μεγάλη ποικιλία συγκεκριμένων καρδιαγγειακών εκδηλώσεων έχουν συσχετιστεί με την ΧΝΝ. Η επίπτωση της στεφανιαίας νόσου αναφέρεται ότι κυμαίνεται μεταξύ 24% σε νέους, μη διαβητικούς αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς έως και 85% σε μακροχρονίως διαβητικούς αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς ηλικίας άνω των 45 ετών. 5 Η πιο συχνή καρδιαγγειακή νόσος που συνοδεύει την ΧΝΝ είναι η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, η επίπτωση της οποίας αυξάνει όσο επιδεινώνεται η νεφρική λειτουργία.18 Επίσης, η ΧΝΝ σταδίου 3 και άνω είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (ΑΕΕ). 19 Ο σχετικός κίνδυνος για την εμφάνιση ΑΕΕ σε άτομα που βρίσκονται υπό αιμοκάθαρση είναι 5-10 φορές μεγαλύτερος από αυτόν για τον γενικό πληθυσμό κατόπιν προσαρμογής για την ηλικία και το φύλο.20 Επιπλέον, για τους ασθενείς με ΧΝΝ ο κίνδυνος για την εμφάνιση περιφερικής αγγειοπάθειας, καρδιακών αρρυθμιών και κυρίως κολπικής μαρμαρυγής και αιφνίδιου καρδιακού θανάτου είναι ανάλογα αυξημένος.2, 3, 8 Από στοιχεία που αναφέρονται από μεγάλες έρευνες κοόρτης ανά τον κόσμο, φαίνεται πως η συσχέτιση της ΧΝΝ με την εμφάνιση καρδιαγγειακών είναι ανεξάρτητη της ηλικίας, του φύλου και της εθνικής προέλευσης.21 Οι Παράγοντες Καρδιαγγειακού Κινδύνου στη Χρόνια Νεφρική Νόσο Η αυξημένη επίπτωση των καρδιαγγειακών στους ασθενείς που πάσχουν από ΧΝΝ οφείλεται εν μέρει στην αυξημένη επίπτωση των περισσότερων από τους «παραδοσιακούς» παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου,21 όπως αυτοί προέκυψαν από τη μελέτη Framingham22 (Framingham Heart Study) στην ομάδα αυτή των ασθενών. Πράγματι, η επίπτωση της χρόνιας νεφρικής νόσου αυξάνεται με την ηλικία, ενώ ανάμεσα στις αιτίες της συμπεριλαμβάνονται η Αρτηριακή Υπέρταση (ΑΥ), ο Σακχαρώδης Διαβήτης (ΣΔ) και η παχυσαρκία. 21, 23 Αξίζει να σημειωθεί πως η αρτηριακή υπέρταση και ο σακχαρώδης διαβήτης αποτελούν τις δύο κυριότερες 10

12 αιτίες ανάπτυξης χρόνιας νεφρικής νόσου σχεδόν παγκοσμίως, 23 γεγονός που πιθανόν είχε ως αποτέλεσμα η υψηλή νοσηρότητα και θνησιμότητα από καρδιαγγειακές αιτίες να αποδοθεί κυρίως στην αιτιολογία της νεφρικής νόσου και να υποεκτιμηθεί ο ρόλος της ίδιας της ΧΝΝ.3 Ωστόσο η πραγματική επίπτωση των καρδιαγγειακών νοσημάτων στα πλαίσια της ΧΝΝ είναι διαφορετική24 από αυτήν που υπολογίζεται με βάση τις εξισώσεις Framingham. Αυτό πιθανόν οφείλεται στο ότι οι εξισώσεις Framingham21 συμπεριλαμβάνουν την ηλικία, το φύλο, τη χρήση καπνού, τη συστολική αρτηριακή πίεση, την ολική χοληστερόλη, την παρουσία υπερτροφίας αριστερής κοιλίας με βάση ηλεκτροκαρδιογραφικά κριτήρια και τον ΣΔ, αλλά δεν περιλαμβάνουν μέτρα της ΧΝΝ με συνέπεια να οδηγούν σε υποεκτίμηση του κινδύνου για τους νεφροπαθείς. 17 Παρ' όλα αυτά η προσαρμογή της εξίσωσης Framingham με τον συνυπολογισμό μέτρων της ΧΝΝ δε βελτίωσε σημαντικά τον προβλεπόμενο κίνδυνο. Φαίνεται πως η ΧΝΝ συνοδεύεται από παράγοντες οι οποίοι αυξάνουν επιπλέον τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Στους «νέους» ή «μη παραδοσιακούς» -όπως αναφέρονται στη βιβλιογραφία- παράγοντες κινδύνου συμπεριλαμβάνονται, μεταξύ άλλων, η φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες. Οι «μη παραδοσιακοί» «παραδοσιακούς»25, 26 παράγοντες κινδύνου συσχετίζονται στενά με τους και οι τελευταίοι μπορεί να παρουσιάζονται με ποσοτικές και ποιοτικές διαφορές στους νεφροπαθείς σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. 26, 27 Η παράσταση της σχέσης επίπτωση καρδιαγγειακής νόσου προς παρουσία ενός από τους «παραδοσιακούς» παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, για τους περισσότερους από αυτούς, για παράδειγμα τον ΣΔ, την ηλικία, την υπερτροφία αριστερής κοιλίας, για τους νεφροπαθείς είναι γραμμική και παρόμοια με αυτήν που περιγράφεται στο γενικό πληθυσμό. 8 Διαφορές παρατηρούνται για την ομάδα των ασθενών με ΧΝΝ τελικού σταδίου σε σχέση με άλλους παράγοντες κινδύνου, όπως π.χ. το σωματικό βάρος, την αρτηριακή πίεση και τα επίπεδα χοληστερόλης, όπου η παράσταση ολικής θνησιμότητας προς παράγοντα κινδύνου παίρνει σχήμα U ή J, φαινόμενο που ονομάστηκε «ανάστροφη επιδημιολογία» (reverse epidemiology) ή «παράδοξο των παραγόντων κινδύνου» (risk factor paradox).26, 28 Για το φαινόμενο αυτό έχουν προταθεί πολλές ερμηνείες: 28, 30 μπορεί να οφείλεται στη φυσική επιλογή, καθώς ο αριθμός των ασθενών που φτάνουν σε ΧΝΝ σταδίου 5 είναι πολύ μικρός (περίπου 5% στις ΗΠΑ) σε σχέση με τον αριθμό των ατόμων που αναπτύσσουν νεφρική ανεπάρκεια ή στο ότι, καθώς οι ασθενείς με ΧΝΝ έχουν πολύ μεγαλύτερο κίνδυνο θνησιμότητας σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, η βραχυπρόθεσμη έκθεση σε ορισμένους παράγοντες «κινδύνου» να δρα προστατευτικά σε αντίθεση με ό,τι συμβαίνει μακροπρόθεσμα ή πιο πιθανόν, καθώς η ανάστροφη επιδημιολογία δεν παρατηρείται κατά αποκλειστικότητα στην ΧΝΝ, το φαινόμενο αυτό να οφείλεται σε άλλους 11

13 μηχανισμούς που ενεργοποιούνται στην ΧΝΝ, εκ των οποίων κεντρικό ρόλο φαίνεται να παίζει η φλεγμονή η θεωρία αυτή περιγράφεται με τον όρο «Σύνδρομο Υποθρεψίας Φλεγμονής» (Malnutrition Inflammation Complex Syndrome) ή «Σύνδρομο Υποθρεψίας Φλεγμονής Αθηροσκλήρωσης (Malnutrition Inflammation Atherosclerosis Syndrome) Αρτηριακή Υπέρταση (ΑΥ) Η αρτηριακή υπέρταση είναι σχεδόν καθολικό σημείο στους ασθενείς με ΧΝΝ, καθώς ανευρίσκεται περίπου στο 80% των ασθενών που πάσχουν από ΧΝΝ παγκοσμίως.31 Είναι μία από τις κυριότερες αιτίες εμφάνισης της ΧΝΝ, αλλά η σχέση αυτή είναι αμφίδρομη, καθώς η ΧΝΝ οδηγεί επίσης στην ανάπτυξη ΑΥ, δηλαδή η ΑΥ είναι ταυτόχρονα αιτία και συνέπεια της ΧΝΝ. Οι κύριοι μηχανισμοί μέσω των οποίων εγκαθίσταται η ΑΥ σε ασθενείς που πάσχουν από ΧΝΝ είναι η κατακράτηση νατρίου και η ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνης. 7 Η ΑΥ με τη σειρά της επιβαρύνει τόσο την καρδιά όσο και τα αγγεία, οδηγώντας στην εμφάνιση σημαντικών καρδιαγγειακών επιπλοκών όπως υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, καρδιακή ανεπάρκεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου, κεντρική ή περιφερική αγγειοπάθεια κλπ.32 Σακχαρώδης Διαβήτης (ΣΔ) Υπολογίζεται πως πάνω από 285 εκατομμύρια άτομα πάσχουν από ΣΔ παγκοσμίως και εκτιμάται πως ο αριθμός αυτός πρόκειται να αυξηθεί κατά 7,7% έως το Τα άτομα με ΣΔ έχουν δύο ως τέσσερις φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν καρδιαγγειακό νόσημα, 34 ενώ ο ΣΔ αποτελεί μία από τις κυριότερες αιτίες ανάπτυξης ΧΝΝ. Οι αριθμοί αυτοί οδήγησαν στην αναγνώριση του ΣΔ ως παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου ισοδύναμου στεφανιαίας νόσου, όρος που χρησιμοποιείται για να περιγράψει τα άτομα που έχουν τον ίδιο δεκαετή κίνδυνο θανάτου από στεφανιαίο επεισόδιο ή μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου με άτομα τα οποία έχουν γνωστή καρδιακή νόσο (συμπεριλαμβανομένων και των ατόμων που έχουν σταθερή στηθάγχη ή ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου). 35 Παρά το αδιαμφισβήτητο γεγονός ότι ο ΣΔ αποτελεί έναν μείζονα παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, η άποψη ότι οι σακχαροδιαβητικοί θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σαν να έχουν εκδηλωμένη καρδιαγγειακή νόσο αμφισβητείται 36 και έχει διατυπωθεί η άποψη ότι η ΧΝΝ αντί του ΣΔ θα έπρεπε να αντιμετωπίζεται ως ανάλογο στεφανιαίας νόσου, καθώς υπάρχουν κλινικές έρευνες που δείχνουν πως ο καρδιαγγειακός κίνδυνος που συνοδεύει την ΧΝΝ είναι μεγαλύτερος από αυτόν του ΣΔ.37, 38 12

14 Υπερτροφία της Αριστερής Κοιλίας (ΥΑΚ) Η ουραιμική μυοκαρδιοπάθεια είναι όρος που χρησιμοποιείται για να περιγράψει το φαινόμενο της ανώμαλης αναδόμησης (remodeling) της καρδιάς που παρατηρείται στη ΧΝΝ με εμφάνιση ΥΑΚ με συνοδό ίνωση του μυοκαρδίου και με συνέπεια τη συστολική και διαστολική δυσλειτουργία της καρδιάς.5 Στην παθογένεια της ΥΑΚ συμμετέχουν παράγοντες που αυξάνουν το μεταφορτίο της καρδιάς, παράγοντες που αυξάνουν το προφορτίο, αλλά και παράγοντες οι οποίοι επηρεάζουν τόσο το προφορτίο όσο και το μεταφορτίο.39 Η υπέρταση, η αύξηση των συστηματικών αντιστάσεων και η αρτηριοσκλήρυνση λόγω της εναπόθεσης ασβεστίου που παρατηρείται στη ΧΝΝ οδηγούν στην πάχυνση των μυοκαρδιακών κυττάρων και στην συγκεντρική αναδόμηση της αριστερής κοιλίας.8, 39 Η αύξηση του όγκου των υγρών του σώματος, η αναιμία και, υπό ορισμένες συνθήκες η παρουσία μεγάλων αρτηριοφλεβικών επικοινωνιών οδηγούν στην επιμήκυνση των μυοκαρδιακών κυττάρων και την ασύμμετρη αναδόμηση της αριστερής κοιλίας. Η ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνης συμμετέχει στην αύξηση του καρδιακού φορτίου, αλλά η αγγειοτενσίνη ΙΙ και η αλδοστερόνη συμμετέχουν επίσης στην υπερτροφία των μυοκαρδιακών κυττάρων και στην ίνωση ανεξάρτητα από το μεταφορτίο. 39 Ανεξαρτήτως της αιτίας, η μυοκαρδιακή υπερτροφία οδηγεί στην ανάπτυξη μυοκαρδιακής ίνωσης η οποία έχει ως αποτέλεσμα, αφενός μεν την εγκατάσταση διατατικής μυοκαρδιοπάθειας και τελικά συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, αφετέρου δε την διαταραχή του ερεθισματαγωγού συστήματος της καρδιάς με συνέπεια την αρρυθμιογένεση.8, 39, 40 Η υψηλή επίπτωση της ΥΑΚ στη ΧΝΝ, η παθογενετική σχέση της με την εμφάνιση αρρυθμιών, σε συνδυασμό με τις ηλεκτρολυτικές διαταραχές και την αυξημένη επίπτωση της στεφανιαίας νόσου στην ΧΝΝ εξηγούν ίσως την υψηλή επίπτωση του αιφνίδιου καρδιακού θανάτου που παρατηρείται στους νεφροπαθείς σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. 3, 39, 40 Από τους παθογενετικούς παράγοντες της ΥΑΚ δε, μια μελέτη που έγινε σε δείγμα 1041 ασθενών υπό αιμοκάθαρση έδειξε πως μόνο η φλεγμονή συνδέεται άμεσα με την εμφάνιση αιφνίδιου θανάτου. 41 Δυσλιπιδαιμία Οι διαταραχές των λιπιδίων στη νεφρική νόσο είναι περισσότερο ποιοτικές παρά ποσοτικές.27 Τα κύρια χαρακτηριστικά είναι η υπερτριγλυκεριδαιμία με την συνοδό αύξηση των πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL), των ενδιάμεσης πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (IDL) και των χυλομικρών Τα επίπεδα της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνης (LDL) συνήθως διατηρούνται φυσιολογικά και τα επίπεδα υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνης (HDL) είναι χαμηλά, 13

15 με εξαίρεση την περίπτωση συνύπαρξης βαριάς λευκωματουρίας οπότε η ολική χοληστερόλη πλάσματος και η LDL μπορεί να είναι αυξημένες. Σε ότι αφορά στη σύνθεση των λιποπρωτεϊνών τα κύρια χαρακτηριστικά είναι η ανακατανομή της χοληστερόλης από την HDL στην VLDL και στις IDL και η ελαττωματική απομάκρυνση των τριγλυκεριδίων από τις LDL και HDL.42 Εκτός από τα επίπεδα των λιπιδίων του πλάσματος και την κατανομή τους στις λιποπρωτεΐνες, στα πλαίσια της ΧΝΝ παρατηρούνται και μεταβολές στις συγκεντρώσεις των διάφορων απολιποπρωτεϊνών, οι οποίες μάλιστα συνήθως προηγούνται των μεταβολών των επιπέδων των λιπιδίων του πλάσματος στα πρώιμα στάδια της ΧΝΝ, ίσως επειδή οι απολιποπρωτεϊνες, εκτός από τον ρόλο ως μεταφορείς λιπιδίων, παίζουν και τον ρόλο των προσδετών για την σύνδεση των λιποπρωτεϊνών σε συγκεκριμένους υποδοχείς και επίσης έχουν ρυθμιστικό ρόλο στο μεταβολισμό των λιπιδίων. 42 Οι διαταραχές στο προφίλ των λιπιδίων παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της αθηροσκλήρωσης και επιπλέον έχουν ως συνέπεια την επιτάχυνση της ίδιας της νεφρικής νόσου, μέσω διαδικασιών στις οποίες πρωταγωνιστεί ο μηχανισμός της φλεγμονής.27, 42, 45 Η Παθοφυσιολογία της Καρδιαγγειακής Νόσου στην Χρόνια Νεφρική Νόσο Η καρδιαγγειακή νόσος εμφανίζεται είτε με τη μορφή της αθηροσκλήρωσης, είτε με τη μορφή της αρτηριοσκλήρυνσης ή με τη μορφή της μυοκαρδιοπάθειας. Αθηροσκλήρωση Η αθηροσκλήρωση είναι μια διάχυτη αγγειακή νόσος που χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη πλακών, των αθηρωμάτων, επί του έσω χιτώνα των αγγείων, 46 με κλινικές συνέπειες οι οποίες σχετίζονται με την απόφραξη του αυλού των αγγείων, σπάνια από την εξεσημασμένη αύξηση της αθηρωματικής πλάκας, αλλά κυρίως από την ρήξη των «ασταθών» πλακών και τη δημιουργία θρόμβων.47 Στην έναρξη της διαδικασίας της αθηροσκλήρωσης αλλά και σε όλα τα παθογενετικά βήματα της αθηρογένεσης έως ακόμη και τις θρομβωτικές επιπλοκές της συμμετέχει η διαδικασία της φλεγμονής.48 Η αθηρογένεση ξεκινάει όταν, κατόπιν της επίδρασης κάποιου παράγοντα, όπως πχ η υπέρταση ή υπεργλυκαιμία, διαταράσσεται η λειτουργία του ενδοθηλίου και δημιουργούνται οι κατάλληλες συνθήκες για την πρόσδεση των λευκοκυττάρων στο αρτηριακό τοίχωμα. Στη συνέχεια τα λευκοκύτταρα εισέρχονται στον έσω χιτώνα του αρτηριακού τοιχώματος με τη διαδικασία της διαπίδυσης, τα μονοκύτταρα μετατρέπονται σε μακροφάγα, εκφράζουν υποδοχείς 14

16 «εκκαθάρισης» (scavenger receptors), εγκολπώνουν τροποποιημένες λιποπρωτεΐνες και μετατρέπονται στα αφρώδη κύτταρα. Ταυτόχρονα τα μακροφάγα πολλαπλαπλασιάζονται και απελευθερώνουν αυξητικούς παράγοντες και κυτοκίνες, συντηρώντας και ενισχύοντας τη φλεγμονώδη κατάσταση. Τα αφρώδη κύτταρα σχηματίζουν τη λιπώδη γράμμωση, το πρώτο ιστολογικό στοιχείο ανάπτυξης της αθηροσκληρωτικής πλάκας. Καθώς η βλάβη εξελίσσεται, λεία μυικά κύτταρα μεταναστεύουν από τον μέσο στον έσω χιτώνα όπου πολλαπλασιάζονται και παράγουν εξωκυττάρια ουσία με αποτέλεσμα το σχηματισμό της ινώδους κάψας και την οργάνωση της αθηρωματικής πλάκας. Η ρήξη της ινώδους κάψας είναι η κυρίως υπεύθυνη για τις κλινικές συνέπειες της αθηροσκλήρωσης και είναι συνέπεια επίσης φλεγμονωδών διαδικασιών που υπονομεύουν τη σταθερότητά της με δύο τρόπους: μέσω της παρεμπόδισης του σχηματισμού νέων ινών κολλαγόνου και μέσω της διέγερσης της αποδόμησης των υπαρχόντων ινών του κολλαγόνου. 47 Στη ΧΝΝ η αθηροσκλήρωση παρουσιάζει μεγάλη επίπτωση και οδηγεί σε καρδιαγγειακά επεισόδια ισχαιμικού τύπου.8 Αρτηριοσκλήρυνση ή αρτηριακή αναδόμηση (remodeling) και αγγειακή ασβεστοποίηση Η αρτηριοσκλήρυνση συνίσταται στην ελάττωση της ελαστικότητας του τοιχώματος των μεγάλων κυρίως αρτηριών που αφορά σε όλο το αρτηριακό δένδρο, ακόμη και σε περιοχές ελεύθερες από αθηροσκληρωτικές βλάβες.46, 49 Σε αντίθεση με την αθηροσκλήρωση που περιορίζεται στον έσω χιτώνα αλλά που μπορεί να προκαλέσει απόφραξη, στην αρτηριοσκλήρυνση παρατηρείται αναδόμηση του αγγείου, που χαρακτηρίζεται από αγγειακή διεύρυνση και υπερτροφία του μέσου και του έσω χιτώνα, μεταβολές οι οποίες έχουν ως αποτέλεσμα την ελάττωση της αγγειακής ευενδοτότητας.46, 50 Η αρτηριακή νόσος που σχετίζεται με τη ΧΝΝ ονομάζεται αγγειακή ασβεστοποίηση καθώς χαρακτηρίζεται επιπλέον από υψηλού βαθμού επασβέστωση του έσω ή και του μέσου χιτώνα των αρτηριών σε θέσεις οι οποίες μπορεί να είναι διαφορετικές μεταξύ τους και οι περιοχές επασβέστωσης μπορεί ακόμη να παρατηρηθούν και στο μυοκάρδιο και στις βαλβίδες της καρδιάς.46, 49, 50 Η εμφάνιση των αγγειακών μεταβολών στα πλαίσια της νεφρικής νόσου δεν είναι χαρακτηριστικό μόνο του τελικού σταδίου. Αντίθετα οι μεταβολές ξεκινούν από τα πρώτα στάδια της νόσου και εξελίσσονται προοδευτικά με την προϊούσα έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας.49, 50 Οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί πίσω από την αρτηριοσκλήρυνση και αρτηριακή ασβεστοποίηση δεν έχουν διευκρινιστεί πλήρως. Η αρτηριακή αναδιαμόρφωση θεωρείται ότι είναι απάντηση στην υπερογκαιμία και στην αύξηση της αρτηριακής πίεσης,46 ενώ σημείο κλειδί για την ανάπτυξη των αρτηριακών μεταβολών είναι η ενδοθηλιακή 15

17 δυσλειτουργία. Η ασβεστοποίηση φαίνεται πως σχετίζεται, μεταξύ άλλων, με τις διαταραχές ασβεστίου και φωσφόρου και τις διαταραχές του οστικού μεταβολισμού. 7, 50 Η αγγειακή ασβεστοποίηση μπορεί να οδηγήσει στην πλήρη και μη αναστρέψιμη δυσλειτουργία των οργάνων που προσβάλλει (πχ γλωχίνες των καρδιακών βαλβίδων). Η ελάττωση της ευενδοτότητας των μεγάλων αρτηριών που προκύπτει εξαιτίας της αρτηριοσκλήρυνσης και της αγγειακής ασβεστοποίησης έχει ως συνέπεια την αύξηση του μεταφορτίου, δημιουργώντας έτσι τις κατάλληλες συνθήκες για την ανάπτυξη ΥΑΚ.8, 50 Επίσης, τόσο η παρουσία των επασβεστώσεων, όσο και η έκτασή τους αποτελούν ισχυρούς και ανεξάρτητους προγνωστικούς δείκτες καρδιαγγειακής θνησιμότητας και γενικής θνησιμότητας.51 Μυοκαρδιοπάθεια Στους περισσότερους ασθενείς με ΧΝΝ εμφανίζονται δομικές και λειτουργικές καρδιακές διαταραχές όπως ΥΑΚ, διάταση της αριστερής κοιλίας ή συστολική δυσλειτουργία 52 που συνιστούν την ουραιμική μυοκαρδιοπάθεια. Η υπερφόρτωση του οργανισμού σε υγρά αλλά και παράγοντες όπως η αναιμία και η παρουσία αρτηριοφλεβικών αναστομώσεων οδηγούν σε αύξηση του προφορτίου της καρδιάς και σε διάταση της αριστερής κοιλίας, 8 η οποία θεωρείται πρόδρομος τόσο της διαστολικής δυσλειτουργίας όσο και της κλινικής εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας. 53 Παράγοντες όπως η υπέρταση που συνυπάρχει συχνά με τη νεφρική νόσο οδηγούν σε αύξηση των περιφερικών πιέσεων και άρα σε αύξηση του έργου της καρδιάς με συνέπεια την εγκατάσταση συγκεντρικής ΥΑΚ.8, 53 Τόσο η διάταση της αριστερής κοιλίας, όσο και η ΥΑΚ έχουν ως συνέπεια την εγκατάσταση συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (ΣΚΑ) και την ελάττωση του προσδόκιμου επιβίωσης.30 Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, οξειδωτικό στρες και φλεγμονή: η κεντρική τριάδα στην παθογένεια των καρδιαγγειακών νοσημάτων Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Το ενδοθήλιο επενδύει εσωτερικά τον αυλό των αγγείων του σώματος και είναι ο κύριος ρυθμιστής της αγγειακής ομοιόστασης. Έχει τη δυνατότητα αναγνώρισης μηχανικών ερεθισμάτων, όπως της αύξησης της πίεσης, ορμονικών ερεθισμάτων, λχ της παρουσίας αγγειοδραστικών ουσιών, ερεθίσματα στα οποία μπορεί να ανταποκριθεί με την έκκριση ουσιών που είτε έχουν 16

18 αγγειοδραστικό ρόλο, κινητοποιούν τους μηχανισμούς της φλεγμονής, ή επηρεάζουν την αιμόσταση.54 Η δυσλειτουργία του αγγειακού ενδοθηλίου είναι αναγκαία για την έναρξη της διαδικασίας της αθηροσκλήρωσης, καθώς, αν το επιθήλιο διατηρείται φυσιολογικό, δεν υπάρχει η δυνατότητα πρόσδεσης των λευκοκυττάρων σε αυτό και άρα η έναρξη του σχηματισμού της αθηρωματικής πλάκας.48 Επίσης η παρουσία άθικτου ενδοθηλίου είναι απαραίτητη για την προσαρμογή των αγγείων στις μεταβολές της ροής και η δυσλειτουργία του ευνοεί την αγγειακή αναδιαμόρφωση.46 Η διαταραχή της ενδοθηλιακής λειτουργίας συνυπάρχει με την παρουσία πολλών εκ των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως με την ΑΥ και τον ΣΔ. 55, 56 Σε ό,τι αφορά στη ΧΝΝ, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία φαίνεται πως είναι υπαρκτή τόσο στα αρχικά στάδια της νόσου όσο και στην ΧΝΝ τελικού σταδίου. Πιστεύεται πως η συγκέντρωση ουραιμικών τοξινών προκαλεί τη φλεγμονώδη βλάβη του αγγειακού ενδοθηλίου, άποψη που στηρίζεται από έρευνες που δείχνουν πως η in vitro έκθεση του αγγειακού ενδοθηλίου σε ουραιμικό περιβάλλον οδηγεί σε μεταβολές στον φαινότυπο των κυττάρων και στην παραγωγή πολλών προφλεγμονωδών μορίων και ταυτόχρονα στην ταχεία έκπτωση της καρδιαγγειακής λειτουργίας. 57, 58 Είναι πιθανό να υπάρχει μια σύνδεση ανάμεσα στην τοξικότητα του ουραιμικού περιβάλλοντος, την ενεργοποίηση των μηχανισμών της φλεγμονής και την αγγειακή ενεργοποίηση.59 Οξειδωτικό στρες Το οξειδωτικό στρες προκύπτει όταν εγκαθίσταται ανισορροπία μεταξύ της παραγωγής και της αποδόμησης των ελεύθερων ριζών οξυγόνου υπέρ της παραγωγής αυτών. Φυσιολογικά αποτελεί τμήμα της μη ειδικής άμυνας του οργανισμού, 9 όταν όμως τα επίπεδα των ελεύθερων ριζών οξυγόνου αυξηθούν σημαντικά, προκαλούν κυτταρική βλάβη και διαταράσσουν τη φυσιολογική λειτουργία των ιστών.54 Η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας συσχετίζεται θετικά με την εμφάνιση οξειδωτικού στρες,9, 60 με τα επίπεδα των ελεύθερων ριζών οξυγόνου να αυξάνουν βαθμιαία, όσο επιδεινώνεται η νεφρική λειτουργία, 61 ωστόσο η σχέση μεταξύ συγκέντρωσης οξειδωτικών ουσιών στο πλάσμα και GFR μάλλον δεν είναι αναλογική.62 Επιπλέον πολλές από τις συνοδές καταστάσεις της ΧΝΝ, όπως η υπέρταση και ο ΣΔ σχετίζονται με αυξημένο οξειδωτικό φορτίο.9, 63 Το οξειδωτικό στρες θεωρείται ως ένας από τους πιο πιθανούς παθογενετικούς μηχανισμούς εγκατάστασης της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας54 και επιπλέον οι οξειδωτικοί παράγοντες εμπλέκονται και σε μηχανισμούς όπως ο πολλαπλασιασμός των λείων μυικών κυττάρων και η μετανάστευσή τους.6 Το οξειδωτικό στρες ελαττώνει τη βιοδιαθεσιμότητα του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ), μιας από τις βασικότερες ουσίες που παράγονται από το ενδοθήλιο 17

19 με δράση αγγειοδιασταλτική, αντιπολλαπλασιαστική, αντιαιμοπεταλιακή, αλλά και αντιφλεγμονώδη.5, 54 Η ελάττωση της βιοδιαθεσιμότητας του ΝΟ συμβαίνει είτε άμεσα μέσω της απευθείας αποδόμησής του από τις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου, είτε μέσω τροποποίησης της λειτουργικότητας της ενδοθηλιακής συνθάσης του ΝΟ.55 Εκτός από τη διαταραχή των φυσιολογικών λειτουργιών του ΝΟ, η αλληλεπίδρασή του με τις ενεργές μορφές οξυγόνου οδηγεί στο σχηματισμό του υπεροξυνιτρίτη (peroxynitrite), ενός παραγώγου με ισχυρή οξειδωτική δράση. Ο υπεροξυνιτρίτης τροποποιεί πολλά κυτταρικά μόρια προκαλώντας δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων, συμμετέχει στην οξείδωση των LDL ενισχύοντας την αθηρογόνο δράση τους και, μέσω της τροποποίησης μορίων της μεταβολικής οδού του ίδιου του ΝΟ, δημιουργεί ένα φαύλο κύκλο που επιτείνει την οξειδωτική κατάσταση.65 Το οξειδωτικό πλεόνασμα συνδέεται με την προφλεγμονώδη κατάσταση του αγγειακού τοιχώματος, καθώς οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου προάγουν την έκφραση μορίων προσκόλλησης και χημειοτακτικών μορίων 66 και η κυτταρική βλάβη που προκαλείται από την προφλεγμονώδη απάντηση επάγει την παραγωγή ενεργών μορφών οξυγόνου67 οδηγώντας σε έναν φαύλο κύκλο οξείδωσης-φλεγμονής. Ο Ρόλος της Φλεγμονής Η φλεγμονή μπορεί να οριστεί ως η πολύπλοκη βιολογική απάντηση των αγγειακών ιστών σε επιβλαβή ερεθίσματα, όπως την εισβολή παθογόνων μικροοργανισμών ή την επίδραση ερεθιστικών ουσιών.68 Ο ρόλος της φλεγμονής συνίσταται καταρχήν στην προστασία του οργανισμού με την εξάλειψη του ερεθιστικού παράγοντα και κατά δεύτερον στην αποκατάσταση της ιστικής λειτουργίας.69 Στην περίπτωση όμως που ο εκλυτικός παράγοντας της ανοσιακής απάντησης δεν έχει αντιμετωπιστεί από την οξεία απάντηση της φλεγμονώδους διεργασίας, ή επιμένει για άλλο λόγο, δεν επέρχεται λύση της φλεγμονής αλλά η φλεγμονή μετατρέπεται σε μια χρόνια κατάσταση.68, 69 Παρά το ότι η αρχική ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος έχει ευεργετική δράση για τον οργανισμό, η χρόνια και συστηματική ενεργοποίησή του έχει μάλλον το αντίθετο αποτέλεσμα καθώς θεωρείται ότι προκαλεί ή ότι τουλάχιστον συμμετέχει σε μια πλειάδα παθολογικών καταστάσεων, μεταξύ των οποίων και η αθηροσκλήρωση και η χρόνια νεφρική νόσος Για το λόγο αυτό είναι σημαντικός ο καθορισμός βιοδεικτών κατάλληλων για την αναγνώριση της χρόνιας φλεγμονώδους κατάστασης.68 Πράγματι, τα τελευταία χρόνια έχει προταθεί μια σειρά πιθανών βιοδεικτών για τη διάγνωση της χρόνιας φλεγμονώδους κατάστασης, αλλά και για τη σταδιοποίηση, την πρόγνωση 18

20 και, ενδεχομένως, τη διερεύνηση της παθοφυσιολογίας της εκάστοτε συνοδού παθολογικής κατάστασης.72 Από τους προταθέντες δείκτες, ο πιο εντατικά μελετημένος και πιο συχνά χρησιμοποιούμενος παραμένει η C- αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), μια πρωτεΐνη που παράγεται από το ήπαρ και που μπορεί να επηρεάσει πολλαπλά στάδια της διαδικασίας της φλεγμονής, για παράδειγμα η κύρια λειτουργία της είναι η αναγνώριση των ξένων παθογόνων και των φωσφολιπιδικών στοιχείων των κατεστραμμένων κυττάρων, αλλά συμμετέχει μεταξύ άλλων και στην ενεργοποίηση του συστήματος του συμπληρώματος, της φαγοκυτταρικής διαδικασίας και στον μηχανισμό της απομάκρυνσης νεκρωτικών και αποπτωτικών κυττάρων. 73 Η CRP είναι μια «πρωτεΐνη οξείας φάσης» (ΠΟΦ), δηλαδή υπάγεται σε μια κατηγορία πρωτεϊνών των οποίων η συγκέντρωση μεταβάλλεται κατά τουλάχιστον 25% όταν υπάρχει φλεγμονώδης κατάσταση. 74 Παρά το όνομά τους, οι ΠΟΦ συνοδεύουν τόσο την οξεία, όσο και τη χρόνια φλεγμονώδη απάντηση και ανάλογα με τον τρόπο με τον οποίο η συγκέντρωση τους μεταβάλλεται σε σχέση με την παρουσία φλεγμονής χαρακτηρίζονται ως «θετικές» ΠΟΦ, όταν η συγκέντρωσή τους αυξάνει, για παράδειγμα η CRP και «αρνητικές» ΠΟΦ όταν συμβαίνει το αντίθετο. Ανάμεσα στις αρνητικές ΠΟΦ υπάγεται και η λευκωματίνη του ορού, η ελάττωση της συγκέντρωσης της οποίας είναι ένας σημαντικός δείκτης παρουσίας φλεγμονής.75 Το γεγονός αυτό όμως συχνά παραβλέπεται και η λευκωματίνη ορού αντιμετωπίζεται αποκλειστικά ως δείκτης θρέψης ενώ, προκειμένου η λευκωματίνη να φτάσει σε πολύ χαμηλά επίπεδα (<3,0 g/dl) θα πρέπει να υφίστανται και διαδικασίες επιπλέον της υποθρεψίας όπως η φλεγμονή και η απευθείας απώλεια λευκώματος στα ούρα ή στο διήθημα. 60 Η Νεφρική Νόσος είναι μια χρόνια φλεγμονώδης κατάσταση Μια σειρά από έρευνες δείχνουν πως υπάρχει συσχέτιση μεταξύ των δεικτών της φλεγμονής και της έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας η οποία παρατηρείται ακόμα και σε ασθενείς με μέτρια ΧΝΝ (στάδιο 2)62, 71, 76 ενώ υπολογίζεται πως το 30-50% των ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου παρουσιάζει ορολογικές ενδείξεις ενεργοποιημένης ανοσιακής απάντησης, 30 γεγονότα που υποδηλώνουν πως η ΧΝΝ είναι μια χαμηλού βαθμού αλλά χρόνια φλεγμονώδης κατάσταση. Οι αιτίες της χρόνιας φλεγμονής στη ΧΝΝ δεν είναι απολύτως σαφείς. Έχουν ενοχοποιηθεί πολλοί παράγοντες, που σχετίζονται είτε με τη νεφρική νόσο αυτή καθεαυτή, ή ενδεχομένως σχετίζονται με τη θεραπεία της νόσου, προκειμένου για ασθενείς με ΧΝΑ τελικού σταδίου. Έχουν ενοχοποιηθεί επίσης παράγοντες που δεν σχετίζονται ούτε με τη νεφρική νόσο ούτε με την μέθοδο 19

21 υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας.60 Είναι πιθανό ο βαθμός της ίδιας της νεφρικής λειτουργίας να παίζει κεντρικό ρόλο στην ενεργοποίηση της ανοσιακής απάντησης και η ελάττωση της νεφρικής κάθαρσης να σχετίζεται με την επίταση της φλεγμονώδους κατάστασης.71, 77 Η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας συνεπάγεται μειωμένη κάθαρση προϊόντων του μεταβολισμού που μπορεί να εμπλέκονται στην έγερση και διατήρηση της φλεγμονώδους απάντησης.60 Φαίνεται πως η ελάττωση της νεφρικής λειτουργίας επηρεάζει τα επίπεδα των δεικτών της φλεγμονής, όπως της CRP ή της IL 6.78, 79 Για την ερμηνεία αυτής της συσχέτισης έχουν προταθεί διάφοροι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί, όπως η συσσώρευση μεταβολικών προϊόντων που μπορούν να προάγουν την φλεγμονή και την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, για παράδειγμα τα γλυκοζυλιωμένα τελικά προϊόντα ή το οξειδωτικό στρες.60, 71 Εκτός της μείωσης της ικανότητας κάθαρσης των προϊόντων του μεταβολισμού, η ΧΝΝ χαρακτηρίζεται και από την υπερφόρτωση του οργανισμού σε υγρά. Αυτή με τη σειρά της προκαλεί αγγειακή συμφόρηση και αιμοδυναμικές διαταραχές που μεταβάλλουν τη διαπερατότητα του γαστρεντερικού σωλήνα και δημιουργούν τις κατάλληλες συνθήκες για τη συγκέντρωση ενδοτοξινών. Τέτοιες ενδοτοξίνες, όπως λιποπολυσακχαρίτες ή βακτήρια 80, 81 είναι δυνατόν στη συνέχεια να προκαλέσουν την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού και την εγκατάσταση χρόνιας φλεγμονής. Επίσης οι ασθενείς με ΧΝΝ παρουσιάζουν διαταραχή τόσο της κυτταρικής82 όσο και της χυμικής ανοσίας60 και επιπλέον συνήθως η νεφρική νόσος συνοδεύεται από άλλες παθολογικές καταστάσεις όπως για παράδειγμα τον ΣΔ που και πάλι ευνοούν την ανάπτυξη φλεγμονής. Για τους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας η ίδια η θεραπευτική μέθοδος μπορεί να είναι υπεύθυνη για την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος.60, 83 Στην περίπτωση που η θεραπεία είναι η αιμοκάθαρση, παράγοντες όπως η χρήση μη βιοσυμβατών μεμβρανών αιμοκάθαρσης, η εφαρμογή τεχνικών επαναχρησιμοποίησης, η ποιότητα του διηθήματος και η παλινδρόμηση του διηθήματος μέσω της μεμβράνης μπορεί να προκαλέσουν την αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος. 60, 83 Επίσης η αγγειακή πρόσβαση στην αιμοκάθαρση, και ποικίλοι παράγοντες που σχετίζονται με την περιτοναϊκή πλύση όπως η χρήση βιοσυμβατών υγρών έκπλυσης, οι καθετήρες περιτοναϊκής κάθαρσης κλπ, παρέχουν πύλη εισόδου για μικροοργανισμούς με αποτέλεσμα την επαγωγή της ανοσιακής απόκρισης του οργανισμού. Τέλος, η θρόμβωση του αρτηριοφλεβικού μοσχεύματος και η καθυστέρηση στην εκτομή απορριφθέντος νεφρικού μοσχεύματος είναι άλλοι δύο παράγοντες που δημιουργούν τις κατάλληλες συνθήκες για τη χρόνια ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού

22 Η Χρόνια Φλεγμονώδης Κατάσταση σχετίζεται με την Καρδιαγγειακή Νόσο Η συσχέτιση μεταξύ της φλεγμονής και της εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου έχει αναδειχτεί από πολυάριθμες επιδημιολογικές μελέτες, Ακόμη και μικρές μεταβολές της CRP84 και της ιντερλευκίνης-6 (IL-6)85 σχετίζονται με την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου στο γενικό πληθυσμό. Επίσης η φλεγμονή είναι ένας ισχυρός παράγοντας κινδύνου τόσο για την ολική θνησιμότητα86 όσο και για την καρδιαγγειακή θνησιμότητα87 στους ασθενείς με νεφρική νόσο. Φλεγμονή και Αθηροσκλήρωση Ενώ παλαιότερα η αθηροσκλήρωση θεωρούνταν ως το αποτέλεσμα της συσσώρευσης λιπιδίων στο αγγειακό τοίχωμα, τα τελευταία χρόνια έχει αναδειχτεί ο ρόλος της φλεγμονής στην αθηρογένεση. Αν και δεν είναι γνωστές όλες οι διεργασίες που λαμβάνουν χώρα στην δημιουργία του αθηρώματος, είναι αποδεκτό πως η αθηροσκληρωτική βλάβη χαρακτηρίζεται από την συσσώρευση λιπιδίων και κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος στην υποενδοθηλιακή στοιβάδα του αγγείου48 που οδηγεί στη στένωση του αρτηριακού αυλού και, κατόπιν της ρήξης της πλάκας, στη θρόμβωση. Στην εξέλιξη της βλάβης λαμβάνουν μέρος ποικίλα κύτταρα της φλεγμονής όπως μονοκύτταρα-μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα, Τ και Β λεμφοκύτταρα, κύτταρα φυσικοί φονείς (NK κύτταρα) και ιστιοκύτταρα καθώς και στοιχεία αυτοανοσίας (αυτοαντισώματα, αυτοαντιγόνα).88 Η φλεγμονώδης διεργασία στο αθηροσκληρωτικό αγγείο μπορεί να οδηγήσει στην αύξηση των επιπέδων των κυτοκινών και άλλων παραγόντων της οξείας φάσης στη συστηματική κυκλοφορία και η ενεργοποίηση των περιφερικών κυττάρων της φλεγμονής έχει συνδεθεί με την κλινική εμφάνιση της αθηροσκλήρωσης, 71, 88 κατά συνέπεια είναι πολύ πιθανόν ότι η διαδικασία της φλεγμονής δεν συμμετέχει μόνο έμμεσα στην παθοφυσιολογία της αθηροσκλήρωσης αλλά και άμεσα.30 Πειράματα σε πλήρως ανοσοκατεσταλμένους επίμυες έδειξαν μείωση της αθηροσκλήρωσης, ενώ επίμυες στους οποίους έγινε καταστολή της IL-10, μιας ανασταλτικής κυτοκίνης, παρουσίασαν αύξηση στις αθηροσκληρωτικές αλλοιώσεις. 89 Επιπλέον, σε ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν ανεπάρκεια του ανοσοποιητικού συστήματος παρατηρείται επίταση της αθηροσκλήρωσης για παράδειγμα σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς κατόπιν μεταμόσχευσης καρδιάς, η πιο συχνή αιτία θανάτου μακροπρόθεσμα είναι η αγγειοπάθεια του καρδιακού μοσχεύματος, που χαρακτηρίζεται από ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και την πρώιμη εμφάνιση σημείων φλεγμονής.88 Όπως ήδη αναφέρθηκε, η παρουσία φυσιολογικού ενδοθηλίου 21

23 είναι σημαντική για τη διατήρηση της καρδιαγγειακής ομοιοστασίας και η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, η οποία επίσης σχετίζεται με τη φλεγμονή, είναι προϋπόθεση για την έναρξη της αθηροσκλήρωσης.30, 48 Η CRP είναι ένας από τους πιο διαδεδομένους δείκτες της φλεγμονής στην κλινική πράξη, ωστόσο, είναι πιθανό ο ρόλος της CRP να μην περιορίζεται εκεί αλλά να συμμετέχει ενεργά στη διαδικασία της φλεγμονής. Δεδομένα από in vitro πειράματα δείχνουν ότι η CRP έχει τη δυνατότητα επαγωγής της έκφρασης μορίων προσκόλλησης και άρα έχει προφλεγμονώδη και προθρομβωτική δράση.90 Οι δράσεις της CRP που μπορεί να επιταχύνουν την αθηροσκλήρωση είναι ποικίλες. Μεταξύ άλλων, φαίνεται ότι συμμετέχει στην ελάττωση του αριθμού και της λειτουργίας των προγονικών ενδοθηλιακών κυττάρων μέσω της επαγωγής της απόπτωσης, 71, 91 στην επαγωγή της αποδόμησης του κολλαγόνου από τα μονοκύτταρα μακροφάγα 91 και στην ενεργοποίηση του συστήματος του συμπληρώματος που σε μοντέλα προσομοίωσης εμφράγματος μυοκαρδίου έχει δειχτεί ότι αυξάνει το μέγεθος του εμφράκτου.92 Εκτός της CRP και οι άλλοι παράγοντες οξείας φάσης μπορεί να συνεισφέρουν στην επιτάχυνση της αθηροσκληρωτικής διαδικασίας. Για παράδειγμα, η ιντερλευκίνη-6 (IL-6) είναι δείκτης πρόγνωσης για το έμφραγμα του μυοκαρδίου σε υγιείς άντρες και της καρωτιδικής αθηροσκληρωτικής νόσου σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση 30 και μπορεί να έχει και η ίδια αθηρογόνο δράση.77 Επιπλέον, το αμυλοειδές Α του ορού (SAA), μια θετική πρωτεΐνη οξείας φάσης, έχει τη δυνατότητα να εκτοπίσει την απολιποπρωτεΐνη Α-1 από την HDL και να μεταβάλλει τη δομή και τη λειτουργία της HDL27, 60 με αποτέλεσμα την αναστροφή του ρόλου της HDL από αντιφλεγμονώδη παράγοντα σε φλεγμονώδη,27 ενώ το ίδιο το SAA είναι σε θέση να επάγει την παραγωγή κυτοκινών, μεταβολές οι οποίες υποδηλώνουν μια σχέση μεταξύ φλεγμονής, μορίων HDL και αθηροσκληρωτικού φορτίου στη νεφρική νόσο.27 Φλεγμονή και Αγγειακή Ασβεστοποίηση Η αγγειακή ασβεστοποίηση προσομοιάζει με την οστεογένεση και πιθανόν αντανακλά την μεταμόρφωση των λείων μυικών κυττάρων σε κύτταρα παρόμοια με τους οστεοβλάστες. Η χρόνια φλεγμονώδης κατάσταση μπορεί να είναι ένας από τους μηχανισμούς ανάπτυξης της αγγειακής ασβεστοποίησης.68, 93 Για παράδειγμα, η φετουίνη-α παίζει σημαντικό ρόλο στην πρόληψη της διαδικασίας της ασβεστοποίησης94 αλλά συσχετίζεται και με τη φλεγμονώδη διαδικασία καθώς είναι μια αρνητική πρωτεΐνη οξείας φάσης. Χαμηλά επίπεδα φετουίνης-α σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών επιπλοκών και αυξημένη καρδιαγγειακή θνησιμότητα σε ασθενείς που 22

24 υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.95 Επίσης στη διαδικασία της αγγειακής ασβεστοποίησης μπορεί να συμμετέχει και ο TNF-α μέσω της επαγωγής της οστεοβλαστικής διαφοροποίησης.93 Σε κυτταρικές καλλιέργειες ο TNF-α μπορεί να επάγει την ασβεστοποίηση των αγγειακών κυττάρων και η ταυτόχρονη καλλιέργεια αυτών των κυττάρων με μονοκύτταρα μακροφάγα επιταχύνει τη διαδικασία της ασβεστοποίησης.68 Ένα μέλος της υπεροικογένειας των υποδοχέων TNF, η οστεοπροτεγερίνη, αναστέλλει την γένεση των οστεοκλαστών και την ενεργοποίηση τους. 68 Σε επίμυες στους οποίους έχει κατασταλεί η παραγωγή της οστεοπροτεγερίνης αναπτύσσονται οστεοπόρωση και σημαντική ασβεστοποίηση της αορτής και των νεφρικών αρτηριών. 96 Αλλά τα επίπεδα της οστεοπροτεγερίνης του ορού παρουσιάζουν σημαντική αύξηση στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου που έχουν μεγαλύτερο δείκτη αορτικής ασβεστοποίησης, γεγονός που ερμηνεύτηκε ως μια αποτυχημένη προσπάθεια αντιστάθμισης με στόχο την προστασία από την αγγειακή ασβεστοποίηση.93 Επειδή όμως η παραγωγή και η έκφραση της οστεοπροτεγερίνης ρυθμίζεται σε σημαντικό βαθμό από διάφορες φλεγμονώδεις κυτοκίνες, θα μπορούσε να υποστηριχθεί πως η αύξηση των επιπέδων της οστεοπροτεγερίνης στη ΧΝΝ είναι τελικά συνέπεια της χρόνιας φλεγμονώδους κατάστασης. Φλεγμονή και Μυοκαρδιοπάθεια Η επίμονη φλεγμονώδης κατάσταση έχει δυσμενείς επιπτώσεις και στην ίδια την καρδιά, καθώς έχει γίνει αντιληπτό ότι πολλά στοιχεία της κλινικής εικόνας της καρδιακής ανεπάρκειας μπορούν να ερμηνευθούν από τις ήδη γνωστές βιολογικές δράσεις των προφλεγμονωδών κυτοκινών.97 Σύμφωνα με την «υπόθεση των κυτοκινών», οι φλεγμονώδεις μεσολαβητές, για παράδειγμα ο TNF-α, η IL-6 και τα κυκλοφορούντα λευκοκύτταρα συμμετέχουν σε διαδικασίες κρίσιμες για την εμφάνιση καρδιακής αναδόμησης όπως η υπερτροφία των μυοκαρδιακών κυττάρων, η ίνωση και η προοδευτική απώλεια μυοκαρδιακών κυττάρων διά της απόπτωσης, μεταβολές που αφενός μεν σχετίζονται με την πρόοδο της μυοκαρδιοπάθειας σε καρδιακή ανεπάρκεια, αφετέρου δε σχετίζονται με την πρόγνωση της ίδιας της καρδιακής ανεπάρκειας. 98 Πράγματι, οι δείκτες της φλεγμονής είναι πιθανόν να έχουν και προγνωστική αξία στη καρδιακή ανεπάρκεια. Στους ασθενείς με ΧΝΝ, η ουραιμία δημιουργεί τις κατάλληλες συνθήκες για την ανάπτυξη χρόνιας φλεγμονώδους κατάστασης και ταυτόχρονα συνοδεύεται από την εμφάνιση της ουραιμικής μυοκαρδιοπάθειας η οποία μπορεί να μην είναι μόνο συνέπεια της χρόνιας αύξησης του μεταφορτίου ή/και του προφορτίου αλλά και της αύξησης των κυτοκινών. 99 Υπάρχουν πολλές ενδείξεις ότι η χρόνια φλεγμονή παίζει ρόλο τόσο στην ΥΑΚ 30 όσο και στην εμφάνιση υπερτροφίας 23

25 αριστερού κόλπου στους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. 99 Καθώς η ΧΝΝ αυτή καθεαυτή μπορεί να σχετίζεται με την εμφάνιση χρόνιας φλεγμονώδους κατάστασης 30 είναι σημαντική η αποσαφήνιση του πιθανού ρόλου των κυτοκινών στη διαταραχή της καρδιακής λειτουργίας στην ομάδα αυτή των ασθενών. Σκοπός της Παρούσας Έρευνας Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση της σχέσης μεταξύ των παραγόντων της φλεγμονής και της επίπτωσης των καρδιαγγειακών νοσημάτων σε ασθενείς με ΧΝΑ τελικού σταδίου. Κατά δεύτερον, σκοπός είναι η διερεύνηση της σχέσης μεταξύ του ΣΔ και της δυσλιπιδαιμίας και της επίπτωσης των καρδιαγγειακών στον πληθυσμό υπό μελέτη. Τέλος διερευνήθηκε η σχέση μεταξύ της λήψης φαρμάκων με αντιφλεγμονώδη δράση και της παρουσίας φλεγμονής. Υλικό και Μέθοδοι Δείγμα Κατάλληλοι για τη συμμετοχή στη μελέτη θεωρήθηκαν οι χρονίως αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς Μονάδας Τεχνητού Νεφρού του Ιπποκράτειου Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης οι οποίοι την ημέρα έναρξης της μελέτης ήταν σταθεροποιημένοι σε θεραπεία υποκατάστασης για τουλάχιστον τρεις μήνες. Τα κριτήρια αποκλεισμού από τη μελέτη ήταν η παρουσία ενεργού αυτοάνοσου νοσήματος, η παρουσία ενεργού κακοήθειας, η χρόνια ηπατοπάθεια, η πρόσφατη λήψη αντιβιοτικών, κορτικοστεροειδών ή ανοσοκατασταλτικών. Με βάση αυτά τα κριτήρια συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη συνολικά 78 ασθενείς (39 άρρενες) με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου. Το πρωτόκολλο της έρευνας ήταν σύμφωνο με τους κανόνες ηθικής και δεοντολογίας της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης και εγκρίθηκε από την αρμόδια επιτροπή Ηθικής και Δεοντολογίας. Όλοι οι ασθενείς έδωσαν τη συγκατάθεσή τους για τη συμπερίληψή τους στη μελέτη. 24

26 Ατομικό Ιστορικό Από τους φακέλους των ασθενών έγινε καταγραφή των εξής στοιχείων: φύλο, ηλικία, πρωτοπαθής νόσος, ημερομηνία έναρξης νεφρικής υποκατάστασης με αιμοκάθαρση, ιστορικό μεταμόσχευσης. Οι ασθενείς θεωρήθηκε ότι παρουσιάζουν ΑΥ εάν λαμβάνουν αντιυπερτασική αγωγή ή εάν σε τουλάχιστον δύο διαδοχικές μετρήσεις αρτηριακής πίεσης με μεσοδιάστημα τουλάχιστον ενός μηνός διαπιστώνονται τιμή μεγαλύτερη των 140 mm Hg για τη συστολική πίεση ή/και τιμή μεγαλύτερη των 90 mm Hg για τη διαστολική πίεση. Οι ασθενείς θεωρήθηκε ότι παρουσιάζουν ΣΔ εάν υπάρχει ιστορικό νοσηλείας με διάγνωση εξόδου τον Σακχαρώδη Διαβήτη ή εάν έχουν συνταγογραφηθεί αντιδιαβητικά δισκία ή ινσουλίνη σε τουλάχιστον δύο ή περισσότερες συνταγές. Εργαστηριακές μέθοδοι Τα δείγματα αίματος συλλέχθηκαν από περιφερική φλέβα, πρωινή ώρα πριν από την μεσοεβδομαδιαία συνεδρία αιμοκάθαρσης. Οι εργαστηριακές εξετάσεις διενεργήθηκαν στα πλαίσια του ελέγχου ρουτίνας των ασθενών. Καταγράφτηκαν οι τιμές για τους εξής δείκτες: Αιμοσφαιρίνη, αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων (WBC), αιμοπετάλια, ουρία ορού, κρεατινίνη ορού, ασβέστιο ορού, φωσφόρος ορού, παραθορμόνη, λευκωματίνη ορού, φερριτίνη ορού, χοληστερόλη, HDL χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, CRP. Οι τιμές της αιμοσφαιρίνης, ο WBC και ο αριθμός των αιμοπεταλίων προσδιορίστηκαν με τη βοήθεια αυτόματου μετρητή κυττάρων. Οι τιμές του ασβεστίου ορού, του φωσφόρου ορού και της λευκωματίνης ορού προσδιορίστηκαν με τη φωτομετρική χρωματική μέθοδο (Olympus Analyzer AU2700TM). Οι τιμές της ουρίας ορού και της κρεατινίνης ορού προσδιορίστηκαν με την κινητική χρωματική μέθοδο (Olympus Analyzer AU2700TM). Οι τιμές της παραθορμόνης ορού προσδιορίστηκαν με ανοσολογική μέθοδο (Siemens ImmuliteTM 2000 xpi). Οι τιμές της φερριτίνης προσδιορίστηκαν με ανοσολογική μέθοδο (Siemens Advia CentaurTM XP Immunoassay System). Οι τιμές της χοληστερόλης, της HDL χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων προσδιορίστηκαν με ενζυματική χρωματική μέθοδο (Olympus Analyzer AU2700TM). Η τιμή της CRP προσδιορίστηκε με ανοσοθολωσιμετρική δοκιμασία (Olympus Analyzer AU2700TM). Η τιμή της LDL χοληστερόλης προσδιορίστηκε μαθηματικά από την εξίσωση Friedewald. 100 Το γινόμενο ασβεστίου φωσφόρου προσδιορίστηκε επίσης μαθηματικά. Για τους εξής δείκτες υπολογίστηκαν και χρησιμοποιήθηκαν στη στατιστική επεξεργασία οι μέσοι όροι των τιμών 25

27 εξαμήνου: Αιμοσφαιρίνη, φερριτίνη, λευκωματίνη ορού, ασβέστιο, φώσφορος. Για την παραθορμόνη προσδιορίστηκε ο μέσος όρος έτους. Ως δυσλιπιδαιμία ορίστηκε η διαπίστωση τιμής τριγλυκεριδίων μεγαλύτερης από 150 mg/dl ή η διαπίστωση τιμής HDL χοληστερόλης μικρότερης από 35 mg/dl ή ο συνδυασμός τους. Καρδιαγγειακή Νόσος (ΚΝ) Από τους φακέλους των ασθενών έγινε καταγραφή της παρουσίας καρδιαγγειακής νόσου. Θεωρήθηκε ότι υφίσταται καρδιαγγειακή νόσος σε διαπίστωση: Στεφανιαίας Νόσου που ορίστηκε ως προηγηθέν έμφραγμα μυοκαρδίου ή ως προηγηθείσα αγγειοπλαστική των στεφανιαίων αγγείων. Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου, ισχαιμικού ή αιμορραγικού, ή ιστορικού διενέργειας καρωτιδικής ενδοαρτηρεκτομής Περιφερικής αγγειακής νόσου, όπου συμπεριλήφθηκαν το ιστορικό αποκατάστασης ανευρύσματος της κοιλιακής αορτής, ιστορικό ακρωτηριασμού των κάτω άκρων ή επιβεβαιωμένη υπερηχογραφικά ή αγγειογραφικά διαλείπουσα χωλότητα. Στατιστική Ανάλυση Οι συνεχείς μεταβλητές με κανονική κατανομή περιγράφονται με τον μέσο όρο και την τυπική απόκλισή (SD) τους. Οι συνεχείς μεταβλητές με μη κανονική κατανομή περιγράφονται με τη διάμεσο και το διατεταρτημοριακό εύρος (IQR). Οι κατηγορικές μεταβλητές αναφέρονται με συχνότητα και ποσοστό. Το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε ως το <0,05 και όλες οι τιμές του p είναι αμφοτερόπλευρες. O έλεγχος κανονικότητας έγινε με τη δοκιμασία Kolmogorov-Smirnov όταν το μέγεθος της ομάδας ήταν μεγαλύτερο ή ίσο του 50 και με τη δοκιμασία Shapiro-Wilk όταν το μέγεθος της ομάδας ήταν μικρότερο. Οι συγκρίσεις μεταξύ δύο ομάδων για συνεχείς μεταβλητές έγιναν με τη δοκιμασία t για ανεξάρτητα δείγματα εφόσον πληρούνταν οι προϋποθέσεις κανονικότητας ή με τη μη παραμετρική δοκιμασία Mann Whitney U. Οι συγκρίσεις μεταξύ δύο ομάδων για κατηγορικές μεταβλητές έγιναν με το κριτήριο χ2 κατά Pearson ή, εάν υπήρχε κυψέλη με μέγεθος μικρότερο του αναμενόμενου, με το κριτήριο χ2 κατά Fischer. Ο έλεγχος των συσχετίσεων μεταξύ των μεταβλητών έγινε με τον προσδιορισμό των συντελεστών συσχέτισης κατά Spearman (ρ), εκτός εάν επρόκειτο για τη σύγκριση μεταξύ δύο κατηγορικών ή μη κανονικά κατανεμημένων μεταβλητών οπότε προτιμήθηκε ο προσδιορισμός των συντελεστών συσχέτισης κατά Kendall (τ). 26

28 Για τη διενέργεια ελέγχου τάσης μεταξύ μιας συνεχούς μεταβλητής και της εξαρτημένης μεταβλητής, η συνεχής μεταβλητή κατανεμήθηκε σε τεταρτημόρια. Για τη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ της παρουσίας καρδιαγγειακού νοσήματος και των παραγόντων κινδύνου χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος της λογιστικής παλινδρόμησης με διαδοχική προσθήκη μεταβλητών. Για τη διενέργεια της στατιστικής ανάλυσης χρησιμοποιήθηκε το πρόγραμμα στατιστικής επεξεργασίας ΙΒΜ SPSS Statistics, έκδοση 20. Αποτελέσματα Χαρακτηριστικά του Δείγματος Στην έρευνα συμπεριελήφθησαν 78 ασθενείς (39 άρρενες) με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου και υπό αγωγή με συνεδρίες αιμοκάθαρσης για τουλάχιστον τρεις μήνες πριν από την έναρξη της μελέτης. Η διάμεση ηλικία ήταν 65 έτη (IQR 25). Η πρωτοπαθής νόσος ήταν ο ΣΔ για 11 ασθενείς (14,1%), σπειραματοπάθεια για 15 ασθενείς (19,2%), διαμεσοσωληναριοπάθεια για 17 ασθενείς (21,8%), ΧΝΝ αγγειακής αιτιολογίας για 2 ασθενείς (2,6%), κυστικές παθήσεις των νεφρών για 11 ασθενείς (14,1%) και άλλη ή άγνωστη αιτία για 22 ασθενείς (28,2%). Οι ασθενείς βρίσκονταν υπό αιμοκάθαρση για 65 μήνες (IQR 67), η διάρκεια της κάθε συνεδρίας κυμαινόταν από 3,5 ώρες έως 4,5 ώρες τρεις φορές την εβδομάδα. Χρησιμοποιήθηκαν συνθετικές μεμβράνες αιμοκάθαρσης και ο στόχος της κάθε συνεδρίας ήταν η επίτευξη τιμής Kt/V μεγαλύτερης ή ίσης του 1,2. Η μέση τιμή της κρεατινίνης ορού ήταν 9,3 mg/dl (SD 2,5) και η διάμεσος για την ουρία ήταν 126 mg/dl (IQR 34,3). Σε ό,τι αφορά στο προηγούμενο ιστορικό, οι 14 από τους ασθενείς του δείγματος (17,9%) είχαν ιστορικό τουλάχιστον μίας μεταμόσχευσης νεφρού, οι 58 (74,4%) είχαν διεγνωσμένη υπέρταση και οι 14 (17,9%) είχαν σακχαρώδη διαβήτη. Οι 24 ασθενείς (30,8%) είχαν θετικό καρδιαγγειακό ιστορικό. Αναλυτικά, οι 15 είχαν στεφανιαία νόσο (19,2% επί του συνόλου), οι 12 περιφερική αγγειοπάθεια (7,7% επί του συνόλου) και οι 6 αγγειακή εγκεφαλική νόσο (7,7% επί του συνόλου). Τα βασικά χαρακτηριστικά του δείγματος, σχετικά με την κλινική κατάσταση, τους βιοχημικούς δείκτες και την φαρμακευτική αγωγή φαίνονται στον πίνακα 3. 27

29 Πίν. 3: Χαρακτηριστικά δείγματος Δημογραφικά στοιχεία (N = 78) Άρρεν φύλο 39 (50%) Ηλικία (έτη) 65δ (±25)ε.τ.(3) Χρόνος υπό αιμοκάθαρση (μήνες) 65δ (±67)ε.τ.(1) Πρωτοπαθής Νόσος ΣΔ 11 (14,1%) Σπειραματοπάθεια 15 (19,2%) Διαμεσοσωληναριοπάθεια 17 (21,8%) Νεφροπάθεια αγγειακής αιτιολογίας 2 (2,6%) Κυστικές παθήσεις 11 (14,1%) Άλλο/Άγνωστο 22 (28,2%) Ιστορικό Μεταμόσχευση 14 (17,9%) ΣΔ 14 (17,9%) ΑΥ 58 (74,4%) Καρδιαγγειακή νόσος Στεφανιαία Νόσος 15 (19,2%) ΑΕΕ 6 (7,7%) Περιφερική Αγγειοπάθεια 12 (15,4%) Θετικό Καρδιαγγειακό ιστορικό 24 (30,8%) Φαρμακευτική αγωγή Στατίνη 25 (32,1%) Ασπιρίνη 12 (15,4%) ΑΜΕΑ 5 (6,4%) Ανταγωνιστές αλδοστερόνης 6 (7,7%) Αποκλειστές Ca 23 (29,5%) b-αποκλειστές 36 (46,2%) Σεβελαμέρη 57 (73,1%) Lanthanum 13 (16,7%) Άλλοι προσδέτες φωσφόρου 1 (1,3%) Φωσφοροδεσμευτικά (σύνολο) 59 (75,6%) Παρικαλσιτόλη 46 (59%) Κινακαλκέτη 19 (24,4%) 28

30 Εργαστηριακές τιμές Ουρία (mg/dl) 126δ (±34,3) Κρεατινίνη (mg/dl) 9,3 (±2,5)ε.τ.(3) Αιμοσφαιρίνη, μ.ο εξαμήνου (g/dl) 11 (±0,85) Αιμοπετάλια (κύτταρα/μl) ,6 (±58.514,4) Ca, μ.ο εξαμήνου (mg/dl) 9,0 (±0,5) P, μ.ο εξαμήνου (mg/dl) 5,0 (±0,9) 2 2 Γινόμενο Ca x P, μ.ο εξαμήνου (mg /dl ) 45,4 (±9,3) PTH (pg/ml) 318,00δ (±303,16) Χοληστερόλη (mg/dl) 164,2 (±36,7)ε.τ.(3) HDL (mg/dl) 44,53 (±17,9)ε.τ.(2) LDL (mg/dl) 86,1 (±30,6)ε.τ.(2) Τριγλυκερίδια (mg/dl) 154,4δ (±100)ε.τ.(2) Δείκτες φλεγμονής CRP (mg/l) 5,95δ (±10) WBC (κύτταρα/μl) 6517,7 (±1943,3)ε.τ.(1) Λευκωματίνη ορού, μ.ο εξαμήνου (g/dl) 4,08 (±0,35)ε.τ.(4) Φερριτίνη, μ.ο εξαμήνου (ng/ml) 343,8 (±191,4)ε.τ.(2) Με (δ) συμβολίζεται η διάμεσος. Με τον δείκτη (ε.τ.) συμβολίζονται οι ελλείπουσες τιμές, ο αριθμός των οποίων προσδιορίζεται μέσα στην παρένθεση. ΑΜΕΑ: Αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης. Παρουσία Καρδιαγγειακής Νόσου Στον πίνακα 4 παρουσιάζονται τα χαρακτηριστικά του δείγματος ανάλογα με την παρουσία ή όχι καρδιαγγειακής νόσου. Οι ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο ήταν κυρίως άρρενες (κριτήριο χ2 κατά Pearson = 2,17, p = 0,14) και ήταν σημαντικά μεγαλύτερης ηλικίας σε σχέση με τους ασθενείς χωρίς καρδιαγγειακό ιστορικό (U = 298,5, Z = -3,44, p = 0,001). Ο ΣΔ και η ΑΥ εμφανίζονται με μεγαλύτερη συχνότητα στην ομάδα των ασθενών με παρουσία ΚΝ και επιπλέον περισσότεροι ασθενείς με ΚΝ ελάμβαναν ασπιρίνη ή στατίνη, ενώ περισσότεροι ασθενείς χωρίς ΚΝ ελάμβαναν σεβελαμέρη. Ωστόσο οι διαφορές αυτές δεν ήταν σημαντικές ανάμεσα στις δύο ομάδες. Σε ό,τι αφορά στους εργαστηριακούς δείκτες που έχουν καταγραφεί, σημαντική διαφορά ανάμεσα στις δύο ομάδες εντοπίζεται στις τιμές του φωσφόρου ορού που ήταν υψηλότερες στην ομάδα των ασθενών χωρίς ΚΝ (t = 2,5, μέση διαφορά 0,5 mg/dl με όρια εμπιστοσύνης σε επίπεδο 29

31 95% από 0,1 mg/dl ως 1,0 mg/dl και τιμή p = 0,02), στην τιμή του γινομένου Ca x P, που επίσης ήταν μεγαλύτερες στην ομάδα των ασθενών χωρίς ΚΝ (t = 2,57, μέση διαφορά 5,66 mg2/dl2 με όρια εμπιστοσύνης σε επίπεδο 95% από 1,27 mg2/dl2 έως 10,05 mg2/dl2 και τιμή p = 0,01) και στις τιμές της HDL που ήταν χαμηλότερες στους ασθενείς με ΚΝ (U = 403,5, Z = -2,33, p = 0,02). Πίν. 4: Χαρακτηριστικά του δείγματος ανάλογα με την παρουσία καρδιαγγειακής νόσου % αναφέρονται στον επιμέρους πληθυσμό Καρδιαγγειακή Νόσος Ναι (n = 24) Όχι (n = 54) p Φύλο (άρρενες)a 15 (62,5%) 24 (44,4%) ΜΣΣ Ηλικία (έτη)d 75,0δ (±10)* 58,4 (±16,5)** p = 0, ,5 (±77,6) 63,5 (±49,2)* p = 0,04 2 (8,3%) 12 (22%) ΜΣΣ 7 (29,2%) 7 (13%) ΜΣΣ 19 (79,2%) 39 (72,2%) ΜΣΣ 12 (50%) 13 (24,1%) ΜΣΣ 8 (33,3%) 4 (7,4%) ΜΣΣ 13 (54,2%) 44 (81,5%) ΜΣΣ 14 (58,3%) 45 (83,3%) p = 0, ,8 (±38,6) 126,5δ (±36,3) ΜΣΣ 8,45 (±2,04) 9,89 (±2,61)*** ΜΣΣ 10,97 (±0,82) 11,14 (±0,87) ΜΣΣ ,3 (±63815,4) δ (92750) ΜΣΣ 8,9 (±0,4) 9,0 (±0,6) ΜΣΣ 4,6 (±1,0) 5,2 (±0,8) p = 0,015 41,52 (±9,52) 47,18 (±8,73) p = 0, ,83δ (319,17) 379,62 (±245,60) ΜΣΣ 147,0 (63,0) 163,3 (±29,0)*** ΜΣΣ 37,00δ (26)* 46,87 (±16,83)* p = 0,02 86,4 (±29,6)** ΜΣΣ Δημογραφικά στοιχεία Χρόνος υπό αιμοκάθαρση (μήνες) c Ιστορικό Μεταμόσχευσηb ΣΔ b ΑΥa Φαρμακευτική Αγωγή Στατίνηa Ασπιρίνηb Σεβελαμέρη a Φωσφοροδεσμευτικά (σύνολο)a Εργαστηριακές τιμές Ουρία (mg/dl)d Κρεατινίνη (mg/dl)c c Αιμοσφαιρίνη μ.ο εξαμήνου (g/dl) Αιμοπετάλια (κύτταρα/μl)d Ca, μ.ο εξαμήνου (mg/dl) c P, μ.ο εξαμήνου (mg/dl)c 2 2 c Γινόμενο CaxP, μ.ο εξαμήνου (mg /dl ) PTH, μ.ο έτους (pg/ml)d Χοληστερόλη (mg/dl) d HDL (mg/dl)d LDL (mg/dl) d Τριγλυκερίδια (mg/dl) δ δ 80,0 (62,0)* d δ 133,5 (121,0) 30 δ 120,0 (94)** ΜΣΣ

32 Δείκτες Φλεγμονής CRP (mg/l)d 15,03 (±5,74) 4,75δ (5,00) p <0, ,83 (±2285,62) 6314,72 (±1753,29)* ΜΣΣ Λευκωματίνη ορού, μ.ο εξαμήνου (g/dl)c 4,04 (±0,35) 4,10 (±0,35)**** ΜΣΣ Φερριτίνη μ.ο εξαμήνου (ng/ml)c 389,15 (±207,85)** 325,37 (±183,13) ΜΣΣ WBC (κύτταρα/μl) c Όπου: (a) η σύγκριση έγινε με το κριτήριο χ2 κατά Pearson. (b) η σύγκριση έγινε με το κριτήριο χ 2 κατά Fischer. (c) η σύγκριση έγινε με τη δοκιμασία t ανεξάρτητων δειγμάτων. (d) η σύγκριση έγινε με τη δοκιμασία Mann-Whitney U. (δ) διάμεσος τιμή. Με * σημαίνονται οι ελλείπουσες τιμές, αριθμός ίσος με τον αριθμό των αστερίσκων. Δείκτες Φλεγμονής και Καρδιαγγειακή Νόσος Συγκρίνοντας τις τιμές των δεικτών φλεγμονής ανάμεσα στους ασθενείς με παρουσία ΚΝ και σε αυτούς με απουσία ΚΝ, στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων διαπιστώθηκε μόνο στις τιμές της CRP οι οποίες ήταν σημαντικά μεγαλύτερες στην ομάδα των ασθενών με ΚΝ (U = 151,5, Z = -5,40, p <0,001). Για την εξέταση της σχέσης μεταξύ της τιμής της CRP και της παρουσίας καρδιαγγειακής νόσου, η CRP χωρίστηκε σε τεταρτημόρια και διενεργήθηκε έλεγχος τάσης σε σχέση με την παρουσία ή όχι ΚΝ. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον πίνακα 5: Πίν. 5: Έλεγχος τάσης της τιμής της CRP (mg/l) σε σχέση με την παρουσία ΚΝ Τιμή CRP σε τεταρτημόρια ,00-4,09 4,10-5,94 5,95-14,04 14,04-27,50 Μέγεθος κλάσης % με παρουσία ΚΝ 0 4,30% 45,00% 73,70% Εύρος κλάσης Τιμή p Τιμή p για την τάση p <0,001 P <0,001 Όσο αυξάνει η τιμή της CRP τόσο αυξάνει η πιθανότητα παρουσίας καρδιαγγειακού νοσήματος (p <0,001). Χαρακτηριστικά, στην πρώτη κλάση που αντιστοιχεί σε πολύ χαμηλές τιμές CRP (<4,09 mg/l) δεν περιλαμβάνεται κανένας ασθενής με καρδιαγγειακή νόσο (σχήμα 1). 31

33 Σχ. 1: Διάγραμμα τάσης ανάμεσα στην CRP (mg/l) χωρισμένης σε τεταρτημόρια και της παρουσίας ΚΝ Σχέση μεταξύ της CRP και άλλων Πρωτεϊνών Οξείας Φάσης Ο έλεγχος της μονοπαραγοντικής συσχέτισης μεταξύ των τεσσάρων δεικτών της φλεγμονής έγινε με τον προσδιορισμό του συντελεστή συσχέτισης κατά Spearman ρ λόγω της μη κανονικής κατανομής των τιμών της CRP. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 6. Πίν. 6: Σχέση μεταξύ των δεικτών της φλεγμονής. Μονοπαραγοντικές Συσχετίσεις των Δεικτών της Φλεγμονής κατά Spearman ρ Λευκωματίνη Φερριτίνη Φερριτίνη 0,092 WBC -0,181 0,010 CRP 0,086 0,283* WBC 0,030 *Στατιστικώς σημαντική συσχέτιση (p=0,013). Οι μονάδες μέτρησης για τις μεταβλητές είναι: CRP (mg/l), λευκωματίνη (g/dl), WBC (κύτταρα/μl) και φερριτίνη (ng/ml). 32

34 Μεταξύ των παραγόντων της φλεγμονής ισχυρή συσχέτιση υπάρχει μόνο ανάμεσα στη CRP και τη φερριτίνη (ρ = 0,283, p = 0,013) η τιμή του ρ όμως τείνει στο μηδέν υποδεικνύοντας μη γραμμική σχέση. Σχέση μεταξύ Παραδοσιακών Παραγόντων Καρδιαγγειακού Κινδύνου και CRP Οι παραδοσιακοί παράγοντες κινδύνου (φύλο, ηλικία, χρόνος υπό αιμοκάθαρση, ΣΔ, ΑΥ, τιμές χοληστερόλης, HDL, LDL, τριγλυκεριδίων) συσχετίζονται με την τιμή της CRP. Για τον έλεγχο της σχέσης μεταξύ των κλασσικών παραγόντων κινδύνου και της CRP στο δείγμα μας προσδιορίστηκε ο συντελεστής συσχέτισης των μεταβλητών αυτών κατά Kendall. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 7. Πίν. 7: Συσχέτιση των παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου με την τιμή της CRP. Μονοπαραγοντική Συσχέτιση των Παραδοσιακών Παραγόντων Κινδύνου με την CRP κατά Kendall (τ) CRP (mg/l) Φύλο -0,166 Ηλικία (έτη) 0,220a Χρόνος υπό αιμοκάθαρση (μήνες) 0,145 ΣΔ 0,135 ΑΥ -0,016 Χοληστερόλη (mg/dl) 0,086 HDL (mg/dl) - 0,166b LDL (mg/dl) -0,022 Τριγλυκερίδια (mg/dl) 0,095 Δυσλιπιδαιμία 0,11 (a) Στατιστικώς σημαντική σχέση (p = 0,007) (b) Στατιστικώς σημαντική σχέση (p = 0,04) Σημαντική συσχέτιση διαπιστώνεται μόνο μεταξύ της CRP και της ηλικίας (τ = 0,220, p = 0,007) και της τιμής της HDL (τ = -0,166, p = 0,04). Η συσχέτιση μεταξύ της CRP και της HDL είναι ισχυρή, όχι όμως γραμμική όπως φαίνεται στα διαγράμματα διασποράς (σχήμα 2): 33

35 Σχ. 2: Διαγράμματα διασποράς της τιμής της CRP σε σχέση με την ηλικία (αριστερά) και με την τιμή της HLD χοληστερόλης (δεξιά) Σχέση μεταξύ Παραδοσιακών Παραγόντων Καρδιαγγειακού Κινδύνου και Καρδιαγγειακής Νόσου Οι λόγοι συμπληρωματικών πιθανοτήτων (odds ratio) για τους παραδοσιακούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου που καταγράφτηκαν στα πλαίσια της παρούσας έρευνας φαίνονται στον πίνακα 8. Πίν. 8: Λόγοι συμπληρωματικών πιθανοτήτων για τους παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου Παράγοντας κινδύνου % με ΚΝ και παρουσία παραδοσιακού παράγοντα % με ΚΝ και απουσία παραδοσιακού παράγοντα Μη προσαρμοσμένος λόγος συμπληρωματικών πιθανοτήτων και όρια εμπιστοσύνης 95% Τιμή p κριτηρίου χ2 Φύλο 23,10% 38,50% 0,5 (0,2 1,3) p = 0,141a Ηλικία (n=75) 48,70% 11,10% 7,6 (2,3 25,6) p <0,001a Χρόνος υπό αιμοκάθαρση 41,00% (μήνες) (n=77) 21,10% 2,6 (1,0 7,2) p = 0,059a ΣΔ 50,00% 26,60% 2,8 (0,8 9,1) p = 0,112b ΑΥ 32,80% 25,00% 1,5 (0,5 4,6) p = 0,517a Υπερτριγλυκεριδαιμία (n=76) 32,30% 31,10% 1,1 (0,4 2,8) p = 0,916a Χαμηλή HDL (n=76) 42,30% 24,00% 2,3 (0,8 6,4) p = 0,09a Δυσλιπιδαιμία 37,50% 25,00% 1,8 (0,7 4,8) p = 0,242a Όπου: (a) η σύγκριση έγινε με το κριτήριο χ2 κατά Pearson. (b) η σύγκριση έγινε με το κριτήριο χ2 κατά Fischer. 34

36 Ο λόγος συμπληρωματικών πιθανοτήτων για το φύλο είναι «προστατευτικός» (τιμή 0,5 με όρια εμπιστοσύνης σε επίπεδο 95%: 0,2 1,3) λόγω της κωδικοποίησης των δεδομένων στη στατιστική ανάλυση και δείχνει πως το θήλυ φύλο έχει μικρότερο κίνδυνο νόσου σε σχέση με το άρρεν ωστόσο η διαφορά στον καρδιαγγειακό κίνδυνο μεταξύ των δύο φύλων δεν είναι στατιστικώς σημαντική (p = 0,141). Ο ΣΔ, η ΑΥ και η δυσλιπιδαιμία δεν είναι ισχυροί παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο στο δείγμα. Προκειμένου να υπολογιστεί ο λόγος συμπληρωματικών πιθανοτήτων για την ηλικία, η μεταβλητή διχοτομήθηκε με όριο τη διάμεσο ηλικία, 65 έτη. Η ίδια μέθοδος ακολουθήθηκε και για τον χρόνο υπό αιμοκάθαρση που διχοτομήθηκε με όριο τη διάμεσο, 65 μήνες. Με βάση τους λόγους συμπληρωματικών πιθανοτήτων η μεγάλη ηλικία είναι ο μόνος παράγοντας κινδύνου που συσχετίζεται σημαντικά με την παρουσία καρδιαγγειακής νόσου με τιμή λόγου συμπληρωματικών πιθανοτήτων 7,6 (όρια εμπιστοσύνης σε επίπεδο 95%: 2,3 25,6, τιμή p <0,001). Για την μελέτη της τάσης της σχέσης ηλικίας και ΚΝ (πίνακας 9) η ηλικία χωρίστηκε σε τεταρτημόρια. Για την κλάση με όρια ηλικίας από 51 έτη έως 64 έτη το ποσοστό των ατόμων με ΚΝ είναι 16,7% ενώ για την αμέσως επόμενη κλάση, με όρια ηλικίας από 65 έτη έως 75 έτη το ποσοστό αυτό υπερδιπλασιάζεται (σχήμα 3). Η έντονη τάση για αύξηση του ποσοστού των ατόμων με ΚΝ είναι εμφανής από την πολύ χαμηλή τιμή του p τάσης (pτάσης <0,001). Πίν. 9: Έλεγχος τάσης της ηλικίας (έτη) σε σχέση με την παρουσία ΚΝ Ηλικία σε τεταρτημόρια Εύρος κλάσης Μέγεθος κλάσης % με ΚΝ 5,60% 16,70% 40,00% 57,90% 35 Τιμή p Τιμή p για την τάση p = 0,02 p <0,001

37 Σχ. 3: Διάγραμμα τάσης της ηλικίας (έτη) χωρισμένης σε τεταρτημόρια και της παρουσίας ΚΝ Φάρμακα με Πιθανή Αντιφλεγμονώδη Δράση και CRP Ο έλεγχος της επίδρασης της λήψης φαρμάκου με γνωστή αντιφλεγμονώδη δράση στην τιμή της CRP έγινε με τη διχοτόμηση του δείγματος ανάλογα με τη λήψη ή όχι του κάθε φαρμάκου και σύγκριση των τιμών της CRP μεταξύ των δύο ομάδων (πίνακας 10). Πίν. 10: Φάρμακα με πιθανή αντιφλεγμονώδη δράση και CRP CRP (mg/l) Ναι Όχι Τιμή p Ασπιρίνη 10,4 (±6,4) 5,8δ (±9,1) p = 0,37a Στατίνη 5,8δ (±10,8) 6,1δ (±9,4) p = 0,87a ΑΜΕΑ 9,3δ (±10,8) 5,8δ (±9,5) p = 0,46a Σεβελαμέρη 5,4δ (±9,0) 10,2 (±6,3) p = 0,32a ΑΜΕΑ: Αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης. (δ) διάμεσος τιμή. (a) η σύγκριση έγινε με τη δοκιμασία Mann-Whitney U 36