µύκητες). 1-4 ικανότητα να διαπεράσουν τα βαθύτερα στρώµατα του κερατοειδούς και να εισέλθουν στον πρόσθιο θάλαµο µέσω ακέραιης δεσκεµετείου.

Transcript

1

2 ΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΗ ΚΕΡΑΤΙΤΙΣ Η µυκητιασική κερατίτις αποτελεί µιά σηπτική κερατίτιδα µε αρκετές δυσκολίες στη σωστή διάγνωση και θεραπεία. Στο παρελθόν η θεραπεία γενικά ήταν ανεπαρκής και συχνά η κατάληξη ήταν η απώλεια του οφθαλµού. Σήµερα, αφ ενός µεν είναι διαθέσιµα νέα αντιµυκητιασικά φάρµακα αφ ετέρου οι διαγνωστικές µέθοδοι έχουν σηµαντικά βελτιωθεί, µε αποτέλεσµα η πρόγνωση σήµερα να είναι καλύτερη από το παρελθόν. Παθογένεση Οι µύκητες θεωρούνται κατώτερα φυτά χωρίς χλωροφύλλη. Είναι ευκαρυωτικοί και ετεροτροφικοί οργανισµοί, που σηµαίνει ότι έχουν σαφώς αφοριζόµενο πυρήνα και τρέφονται µε οργανικά συστατικά. Ανευρίσκονται παντού ως σαπρόφυτα, τρεφόµενοι µε οργανικά στοιχεία και ως παθογόνα τρεφόµενοι µε ζώντα κύτταρα. Είναι µονοκυττάριοι ή πολυκυττάριοι οργανισµοί. Για διαγνωστικούς-εργαστηριακούς λόγους διακρίνουµε δύο µεγάλες οµάδες µυκήτων, τους ζυµοµύκητες και τους υφοµύκητες (ή νηµατοειδείς µύκητες). 1-4 Οι µύκητες αποτελούν µέρος της φυσιολογικής χλωρίδος του επιπεφυκότος σε ποσοστό 3%-28% υγιών ατόµων. 5-7 Παρ όλο που ο οφθαλµός είναι συνεχώς εκτεθειµένος σ αυτούς τους µικροοργανισµούς, τα βλέφαρα και η δακρυϊκή στοιβάδα παρέχουν επαρκή προστασία. Οι µύκητες µπορούν να προσβάλλουν το στρώµα του κερατοειδούς µέσω επιθηλιακού ελλείµµατος. Το έλλειµµα αυτό µπορεί να οφείλεται σε τραύµα, φακούς επαφής (ΦΕ), παθήσεις του κερατοειδούς που επηρεάζουν την ακεραιότητα του επιθηλίου, ή προηγηθείσα χειρ/κή επέµβαση στον κερατοειδή. Μόλις βρεθούν στο στρώµα πολλαπλασιάζονται και προκαλούν φλεγµονώδη αντίδραση και νέκρωση. Έχουν την ικανότητα να διαπεράσουν τα βαθύτερα στρώµατα του κερατοειδούς και να εισέλθουν στον πρόσθιο θάλαµο µέσω ακέραιης δεσκεµετείου. Είδη µυκήτων που προκαλούν κερατίτιδα στον άνθρωπο 1) Ζυµοµύκητες (Yeast) Candida Albicans, parapsilosis, krusei, tropicalis Trichosporon beigelii Pichia ohmeria Cryptococcus unigttulans Είδη µυκήτων που προκαλούν κερατίτιδα στον άνθρωπο 2) Υφοµύκητες (Filamentous) Filamentous septated Nonpigmented Fusarium solani, oxysporum, moniliforme, episphaesia Aspergillus fumigatus, flavus, acremonium (cephalosporium), paecylomyces Pigmented Alternaria spp Curvularia senegelensis, verruculosa Ladiodiplodia 1

3 theobromae Cladosporium Celletotrichum Filamentous nonseptated Rhizopus (mucormycosis) Σε γενικές γραµµές η συχνότητα της µυκητιασικής κερατίτιδος, σε σχέση µε τη βακτηριακή κερατίτιδα, είναι χαµηλή (6%-20%) Το πιο συχνό αίτιο µυκητιασικής κερατίτιδος που αναφέρεται βιβλιογραφικά, είναι τα διάφορα είδη Aspergillus. Παράγοντες κινδύνου Ο τραυµατισµός του οφθαλµού, ακόµη και ο επιπόλαιος όταν προέρχεται από φυτό, αποτελεί τον πιο συχνό παράγοντα κινδύνου στα θερµά κλίµατα Στα πιo κρύα κλίµατα η µυκητιασική κερατίτιδα εµφανίζεται πιο συχνά στα ξηρά µάτια, στους κερατοειδείς µε εκτεταµένες επιφανειακές ανατοµικές αλλοιώσεις (φυσαλιδώδης κερατοπάθεια, νευροτροφική κερατίτιδα από έρπητα απλό ή ζωστήρα, διαµπερείς κερατοπλαστικές) και σε ασθενείς µε σακχαρώδη διαβήτη ή διαταραχές του ανοσοποιητικού. Η χρήση των κορτικοστεροειδών τοπικά έχει συσχετισθεί µε την ανάπτυξη και επιδείνωση της µυκητιασικής κερατίτιδος. Φαίνεται ότι ενεργοποιούν και αυξάνουν την λοιµογόνο δράση των µυκήτων. Η συστηµατική χρήση των κορτικοειδών ίσως προδιαθέτει σε κερατίτιδα από µύκητα, προκαλώντας ανοσοκαταστολή Επίσης η τοπική κατάχρηση αναισθητικών κολλυρίων προδιαθέτει σε ανάπτυξη µυκητιασικής κερατίτιδος. (Υπάρχουν βέβαια και εργασίες που δεν επιβεβαίωσαν την αντίληψη ότι η χρήση των αντιβιοτικών και των κορτικοστεροειδών ευνοούσαν τη µόλυνση του κερατοειδούς από τους µύκητες. 12,13,18 ) Η χρήση των φακών επαφής αποτελεί παράγοντα κινδύνου, επειδή οι µύκητες έχουν την ικανότητα να πολλαπλασιάζονται µέσα στο υλικό του µαλακού φακού επαφής. 19,20 Η χρήση των φακών επαφής για αισθητικούς-διαθλαστικούς λόγους σχετίζεται συνήθως µε µολύνσεις από υφοµύκητες, ενώ για θεραπευτικούς λόγους µε µολύνσεις από ζυµοµύκητες. Συστηµατικές παθήσεις που προκαλούν ανοσοκαταστολή, ασθενείς που νοσηλεύονται χρονίως σε µονάδες εντατικής θεραπείας, και ασθενείς µε HIV, σχετίζονται µε αυξηµένο κίνδυνο µυκητιασικής κερατίτιδος. Η µυκητιασική κερατίτιδα στα παιδιά είναι σπάνια και οφείλεται σε τραύµα µε υλικό φυτικής προέλευσης. Επειδή σε αρκετές περιπτώσεις είναι αδύνατον να υπάρξει επαρκές ιστορικό του τραυµατισµού, όλες οι περιπτώσεις κερατίτιδος στα παιδιά πρέπει να θεωρούνται ύποπτες και για µύκητα και να καλλιεργούνται ανάλογα. Κλινική εικόνα Η συµπτωµατολογία της µυκητιασικής κερατίτιδος µπορεί να µην έχει την οξεία εµφάνιση της βακτηριακής κερατίτιδος. Οι ασθενείς µπορεί να αναφέρουν ως αρχικό ενόχληµα την αίσθηση ξένου σώµατος για µερικές ηµέρες µε βραδεία εµφάνιση αυξανόµενου πόνου. Τα πιο συχνά αντικειµενικά ευρήµατα στη µυκητιασική κερατίτιδα ανευρίσκονται και σε άλλες µορφές µικροβιακής κερατίτιδος, όπως, διαπύηση, υπεραµία του επιπεφυκότος, επιθηλιακό έλλειµµα, διήθηση του στρώµατος, και αντίδραση προσθίου θαλάµου ή υπόπυον. Μερικά ευρήµατα όπως υπέγερση της διηθηµένης περιοχής µε βαµβακόµορφα όρια, διακλαδιζόµενη εξέλκωση, ξηρά και τραχεία εµφάνιση του έλκους, δορυφόρες εστίες, βοηθούν στη διάγνωση της µυκητιασικής κερατίτιδος. Η παρουσία άθικτου επιθηλίου µε εν τω βάθει διήθηση του στρώµατος µπορεί επίσης να διαπιστωθεί ως εύρηµα σε µυκητιασική κερατίτιδα. 2

4 Nηµατοειδείς µύκητες Η έναρξη της κερατίτιδος χαρακτηρίζεται συχνά από ένα λανθάνον στάδιο. Όπως αναφέρθηκε προηγουµένως, ο τραυµατισµός, συνήθως µε αντικείµενο φυτικής προέλευσης, είναι συχνά ο αιτιολογικός παράγοντας σε ένα κατά τα άλλα υγιή οφθαλµό. Μπορεί να περάσουν µερικές ηµέρες ή και εβδοµάδες πριν γίνει αντιληπτή η µόλυνση και δεν είναι ασύνηθες να επιθηλιοποιηθεί πλήρως το τραύµα και ακολούθως να εµφανισθεί η συµπτωµατολογία της λοίµωξης. Κατά τη διάρκεια αυτής της λανθάνουσας περιόδου ο ασθενής αναφέρει ελάχιστη ενόχληση και η κατάσταση µπορεί να βελτιωθεί µε την τοπική ενστάλλαξη αντιβιοτικών. Όµως µέσα σε κάποιο χρονικό διάστηµα που µπορεί να ποικίλει σε ηµέρες ή και εβδοµάδες, η κατάσταση επιδεινώνεται µε πόνο, φωτοφοβία και έκκριµα. Κατά την κλινική εξέταση ο προσεκτικός εξεταστής ίσως προσέξει στο σηµείο του τραυµατισµού µια επιµένουσα διήθηση µε βαµβακόµορφα όρια, που βαθµιαία αυξάνει σε µέγεθος µε την πάροδο του χρόνου. Το επιθήλιο έχει την τάση να καλύπτει τη φλεγµονώδη διήθηση, παρ όλο που µπορεί να υπάρξουν επεισόδια υποτροπιάζουσας απόπτωσης του. Ο κερατοειδής παχύνεται ελαφρώς και µπορεί να εµφανισθούν δορυφόρες εστίες γύρω από την αρχική διήθηση. Εάν η διήθηση δεν είναι ιδιαίτερα έντονη, είναι δυνατόν, κάτω από µεγάλη µεγένθυνση να δεί κανείς τα µυκητιασικά νηµάτια που έχουν διάταξη παράλληλη στις στοιβάδες του στρώµατος. Σε oρισµένες περιπτώσεις εµφανίζεται γύρω από την κεντρική εστία ο δακτύλιος του Wessley, που οφείλεται σε αντίδραση αντιγόνου-αντισώµατος και τη συγκέντρωση πολυµορφοπυρήνων. Τα ευρήµατα αυτά, δηλ. οι δορυφόρες εστίες και ο δακτύλιος του Wessley, παρ ότι είναι χαρακτηριστικά της µυκητιασικής κερατίτιδος, µπορεί να εµφανισθούν και σε κερατίτιδες από έρπητα και από ακανθαµοιβάδα. ίχως θεραπεία, οι διηθήσεις γίνονται πιό έντονες, µε µόνιµη απόπτωση του επιθηλίου, εξέλκωση-υπέγερση του στρώµατος, περικεράτιο ένεση, φλεγµονώδη πλάκα στο ενδοθήλιο και υπόπυον. Σε προχωρηµένες περιπτώσεις η εξέλκωση οδηγεί σε τήξη του στρώµατος, δεσκεµετοκήλη και τελικά διάτρηση του κερατοειδούς. Ζυµοµύκητες Οι λοιµώξεις του κερατοειδούς από ζυµοκύτητες διαφέρουν κατά κάποιο τρόπο από τις λοιµώξεις από νηµατοειδείς µύκητες. Οι περισσότερες περιπτώσεις παρατηρούνται σε ασθενείς µε επηρεασµένο ανοσοποιητικό σύστηµα λόγω θεραπείας ή πάθησης και σε οφθαλµούς µε αλλοίωση της εξωτερικής αρχιτεκτονικής του κερατοειδούς, ή µειωµένους τους εξωτερικούς µηχανισµούς άµυνας του οφθαλµού (π.χ. ξηροφθαλµία, οφθαλµικό πεµφιγοειδές, φυσαλιδώδης κερατοπάθεια, χρήση θεραπευτικών φακών επαφής κλπ). Οι περισσότερες κερατίτιδες από ζυµοµύκητες είναι επιφανειακές και εµφανίζονται ως λευκές υπηγερµένες εστίες σε περιοχές που λείπει το επιθήλιο. Εν τω βάθει επέκταση µπορεί να συµβεί, αλλά οι περισσότερες εστίες τείνουν να παραµείνουν επιφανειακά. Σε γενικές γραµµές η κλινική εικόνα εξελίσσεται βραδέως. Σε ωρισµένες περιπτώσεις, η επέκταση εν τω βάθει µπορεί να είναι τόσο έντονη, ώστε η κλινική εικόνα να θυµίζει λοίµωξη από υφοµύκητα. Σ αυτές τις περιπτώσεις εάν δεν αρχίσει εγκαίρως η θεραπεία, η τήξη του στρώµατος µπορεί να είναι ταχεία µε απώλεια του οφθαλµού. ιάγνωση Η διάγνωση της µυκητιασικής κερατίτιδος θα στηριχθεί στην κλινική εικόνα και στην εργαστηριακή διερεύνηση (άµεσα παρασκευάσµατα για χρώση και καλλιέργεια επιχρίσµατος του κερατοειδούς) όπως γίνεται σε κάθε ύποπτη σηπτική κερατίτιδα. Οι χρώσεις κατά Gram ή Giemsa είναι επαρκείς στην 3

5 πλειονότητα των περιπτώσεων για την αναγνώριση των µικροοργανισµών. H δεύτερη είναι πιο ειδική για τους µύκητες. Άλλες χρώσεις που µπορούν να χρησιµοποιηθούν για τους µύκητες είναι η KCL, η PAS, η Gomori, η acridine orange και η calcofluor white. Τα θρεπτικά υλικά για την καλλιέργεια είναι αυτά που χρησιµοποιούµε σε ρουτίνα για την αποµόνωση των πιο συνήθων βακτηρίων και µυκήτων. (δηλ. αιµατούχο άγαρ, Sabouraud s, θειογλυκολικός ζωµός και brain-heart infusion ζωµός) 21 Οι καλλιέργειες των µυκήτων µπορεί να απαιτήσουν αρκετό χρόνο πριν αναπτυχθεί τελικά κάποιο στέλεχος. Παρ όλο που οι περισσότεροι µύκητες αναπτύσονται σε 48 ώρες, 13 ένα 25% µπορεί να χρειασθεί µέχρι και 3 εβδοµάδες. 22 Είναι σηµαντικό να αφαιρέσουµε τυχόν υπάρχον επιθήλιο που καλύπτει τη διήθηση και να αποσπάσουµε ξέσµατα από το έδαφος και τα όρια του έλκους. Βιοψία του κερατοειδούς για καλλιέργεια και παθολογοανατοµική εξέταση µπορεί να απαιτηθεί σε αρχικά αρνητική καλλιέργεια ή µη ανταπόκριση στη θεραπεία. Σε περιπτώσεις εν τω βάθει κερατίτιδος µε άθικτο το υπερκείµενο στρώµα και επιθήλιο, είναι δυνατόν να περάσουµε ένα ράµµα µετάξης 6/0 µέσα από το διηθηµένο στρώµα και να καλλιεργήσουµε εν συνεχεία το ράµµα. Πιο πρόσφατες µέθοδοι, αλλά όχι ευρέως διαδεδοµένοι αποτελούν οι µέθοδοι ανοσοφθορισµού, το ηλεκτρονικό µικροσκόπιο και η PCR. 23,24 Θεραπεία Στη θεραπεία των µυκητιασικών κερατίτιδων, είναι πολύ σηµαντικό το γεγονός της σωστής αξιολόγησης των άµεσων παρασκευασµάτων, δεδοµένου ότι η καλλιέργεια µπορεί να καθυστερήσει. Η εµπειρία έχει αποδείξει ότι το άµεσο παρασκεύασµα, στα χέρια έµπειρου εργαστηριακού, µπορεί να παράσχει χρήσιµες πληροφορίες για τη διάγνωση και την επιλογή της θεραπείας. Η ανεύρεση διαµερισµατοποιηµένων υφών (septated hyphal fragments) αποτελεί απόδειξη νηµατοειδούς µύκητος και φάρµακο επιλογής είναι η Ναταµυσίνη υπό µορφή εναιωρήµατος 5%. 25 Το εµπορικό όνοµα του σκευάσµατος είναι coll Natacyn 5%, (Alcon Lab.) και κυκλοφορεί στις ΗΠΑ. Στην Ελλάδα διατίθεται από την ίδια την Εταιρία σε αποδεδειγµένα περιστατικά µυκητιασικής κερατίτιδος. Η δοσολογία του φαρµάκου είναι αρχικά κάθε ώρα και αργότερα τροποποιείται ανάλογα µε την ανταπόκριση. Σε περίπτωση που η Ναταµυσίνη δεν είναι διαθέσιµη, εναλλακτική λύση αποτελεί η Αµφοτερικίνη Β. 0.15% (Fungizone) υπό µορφή εναιωρήµατος, αρχικά κάθε 5 λεπτά για µία ώρα και ακολούθως κάθε µισή ώρα. 18 Η ανεύρεση ψευδοϋφών ή βλαστοµυκήτων συνηγορεί υπέρ των ζυµοµυκήτων και θεραπεία επιλογής είναι η Αµφοτερικίνη Β 0.15%, σε δόση κάθε 5 λεπτά για την πρώτη ώρα και ακολούθως κάθε µισή ώρα τις επόµενες ηµέρες. Από τα υπόλοιπα αντιµυκητιασικά φάρµακα που είναι διαθέσιµα ή υπό έρευνα, η µικοναζόλη, η ιτρακοναζόλη, η φλουκοναζόλη (Fungustatin) και η βορικοναζόλη (V-Fend) φαίνεται ότι είναι τα περισσότερον υποσχόµενα στη θεραπεία των ζυµοµυκήτων και πρέπει να χρησιµοποιούνται όταν η αµφοτερικίνη δεν είναι διαθέσιµη. Η µικοναζόλη είναι διαθέσιµη για παρεντερική χρήση υπό µορφή διαλύµατος, σε συγκέντρωση 10 mgr/ml (1%) και µπορεί να χρησιµοποιηθεί αυτούσια ως κολλύριο. Και η φλουκοναζόλη διατίθεται για παρεντερική χρήση υπό µορφή διαλύµατος 0.2% που είναι κατάλληλο και για οφθαλµολογική χρήση. Από τα νεώτερα αντιµυκητιασικά φάρµακα, η βορικοναζόλη (V-Fend) είναι ιδιαίτερα αποτελεσµατική στις ανθεκτικές λοιµώξεις. Επειδή το επιθήλιο του κερατοειδούς ενεργεί ως φραγµός στη δυνατότητα των αντιµυκητιασικών να εισέλθουν στο στρώµα, η συχνή απόξεση του, ιδίως στην αρχή της θεραπείας θεωρείται επιβεβληµένη. Αλλά και χωρίς επιθήλιο, η ικανότητα των αντιµυκητιασικών κολλυρίων να διαπεράσουν το στρώµα του κερατοειδούς θεωρείται φτωχή. 4

6 Η διάρκεια της τοπικής θεραπείας είναι µεγαλύτερη σε σχέση µε τη βακτηριακή κερατίτιδα και πρέπει να εξατοµικεύεται. Γενικά η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να είναι 6-8 εβδοµάδες και ο ασθενής να παρακολουθείται στενά για την πιθανότητα υποτροπής. Αρχική θεραπεία της µυκητιασικής κερατίτιδος Είδος µύκητος Τοπική ενστάλλαξη Ζυµοµύκητας Amphotericin-B 0.15% Υφοµύκητας Natamycin 5% Ταξινόµηση αντιµυκητιασικών φαρµάκων Polyenes Amphotericin B Amphotericin B methyl-ester Natamycin Imidazoles Clotrimazole MIconazole Econazole Ketoconazole Fluconazole Itraconazole Voriconazole Pyrimidines 5-Fluorocytosine (5-FC) Η υπό τον επιπεφυκότα χορήγηση αντιµυκητιασικών φαρµάκων είναι επώδυνη, ερεθιστική για τους ιστούς αλλά και αναποτελεσµατική. Μελέτες σε κουνέλια έχουν δείξει ότι το φαρµακοκινητικό προφίλ των φαρµάκων αυτών δεν είναι θεραπευτικό, µε εξαίρεση την ιτρακοναζόλη εφ όσον χορηγείται δύο φορές την ηµέρα υπό τον επιπεφυκότα. 26 Οι ενέσεις υπό τον επιπεφυκότα πρέπει να χρησιµοποιούνται µόνο σε ιδιαίτερα σοβαρές περιπτώσεις, όπως σκληρίτιδα, ενδοφθαλµίτιδα. Η συστηµατική χορήγηση αντιµυκητιασικών φαρµάκων, ειδικά της Αµφοτερικίνης που είναι ιδιαίτερα τοξική, γενικά δεν έχει ένδειξη στις µυκητιασικές κερατίτιδες. ιάφορες µελέτες έχουν δείξει ότι η συστηµατική χορήγηση ketoconazole, miconazole, fluconazole έχει πολύ καλά αποτελέσµατα. Οι νεώτερες αζόλες, fluconazole, itraconazole, voriconazole χορηγούµενες συστηµατικά επιτυγχάνουν θεραπευτικές στάθµες στον κερατοειδή και στον πρόσθιο θάλαµο, χωρίς την τοξικότητα της Αµφοτερικίνης. Οπωσδήποτε όµως επιβάλεται η συστηµατική χορήγηση σε περιπτώσεις σοβαρής εν τω βάθει κερατίτιδος, σκληρίτιδος ή ενδοφθαλµίτιδος και µετά από διαµπερή θεραπευτική κερατοπλαστική. Θεραπευτικό δίληµµα προκύπτει όταν η κλινική εικόνα συνηγορεί υπέρ της µυκητιασικής κερατίτιδος αλλά το άµεσο παρασκεύασµα είναι αρνητικό και η καλλιέργεια δεν έχει αναπτύξει τίποτε. Σε γενικές γραµµές, ο κανόνας είναι: αναβολή της έναρξης της αντιµυκητιασικής θεραπείας µε προσπάθεια ταυτόχρονα να επιβεβαιωθεί και εργαστηριακά η διάγνωση που θα δικαιολογήσει την αντιµυκητιασική θεραπεία. 25 Γίνεται νέα λήψη υλικού για καλλιέργεια, στην ανάγκη και βιοψία. Οπωσδήποτε όµως όταν από το ιστορικό και την κλινική εικόνα υπάρχει ισχυρή υποψία µυκητιασικής κερατίτιδος που είναι εκτός ελέγχου, µπορεί να δικαιολογηθεί η εµπειρική χορήγηση αντιµυκητιασικών φαρµάκων. 5

7 Στο θέµα της θεραπείας των µυκητιασικών κερατίτιδων, µπορεί να προκύψουν κάποια ερωτηµατικά, όπως: πως κρίνεται η βελτίωση; υπάρχει θέση για τα κορτικοστεροειδή στη θεραπεία; τι πρέπει να γίνει σε περίπτωση ενδοφθάλµιας επέκτασης ή προσβολής του σκληρού; πότε ενδείκνυται η χειρουργική επέµβαση; Η βελτίωση µιας µυκητιασικής κερατίτιδος µπορεί να είναι ιδιαίτερα αργή. Ενώ στις βακτηριακές κερατίτιδες η υποχώρηση της φλεγµονής γίνεται αντιληπτή µέσα σε λίγες ηµέρες από την έναρξη της θεραπείας, δεν συµβαίνει το ίδιο και µε τις µυκητιασικές. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου το υπόπυο υποχωρεί και επανέρχεται, και το επιθήλιο κλείνει και ανοίγει. Εφ όσον η θεραπεία είναι η κατάλληλη, η κερατίτις βαθµιαία υποχωρεί. εν υπάρχει κάποιος προτιµητέος τρόπος στο να κρίνει κανείς την αποτελεσµατικότητα της θεραπείας. Η προσεκτική κλινική παρακολούθηση, συνεπικουρούµενη ίσως από µιά σειρά φωτογραφιών σε εβδοµαδιαία βάση µπορεί να βοηθήσει στην αποτύπωση µικρών αλλαγών. Ο οφθαλµίατρος πρέπει να αγνοήσει την εµφάνιση του επιπεφυκότα τα τοπικά αντιµυκητιασικά φάρµακα είναι ιδιαίτερα ερεθιστικά, µε αποτέλεσµα υπεραιµία, οίδηµα και χύµωση του επιπεφυκότα. Η εκτίµηση του θεραπευτικού αποτελέσµατος θα βασισθεί σχεδόν αποκλειστικά στην εικόνα του κερατοειδούς. Εάν η κερατίτιδα επιδεινούται παρά την θεωρούµενη ως σωστή αγωγή, πρέπει να διακόπτονται τα φάρµακα για 24 ώρες και να γίνεται νέα λήψη επιχρίσµατος για καλλιέργεια. Στην περίπτωση αυτή πρέπει να ληφθεί υπ όψη η πιθανότητα τοξικότητος από τα φάρµακα, η παρουσία και άλλου παθογόνου που δεν αποµονώθηκε ή η µεταγενέστερη επιµόλυνση. Η αρχική εντατική θεραπεία µπορεί να µειωθεί µετά από 10 ηµέρες περίπου, αλλά πρέπει να συνεχισθεί τουλάχιστον για 6 εβδοµάδες. Η απόφαση για διακοπή της θεραπείας εφ όσον η κερατίτιδα θεωρείται ότι έχει θεραπευθεί, πρέπει να γίνεται µετά από πολλή σκέψη και ο ασθενής να παρακολουθείται για πιθανή υποτροπή, δεδοµένου ότι τα αντιµυκητιασικά φάρµακα είναι µυκητοστατικά και όχι µυκητοκτόνα. Η υποτροπή συνήθως εµφανίζεται εντός εβδοµάδος και για τη θεραπεία της ακολουθείται η ίδια διαδικασία που εφαρµόζεται σε κάθε νέο έλκος κερατοειδούς. Για τη χρήση των κορτικιστεροειδών στη θεραπεία της µυκητιασικής κερατίτιδος, πολύ λίγα έχουν δηµοσιευθεί Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η χρήση των κορτικοστεροειδών σε συνδυασµό µε τα αντιµυκητιασικά οδηγεί σε επιδείνωση, εκτός και αν ο µύκητας είναι ιδιαίτερα ευαίσθητος στο αντιµυκητιασικό. Γενικά πρέπει να αποφεύγεται η χρήση τους, παρ όλο που αυτό µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα την εντονώτερη ουλοποίηση του κερατοειδούς και την ανάγκη για µεταµόσχευση κερατοειδούς για την αποκατάσταση της όρασης. Σε ωρισµένες περιπτώσεις είναι δυνατόν να γίνει επέκταση της µυκητιασικής λοίµωξης προς το σκληρό, τον πρόσθιο θάλαµο και εν τω βάθει, ιδιαίτερα όταν η γενεσιουργός αιτία είναι ένα βαθύ διατιτραίνον ή διαµπερές τραύµα του κερατοειδούς. Σ αυτές τις περιπτώσεις η λοίµωξη επιδεινούται παρά τη θεραπεία µε, εµφάνιση υποπύου, αύξηση της ενδοφθάλµιας πίεσης ή διάτρηση του κερατοειδούς. Όµως και επιπόλαιες αρχικά κερατίτιδες είναι δυνατόν να εξελιχθούν σε ενδοφθαλµίτιδες. Η διάγνωση της ενδοφθάλµιας επέκτασης δεν είναι πάντα εύκολη. Λόγω της αργής εξέλιξης της κλινικής εικόνας, µπορεί να παρέλθει ικανός χρόνος µέχρι να υπάρξει υποψία εν τω βάθει επέκτασης. Σε τέτοια περίπτωση λαµβάνεται υδατοειδές υγρό για εξέταση και εάν είναι θετικό για µύκητα γίνεται πλύση του προσθίου θαλάµου µε διάλυµα αµφοτερικίνης Β σε δόση 5-10 µg. 30 και χορηγούνται συστηµατικά τα αντιµυκητιασικά φάρµακα (κατά προτίµηση οι νεώτερες αζόλες, φλουκοναζόλη-ιτρακοναζόλη-βορικοναζόλη). Η ενδοφθάλµια επέκταση µιας µυκητιασικής κερατίτιδος είναι ένα δυσοίωνο γεγονός και απαιτεί δραστική επέµβαση σε µιά προσπάθεια να σωθεί ο οφθαλµός. Ανάλογα µε την περίπτωση µπορεί να χρειασθεί 6

8 διαµπερής κερατοπλαστική, πλύση του προσθίου θαλάµου µε αµφοτερικίνη Β, ή εξωπεριφακική αφαίρεση του φακού σε υποψία προσβολής του. Σε σοβαρές περιπτώσεις όµως είναι επιβεβληµένη η υαλοειδεκτοµή. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1) Foster CS: Fungal keratitis. Infect Dis Clin North Am 6: , ) Foster RK, Rebel G: The diagnosis and management of keratomycoses. I. Cause and diagnosis, Arch Ophthalmol 93: , ) Ainley R, Smith B: Fungal flora of the conjuctival sac in healthy and diseased eyes. Br J Ophthalmol 49:505,-515, ) Ando N, Takatori K: Fungal flora of the conjuctival sac. Am J Ophthalmol 94:67-74, ) Hammeke JS, Elliss PP: Mycotic flora of conjuctiva. Am J Ophthalmol , ) Sehgal SC, et al: Frequency and significance of fungal isolations from conjuctival sac and their role in ocular infections. Mycopathologia 73:17-19, ) Williamson J et al: Fungal flora of the conjuctival sac in health and disease. Br J Ophthalmol 52: , ) Wilson LA, Ahearn DJ, Jones DB, Sexton RR: Fungi from the normal outer eye. Am J Ophthalmol 67:52-56, ) Liesegang TJ, Forster RK: Spectrum of microbial keratitis in South Florida. Am J Ophthalmol 90:38-47, ) Alfonso E, Mandelbaum S, Fox MJ, Forster RK: Ulcerative keratitis associated with contact lens wear. Am J Ophthalmol 101: , ) Koidou-Tsiligianni A, Alfonso EC, Forster RK: Ulcerative keratitis associated with contact lens wear. Am J Ophthalmol 108:64-67, ) Jones DB, Sexton R, Rebel G: Mycotic keratitis in South Florida: a review of thirty nine cases. Trans Ophthalmol Soc UK 89:781, ) Forster RK, Rebel G: The diagnosis and management of keratomycosis. Arch Ophthalmol 93:975, ) Hogan MJ, Thygeson R, Kimura S: Uses and abuses of adrenal steroids and corticotropin. Trans Am Ophthalmol Soc 52: , ) Jones BR: Principles in the management of oculomycosis: XXXI Ed. Jackson Memerial Lecture, Am J ophtahalmol 79: , ) Berson EI, Kobayashi GS, Becker B, Rosenbaum I: Topical corticosteroids and fungal keratitis. Invest Ophthalmol 6: , ) Mitsui Y, Hanabusa J: Corneal infections after cortisone therapy. Br J Ophthalmol 39: , ) O Day DM: Selection of appropriate antifungal therapy. Cornea 6:238, ) Bergen RO, Streeten BW: Fungal growth I aphacik soft contact lrnses. Am J Ophthalmol 91: , ) Churner R,Cunigham RD: Fungal-contaminated soft contact lenses. Ann Ophthalmol 15: , ) jones DB: Steategy for the initial management of suspected microbial keratitis. In Boswel HF (ed): Symposium on Medical and Surgical Diseases of the Cornea. St. Louis, CV mosby, pp ) O Day DM, et al: Laboratory isolation techniquesin human and experimental fungal infections. Am J Ophthalmol 87:688, ) Bock M et al: Polymerase chain reaction-based detection of dermatophyte DNA with a fungus-specific primer system. Mycoses 37:79-84, ) Makimura K et al: Specific detection of Aspergillus and Penicillium species from respiratiry speciments by polymerase-chain reaction. Jpn J Med Sci Bi 47: , ) Jones BR: Principles in the management of oculomycoses. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol 79:OP53, ) Klippenstein K et al: Qualitative evaluation of the pharmacokinetics of subconjuctivally injected antifungal agents in rabbits. Cornea 12(6):512, ) Aronson SB, Elliott JH: Ocular inflammation. St Louis CV Mosby, ) O Day et al: Deep fungal corneal abscess: combined corticosteroid therapy. Arch Ophthalmol 86:414, ) Newmark E et al: Combined pimaricin and dexamethasone therapy of keratomycosis. Am J Ophthalmol 71:781, ) Pflugfelder SC et al: Exogenus fungal endophthalmitis. Ophthalmology 95:19,

9 1 HSV ΚΕΡΑΤΙΤΙΣ Ο ιός του απλού έρπητα (HSV-1 και 2) είναι ένας DNA ιός, που έχει παρόµοια µορφολογία µε τους άλλους ιούς της οµάδας που είναι ο Varicella-zoster, ο Epstein-Barr και ο Cytomegalovirus. Ο ιός αποτελείται από ένα εικοσαεδρικό καψίδιο που περιβάλλει τον πυρήνα, ο οποίος περιέχει τη διπλή άλυσο του DNA και τις σχετικές φωσφοπρωτείνες της χρωµατίνης. Εξωτερικά το καψίδιο περιβάλεται από ένα φάκελο από γλυκοπρωτεϊνες, υδρογονάνθρακες και λιπίδια. Η µόλυνση των κυττάρων του ξενιστού από τον ιό επέρχεται ως εξής: Ο ιός συνδέεται κατ αρχάς µε ένα ή περισσότερους υποδοχείς της κυτταρικής µεµβράνης, εισέρχεται εντός του κυττάρου και φέρεται προς τον πυρήνα του τον οποίο χρησιµοποιεί για την αντιγραφή του δικού του DNA. Από µόνο του το DNA του ιού θεωρείται µολυσµατικό. Ο ανθρώπινος οργανισµός είναι το µοναδικό φυσικό reservoir του ιού. Πύλη εισόδου του ιού αποτελούν οι βλεννογόνοι και το δέρµα, στενή δε προσωπική επαφή θεωρείται απαραίτητη για την εξάπλωση του ιού, λόγω της φυσικής αστάθειας αυτού. Μέσα σε ώρες από την είσοδο του ιού εντός του ξενιστού και την πρωτοµόλυνση του τελικού οργάνου, ο ιός του απλού έρπητα ταξιδεύει µέσω της αξονοπλασµικής ροής προς τα ανάλογα γάγγλια, όπως το αισθητικό γάγγλιο του τριδύµου νεύρου, το αυχενικό γάγγλιο, τους µεσεγκεφαλικούς πυρήνες του εγκεφαλικού στελέχους και προς τα συµπαθητικά γάγγλια, όπου παραµένει σε λανθάνουσα κατάσταση 3. Αλλά και ο κερατοειδής έχει ευρεθεί ότι φιλοξενεί τον ιό σε λανθάνουσα κατάσταση, µε δυνατότητα υποτροπής. Η διαδικασία αυτή παίρνει αρκετές βδοµάδες για να ολοκληρωθεί 4. Υποτροπή της µόλυνσης µπορεί να συµβεί οποιαδήποτε στιγµή και σε διαφορετικό τελικό όργανο, από την αρχική θέση της πρωτοµόλυνσης. Οι µηχανισµοί της δραστηριοποίησης του ιού που βρίσκεται σε λανθάνουσα κατάσταση δεν είναι απόλυτα κατανοητοί. Ανάλογα µε τα ειδικά αντιγόνα αυτού ο HSV διαχωρίζεται σε HSV-1 και HSV-2. Ο HSV-1 τυπικά προσβάλλει την στοµατοφαρυγγική περιοχή µέσω της οποίας δίδεται η πρόσβαση στο τρίδυµο νεύρο και µέσω αυτού στον οφθαλµό και η έκθεση σε αυτόν συµβαίνει συνήθως κατά την παιδική ηλικία. Ο HSV-2 προσβάλει την γεννητική περιοχή. Θεωρητικά όµως και οι δυο τύποι µπορεί να προσβάλλουν οποιαδήποτε περιοχή. Υπολογίζεται ότι µέχρι την ηλικία των 5 χρονών περίπου 60% του πληθυσµού έχει µολυνθεί µε τον HSV, συνήθως µέσω της στοµατοφαρυγγικής οδού, ερχόµενο σε επαφή µε στοµατικές εκκρίσεις ή στοµατικές αλλοιώσεις άλλου ατόµου. 1 Το νεογνό προστατεύεται µέχρι την ηλικία των 6 µηνών από τα µητρικά αντισώµατα. Η πρωτοπαθής λοίµωξη από HSV συνήθως είναι υποκλινική. Έκδηλη είναι µόνο στο 1%-6% των περιπτώσεων. Σε ανοσοκατεσταλµένους όµως ασθενείς µπορεί να γενικευθεί και να απειλήσει τη ζωή του ασθενούς, µε ένα εύρος εκδηλώσεων όπως το πολύµορφο ερύθηµα, εγκεφαλίτιδα, µυελίτιδα, µηνιγγίτιδα, ηπατίτιδα. 1 Υπάρχει µεγάλη ποικιλία παραγόντων που ευνοούν την επαναδραστηριοποίηση του ιού και την δηµιουργία υποτροπιάζουσας ερπητικής κερατίτιδας, όπως είναι : παρατεταµένη έκθεση στον ήλιο, τραυµατισµός του οφθαλµού, χειρουργικές επεµβάσεις, πυρετικές καταστάσεις, έµµηνος ρύση, συστηµατικά νοσήµατα, συναισθηµατικό stress. 5 Φάρµακα που χρησιµοποιούνται για το γλαύκωµα όπως η λατανοπρόστη και η βιµατοπρόστη έχουν επίσης ενοχοποιηθεί για την επαναδραστηριοποίηση του ιού. 6,7 Η σοβαρότητα και η συχνότητα της πάθησης είναι πολυπαραγοντική και εξαρτάται όχι µόνο από το συναισθηµατικό, φυσικό και ανοσοποιητικό stress αλλά και από το ιϊκό γονιδίωµα µε την αντίστοιχη µολυσµατική του δύναµη. Η πλειοψηφία των ασθενών µε επιθηλιακή ΗSV κερατίτιδα φαίνεται να έχουν προηγούµενο επεισόδιο δερµατικής λοίµωξης, επιθηλιακής εξέλκωσης, ή κερατίτιδας στρώµατος. 2 Το µεσοδιάστηµα µεταξύ των επεισοδίων µειώνεται σε βάθος χρόνου, ενώ η σοβαρότητα της επιπεφυκίτιδος ή των οφθαλµικών αλλοιώσεων στο πρώτο επεισόδιο προδιαθέτει σε συχνότερη και σοβαρότερη επαναπροσβολή. Επίσης η συχνότητα της στρωµατικής κερατίτιδας και ιριδοκυκλίτιδας αυξάνει µε την επαναπροσβολή.2,3

10 2 Η ανοσολογική απάντηση ενάντια στον ιό διακρίνεται σε δύο κατηγορίες: α) ανοσολογική αντίδραση σύνδεσης αντιγόνου-αντισώµατος-συµπληρώµατος, και β) όψιµη αντίδραση υπερευαισθησίας που χαρακτηρίζεται από τη συγκέντρωση στην περιοχή ευαισθητοποιηµένων λεµφοκυττάρων, πλασµατοκυττάρων και τελικά µακροφάγων και πολυµορφοπύρηνων κυττάρων. Η χυµική και η κυτταρική ανοσία είναι υπεύθυνες για τον περιορισµό της εξάπλωσης της νόσου αλλά και για τις παθολογικές επιπτώσεις στους τοπικούς ιστούς. 5 ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΟΦΘΑΛΜΙΚΗ HSV ΛΟΙΜΩΞΗ Κλινικά η πρωτοπαθής οφθαλµική HSV λοίµωξη µπορεί να παρουσιαστεί ως οξεία θυλακιώδης επιπεφυκίτιδα µε συνοδό προωτιαία αδενοπάθεια και χαρακτηριστικό φυσαλιδώδες εξάνθηµα των βλεφάρων. H συµµετοχή του κερατοειδούς δεν είναι συχνή, αλλά όποτε αυτό συµβαίνει, περιορίζεται στο επιθήλιο, λόγω της έλλειψης προηγούµενου ανοσολογικού ερεθίσµατος και ποικίλει από µια διάχυτη στικτή κερατοπάθεια, σε φυσαλιδώδεις βλάβες ή µικροκύστες οι οποίες εξελίσσονται σε µικροδενδριτικές βλάβες. Παρ όλο σπάνια η πρωτοπαθής οφθαλµική HSV λοίµωξη, πρέπει να τη σκεφτόµαστε σε κάθε περίπτωση κερατίτιδος. ΥΠΟΤΡΟΠΙΑΖΟΥΣΑ ΟΦΘΑΛΜΙΚΗ HSV ΛΟΙΜΩΞΗ Οι υποτροπές του απλού ερπητοïού στους οφθαλµούς µπορεί να προκαλέσουν ερπητική βλεφαρίτιδα, επιπεφυκίτιδα και κερατίτιδα. Η ερπητική βλεφαρίτιδα έχει ως χαρακτηριστικό την εµφάνιση µιας εστιακής βλάβης που αποτελείται από φυσαλιδώδες εξάνθηµα, το οποίο εξελίσσεται σε έλκος και σε εφελκίδα και επουλώνεται χωρίς να αφήσει ουλή. Η ερπητική επιπεφυκίτιδα έχει συνήθως τη µορφή της θυλακιώδους επιπεφυκίτιδος. Ενίοτε δύναται να σχηµατισθεί ένα δενδριτικό έλκος στον επιπεφυκότα το οποίο χρώννυται µε τη φλουορεσεΐνη. Η ερπητική κερατίτιδα περιλαµβάνει τη λοιµώδη επιθηλιακή κερατίτιδα, τη νευροτροφική κερατοπάθεια, την ανοσολογικού τύπου κερατίτιδα στρώµατος, τη νεκρωτική κερατίτιδα του στρώµατος και την ενδοθηλίτιδα. ΛΟΙΜΩ ΗΣ ΕΡΠΗΤΙΚΗ ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΗ ΚΕΡΑΤΙΤΙ Α Κλινικές εκδηλώσεις της επιθηλιακής HSV κερατίτιδας είναι συνήθως το δενδριτικό έλκος και το γεωγραφικό έλκος και σπάνια το φυσαλιδώδες εξάνθηµα (corneal vesicles) και η περιφερική κερατίτιδα. Όλες οι µορφές της επιθηλιακής HSV κερατίτιδας οφείλονται σε επανενεργοποίηση του ερπητοϊού HSV-1 ή 2. Τα συµπτώµατα που αναφέρονται από τους ασθενείς είναι άλγος, φωτοφοβία, δακρύρροια και ενδεχοµένως θάµβος οράσεως όταν οι βλάβες του κερατοειδούς είναι κεντρικές. Όσον αφορά στο φυσαλιδώδες εξάνθηµα (corneal vesicles), θεωρείται ότι αποτελεί πρώιµη βλάβη της υποτροπιάζουσας επιθηλιακής HSV κερατίτιδας. Οι φυσαλίδες που παρατηρούνται στο επιθήλιο, εντός 24ώρου, συρρέουν και δηµιουργούν µια πιο εκτεταµένη βλάβη η οποία έχει τη µορφή δενδριτικής υπέγερσης του επιθηλίου που χρώννυται αρνητικά µε τη φλουορεσεΐνη. Στους ανοσοεπαρκείς οργανισµούς κατά κανόνα εξελίσσεται σε δενδριτικό έλκος. Το δενδριτικό έλκος είναι η πιο συνήθης µορφή εκδήλωσης της ερπητικής κερατίτιδας. Έχει ως κύριο χαρακτηριστικό ότι η βλάβη είναι γραµµοειδής, διακλαδιζόµενη, µε τελικά κοµβία και υπεγερµένα επιθηλιακά άκρα, τα οποία περιέχουν τον ζωντανό ιό. Είναι πραγµατικό έλκος µε την έννοια ότι εκτείνεται έως την βασική µεµβράνη και χρώννυται θετικά µε φλουορεσεΐνη. Τα υπεγερµένα επιθηλιακά άκρα χρώννυνται αρνητικά µε φλουορεσεΐνη ενώ προσλαµβάνουν το ερυθρό της Βεγγάλης.

11 3 Ερπητική επιθηλιακή κερατίτιδα Ερπητική επιθηλιακή κερατίτιδα- µε στοιχεία γεωγραφικού έλκους επιπεφυκίτιδα σε άτοµο µε Χρώση µε φλουορεσείνη συστηµατική χρήση κορτιζόνης. (Αρχείο. Μιλτσακάκη) Χρώση µε Rose Bengal Το γεωγραφικό έλκος είναι επίσης µία συχνή εκδήλωση της επιθηλιακής HSV κερατίτιδας και θεωρείται ως ένα διευρυµένο δενδριτικό έλκος. Έχει ως χαρακτηριστικά τα εξής: είναι πραγµατικό έλκος, δηλαδή εκτείνεται έως τη βασική µεµβράνη και χρώννυται θετικά µε τη φλουορεσεΐνη, τα όριά του είναι ακανόνιστα και υπεγερµένα και περιέχουν ζωντανό ιό. Είναι ανθεκτικό στη θεραπεία όσον αφορά στα συµπτώµατα και τον χρόνο ίασης και ενδέχεται να έχει σχέση µε προηγηθείσα τοπική θεραπεία µε κορτικοστεροειδή. 2 Πιο σπάνια εκδήλωση της επιθηλιακής HSV κερατίτιδας είναι το περιφερικό ερπητικό έλκος. Χαρακτηρίζεται από την θέση εµφάνισης του η οποία είναι σε γειτνίαση µε το σκληροκερατοειδές όριο και είναι ένα δενδριτικό έλκος στο οποίο υπόκειται µία πρόσθια στρωµατική διήθηση. Χρήσιµη είναι η διαφοροδιάγνωσή του από το καταρροϊκό περιφερικό έλκος. Το περιφερικό ερπητικό έλκος εξελίσσεται συνήθως από δενδριτικό επιθηλιακό έλκος σε υποεπιθηλιακή διήθηση, επεκτείνεται κεντρικά στον κερατοειδή και συχνά συνοδεύεται από νεοαγγείωση. Σε αντιδιαστολή, το καταρροϊκό περιφερικό έλκος σταφυλοκοκκικής αιτιολογίας παρατηρείται σε ασθενείς µε βλεφαρίτιδα, συνήθως στις ώρες 2,4,8,10 του σκληροκερατοειδούς ορίου, εξελίσσεται από υποεπιθηλιακή περιφερική διήθηση σε ελκωτική βλάβη, χωρίς νεοαγγείωση και επεκτείνεται περιφερικά στον κερατοειδή. Συνέπειες της υποτροπιάζουσας επιθηλιακής HSV κερατίτιδας: 1. Πλήρης ύφεση χωρίς απότοκες βλάβες. 2. ενδριτική επιθηλιοπάθεια. Στην περίπτωση αυτή η βλάβη στο επιθήλιο είναι µεν δενδριτικής µορφής αλλά όχι ελκωτική και µπορεί να επιµείνει για εβδοµάδες. Είναι η εν επουλώσει κερατοειδική επιθηλιακή βλάβη η οποία δεν χρώνυται µε τη φλουορεσείνη και για τη δηµιουργία της οποίας µπορεί να ευθύνεται και η τοξικότητα των τοπικών αντιϊικών φαρµάκων. 3. Μόνιµες θολερότητες του στρώµατος είτε ήπιες φαιόλευκες υποεπιθηλιακές θολερότητες (ghost figures), είτε έντονες στρωµατικές ουλές που προκαλούν λέπτυνση του κερατοειδούς ή θάµβος οράσεως. 4. Στρωµατική νόσος. Νευροτροφική κερατοπάθεια Κλινική οντότητα η οποία χαρακτηρίζεται από στικτή επιθηλιακή κερατοπάθεια που δύναται να εξελιχθεί σε µόνιµο επιθηλιακό έλλειµµα (οβάλ σχήµατος µε οµαλά όρια) και τελικό στάδιο την εξέλκωση του στρώµατος (νευροτροφικό έλκος) Οφείλεται σε συνδυασµό παραγόντων: διαταραχή της κερατοειδικής νεύρωσης, µειωµένη έκκριση δακρύων, χρόνια χρήση τοπικών φαρµάκων ιδίως αντιιϊκών. Επιπλοκές αποτελούν η ουλοποίηση του στρώµατος, η νεοαγγείωση, η δευτερογενής βακτηριακή λοίµωξη, η νέκρωση και η διάτρηση του κερατοειδούς. ΚΕΡΑΤΙΤΙΣ ΣΤΡΩΜΑΤΟΣ

12 4 Παρόλο που στρωµατική προσβολή παρατηρείται περίπου στο 2% της οφθαλµικής πρωτοµόλυνσης, εµφανίζεται στο 20-48% του υποτροπιάζοντος οφθαλµικού HSV. 2 Το κερατοειδικό στρώµα µπορεί να προσβληθεί από ποικιλία µηχανισµών είτε πρωτοπαθώς είτε δευτεροπαθώς. ευτεροπαθώς προσβάλλεται µετά από επιθηλιακή κερατίτιδα, νευροτροφική κερατοπάθεια και ενδοθηλίτιδα. Όταν η αιτία της στρωµατικής φλεγµονής εντοπίζεται στο επιθήλιο ή στο ενδοθήλιο, η θεραπεία θα πρέπει να εστιασθεί σε αυτό το σηµείο για να µειωθεί η στρωµατική βλάβη. Πρωτοπαθώς προσβάλλεται σε 1) νεκρωτική κερατίτιδα του στρώµατος από την απευθείας εισβολή του ιού στο στρώµα και 2) στην ανοσολογική κερατίτιδα (διάµεση), που είναι αποτέλεσµα ανοσολογικής αντίδρασης από την σύνδεση αντιγόνου-αντισώµατος- συµπληρώµατος. Η ύπαρξη ζώντος ιού, δεν έχει πλήρως αποσαφηνισθεί. Η νεκρωτική κερατίτιδα του στρώµατος είναι µια σπάνια και καταστροφική εκδήλωση που χαρακτηρίζεται από νέκρωση, εξέλκωση και έντονη διήθηση του στρώµατος µε υπερκείµενο επιθηλιακό έλλειµµα. 8 Μπορεί να προσοµοιάζει µε µικροβιακή κερατίτιδα. Είναι συχνά ανθεκτική στη θεραπεία και µπορεί να οδηγήσει σε τήξη και διάτρηση του κερατοειδούς µέσα σε βραχύ χρονικό διάστηµα. Η ανοσολογική κερατίτιδα (διάµεση) εµφανίζεται στο 20% των περιπτώσεων. 2 Το χαρακτηριστικό όλων των εκδηλώσεών της είναι η φλεγµονή του στρώµατος, µε κατά κανόνα άθικτο υπερκείµενο επιθήλιο, εκτός από τις περιπτώσεις συνδυασµένης λοιµώδους επιθηλιακής κερατίτιδας και ανοσολογικής κερατίτιδας στρώµατος. Χαρακτηρίζεται συνήθως από διηθήσεις του στρώµατος που µπορεί να είναι εστιακές, πολυεστιακές ή διάχυτες και να συνοδεύονται από οίδηµα στρώµατος, αντίδραση στον πρόσθιο θάλαµο και περικεράτειο ένεση. Ειδική µορφή διήθησης αποτελεί ο ανοσολογικός δακτύλιος (Wessely ring). Χωρίς θεραπεία η διάµεση κερατίτιδα µπορεί να οδηγήσει σε ουλοποίηση και λέπτυνση του στρώµατος, επίµονη νεοαγγείωση, εναπόθεση λιποειδών και σοβαρή ελάττωση της όρασης. Μπορεί να εµφανισθεί από ηµέρες έως χρόνια µετά από ένα επεισόδιο επιθηλιακής κερατίτιδας. Σε µερικές περιπτώσεις δεν υπάρχει ιστορικό δενδριτικού έλκους. Σε αυτές τις περιπτώσεις θα πρέπει να ψάχνουµε ιστορικό επαναλαµβανόµενων µονόπλευρων επεισοδίων κόκκινου µατιού και ελαττωµένης ευαισθησίας ή ουλών σε µερικές περιοχές του κερατοειδούς. ΕΝ ΟΘΗΛΙΤΙ Α Ως αποτέλεσµα φλεγµονώδους-αυτοάνοσης αντίδρασης στο επίπεδο του ενδοθηλίου αναπτύσσεται µία άλλη οντότητα γνωστή ως ενδοθηλίτιδα από HSV, η οποία χαρακτηρίζεται από κερατικά ιζήµατα ( KPς) υποκείµενα αποκλειστικά και µόνον µιας περιοχής στρωµατικού και επιθηλιακού οιδήµατος µε συνυπάρχουσα ιρίτιδα. Η ύπαρξη ζώντος ιού πιθανολογείται. Στοιχεία που θα πρέπει να προσεχθούν ιδιαίτερα είναι : A) ότι δεν υπάρχει στρωµατική διήθηση ή νεοαγγείωση ( παράγοντες που θα συνηγορούσαν υπέρ στρωµατικής φλεγµονής), παρά µόνον σε παραµεληµένες περιπτώσεις χωρίς θεραπευτική αγωγή. B) ότι τα ΚPς δεν υπάρχουν σε περιοχές όπου δεν υπάρχει στρωµατικό και επιθηλιακό οίδηµα Γ) Εκτεταµένο στρωµατικό οίδηµα µπορεί κάποιες φορές να καλύψει τα KPς και να µην γίνουν αντιληπτά στην αρχική εξέταση. Με την σταδιακή όµως εξαφάνιση του στρωµατικού οιδήµατος τα KPς αποκαλύπτονται, διότι διαλύονται αργότερα από το οίδηµα. Έτσι λοιπόν η εξέταση για την ανεύρεση των κερατικών ιζηµάτων θα πρέπει να είναι πάρα πολύ προσεκτική. ισκοειδής ενδοθηλίτις µε οίδηµα κεντρικής περιοχής κερατοειδούς. (Αρχείο. Μιλτσακάκη)

13 5 Ανάλογα µε την κατανοµή των KPς και την εικόνα του στρωµατικού και επιθηλιακού οιδήµατος διαχωρίζουµε την HSV ενδοθηλίτιδα σε τρείς τύπους: δισκοειδή, διάχυτη και γραµµοειδή, µε τη δισκοειδή µακράν ως την συχνότερη µορφή. Σε αυτήν έχουµε δισκοειδές οίδηµα στρώµατος κεντρικό ή παράκεντρο µε υποκείµενα KPς και υπερκείµενο µικροκυστικό οίδηµα επιθηλίου, ή φυσαλιδώδη κερατοπάθεια σε σοβαρότερες καταστάσεις. 9 Στη διάχυτη µορφή το στρωµατικό οίδηµα και η κατανοµή των KPς αφορούν σε ολόκληρο τον κερατοειδή, ενώ στην γραµµοειδή, που είναι και η πιο σπάνια και η πιο δύσκολη να αντιµετωπιστεί, τα KPς είναι διατεταγµένα γραµµοειδώς ξεκινώντας από το ΣΚΟ και κινούµενα προς το κέντρο και το στρωµατικό οίδηµα εκτείνεται περιφερικά της γραµµής των κερατικών ιζηµάτων έως το ΣΚΟ. Και στις τρείς µορφές τα συµπτώµατα είναι : πόνος, φωτοφοβία, περικεράτιος ένεση, µείωση οράσεως και ήπια έως µέτρια ιρίτιδα η οποία µπορεί να διαλάθει της προσοχής λόγω του στρωµατικού οιδήµατος. ΙΡΙ ΟΚΥΚΛΙΤΙ Α Η ιριδοκυκλίτις µπορεί να αναπτυχθεί ταυτόχρονα ή µετά την προσβολή από HSV κερατίτιδα, καθώς και χωρίς προηγούµενο ιστορικό HSV κερατίτιδας. Οι ασθενείς εµφανίζουν τα τυπικά σηµεία συµπτώµατα, όπως φωτοφοβία, πόνο και περικεράτιο ένεση. Εκτός από την αντίδραση στον πρόσθιο θάλαµο µπορεί να υπάρχει τµηµατική ατροφία ίριδας όµοια µε αυτή του VZV οφειλόµενη στην ισχαιµική νέκρωση του στρώµατος της ίριδας ή και οπίσθιες συνέχειες, αιµορραγία και ύφαιµα σε σπάνιες περιπτώσεις. Αύξηση της ΕΟΠ µπορεί να επισυµβεί ως αποτέλεσµα ηθµοειδίτιδας και δευτεροπαθούς γλαυκώµατος λόγω της χρόνιας φλεγµονής. Επειδή η ιριδοκυκλίτιδα µπορεί να αποτελεί το µόνο εύρηµα, η υποψία HSV θα πρέπει πάντα να υπάρχει σε ασθενείς µε χρόνια ιριδοκυκλίτιδα ανθεκτική σε τοπικά κορτικοστεροειδή, τµηµατική ατροφία ίριδας ή κερατικές ουλές ενδεικτικές παλαιάς επιθηλιακής κερατίτιδας. Παρ όλο που ο µηχανισµός της HSV ιριδοκυκλίτιδος δεν έχει πλήρως αποσαφηνισθεί, ο ζών ιός φαίνεται ότι παίζει ρόλο στην εµφάνιση της. Επίσης κλινικές οντότητες όπως το ιριδοκερατοειδικό ενδοθηλιακό σύνδροµο, ετεροχρωµική ιριδοκυκλίτιδα Fuch s και το σύνδροµο Posner-Schlossman εξετάζονται τελευταία υπό το πρίσµα της συσχέτισης τους µε τον ιό του απλού έρπητος, λόγω της ανεύρεσης του ιού στο υδατοειδές υγρό ασθενών ΙΑΓΝΩΣΗ Η διάγνωση πρωτοπαθούς ή υποτροπιάζοντος οφθαλµικού HSV, βασίζεται κυρίως στη λεπτοµερή κλινική εξέταση. Βοηθητικά, σε αµφίβολες περιπτώσεις µπορούν να χρησιµοποιηθούν: 1. Καλλιέργεια. Πρέπει να ληφθεί εντός των πρώτων λίγων ηµερών από την έναρξη και απαιτεί επώαση έως 1 εβδοµάδα. Θετική στο 70-80% των περιπτώσεων 2. Κυτταρολογική εξέταση µε χρώση Giemsa ή Wright, όπου ανευρίσκονται πολυπύρηνα γιγαντοκύτταρα και ενίοτε ενδοπυρηνικά έγκλειστα Είναι µη ειδικό εύρηµα Ανοσολογικά test. Ανιχνεύουν HSV αντιγόνα σε καλλιέργεια κυττάρων ή σε απευθείας δείγµατα, εντός 5 ωρών. Χρησιµοποιούνται συνεπικουρικά ως προς την κλινική εξέταση όταν υπάρχει διαγνωστικό δίλληµα. 13

14 6 4. PCR. Ανιχνεύει την ιϊκή DNA πολυµεράση. Εξίσου ειδική και πιθανώς πιο ευαίσθητη από την καλλιέργεια. εν χρησιµοποιείται ευρέως γιατί απαιτεί ειδικό εξοπλισµό, εξειδικευµένο τεχνικό και είναι ακριβή Τίτλοι αντισωµάτων στον ορό. Χρησιµοποιούνται σπάνια κλινικά. Βοηθούν στη διαφοροδιάγνωση µεταξύ πρωτογενούς λοίµωξης και υποτροπής. 1 ΑΝΤΙΙΪΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ 1) IDU (Ιδοξουριδίνη) Το πρώτο αντιερπητικό φάρµακο, εχρησιµοποιείτο αρχικά ως αντικαρκινικό. Είναι ανάλογο της θυµιδίνης και εισέρχεται στο RNA του ξενιστού που τελικά παράγει µη φυσιολογικές πρωτείνες και/ή αναστέλει τον πολυµερισµό του DNA του ιού συνδεόµενο µε την DNA πολυµεράση. Εισέρχεται όµως και σε φυσιολογικά κύτταρα και εδώ οφείλεται η τοξικότητα του. Χρησιµοποιείται τοπικά ως κολλύριο. 2) Vidarabine (Ara-A) Αναστέλει την DNA πολυµεράση του ιού, αλλά δρά και ως τερµατικό αµινοξύ της αλύσου του DNA. Εισέρχεται στην έλικα του DNA του ιού αλλά και των φυσιολογικών κυττάρων του ξενιστού σε µικρότερο ποσοστό. Χρησιµοποιείται συστηµατικά και τοπικά ως αλοιφή. 3) F3T (Trifluridine) ρά µε µηχανισµό παρόµοιο του IDU. Όλα αυτά τα φάρµακα για να είναι αποτελεσµατικά πρέπει πρώτα να υποστούν φωσφορυλίωση από την κινάση της θυµιδίνης, η οποία εντοπίζεται στα µολυσµένα από τον ιό κύτταρα αλλά και τα φυσιολογικά. Η τοξικότητα των φαρµάκων αυτών οφείλεται σ αυτό το φαινόµενο και υπήρξε η βάση για την ανάπτυξη νέων πιο ειδικών φαρµάκων που θα ενεργοποιούντο µόνο από την κινάση της θυµιδίνης των µολυσµένων κυττάρων και όχι των φυσιολογικών. 4) Acyclovir και BVDU (Bromovinyldeoxyouridine). Σε σχέση µε τα προηγούµενα φάρµακα θεωρούνται πιο ειδικά και ως εκ τούτου λιγότερο τοξικά. Ενεργοποιούνται κυρίως από την κινάση της θυµιδίνης των µολυσµένων κυττάρων. Το Acyclovir επιλεκτικά αναστέλλει την αντιγραφή του DNA του ιού συνδεόµενο µε την DNA πολυµεράση και δρά ως τερµατικό αµινοξύ στην άλυσο του DNA. 5) Valacyclovir. Αποτελεί προφάρµακο του Acyclovir και µετατρέπεται σε Acyclovir στο ήπαρ. Έχει καλύτερη βιοδιαθεσιµότητα από το Acyclovir γιατί απορροφάται καλύτερα από το έντερο. 6) Famcyclovir. Αποτελεί προφάρµακο του Penciclovyr. ρα όπως το Acyclovir. ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ. Στόχοι της θεραπείας είναι: Η εκρίζωση του ζωντανού ιού Η ελάττωση της ουλοποίησης από τη φλεγµονή Η µείωση της πιθανότητας µελλοντικών υποτροπών. Είναι σηµαντικό να αναγνωρίσει κανείς το ποσοστό συµµετοχής των λοιµωδών και ανοσολογικών παραγόντων στην κερατίτιδα, ώστε να ρυθµίσει τη θεραπεία ανάλογα µε αντιιϊκούς ή/και αντιφλεγµονώδεις παράγοντες Πιο ειδικά: 1. Μολυσµατική επιθηλιακή κερατίτις. Συνιστάται απόξεση µε αποστειρωµένο βαµβακοφόρο στειλεό και έναρξη τοπικής αντιϊικής θεραπείας (oint. ophth. acyclovir 3% X5, ή col trifluridine 1% ανά 2ωρο ή oint. ophth. vidarabine 3% X5). Αν υπάρχει φωτοφοβία ή σπασµός του ακτινωτού χορήγηση τοπικά κυκλοπληγικών, ενώ σε µεγάλα γεωγραφικά έλκη όπου καθυστερεί η επούλωση συνιστάται προφύλαξη µε τοπικό αντιβιοτικό ευρέως φάσµατος. ιάρκεια θεραπείας µέρες. Στις 5-7 µέρες συνιστάται µείωση της δοσολογίας. Αν σε 2 εβδοµάδες δεν έχει επέλθει επούλωση, πράγµα πολύ σπάνιο για ανοσοεπαρκές άτοµο, πρέπει να γίνει διαφοροδιάγνωση από: α) HSV δενδριτική επιθηλιοπάθεια, που στην πραγµατικότητα αντιπροσωπεύει επουλούµενο επιθήλιο,

15 7 β) νευροτροφικό έλκος, οπότε πρέπει να γίνει διακοπή όλων των µη απαραίτητων τοπικών φαρµάκων, ιδίως των αντιιϊκών και συχνή χρήση τεχνητών δακρύων χωρίς συντηρητικά και πιθανώς αφαίρεση του ανώµαλου επιθηλίου στα όρια του έλκους, χρήση θεραπευτικού φακού επαφής για µικρό χρονικό διάστηµα, ή ταρσοραφή. γ) επιµένουσα HSV επιθηλιακή κερατίτιδα, οπότε σε αυτή την περίπτωση πρέπει να σκεφτούµε την ύπαρξη αντοχής στην αγωγή και να αλλάξουµε το χρησιµοποιούµενο φάρµακο. 2. Ανοσολογική νόσος Σε εκδηλώσεις όπως κερατίτιδα ορίου, ανοσολογική κερατίτιδα στρώµατος, ενδοθηλίτιδα, ιριδοκυκλίτιδα, ηθµοειδίτιδα είναι χρήσιµα τα τοπικά κορτικοστεροειδή. Αν η φλεγµονή είναι ήπια (αρχόµενη κερατίτιδα ορίου, ήπια δισκοειδής ενδοθηλίτιδα, χωρίς ιστορικό προηγούµενης χρήσης κορτικοειδών) µπορούµε να επιλέξουµε να µη δώσουµε κορτικοστεροειδή. Σε ορισµένους απ αυτούς τους ασθενείς η νόσος θα υποχωρήσει αυτόµατα. Αν όµως η φλεγµονή είναι µέτρια έως σοβαρή, υπάρχει σηµαντική µείωση της οπτικής οξύτητας λόγω φλεγµονής ή οιδήµατος στρώµατος και ο ασθενής είναι συµπτωµατικός µε φωτοφοβία και δυσφορία τότε πρέπει να γίνει έναρξη κορτικοστεροειδών τοπικά. Η αρχική δοσολογία και η συχνότητα ενστάλλαξης θα πρέπει να είναι επαρκής και η µείωση βαθµιαία. Η διάρκεια θεραπείας είναι µεγάλη, συχνά παραπάνω από 10 εβδοµάδες. Συστήνεται η τοπική κάλυψη µε αντιιϊκό παράγοντα σε ίδια συχνότητα µε τα κορτικοειδή ( drop for drop ), έως ότου τα κορτικοστεροειδή µειωθούν σε δοσολογία ισοδύναµη µε prednisolone phosphate 0.1% X 1. Αν τα αντιιϊκά χρειαστεί να δοθούν παραπάνω από λίγες εβδοµάδες είναι προτιµότερη η συστηµατική χορήγησή τους για αποφυγή τοπικής τοξικότητας. Τέλος σε σοβαρή ανοσολογική κερατίτιδα στρώµατος, σοβαρή δισκοειδή ή διάχυτη ενδοθηλίτιδα, σοβαρή ιρίτιδα, σε όλες τις περιπτώσεις γραµµοειδούς ενδοθηλίτιδας και σε ασθενείς µε επίµονα επιθηλιακά ελλείµµατα και σηµαντική ανοσολογική αντίδραση πρέπει να γίνει χορήγηση κορτικοστεροειδών συστηµατικά. Οι ίδιες αρχές ισχύουν και για την ιριδοκυκλίτιδα και την ηθµοειδίτιδα, που αποτελούν κυρίως ανοσολογική οντότητα, οπότε απαιτείται συχνή ενστάλλαξη κορτικοειδών τοπικά και σε πιο σοβαρές περιπτώσεις έναρξη κορτικοστεροειδών συστηµατικά. Επί µη ανταπόκρισης συστήνεται συστηµατική χορήγηση acyclovir ή valacyclovir. Ενδείξεις χορήγησης acyclovir συστηµατικά: 1. Αντιµετώπιση ενεργού ιογενούς λοιµώξεως Σοβαρή πρωτοπαθής HSV λοίµωξη Ανοσοκατεσταλµένος ασθενής Ιριδοκυκλίτιδα (τα τοπικά σκευάσµατα δεν εισδύουν επαρκώς στον πρόσθιο θάλαµο) 2. Προφυλακτική χρήση για αποφυγή υποτροπής Ασθενείς µε συχνές υποτροπές ( 2 επεισόδια το χρόνο) 2, 3 Μετά από διαµπερή κερατοπλαστική σε ασθενείς µε ιστορικό HSV κερατίτιδας (υψηλός κίνδυνος υποτροπής στο µόσχευµα, 12-19%) 20 Επιθηλιακό δενδριτικό έλκος σε ασθενή µε µόσχευµα κερατοειδούς και χρήση κορτικοειδούς τοπικά χωρίς κάλυψη µε αντιερπητική αγωγή. (Αρχείο. Μιλτσακάκη)

16 8 Τέλος, διάτρηση από HSV κερατίτιδα µπορεί να αντιµετωπιστεί µε κυανοακρυλική κόλλα αν είναι µικρή, αλλιώς µε διαµπερή κερατοπλαστική. Η διαµπερής κερατοπλαστική ενδείκνυται και για κεντρικές ουλές που ελαττώνουν την όραση Herpetic Eye disease study Η πολυκεντρική, τυχαιοποιηµένη µελέτη για την κερατίτιδα από απλό έρπητα Herpetic Eye disease study, κατέληξε στα κατωτέρω συµπεράσµατα: 1) Η από του στόµατος λήψη αντιιϊκών φαρµάκων ως χηµειοπροφύλαξη, µειώνει τις υποτροπές της επιθηλιακής και στρωµατικής κερατίτιδος. 2) Η χρήση τοπικά κορτικοστεροειδών, βελτιώνει την κερατίτιδα στρώµατος. 3) Η χρήση acyclovir από το στόµα µπορεί να ωφελήσει στην ερπητική ιριδοκυκλίτιδα. 4) Η προφυλακτική λήψη acyclovir από το στόµα µειώνει τις υποτροπές της ερπητικής κερατίτιδος, ειδικά της στρωµατικής µε ιστορικό υποτροπών. Βιβλιογραφία 1. Goodman JL: Infections caused by Herpes simplex viruses. In Hoeprich PD, Jordan C, Ronald AR, editors: Infectious diseases, ed. 5, Philadelphia, 1994, JB Lippincott. 2. Liesegang TJ, Melton J III, Daly PJ, Ilstrup DM: Epidemiology of ocular Herpes simplex, Arch Ophthalmol 107: , Herpetic Eye Disease Study Group: Predictors of recurrent Herpes simplex virus keratitis, Cornea 20(2): , Roizman B, Sears A: Herpes simplex viruses and their replication. In Fields B, Knipe D, editors: Virology, ed. 2, vol. 2, New York, 1990, Raven Press. 5. Pavan- Langston D: Viral disease of the cornea and external eye. In Albert D, Jakobiec F, editors: System of ophthalmology, Philadelphia, 1994, WB Saunders. 6. Kroll DM, Schuman JS: Reactivation of Herpes simplex virus keratitis after initiating bimatoprost treatment for glaucoma, Am J Ophthalmol 133(3): , Kaufman HE ef al: Ejjects of topical unoprostone and latanoprost on acute and recurrent herpetic keratitis in the rabbit, Am J Ophthalmol 131(5): , Brik D, Dunkel E, Pavan-Langston D: Persistent Herpes simplex virus in the corneal stroma despite topical and systemic antiviral therapy, Arch Ophthalmol 111:522, Sutcliffe E, BaumJ: Acute idiopathic corneal endothelitis, Ophthalmology 91: 1161, Alvarado JA et al: Detection of Herpes simplex viral DNA in the iridocorneal endothelial syndrome, Arch Ophthalmol 112(12): , Barequet IS et al: Herpes simplex virus DNA identification from aqueous Fluid in Fuchs hererochromic iridocyclitis, Am J Ophthalmol 129(5): , Yamamoto S et al: Possible role of Herpes simplex virus in the origin of Posner- Schlossman syndrome, Am J Ophthalmol 119(6): , Kowalski RP, Gordon YJ: Evaluation of immunologic tests for the detection of ocular Herpes simplex virus, Ophthalmology 9: , Espy MJ et al: Evaluation of LightCycler PCR for implementation of laboratory diagnosis of Herpes simplex virus infections, J Clin Microbiol 38(8): , Wilhelmus KR et al: Herpetic Eye Disease Study. A controlled trial of topical corticosteroids for Herpes simplex stromal keratitis, Ophthalmology 101(12): , 1994; discussion , Barron BA et al: Herpetic Eye Disease Study. A controlled trial of oral acyclovir for Herpes simplex stromal keratitis, Ophthalmology 101(12): , The Herpetic Eye Disease Study Group: A controlled trial of oral acyclovir for iridocyclitits causes by Herpes simplex virus, Arch Ophthalmol 114(9): , The Herpetic Eye Disease Study Group: Oral acyclovir for Herpes simplex virus eye disease: eject on prevention of epithelial keratitis and stromal keratitis, Arch Ophthalmol 118(8): , The Herpetic Eye Disease Study Group: Acyclovir for the prevention of recurrent Herpes simplex virus eye disease, N Engl J Med 339(5): , Barney NP, Foster CS: A prospective randomized trial of oral acyclovir after penetrating keratoplasty for Herpes simplex keratitis, Cornea 13: , 1994.

17 ΚΕΡΑΤΙΤΙΣ ΑΠΟ ΑΚΑΝΘΑΜΟΙΒΑ Α Γενικά Η µόλυνση του κερατοειδούς από ακανθαµοιβάδα προκαλεί κερατίτιδα σοβαρή και απειλητική για την όραση. Η ακανθαµοιβάδα ζεί ελεύθερα παντού στη φύση και είναι παρούσα στον αέρα, στους σωλήνες κλιµατισµού, στη λάσπη, στις λίµνες, στο εµφιαλωµένο νερό, στους φακούς επαφής και στα υγρά µέσα στις θήκες, στο δίκτυο ύδρευσης, στις πισίνες, στους σωλήνες του ζεστού νερού και στο θαλασσινό νερό. 1,2 Έχει καλλιεργηθεί και από το ρινοφάρυγγα υγιών ατόµων. 3 Την περιέγραψε πρώτος ο Aldo Castellani to Το 1967 o Page την ονόµασε ακανθαµοιβάδα Castellani. Την κερατίτιδα από ακανθαµοιβάδα περιέγραψαν για πρώτη φορά οι D. B. Jones 8 και B. R. Jones το 1975 σε αγρότη που τραυµατίσθηκε από στάχυ και εκτέθηκε σε µολυσµένο νερό. 9 Από τότε έως και το 1983, στη βιβλιογραφία αναφέρονται ελάχιστες περιπτώσεις κερατίτιδος από ακανθαµοιβάδα. Ο επιπολασµός της νόσου αυξήθηκε δραµατικά έως το Το 1994 ο Kirkness αναφέρει 1000 δηµοσιευµένες περιπτώσεις κερατίτιδος από ακανθαµοιβάδα. 10 Βιολογία Επιδηµιολογία Οι ακανθαµοιβάδες είναι πρωτόζωα (ακανθοπόδια) που ανήκουν στην τάξη των αµοιβάδων. Τα πέντε είδη ακανθαµοιβάδας που έχουν αναφερθεί ως σήµερα να προκαλούν κερατίτιδα είναι τα εξής: A. castellani, A. polyphaga, A. hatchetti, A. culbertsoni. A. rysodes. Τα δύο πρώτα είδη είναι τα συχνότερα απαντώµενα ως προκαλούντα κερατίτιδα. 11 Ο κύκλος ζωής της ακανθαµοιβάδας περιλαµβάνει δύο στάδια: τροφοζωίτες και κύστεις. 12 Οι τροφωζωίτες είναι µεταβολικά ενεργοί, πολλαπλασιάζονται, διαθέτουν ψευδοπόδια ορατά στο κοινό µικροσκόπιο και είναι ευαίσθητοι σε αντίξοες συνθήκες περιβάλλοντος. Κάτω από ακραίες θερµοκρασίες, αλλαγές ph, ή περιορισµό τροφής, οι τροφοζωίτες σχηµατίζουν κύστεις. Οι κύστεις διαθέτουν διπλό τοίχωµα σελλουλόζης και είναι σταθερές και ανθεκτικές σε ακραίες καταστάσεις όπως µεταβολές στην ωσµωτικότητα, στο ph, στην ξηρασία, στις ακραίες θερµοκρασίες, και στους αντιµικροβιακούς παράγοντες. Κάτω από ευνοϊκές συνθήκες περιβάλλοντος, µεταπίπτουν σε τροφοζωίτες εντός τριών ηµερών. 12 Περιπτώσεις κερατίτιδος από ακανθαµοιβάδα έχουν αναφερθεί και από τις πέντε Ηπείρους. Υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν εποχιακή έξαρση κατά τους θερµότερους µήνες. 10 Από το 1974 έως το 1989 στο Center for Disease Control των ΗΠΑ είχαν αναφερθεί 300 περιπτώσεις κερατίτιδος από ακανθαµοιβάδα. 13 Εάν ο αριθµός αυτός συγκριθεί µε τις περιπτώσεις µικροβιακής κερατίτιδος σε χρήστες φακών επαφής το χρόνο στις ΗΠΑ, η κερατίτιδα από ακανθαµοιβάδα είναι µια σπάνια νόσος. 14 Η συχνότης της νόσου στη Αγγλία ανέρχεται σε µία διαγνωσµένη περίπτωση το χρόνο ανά πληθυσµού. 10 Στην Ελλάδα έχουν ανακοινωθεί 48 περιπτώσεις κερατίτιδος από ακανθαµοιβάδα. 15,52 Στο Τµήµα κερατοειδούς της Κρατικής Οφθ/κής Κλινικής του ΠΓΝΑ, έχει γίνει διάγνωση, από το 1995 µέχρι σήµερα σε περισσότερους από 65 ασθενείς µε κερατίτιδα από ακανθαµοιβάδα. Η κερατίτιδα από ακαθαµοιβάδα παρατηρείται σε νέα υγιή άτοµα, η πλειονότητα των οποίων είναι χρήστες φακών επαφής. 16 Άνδρες και γυναίκες προσβάλλονται εξ ίσου. Η νόσος είναι συνήθως ετερόπλευρη αλλά αναφέρονται και αµφοτερόπλευρες περιπτώσεις. Ως παράγοντες κινδύνου θεωρούνται: φακοί επαφής µολυσµένος φυσιολογικός ορρός, ιδίως αυτός που είναι σε συσκευασία πολλαπλών χρήσεων χωρίς συντηρητικά

18 κολύµπι σε καθαριστικά υγρά και θήκες φακών επαφής τραύµα κερατοειδούς ευαισθησία του ξενιστού; διαταραχή της άµυνας του ξενιστού; Η πλειονότης των ασθενών έχει τρείς τουλάχιστον παράγοντες κινδύνου. Το 85% των ασθενών είναι χρήστες φακών επαφής. 17 Όλα τα είδη των φακών επαφής έχουν ενοχοποιηθεί για µόλυνση από ακανθαµοιβάδα. Τροφοζωίτες έχουν καλλιεργηθεί από χρησιµοποιηµένους αλλά και από καινούργιους φακούς επαφής καθώς και από καθαριστικά υγρά φακών επαφής. 18 Η µεταφορά των τροφοζωϊτών στον κερατοειδή είναι εξασφαλισµένη µε το φακό επαφής. Το τραύµα του επιθηλίου διευκολύνει τη στερεή πρόσφυση του τροφοζωίτη στον κερατοειδή. In vitro αναφέρεται η εγκατάσταση τροφοζωϊτών στον κερατοειδή µε άθικτο επιθήλιο. 2 Το 15% των ασθενών µολύνεται µετά από τραυµατισµό του επιθηλίου και επαφή µε µολυσµένο νερό, λάσπη, κλπ. Κλινική εικόνα Η κλινική εικόνα της κερατίτιδος από ακανθαµοιβάδα µπορεί να ποικίλει από µιά στικτή επιθηλιοπάθεια, διάβρωση του επιθηλίου ή µικροκυστικό οίδηµα (συνοδευόµενο από υπεραιµία του επιπεφυκότα, θυλάκια και έντονη δακρύρροια) µέχρι τη δηµιουργία αποστήµατος του κερατοειδούς µε δορυφόρες εστίες και οζώδη σκληρίτιδα Το πιό κοινό πρώιµο εύρηµα είναι η ψευδοδενδριτική επιθηλιοπάθεια µε διάχυτη υποεπιθηλιακή αντίδραση, που προκαλεί τη λανθασµένη διάγνωση του απλού έρπητα και την καθυστέρηση στην έναρξη της σωστής θεραπείας. Η ψευδοδενδριτική επιθηλιοπάθεια δεν έχει τη γνωστή µορφολογία του ερπητικού ερπητικού δενδριτικού έλκους αλλά εµφανίζεται υπό µορφή υπερυψωµένων επιθηλιακών γραµµώσεων που βάφουν στικτά. Άλλα σηµεία που θυµίζουν ερπητική κερατίτιδα είναι η µειωµένη αισθητικότητα του κερατοειδούς και η δισκοειδής κερατίτις µε απόπτωση του αντίστοιχου επιθηλίου. 20 Παθογνωµονικό σηµείο της κερατίτιδος από ακανθαµοιβάδα είναι η διήθηση κερατικών νεύρων, η ακτινωτή κερατονευρίτις. Νοµισµατοειδείς διηθήσεις του προσθίου στρώµατος µπορεί να εµφανισθούν θυµίζοντας άσηπτα σταφυλοκοκκικά αποστήµατα. Σε προχωρηµένες καταστάσεις παρατηρείται δακτυλιοειδής διήθηση του στρώµατος (δακτύλιος του Wessley), και έντονη µη κοκκιωµατώδης αντίδραση από τον πρόσθιο θάλαµο µε εµφάνιση παχέων ιζηµάτων στο ενδοθήλιο και υποπύου, ικανή να προκαλέσει και το σχηµατισµό καταρράκτη. 20 Σε παραµεληµένες περιπτώσεις έχει παρατηρηθεί τήξη του κερατοειδούς και πρόσθια ή οπίσθια οζώδης σκληρίτις. 20,22 Ο ασθενής µε κερατίτιδα από ακανθαµοιβάδα παραπονείται κατ αρχάς για αίσθηση ξένου σώµατος, δακρύρροια, έντονη φωτοφοβία και αργότερα µε την εξέλιξη της κερατίτιδος, έντονο πόνο. 23 H έντονη συµπτωµατολογία της φωτοφοβίας και του πόνοου χαρακτηρίζουν την πάθηση, και δεν δικαιολογούνται από την κλινική εικόνα. Παθοφυσιολογία Οι διάφοροι ερευνητές έχουν καταλήξει στο συµπέρασµα ότι η εκδήλωση της κερατίτιδος από ακανθαµοιβάδα είναι µιά «πολυπαραγοντική διαδικασία». 22,24 Οπωσδήποτε όµως απαιτείται µόλυνση του κερατοειδούς, συνήθως µετά από τραύµα, ακόµη και επιπολής ή χρήση φακών επαφής. 22,24-26 Η ακανθαµοιβάδα έχει την ικανότητα να προσκολλάται στην επιφάνεια των φακών επαφής, ιδιαίτερα των µαλακών. 27 Παράγοντες κινδύνου για τους χρήστες των φακών επαφής αποτελούν η µη σωστή χρήση των συστηµάτων αποστείρωσης ή η χρήση άλλων υγρών για το ξέπλυµα των φακών, όπως νερού βρύσης, απεσταγµένου νερού, φυσιολογικού ορρού χωρίς συντηρητικά σε συσκευασίες 250 ml, 500 ml και 1000 ml που προορίζονται µόνο για νοσοκοµειακή χρήση, φυσιολογικού ορρού χωρίς συντηρητικά σε συσκευασίες

19 ολλαπλών χρήσεων και φυσιολογικού ορρού που παρασκευάζεται από tab Nacl. 28 Αφ ης στιγµής η ακανθαµοιβάδα έλθει σε επαφή µε το επιθήλιο του κερατοειδούς, προσκολλάται σε αυτό µε τη βοήθεια «προσκολλητικών παραγόντων» και τελικά το διαπερνά µε τη βοήθεια πρωτεολυτικών ενζύµων. 22,23,29-31 Παρ όλο που in vitro η ακανθαµοιβάδα µπορεί να διαπεράσει άθικτο επιθήλιο 23, οι περισσότεροι ερευνητές πιστεύουν ότι στην παθογένεση της συµµετέχει η ύπαρξη «επηρεασµένης» κερατοειδικής επιφάνειας. Έτσι οι φακοί επαφής «βοηθούν» στην εκδήλωση της νόσου µε διπλό µηχανισµό: αφ ενός µεταφέροντας την ακανθαµοιβάδα από τα µολυσµένα συντηρητικά υγρά στην επιφάνεια του κερατοειδούς, αφ ετέρου προκαλώντας µικροσκοπικά επιθηλιακά ρήγµατα στην επιφάνεια του κερατοειδούς. Αφ ής στιγµής η ακανθαµοιβάδα εισέλθει στο στρώµα του κερατοειδούς, χρησιµοποιεί τα κερατοκύτταρα ως πηγή για τη διατροφή της. 32 Εργαστηριακή διερεύνηση Η διάγνωση της κερατίτιδος από ακανθαµοιβάδα πρέπει να επιβεβαιωθεί και εργαστηριακά, γιατί η θεραπεία πρέπει να διαρκέσει τουλάχιστον 12 µήνες. Η εργαστηριακή επιβεβαίωση απαιτεί εξειδικευµένο µικροβιολογικό και παθολογοανατοµικό εργαστήριο. Οι τροφοζωίτες δεν χρώννυνται καλά και µπορεί να εκληφθούν ως µακροφάγα ή κυτταρικά υπολείµµατα. Οι κύστεις χρωµατίζονται καλύτερα και µπορεί να αναγνωρισθούν σε παρασκευάσµατα που έχουν χρωµατισθεί µε Gram, Giemsa, PAS, και αιµατοξυλίνη και εοσίνη. Σε κάθε περίπτωση κερατίτιδος που υποπτευόµαστε ακανθαµοιβάδα, πρέπει να γίνεται λήψη ξεσµάτων από το προσβεβληµένο επιθήλιο και το πρόσθιο στρώµα του κερατοειδούς 33 για άµεσο παρασκεύασµα και καλλιέργεια σε τρυβλίο µε «µη θρεπτικό άγαρ» στρωµένο µε νεκρά Gram(-) βακτήρια, όπως Aerobacter aerogenes ή Esherichia Coli. Η στρώση των βακτηρίων χρησιµεύει ως πηγή τροφής για την ακανθαµοιβάδα. Εκτός από τις χρώσεις που αναφέρθησαν προηγουµένως, η ακανθαµοιβάδα χρωµατίζεται πολύ καλά µε την τρίχρωµη χρώση του Wright, τη Gomori, τα φθορίζοντα αντισώµατα και την Calcofluor white. 20,33 Η βιοψία του κερατοειδούς αποτελεί το επόµενο βήµα σε περίπτωση αρνητικής καλλιέργειας. Το ηλεκτρονικό µικροσκόπιο µπορεί να αποβεί ιδιαίτερα χρήσιµο στην αναγνώριση της ακανθαµοιβάδας, δεν είναι όµως διαθέσιµο στην καθ ηµέρα πράξη. Η PCR (polymerase chain reaction) αποτελεί µια εξειδικευµένη και δαπανηρή, πλήν όµως ταχεία εξέταση. Πρόσφατα το οµοεστιακό µικροσκόπιο έχει αποβεί ιδιαίτερα χρήσιµο επειδή µπορεί να αποκαλύψει την ακανθαµοιβάδα in vivo στον κερατοειδή. Θεραπεία Η θεραπεία της ακανθαµοιβάδας είναι ιδιαίτερα δύσκολη και µακρόχρονη. Η πρόγνωση της πάθησης εξαρτάται όχι µόνο από την πρώιµη διάγνωση αλλά και από τη φαρµακευτική αγωγή που πρέπει να σκοτώνει και τις δύο µορφές της ακανθαµοιβάδας. Για να αρχίσει η θεραπευτική αγωγή απαιτείται οπωσδήποτε εργαστηριακή επιβεβαίωση. Τα διάφορα στελέχη της ακανθαµοιβάδας είναι ιδιαίτερα ανθεκτικά στα περισσότερα φάρµακα και τα test ευαισθησίας in vitro δεν συσχετίζονται πάντα µε την in vivo αποτελεσµατικότητα των φαρµάκων. Μέχρι σήµερα πέντε κατηγορίες φαρµάκων έχουν χρησιµοποιηθεί µε ποικίλα αποτελέσµατα, στη θεραπεία της ακανθαµοιβάδας. Αντιµυκητιασικά: Με όχι ενθαρρυντικά αποτελέσµατα (και συστηµατικές παρενέργειες λόγω της ηπατοτοξικότητος), η κετοκοναζόλη σε ηµερήσια δόση mgr Per Os, και η ιτρακοναζόλη σε ηµερήσια δόση 200 mgr Per Os. 22,34,35 Τοπικά η µικοναζόλη 0.1%-1% (το ενδοφλέβιο παρασκεύασµα) και η κλοτριµαζόλη 1%. 36,37 Αµινογλυκοσίδες: Έχουν χρησιµοποιηθεί τοπικά η παροµοµυκίνη 10mgr/ml και η νεοµυκίνη (coll Neosporin). 22,38

20 Πολυµιξίνες: (θειϊκή πολυµυξίνη Β) ιαµιδίνες: Τοπικά η propamidine isethionate 0.1% (coll Brolene), η dibromopropamidine 0.15% (pomm ophth Brolene), η pentamidine isethionate 0.15%, και η hexamidine (coll Desomedine, coll Ophtamedine). ιγουανίδια: Αρκετά πρόσφατα διαπιστώθηκε ότι η τοπική χρήση chlorhexidine 0.02% και PHMB 0.02% (Polyhexamethylene biguanide) είναι ιδιαίτερα αποτελεσµατικά φάρµακα στη θεραπεία της ακανθαµοιβάδος. 38,39,40,41 Ο Osato και συν. 42 διαπίστωσαν ότι το κυριώτερο πρόβληµα στη θεραπεία της ακανθαµοιβάδας είναι η αδυναµία των φαρµάκων να σκοτώσουν την κυστική µορφή της. οκίµασαν µία σειρά από φάρµακα και βρήκαν ότι ο συνδυασµός νεοµυκίνης και προπαµιδίνης έχει αθροιστική κυστεοκτόνο δράση in vitro. Για τα φάρµακα αυτά που χρησιµοποιούνται και σήµερα, τα εµπορικά τους ονόµατα και το θεραπευτικό σχήµα είναι ως εξής: προτεινόµενο Θεραπευτικό σχήµα coll Brolene και coll Neosporin (The Brolene study group, coordinated by Baush and Lomb) Αρχική εντατική θεραπεία 6 ηµερών: Τις πρώτες 3 ηµέρες: Ανά µισή ώρα εναλλάξ, ηµέρα και νύχτα. Τις επόµενες 3 ηµέρες: Ανά ώρα εναλλάξ, την ηµέρα, ανά δύο ώρες εναλλάξ τη νύχτα. Πρώϊµη θεραπεία συντήρησης: 4 εβδοµάδες 1η εβδοµάδα: Κάθε 2 ώρες, εκτός από τις ώρες του ύπνου. 2η εβδοµάδα: Κάθε 3 ώρες, εκτός από τις ώρες του ύπνου. 3η και 4η εβδοµάδα: Κάθε 4 ώρες, εκτός από τις ώρες του ύπνου. Όψιµη θεραπεία συντήρησης: 1 έτος 4 φορές την ηµέρα. ραστική ουσία Νεοµυκίνη+Πολυµιξίνη Β+Γραµυσιδίνη Propamidine isethionate 0.1% Dibromopropamidine 0.15% Hexamidine 0.1% Εµπορική ονοµασία coll Neosporin coll Brolene pomm ophth Brolene coll Ophtamedine coll Desomedine Το coll Brolene κυκλοφορεί στην Αγγλία από πολλά χρόνια και χρησιµοποιείται ευρέως ως ήπιο αντισηπτικό. Για πρώτη φορά χρησιµοποιήθηκε για τη θεραπεία κερατίτιδος από ακανθαµοιβάδα το 1985 µε επιτυχία από τον P. Wright. 43 Φάρµακα πρώτης επιλογής θεωρούνται οι διαµιδίνες σε συνδυασµό µε νεοµυκίνη ή µε ένα διγουανίδιο. Πρόσφατα ο Seal και συν. 44 εξετάζοντας τη δραστικότητα διαφόρων ουσιών διαπίστωσαν ότι, τα πιό αποτελεσµατικά φάρµακα κατά της ακανθαµοιβάδας είναι οι αρωµατικές διαµιδίνες και τα διγουανίδια (biguanides) Από τα δύο διγουανίδια που δοκιµάσθηκαν η χλωρεξιδίνη (chlorhexidine) φαίνεται ότι εµφανίζει ελαφρώς ισχυρότερη αµοιβαδοκτόνο δράση από το PHMB. Ο J. Hay και συν. 45 εξετάζοντας την αποτελεσµατικότητα διαφόρων φαρµακευτικών ουσιών, διαπίστωσαν ότι ο συνδυασµός µιας διαµιδίνης µε ένα διγουανίδιο (συγκεκριµένα πενταµιδίνη+phmb και πενταµιδίνη+χλωρεξιδίνη) εµφανίζουν συνέργεια, ενώ οι υπόλοιποι συνδυασµοί απλώς αθροιστική δράση. Ο Perrine και συν. 46 δοκιµάζοντας µιά σειρά από διαµιδίνες, διαπίστωσαν ότι η αµοιβαδοκτόνος δράση είναι αυξηµένη στην εξαµιδίνη (coll Desomedine, coll Ophtamedine) σε σχέση µε την προπαµιδίνη (coll Brolene). Πριν την έναρξη της θεραπείας, απαιτείται οπωσδήποτε εργαστηριακή επιβεβαίωση της ακανθαµοιβάδας, νεώτερες δε εργασίες συνιστούν και test ευαισθησίας στα διάφορα φάρµακα. Επειδή το τελευταίο απαιτεί