Αναστολείς SGLT2 στη θεραπεία του ακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

Transcript

1 Αναστολείς SGLT2 στη θεραπεία του ακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Αθανάσιος Ε. Ράπτης Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Μονάδα Έρευνας και Διαβητολογικό Κέντρο Πανεπιστημίου Αθηνών, Πανεπιστημιακό Γ.Ν. Αττικόν ΔΕΒΕ

2 Οη παξνπζηάζεηο ζηνρεύνπλ ζε εθπαηδεπηηθνύο ζθνπνύο θαη κόλν θαη δελ αληηθαζηζηνύλ ηελ αλεμάξηεηε επηζηεκνληθή θξίζε. Οη ηνπνζεηήζεηο σο πξνο ηα δεδνκέλα θαη νη απόςεηο πνπ εθθξάδνληαη πξνέξρνληαη απνθιεηζηηθά από ηνπο νκηιεηέο αηνκηθώο θαη, εθηόο από ηελ πεξίπησζε πνπ δειώλεηαη ξεηά ην αληίζεην, δελ απνηεινύλ άπνςε ή ζέζε ησλ AZ θαη/ή BMS. Η AZ θαη/ή BMS δελ ππνζηεξίδνπλ ή εγθξίλνπλ νύηε θαη αλαιακβάλνπλ θακία επζύλε γηα ην πεξηερόκελν, ηελ αθξίβεηα ή ηελ πιεξόηεηα ησλ πιεξνθνξηώλ πνπ παξνπζηάδνληαη.

3 Πιθανά εμπόδια για την αποτελεσματική θεραπεία του διαβήτη Σρεηηδόκελα κε ηελ λόζν Φπζηθή πνξεία ηεο λόζνπ θζνξά ησλ β θπηηάξσλ θαη απμεκέλε αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε 1 Σρεηηδόκελα κε ηνλ αζζελή Αύμεζε βάξνπο, ιόγσ ηξόπνπ δσήο ή αληηδηαβεηηθή αγσγή Κίλδπλνο θαη ν θόβνο ηεο ππνγιπθαηκίαο Πησρή ζπκκόξθσζε ζηελ ζεξαπεία 4 Σρεηηδόκελα κε ηελ ζεξαπεία Καζπζηέξεζε ζηελ αληαπόθξηζε ησλ ηαηξώλ όηαλ δελ επηηπγράλνληαη νη ζεξαπεπηηθνί ζηόρνη 5 1 Weyer C et al. J Clin Invest 1999;104: ; 2 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352: ; 3 Amiel SA et al. Diabet Med 2008;25:245-54; 4 Guisasola AF. 3 Diabetes Obes Metab 2008;10(Suppl 1):25-32; 5 Brown JB et al. Am J Manag Care 2003;9:

4 Οι πιο πρόσφατες θεραπείες έχουν ινσουλινοεξαρτώμενο τρόπο δράσης Ιθξεηίλεο Δπηβξάδπλζε ηεο γαζηξηθήο θέλσζεο Θεηαδνιλεδηόλεο Iθξεηίλεο DPP4 αλαζηνιείο έθθξηζε ηλζνπιίλεο έθθξηζε γιπθαγόλεο Σνπιθνλπινπξίεο Γηεγείξνπλ ηελ έθθξηζε ηλζνπιίλεο Μεηθνξκίλε Θεηαδνιλεδηόλεο κεηαβνιηζκό ηεο γιπθόδεο πξόζιεςε γιπθόδεο απειεπζέξσζε Ε.Λ.Ο Μεηθνξκίλε Θεηαδνιλεδηόλεο Καηαζηνιή ηεο παξαγσγήο γιπθόδεο DPP4 = Dipeptidyl peptidase 4; FFA = free fatty acids; Adapted from Tahrani AA, et al. Lancet 2011;

5 Πολλαπλές παθοφυσιολογικές αποτυχίες συμβάλλουν στην υπεργλυκαιμία - Η «δυσοίωνη οκτάδα» Μειωμένη έκκριση ινσουλίνης Μειωμένο αποτέλεσμα ινκρετινών Αυξημένη λιπόλυση Islet α-cell Islet β-cell Μπορούν οι νεφροί να προσφέρουν ένα ανεξάρτητο μονοπάτι - εκτός από την ινσουλίνη - για τη μείωση της αυξημένη έκκριση γλυκαγόνης γλυκόζης ; Υπεργλυκαιμία αυξημένη επαναρρόφηση της γλυκόζης αυξημένη παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ δυσλειτουργία νευροδιαβιβαστών Μειωμένη Πρόσληψη γλυκόζης Adapted from: DeFronzo RA. Diabetes 2009;58: Wolters Kluwer Health

6 Η αναστολή των SGLT2 μειώνει νεφρική επαναρρόφηση της γλυκόζης και αυξάνει την αποβολή γλυκόζης Σπείξακα Δγγύο ζσιελάξην Απσ ζσιελάξην S1 Γηήζεζε γιπθόδεο SGLT2 SGLT1 S3 SGLT2 αλαζηνιέαο Μεησκέλε επαλαξξόθεζε ηεο γιπθόδεο Αγθύιε ηνπ Henle Απμεκέλε απέθθξηζε γιπθόδεο Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35; Han S. Diabetes 2008;57:

7 Η αλάπηπμε SGLT2 αλαζηνιέσλ Η αλαδήηεζε γηα έλαλ ηζρπξό, εθιεθηηθό SGLT2 αλαζηνιέα... Από ηηο κειηέο ζηα ππνςήθηα θάξκαθα

8 Ανακάλυψη της φλοριζίνης από Γάλλους χημικούς στις αρχές της δεκαετίας του 1800 Μεκνλσκέλνο θινηόο από κειηά(1835) Αλαθάιπςε ηεο γιπθνζνπξίαο (1865) Νεθξηθέο επηπηώζεηο πνπ πξνζδηνξίδνληαη ζηνλ αξνπξαίν (1903) θαη ζηνλ άλζξσπν (1933) Βξέζεθαλ λα αλαζηέιιεη SGLT1 θαη SGLT2 Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev 2005;21:31 38.

9 τη δεκαετία του , η φλοριζίνη φάνηκε ότι προκαλεί γλυκοζουρία In 1886, Von Mering observed that dogs receiving doses of phlorizin above 1.0 g developed glycosuria In a diabetic with g of glucose per litre of blood, the injection of 50 mg of phlorizin was also followed by a slight decrease, to g, while glycosuria increased by 115 to 140 g (E mile) Charles Achard, 1899 Cited in Joel RL, et al. Diabetes Metab Res Rev 2005;21:31 38.

10 Blood glucose (mg/dl) Σο 1987, η φλοριζίνη βρέθηκε να κάνει πρόληψη της υπεργλυκαιμίας και αποκατάσταση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, σε αρουραίους με μερική παγκρεατεκτομή Αξνπξαίνη πνπ έιαβαλ ζεξαπεία κε θινξηδίλε (0,13 g / kg) θάζε 8 ώξεο γηα 4-5 εβδνκάδεο κεηά από 90% κεξηθή παγθξεαηεθηνκή Γιπθνδνπξία απμήζεθε 10 θνξέο 400 Fasting blood glucose Fed blood glucose ** Γνθηκαζία αλνρήο ζηελ γιπθόδε θαη δνθηκαζία αλνρήο ζε γεύκα νκαινπνηήζεθαλ Δπαηζζεζία ζηελ ηλζνπιίλε (κεησκέλε θαηά ηελ έλαξμε ηεο ππεξγιπθαηκίαο) απνθαζίζηαηαη * ** 0 Sham Diabetic Diabetic + phlorizin Sham + phlorizin Phlorizin stop *p<0.05; **p<0.001 Rossetti L, et al. J Clin Invest 1987;79:

11 Αναστολείς SGLT2 Φαξκαθεπηηθή νπζία Dapagliflozin Canagliflozin Empagliflozin Ipragliflozin LX4211 PF TS-071 ISIS Σηάδην έξεπλαο Phase III Phase III Phase III Phase II Phase II Phase II Phase II Phase I

12 Ο ξόινο ησλ SGLT2 αλαζηνιέσλ Σε πεηξακαηηθά κνληέια θαη ζε αλζξώπνπο, ε αλαζηνιή ηεο SGLT2: Αλαζηέιιεη ηελ λεθξηθή πξόζιεςε ηεο γιπθόδεο Μεηώλεη ην επίπεδν πιάζκαηνο γιπθόδεο Βειηηώλεη ηελ αλνρή ζηελ γιπθόδε Μεηώλεη ην επηπεδν ηεο ηλζνπιίλεο ζην πιάζκα 1 Komoroski BJ, et al. Clin Pharmacol Ther 2009;85: ; 2 Han S, et al. Diabetes 2008;57:1723 9; 3 Jurczak et al. Diabetes 2011;60:890-8.

13 Από τη φλοριζίνη στην Dapagliflozin Shorten spacer Replace with lipophilic group Remove hydroxyl to increase lipophilicity Phlorizin Change position of attachment Excise intervening atom Sergliflozin-A Replace with a lipophilic small group Dapagliflozin

14 κέζε αζξνηζηηθή Γιπθόδε νύξσλ gr Μία εφάπαξ δόση του εκλεκτικού αναστολέα SGLT2 dapagliflozin προκαλείται αθροιστική απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα σε υγιείς εθελοντές 2.5 mg 5 mg 10 mg 20 mg 50 mg 100 mg 250 mg 500 mg Placebo Komoroski BJ, et al. Clin Pharmacol Ther 2009;85: Time after dose (h)

15 Dapagliflozin - έλαο ηζρπξόο θαη εθιεθηηθόο αλαζηνιέαο SGLT2 in vitro θαη in vivo θαιή βηνδηαζεζηκόηεηα αλεμάξηεηα από ηελ πξόζιεςε ηξνθήο ρξόλνο εκίζεηαο δσήο κε κηα εθάπαμ εκεξήζηα δόζε Χακειόο θίλδπλν αιιειεπηδξάζεσλ κεηαμύ θαξκάθσλ 1200-θνξέο κεγαιύηεξε εθιεθηηθόηεηα γηα SGLT2 ελαληίνλ SGLT1 1 Komoroski BJ, et al. Clin Pharmacol Ther 2009;85: Obermeier M, et al. Drug Metab Dispos 2010;38: ; 3 Kasichayanula S, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:47 54; 4 Kasichayanula S, et al. AAPS 2010, Diabetes Obes Metab 2011;13: ; 5 Wilcox, et al. ASN 2010, Denver, CO [Poster 4509]; 6 Han S, et al. Diabetes 2008;57:

16 Dapagliflozin Κιηληθέο κειέηεο 14 Phase 3 double-blind, randomised, controlled clinical trials >5000 randomised patients Studies up to 4 years in duration >30% of patients originating from Europe Early disease Treatment-naive patients Advanced Disease Add-on after initial treatment failure Special at-risk populations Monotherapy versus placebo Versus placebo - added to: Metformin Sulphonylurea (SU) Insulin TZD DPP4 inhibitor Safety and efficacy versus placebo: Patients with moderate renal insufficiency Combination with metformin as initial therapy Versus SU - added to: Metformin Patients at increased risk of CV events

17 Κιηληθά απνηειέζκαηα Dapagliflozin Μηθξήο δηάξθεηαο (24 εβδνκάδεο) HbA1c ΒΣ Μαθξάο δηάξθεηαο παξαθνινύζεζε

18 HbA1c (%) with 95% CI ταθερή και δοσοεξαρτώμενη μείωση της HbA1c στις μελέτες 24 εβδομάδων Low dose monotherapy Monotherapy Add-on to MET Add-on to SU Add-on to PIO Add-on to Insulin BL (%) ,4 0,2 0,02 0,0-0,2-0,4-0,6-0,8-1,0-1,2-0.68* -0.72* -0.82* -0, * -0.89* -0, * -0.70* -0.84* -0, * -0.63* -0.82* -0.82* -0.97* -0,42-0, * -0.82* -0.90* Dapa 1 mg Dapa 2.5 mg Dapa 5 mg Dapa 10 mg Placebo * Statistically significant vs. placebo using Dunnett s correction Adjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF)

19 Percent of Patients Achieving HbA1c <7.0% with 95% CI Τψηλότερο ποσοστό έναντι του εικονικού φαρμάκου επιτυγχάνει HbA1c <7% Low dose monotherapy Monotherapy Add-on to MET Add-on to SU Add-on to PIO Add-on to Insulin 70 53, ,4 49,1 44,2 41,3 50,8 37,5 38, ,6 31,6 33,0 40,6 25,9 26,8 30,3 31,7 13,0 32,5 22,4 15,0 21,5 19,8 8,7 0 Percent adjusted for baseline HbA1c Dapa 1 mg Dapa 2.5 mg Dapa 5 mg Dapa 10 mg Placebo

20 Weight (kg) with 95% CI Μεταβολές σωματικού βάρους στις μελέτες 24 εβδομάδων Low dose monotherapy Monotherapy Add-on to MET Add-on to SU Add-on to PIO Add-on to Insulin BL (kg) ,0 2,0 1,6 1,0 0.1** 0,0-1,0-2,0-1,0-0,9-1,2-1.6* -0,7-0.1** 0,0-1.0** -1.0** -1.7** -3,0-4,0-5,0-2.7* -2.6* -2.7* -2,8-3,3-3,2-2,2-2.2** -2.9** -3.0** -2.3** Dapa 1 mg Dapa 2.5 mg Dapa 5 mg Dapa 10 mg Placebo Statistically significant vs. placebo by hierarchical testing rule: * = p<0.05; ** = p<0.001 Adjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF)

21 Weight (kg) with 95% CI DXA Body Composition Study Μείσζε ηνπ ΣΒ θαη κείσζε ηνπ ιίπνπο ζηηο 24 εβδνκάδεο Dapa 10 + MET (N=89) Pbo + MET (N=91) 0,5 Baseline Weight: kg 0,0 kg Body Fat and Lean Mass (kg) at Week 24 by DXA (SE) Placebo + MET N=79 Dapa + MET N=82-0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0-3,5 ** Statistically significant vs. placebo (p<0.0001) -4, BL Study Week kg** DXA = dual X-ray absorptiometry. Adjusted mean change from baseline using ANCOVA, including data after rescue (LOCF) 0,0-0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0-3,5-0,74 Fat -0,6 Lean mass ** -2,22-1,1 ** Statistically significant vs. placebo by Hochberg s method (p<0.001)

22 Add-on to Metformin, ST + LT Treatment Period Μεταβολές της HbA1c (%) σε παρακολούθηση 102 εβδομάδων* PBO + MET DAPA 2.5 mg + MET DAPA 5 mg + MET DAPA 10 mg + MET HbA1c (%) mean change from baseline Week 24 Week 50 Week 102 Mean Change from Baseline at Week 102 (95% CI) 0.02 (-0.20, 0.23) (-0.68, -0.29) (-0.77, -0.39) (-0.97, -0.60) Sample size per time point* PBO+MET n= DAPA 2.5 mg+met n= DAPA 5 mg+met n= DAPA 10 mg+met n= Time (weeks) *Excluding data after rescue; longitudinal repeated measures analysis: mixed model: post-baseline = baseline treatment, week, week*treatment, week*baseline

23 % with HbA1c <7.0% with 95%CI Add-on to Metformin, ST + LT Treatment Period Source: Study 014, Table S.5.9 Ποσοστό ασθενών που επέτυχαν HbA1c <7.0% Dapa 2.5 mg + MET Dapa 5 mg + MET Dapa 10 mg + MET Pbo + MET N = Week 24 Week 50 Week 76 Week 102 Adjusted percent using modified logistic regression analysis Patients rescued, discontinued, or missing at visit are considered treatment failures

24 Change in HbA1c* (%) Proportion of patients with hypoglycemia Dapagliflozin vs SU: ταθερή μείωση της HbA1c στις 104 εβδομάδες με σημαντική μείωση των υπογλυκαιμιών DAPA + MET (N=400) GLIP + MET (N=401) Week 104 HbA1c 50 Πνζνζηό αζζελώλ κε ππνγιπθαηκία 45, % (-0.25, -0.03) -0.32% (-0.42, -0.21) short-term DB treatment period long-term DB extension period 1 titration maintenance 10 4,2 Number of Patients per Time Point Study Week Baseline HbA1c 0 DAPA + MET GLIP +MET DAPA + MET GLIP + MET % 7.74% *Data are adjusted mean change from baseline ± 95% CI derived from a repeated measures mixed model. DAPA, dapagliflozin. DB, double-blind. MET, metformin.

25 Change in Total Body Weight* (kg) Proportion of patients (%) Dapagliflozin vs SU: ταθερή μείωση του Β στις 104 εβδομάδες Number of Patients per Time Point DAPA + MET GLIP + MET short-term DB treatment period titration maintenance GLIP + MET (N=401) DAPA + MET (N=400) Study Week long-term DB extension period Week 104 weight 1.36 kg (0.88, 1.84) kg (-4.16, -3.24) Baseline weight 88.4 kg 87.6 kg Πνζνζηό αζελώλ κε κείσζε ηνπ ΒΣ 5% # ,8 DAPA + MET Difference vs GLIP + MET 21.0% (16.5, 25.5) 2,8 GLIP +MET *Data are adjusted mean change from baseline ± 95% CI derived from a repeated measures mixed model. DB, double-blind. DAPA, dapagliflozin. MET, metformin.

26 Dapagliflozin vs SU: Μεταβολές αρτηριακής πίεσης

27 Add-on to Insulin, ST + LT 1 Treatment Period HbA1c (%) with 95% CI Source: Study 006 Table , ταθερή μείωση της HbA1c στις 48 εβδομάδες Dapa 2.5 mg + Ins Dapa 5 mg + Ins Dapa 10 mg + Ins Pbo + Ins 0,0 Overall BL Mean (%): ,2-0,4-0,6-0,8-1,0-1, BL Study Week Number of Patients Dapa 2.5mg + Ins Dapa 5mg + Ins Dapa 10mg + Ins Pbo + Ins Adjusted mean change from baseline using a longitudinal repeated measures mixed model, excluding data after insulin up-titration (observed values)

28 Source: Study 006 Figure ; Table , Table Mean Insulin Dose (IU / day) with 95% CI Add-on to Insulin, ST + LT 1 Treatment Period Μείωση αναγκών σε ινσουλίνη Dapa 2.5 mg + Ins Dapa 5 mg + Ins Dapa 10 mg + Ins Pbo + Ins 15 Overall BL Mean Insulin Dose (IU/day): BL Study Week Number of Patients Dapa 2.5mg + Ins Dapa 5mg + Ins Dapa 10mg + Ins Pbo + Ins Adjusted mean change from baseline using a longitudinal repeated measures mixed model, including data after insulin uptitration (observed values)

29 Ασθενείς με συμπτώματα λοιμώξεων γεννητικού συστήματος DAPA +MET (60/406) GLIP +MET 12/408) DAPA +MET (18/226) GLIP +MET (1/223) DAPA +MET (42/180) GLIP +MET (11/185) Total Men Women

30 Αζζελείο κε ζπκπηώκαηα ινηκώμεσλ γελλεηηθνύ ζπζηήκαηνο ( 24 εβδνκ.)

31 Θεραπεία λοιμώξεων

32 Ασθενείς με συμπτώματα λοιμώξεων ουροποιητικού συστήματος DAPA +MET (55/406) GLIP +MET (37/408) DAPA +MET (23/226) GLIP +MET (11/223) DAPA +MET (2/180) GLIP +MET (26/185) Total Men Women

33 Αζζελείο κε ζπκπηώκαηα ινηκώμεσλ νπξνπνηεηηθνύ ζπζηήκαηνο ( 24 εβδνκ.)

34 Proportion of patients (%) Placebo-controlled Pool ST Double-blind Treatment Period Παρενέργειες από το ουροποιητικό με ιστορικό ή όχι ουρολοιμώξεων ,5 All Dapa (N = 76) Placebo (N = 35) All Dapa (N = 2716) Placebo (N =1225) ,6 8, UTI 2,6 Cystitis With HX 1,3 3,6 UTI 2,6 0,4 0,6 <0.1 Cystitis Pyelonephritis Escherichia UTI <0.1 Trigonitis <0.1 Prostatitis Without HX 0,1 0,2 Genitourinary Tract Infect 0,1 0,1 Pyelonephritis 0,1 Urethritis <0.1 UTI Fungal

35 All Phase 2b and 3 Studies ST + LT Treatment Period Θάνατοι Αξηζκόο (%) αζζελώλ All Dapa N = 4287 All Control N = (0.5) 10 (0.5)

36 1) Μεηαλάισζε ΚΑ ζσκβακάηωλ

37 Μεηαλάισζε ΚΑ ζσκβακάηωλ 1) Πρωηογελή ηειηθά ζεκεία : ΚΑ ζάλαηος, ΔΜ, ΑΔΔ, λοζειεία γηα αζηαζή ζηεζάγτε 2) Δπηπρόζζεηα ηειηθά ζεκεία a) Γεσηερογελή: ΚΑ ζάλαηος, ΔΜ, ΑΔΔ, αζηαζή ζηεζάγτε, αγγεηοπιαζηηθή, λοζειεία γηα θαρδηαθή αλεπάρθεηα b) MACE (Μείδολα ΚΑ ζσκβάκαηα): ΚΑ ζάλαηος, ΔΜ, ΑΔΔ

38 ΚΑ ηειηθά ζεκεία Endpoint Hazard Ratio Dapa vs. Control 98% CI Hazard Ratio with 98% CI Dapa better Control better Primary Secondary MACE

39 Πρωηογελή ΚΑ ηειηθά ζεκεία Dapa vs Control Hazard Ratio: % CI: Control Dapa

40 2) Νεθρηθή δσζιεηηοσργία

41 Αλάισζε κεηαβοιώλ ζηελ HbA 1c (24 εβδοκ.) Χωρίς δηαθορές ζηελ ειηθία, θύιο, θσιή, ΒΜΙ ή δηάρθεηα δηαβήηοσ Baseline Category Dapa 10 mg N Pbo N HbA1c (%) 9% egfr (ml/min/1.73m 2 ) 8% - < 9% < 8% < < Age (yrs) < Difference from Placebo Dapa better Pbo better

42 Μεηαβοιές ηες egfr από ηελ αρτηθή ηηκή egfr (MDRD) No. of dapa-treated patients (%) 90mL/min/1.73m (33.3) 60-89mL/min/1.73m (55.8) <60mL/min/1.73m (10.8)

43 egfr (ml/min/1.73m 2 ) Mean Change from Baseline Μεηαβοιές ζηελ egfr ζε κέηρηα ΧΝΝ Dapa 5 mg Dapa 10 mg Pbo Study week

44 Dapagliflozin Ασφάλεια Γεδνκέλα γηα Ca νπξνδόρνπ θύζηεσο θαη καζηνύ Ca νπξνδόρνπ θύζηεσο : dapa 0.16% vs. pbo/comparator 0.03% Ca καζηνύ: dapa 0.4% vs. pbo/comparator 0.1%

45 Άιια πηζαλά ζεκεία αζθάιεηαο ηα νπνία είλαη ζπάληεο παξελέξγεηεο είλαη ην Ca νπξνδόρνπ θύζηεσο θαη καζηνύ θαη επαηηθή βιάβε Dapagliflozin - υμπεράσματα Η Dapagliflozin 10 mg κία θνξά ηελ εκέξα είλαη έλαο λένο ηξόπνο αληηκεηώπηζεο ηνπ ΣΓη2 Η Dapagliflozin έρεη θαιό θιηληθό απνηέιεζκα ζην γιπθαηκηθό πξνθίι θαη κεηώλεη ην ΣΒ Η Dapagliflozin δελ ζπζρεηίδεηαη κε απμεκέλν θίλδπλν γηα ΚΑ ζπκβάκαηα Η Dapagliflozin πηζαλώο ζπζρεηίδεηαη κε ινηκώμεηο ηνπ νπξνπνηνγελλεηηθνύ πνπ όκσο ειέγρνληαη εύθνια

46

47

48 Zambrowics et al., Clin. Pharmacol., 92, Aug 2012

49 Ευχαριστώ για την προσοχή σας