Φαρμακολογικά χαρακτηριστικά & κλινικά δεδομένα για την εμπαγλιφλοζίνη

Transcript

1 Διαβητολογικό Κέντρο, Μονάδα Κλινικς Έρευνας & Τεκμηριωμένης Ιατρικς Β Παθολογικ Κλινικ, Αριστοτέλειο Πανεπιστμιο Θεσσαλονίκης Harris Manchester College, University of Oxford, UK Δορυφορικό συμπόσιο Boehringer Ingelheim 18 Νοεμβρίου 2016, 30 ο Επετειακό Πανελλνιο Συνέδριο ΔΕΒΕ Φαρμακολογικά χαρακτηριστικά & κλινικά δεδομένα για την εμπαγλιφλοζίνη Απόστολος Τσάπας, MD PhD MSc(Oxon) Αναπληρωτς Καθηγητς ΑΠΘ Διευθυντς Β Παθολογικς Κλινικς ΑΠΘ

2 Σύγκρουση συμφερόντων Έχω συμμετάσχει σε κλινικές δοκιμές έχω λάβει ερευνητικ υποστριξη ad hoc αποζημίωση για συμβουλευτικές υπηρεσίες ομιλίες από τις AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Elpen, GSK, MSD, Novartis, Novo Nordisk και Sanofi. Έχω συμμετάσχει στην ομάδα σύνταξης των Κατευθυντριων οδηγιών της ΕΔΕ και των ADA/EASD Position statement for treatment of hyperglycemia, 2012 και 2015

3 Σουλφονυλουρία Μονοθεραπεία Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος Διπλ θεραπεία Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος Τριπλ θεραπεία Υγιειν διατροφ, απώλεια βάρους, φυσικ δραστηριότητα & εκπαίδευση στο διαβτη υψηλ χαμηλός ουδέτερη/απώλεια ΓΕΣ / γαλακτικ οξέωση χαμηλό Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες μονοθεραπείας, προχωρστε σε 2πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογ εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθεν και τη νόσο): Σουλφονυλουρία υψηλ μέτριος αύξηση υπογλυκαιμία χαμηλό TZD Γλιταζόνη υψηλ χαμηλός αύξηση οίδημα, ΚΑ, # χαμηλό Γλιταζόνη SU DPP-4 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός ουδέτερος σπάνια υψηλό DPP-4 αναστολέας SU SGLT2 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός απώλεια ο/γ, αφυδάτ υψηλό SGLT-2 αναστολέας SU GLP-1 αγωνιστς υψηλ χαμηλός απώλεια ΓΕΣ υψηλό GLP-1 αγωνιστς SU Ινσουλίνη (βασικ) υψηλότερη υψηλός αύξηση υπογλυκαιμί α κυμαίνεται Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες διπλς θεραπείας, προχωρστε σε 3πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογ εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθεν και τη νόσο): Ινσουλίνη (βασικ) TZD DPP-4-i DPP-4-i TZD TZD TZD DPP-4-i SGLT2-i SGLT2-i SGLT2-i DPP-4-i Ινσουλίνη SGLT2-i GLP-1-RA GLP-1-RA Ινσουλίνη Ινσουλίνη GLP-1-RA Ινσουλίνη Ινσουλίνη Θεραπεία με συνδυασμό Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες τριπλς θεραπείας, και ο ασθενς είναι σε αγωγ με (1) συνδυασμό per os αντιδιαβητικών, προχωρστε σε ενέσιμα, (2) GLP-1 RA, προσθέστε βασικ ινσουλίνη, (3) καλά τιτλοποιημένη βασικ ινσουλίνη, προσθέστε GLP-1-RA γευματικ ινσουλίνη. Σε ανθεκτικά περιστατικά σκεφτείτε την προσθκη TZD SGLT2-αναστολέα. Βασικ ινσουλίνη Γευματικ ινσουλίνη GLP-1-RA ενέσιμων

4 Νεφρικ επαναρρόφηση γλυκόζης σε υγιείς ενλικες Διηθούμενο φορτίο γλυκόζης 180 g/ημέρα SGLT2 ~ 90% SGLT1 ~ 10% Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:

5 Νεφρικ επαναρρόφηση γλυκόζης σε ασθενείς με υπεργλυκαιμία Διηθούμενο φορτίο γλυκόζης > 180 g/ημέρα SGLT2 ~ 90% SGLT1 ~ 10% Όταν η γλυκόζη πλάσματος ξεπερνά τον νεφρικό ουδό (~ 180 mg/dl), αυτό συνεπάγεται υπέρβαση του δυναμικού των μεταφορέων, και συνεπώς αποβολ γλυκόζης στα ούρα Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:

6 Αποβολ γλυκόζης από τους νεφρούς μέσω αναστολς SGLT2 μεταφορέων Διηθούμενο φορτίο γλυκόζης > 180 g/ημέρα SGLT2 αναστολείς SGLT1 Οι αναστολείς SGLT2 ελαττώνουν την επαναρρόφηση γλυκόζης στο εγγύς σωληνάριο, προκαλώντας έτσι αποβολ γλυκόζης στα ούρα* και ωσμωτικ διούρηση *Απώλεια ~ 80 g γλυκόζης/ημέρα (~ 240 cal/ημέρα). Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:

7 Μηχανισμός ανεξάρτητος από λειτουργικότητα β-κυττάρου & ινσουλινοαντοχ Έκπτωση β-κυττάρου Η αναστολ των SGLT2 στοχεύει απευθείας τη γλυκόζη μέσω αποβολς γλυκόζης στα ούρα Εμμένουσα Persistent hyperglycaemia υπεργλυκαιμία Αντίσταση σε ινσουλίνη 1. DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58: ; 2. Poitout V and Robertson RP. Endocrinology. 2002;143: ; 3. DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:5 14; 4. Robertson RP, et al. Diabetes. 2003;52:

8 Οι μέχρι πρότινος υπάρχουσες επιλογές έχουν ινσουλινοεξαρτώμενη δράση 1-8 DPP4 αναστολείς SUs Γλινίδες Αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης Εκκριταγωγά ινσουλίνης Αυξάνουν τη δράση GLP1 αναστέλλοντας το DPP4, αυξάνοντας την έκκριση ινσουλίνης Επίδραση στα επίπεδα γλυκόζης Στοχεύουν άμεσα γλυκόζη Προϊούσης της νόσου, μεταβολές στη λειτουργικότητα του β- κυττάρου και την αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί να περιορίσουν την ικανότητα κάποιων αντιδιαβητικών να ελαττώνουν τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος 2,9 Αναστολ SGLT2 9,10 Μειώνουν την ινσουλινοαντοχ* TZDs 1. Bailey C, Day C. Br J Diabetes Vasc Dis. 2010;10: Hardman TC, et al. Curr Pharm Des. 2010;16: Ferrannini E, Solini A. Nat Rev Endocrinol. 2012;8: Actos tablets (pioglitazone). Summary of Product Characteristics. 5. Glucophage 500 mg and 850 mg film-coated tablets (metformin). Summary of Product Characteristics. 6. Glimepiride 2-mg tablets. Summary of Product Characteristics. 7. Trajenta 5-mg film-coated tablets (linagliptin). Summary of Product Characteristics. 8. Starlix 60-mg film-coated tablets (nateglinide). Summary of Product Characteristics. 9. DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58: Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract. 2008;14:

9 Κλινικ φαρμακολογία εμπαγλιφλοζίνης (Jardiance ) Μορφ ταμπλέτας: 10 mg QD/25 mg QD Μεταβολισμός: Δεν έχει ενεργό μεταβολίτη Απορρόφηση: Μέγιστα επίπεδα 1.5 ώρα μετά τη λψη ΦΚ δεν επηρεάζεται από λψη τροφς Χρόνος ημίσειας ζως: 12.4 ώρες, σταθερά επίπεδα επιτυγχάνονται από την 5 η κιόλας δόση Όργανο στόχος Αποβολ: 54% στα ούρα 41% στα κόπρανα

10 Χωρίς αλληλεπίδραση Απουσία κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων με σημαντικό αριθμό φαρμάκων Σιμβαστατίνη Σιταγλιπτίνη Αντισυλληπτικά Λιναγλιπτίνη Διγοξίνη Γλιμεπιρίδη Πιογλιταζόνη Διουρητικά Ραμιπρίλη Βεραπαμίλη Βαρφαρίνη

11 Οι αναστολείς SGLT2 που έχουν λάβει άδεια κυκλοφορίας SGLT2-i Ευρώπη ΗΠΑ Ιαπωνία Dapagliflozin Empagliflozin Canagliflozin Forxiga 5 και 10 mg Farxiga 5 και 10 mg Forxiga 5 και 10 mg Xigduo (με μετφορμίνη) 5/850 και 5/1000 mg Jardiance 10 και 25 mg Synjardy (με μετφορμίνη) 5/850, 5/1000, 12.5/850 και 12.5/1000 mg Xigduo XR Jardiance 10 και 25 mg Synjardy (με μετφορμίνη) 5/850, 5/1000, 12.5/850 και 12.5/1000 mg Glyxambi (με λιναγλιπτίνη) 10/5, 25/5 mg Invokana 100 και 300 mg Invokana 100 και 300 mg Canaglu 100 mg Vokanamet (με μετφορμίνη) 50/850, 50/1000, 150/850 και 150/1000 mg Invokamet (με μετφορμίνη) 50/500, 50/1000, 150/500 και 150/1000 mg Ipragliflozin Suglat 25 και 50 mg * Luseogliflozin Tofogliflozin Lusefi 2.5 και 5 mg Apleway 20 mg Deberza 20 mg

12 Adjusted mean (95% CI) difference versus placebo in change from baseline in HbA1c (%) Μεταβολ της HbA 1c από αρχικ τιμ έναντι placebo 0,00 SGLT-2 αναστολείς Εμπαγλιφλοζίνη -0,10-0,20-0,30-0,40-0,50-0,60-0,70-0,80-0,90-1,00 Όχι απευθείας σύγκριση Συνολικά Μονοθεραπεία Θεραπεία προσθκης SGLT-2 αναστολείς 0.69 ( 0.75 ως 0.63) 0.80 ( 0.91 ως 0.69) 0.63 ( 0.70 ως 0.56) Εμπαγλιφλοζίνη 0.65 ( 0.74 ως 0.56) 0.78 ( 0.92 ως 0.64) 0.59 ( 0.65 ως 0.53) Pooled results for 20 studies of SGLT2 inhibitors as monotherapy and 35 studies as add-on treatment with 12 weeks duration from published and gray literature sources through June 30, 2014 [search strategy adapted from Vasilakou et al. Ann Intern Med. 2013(4);159: ]. Results are presented for the group allocated to the highest, most common dose across studies. SGLT2: sodium glucose cotransporter 2, CI: confidence interval, HbA 1c : haemoglobin A 1c.

13 Adjusted mean (95% CI) difference versus placebo in change from baseline in HbA1c (%) Μεταβολ της HbA 1c από αρχικ τιμ έναντι placebo 0,00 Dapagliflozin Canagliflozin Empagliflozin Ipragliflozin Luseogliflozin -0,25-0,50-0,75-1,00-1,25 Όχι απευθείας σύγκριση Dapagliflozin (~ 6000 ασθενείς) Canagliflozin (~ 3500 ασθενείς) Empagliflozin (~ 4000 ασθενείς) Ipragliflozin (~ 1000 ασθενείς) Luseogliflozin (~ 500 ασθενείς) 0.56 ( 0.64 ως 0.48) 0.81 ( 0.93 ως 0.69) 0.65 ( 0.74 ως 0.56) 0.97 ( 1.23 ως 0.70) 0.70 ( 0.85 ως 0.55) Pooled results for 22 dapagliflozin, 11 empagliflozin, 9 canagliflozin, 7 ipragliflozin and 3 luseogliflozin studies with 12 weeks duration from published and gray literature sources through June 30, 2014 [search strategy adapted from Vasilakou et al. Ann Intern Med. 2013;159(4): ]. Results are presented for the group allocated to the highest, most common dose across studies. SGLT2: sodium glucose cotransporter 2, CI: confidence interval, HbA 1c : haemoglobin A 1c.

14 Risk ratio (95% CI) versus placebo for incidence of any hypoglycaemia Κίνδυνος για επίπτωση υπογλυκαιμίας έναντι placebo 2,50 SGLT-2 αναστολείς Εμπαγλιφλοζίνη 2,25 2,00 1,75 1,50 1,25 1,00 0,75 0,50 Όχι απευθείας σύγκριση Συνολικά Μονοθεραπεία Θεραπεία προσθκης SGLT-2 αναστολείς 1.13 (1.03 ως 1.25) 1.39 (0.87 ως 2.21) 1.14 (1.02 ως 1.28) Εμπαγλιφλοζίνη 1.02 (0.91 ως 1.15) 1.01 (0.18 ως 5.80) 1.04 (0.86 ως 1.25) Pooled results for 15 studies of SGLT2 inhibitors as monotherapy and 31 studies as add-on treatment with 12 weeks duration from published and gray literature sources through June 30, 2014 [search strategy adapted from Vasilakou et al. Ann Intern Med. 2013;159(4): ]. Results are presented for the group allocated to the highest, most common dose across studies. SGLT2: sodium glucose cotransporter 2, CI: confidence interval.

15 Adjusted mean (95% CI) difference versus placebo in change from baseline in body weight (kg) Μεταβολ του βάρους από αρχικ τιμ έναντι placebo 0,00 SGLT-2 αναστολείς Εμπαγλιφλοζίνη -0,50-1,00-1,50-2,00-2,50 Όχι απευθείας σύγκριση Συνολικά Μονοθεραπεία Θεραπεία προσθκης SGLT-2 αναστολείς 1.87 ( 2.05 ως 1.70) 1.72 ( 1.92 ως 1.52) 2.02 ( 2.28 ως 1.75) Εμπαγλιφλοζίνη 1.80 ( 2.06 ως 1.53) 1.84 ( 2.34 ως 1.34) 1.77 ( 2.11 ως 1.43) Pooled results for 18 studies of SGLT2 inhibitors as monotherapy and 28 studies as add-on treatment with 12 weeks duration from published and gray literature sources through June 30, 2014 [search strategy adapted from Vasilakou et al. Ann Intern Med. 2013;159(4): ]. Results are presented for the group allocated to the highest, most common dose across studies. SGLT2: sodium glucose cotransporter 2, CI: confidence interval.

16 Adjusted mean (95% CI) difference versus placebo in change from baseline in SBP (mm Hg) Μεταβολ της ΣΑΠ από αρχικ τιμ έναντι placebo 0,00 SGLT-2 αναστολείς Εμπαγλιφλοζίνη -1,00-2,00-3,00-4,00-5,00-6,00 Όχι απευθείας σύγκριση Συνολικά Μονοθεραπεία Θεραπεία προσθκης SGLT-2 αναστολείς 4.19 ( 4.77 ως 3.61) 4.74 ( 5.52 ως 3.95) 3.91 ( 4.68 ως 3.14) Εμπαγλιφλοζίνη 3.97 ( 4.75 ως 3.19) 4.09 ( 5.46 ως 2.72) 3.93 ( 5.08 ως 2.79) Pooled results for 16 studies of SGLT2 inhibitors as monotherapy and 29 studies as add-on treatment with 12 weeks duration from published and gray literature sources through June 30, 2014 [search strategy adapted from Vasilakou et al. Ann Intern Med. 2013;159(4): ]. Results are presented for the group allocated to the highest, most common dose across studies. SGLT2: sodium glucose cotransporter 2, CI: confidence interval.

17 Adjusted mean (95% CI) difference versus placebo in change from baseline in DBP (mm Hg) Μεταβολ της ΔΑΠ από αρχικ τιμ έναντι placebo 0,00 SGLT-2 αναστολείς Εμπαγλιφλοζίνη -0,50-1,00-1,50-2,00-2,50-3,00-3,50 Όχι απευθείας σύγκριση Συνολικά Μονοθεραπεία Θεραπεία προσθκης SGLT-2 αναστολείς 2.02 ( 2.30 ως 1.74) 2.03 ( 2.56 ως 1.50) 2.03 ( 2.38 ως 1.68) Εμπαγλιφλοζίνη 1.76 ( 2.50 ως 1.02) 1.70 ( 2.54 ως 0.86) 1.90 ( 3.14 ως 0.66) Pooled results for 14 studies of SGLT2 inhibitors as monotherapy and 27 studies as add-on treatment with 12 weeks duration from published and gray literature sources through June 30, 2014 [search strategy adapted from Vasilakou et al. Ann Intern Med. 2013;159(4): ]. Results are presented for the group allocated to the highest, most common dose across studies. SGLT2: sodium glucose cotransporter 2, CI: confidence interval.

18 Risk ratio (95% CI) versus placebo for incidence of urinary tract infections Κίνδυνος για επίπτωση λοιμώξεων ουροποιητικού έναντι placebo 2,00 Dapagliflozin Canagliflozin Empagliflozin Ipragliflozin 1,50 1,00 0,50 Όχι απευθείας σύγκριση Dapagliflozin (~ 6000 ασθενείς) Canagliflozin (~ 3000 ασθενείς) Empagliflozin (~ 4000 ασθενείς) Ipragliflozin (~ 1000 ασθενείς) 1.47 (1.19 to 1.82) 1.35 (0.98 to 1.85) 1.02 (0.83 to 1.24) 0.94 (0.50 to 1.77) Pooled results for 21 dapagliflozin, 11 empagliflozin, 7 canagliflozin and 7 ipragliflozin studies with 12 weeks duration from published and gray literature sources through June 30, 2014 [search strategy adapted from Vasilakou et al. Ann Intern Med. 2013;159(4): ]. Results are presented for the group allocated to the highest, most common dose across studies. SGLT-2: sodium glucose cotransporter 2, CI: confidence interval.

19 Risk ratio (95% CI) versus placebo for incidence of genital tract infections Κίνδυνος για επίπτωση λοιμώξεων γεννητικού έναντι placebo 9,00 Dapagliflozin Canagliflozin Empagliflozin Ipragliflozin Luseogliflozin 8,00 7,00 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 Όχι απευθείας σύγκριση Dapagliflozin (~ 6000 ασθενείς) 4.03 (2.90 to 5.61) Canagliflozin (~ 3000 ασθενείς) 5.22 (3.20 to 8.50) Empagliflozin (~ 4000 ασθενείς) 3.48 (1.79 to 6.78) Ipragliflozin (~ 1000 ασθενείς) 2.13 (0.58 to 7.86) Luseogliflozin (~ 500 ασθενείς) 0.97 (0.17 to 5.53) Pooled results for 21 dapagliflozin, 11 empagliflozin, 7 canagliflozin, 7 ipragliflozin and 3 luseogliflozin studies with 12 weeks duration from published and gray literature sources through June 30, 2014 [search strategy adapted from Vasilakou et al. Ann Intern Med. 2013;159(4): ]. Results are presented for the group allocated to the highest, most common dose across studies. SGLT-2: sodium glucose cotransporter 2, CI: confidence interval.

20 Υγιειν διατροφ, απώλεια βάρους, φυσικ δραστηριότητα & εκπαίδευση στο διαβτη Μονοθεραπεία Δυσανεξία αντένδειξη μετφορμίνης Διπλ θεραπεία Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος Τριπλ θεραπεία Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες μονοθεραπείας, προχωρστε σε 2πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογ εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθεν και τη νόσο): Σουλφονυλουρία Σουλφονυλουρία υψηλ μέτριος αύξηση υπογλυκαιμία χαμηλό TZD Γλιταζόνη υψηλ χαμηλός αύξηση οίδημα, ΚΑ, # χαμηλό Γλιταζόνη SU DPP-4 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός ουδέτερος σπάνια υψηλό DPP-4 αναστολέας SU SGLT2 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός απώλεια ο/γ, αφυδάτ υψηλό SGLT-2 αναστολέας SU GLP-1 αγωνιστς υψηλ χαμηλός απώλεια ΓΕΣ υψηλό GLP-1 αγωνιστς SU Ινσουλίνη (βασικ) υψηλότερη υψηλός αύξηση υπογλυκαιμί α κυμαίνεται Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες διπλς θεραπείας, προχωρστε σε 3πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογ εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθεν και τη νόσο): Ινσουλίνη (βασικ) TZD DPP-4-i DPP-4-i TZD TZD TZD DPP-4-i SGLT2-i SGLT2-i SGLT2-i DPP-4-i Ινσουλίνη SGLT2-i GLP-1-RA GLP-1-RA Ινσουλίνη Ινσουλίνη GLP-1-RA Ινσουλίνη Ινσουλίνη Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες τριπλς θεραπείας, και ο ασθενς είναι σε αγωγ με (1) συνδυασμό per os αντιδιαβητικών, προχωρστε σε ενέσιμα, (2) GLP-1 RA, προσθέστε βασικ ινσουλίνη, (3) καλά τιτλοποιημένη βασικ ινσουλίνη, προσθέστε GLP-1-RA γευματικ ινσουλίνη. Σε ανθεκτικά περιστατικά σκεφτείτε την προσθκη TZD SGLT2-αναστολέα. Diabetes Care 2015;38: ; Diabetologia 2015; /s

21 Differences (95% CI) versus metformin SGLT2 αναστολείς έναντι μετφορμίνης ως μονοθεραπεία 1,0 0,0-1,0-2,0-3,0-4,0-5,0 Εμπαγλιφλοζίνη2 1,2 0,7 0,2 Risk ratio (95% CI) versus metformin for incidence of any hypoglycaemia Δ HbA 1c (%) Δ βάρος (kg) Δ ΣΑΠ (mm Hg) Υπογλυκαιμία SGLT-2 αναστολείς 0.00 ( 0.13 ως 0.13) 1.31 ( 1.68 ως 0.93) 3.11 ( 4.70 ως 1.51) 0.58 (0.24 ως 1.40) Εμπαγλιφλοζίνη 0.09 ( 0.21 ως 0.39) 1.33 ( 2.65 ως 0.01) 3.62 ( 8.55 ως 1.31) 0.26 (0.05 ως 1.36) Pooled results for 6 studies of SGLT2 inhibitors with 12 weeks duration from published and gray literature sources through June 30, 2014 (search strategy adapted from Vasilakou et al. Ann Intern Med. 2013;159: ). Results are presented for the group allocated to the highest, most common dose across studies. SGLT2: sodium glucose cotransporter 2, CI: confidence interval, Δ: mean change from baseline versus metformin, HbA 1c : haemoglobin A 1c, SBP: systolic blood pressure, RR: risk ratio.

22 Adjusted mean (95% CI) change from baseline in HbA 1c (%) EMPA-REG MONO : Μεταβολ HbA 1c σε 24 εβδομάδες σε ασθενείς με HbA 1c 8.5% JARDIANCE 0,5 Placebo (n = 51) 0,01 10 mg (n = 54) 25 mg (n = 45) Sitagliptin (n = 51) 0,0-0,5-1,0-1,5-2,0-1,44 **** ** Μέση αρχικ HbA 1c (%) -1,43 **** * -1,04 **** CI, confidence interval; HbA1c, glycosylated haemoglobin; QD, once daily. *p < 0.05 vs sitagliptin 100 mg; **p < 0.01 vs sitagliptin; ****p < vs placebo. ANCOVA (LOCF). Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(3):

23 Adjusted mean (95% CI) change from baseline in HbA 1c (%) EMPA-REG EXTEND MONO: Μεταβολ HbA 1c σε 76 εβδομάδες σε ασθενείς με HbA 1c 8.5% JARDIANCE 0,6 0,4 0,2 0,0-0,2-0,4-0,6-0,8-1,0-1,2 Placebo (n = 228) 0,13 10 mg (n = 224) -0,78 **** Μέση αρχικ HbA 1c (%) 25 mg (n = 224) -0,89 **** Sitagliptin (n = 223) -0,66 **** CI, confidence interval; HbA1c, glycosylated haemoglobin; QD, once daily. ****p < vs placebo. Roden et al. Cardiovasc Diabetol (2015) 14:154

24 Σουλφονυλουρία Μονοθεραπεία Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος HbA 1c 9% Διπλ θεραπεία Τριπλ θεραπεία Υγιειν διατροφ, απώλεια βάρους, φυσικ δραστηριότητα & εκπαίδευση στο διαβτη υψηλ χαμηλός ουδέτερη/απώλεια ΓΕΣ / γαλακτικ οξέωση χαμηλό Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες μονοθεραπείας, προχωρστε σε 2πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογ εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθεν και τη νόσο): Σουλφονυλουρία υψηλ μέτριος αύξηση υπογλυκαιμία χαμηλό TZD Γλιταζόνη υψηλ χαμηλός αύξηση οίδημα, ΚΑ, # χαμηλό Γλιταζόνη SU DPP-4 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός ουδέτερος σπάνια υψηλό DPP-4 αναστολέας SU SGLT2 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός απώλεια ο/γ, αφυδάτ υψηλό SGLT-2 αναστολέας SU GLP-1 αγωνιστς υψηλ χαμηλός απώλεια ΓΕΣ υψηλό GLP-1 αγωνιστς SU Ινσουλίνη (βασικ) υψηλότερη υψηλός αύξηση υπογλυκαιμί α κυμαίνεται Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες διπλς θεραπείας, προχωρστε σε 3πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογ εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθεν και τη νόσο): Ινσουλίνη (βασικ) TZD DPP-4-i DPP-4-i TZD TZD TZD DPP-4-i SGLT2-i SGLT2-i SGLT2-i DPP-4-i Ινσουλίνη SGLT2-i GLP-1-RA GLP-1-RA Ινσουλίνη Ινσουλίνη GLP-1-RA Ινσουλίνη Ινσουλίνη Θεραπεία με Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες τριπλς θεραπείας, και ο ασθενς είναι σε αγωγ με (1) συνδυασμό per os αντιδιαβητικών, προχωρστε σε ενέσιμα, (2) GLP-1 RA, προσθέστε βασικ ινσουλίνη, (3) καλά τιτλοποιημένη βασικ ινσουλίνη, προσθέστε GLP-1-RA γευματικ ινσουλίνη. Σε ανθεκτικά περιστατικά σκεφτείτε την προσθκη TZD SGLT2-αναστολέα. Βασικ ινσουλίνη συνδυασμό Γευματικ ινσουλίνη GLP-1-RA

25 Εξαρχς συνδυασμός εμπαγλιφλοζίνης με μετφορμίνη στο ΣΔτ2 Σχεδιασμός μελέτης Θεραπεία διάρκειας 24 εβδομάδων Τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III σε ασθενείς με ΣΔτ2 που δεν είχαν λάβει προηγούμενα αγωγ EMPA 12.5 mg BID MET 1000 mg BID (n = 170)) EMPA 12.5 mg BID MET 500 mg BID (n = 170) EMPA 5 mg BID MET 1000 mg BID (n = 171) Placebo run-in 2 εβδομάδων BMI 45 kg/m 2 HbA 1c 7.5% to 12% Τυχαιοποίηση (n = 1364) ) EMPA 5 mg BID MET 500 mg BID (n = 169) EMPA 25 mg QD (n = 167) EMPA 10 mg QD (n = 172) MET 1000 mg BID (n = 170) MET 500 mg BID (n = 171) Πρωτεύον καταληκτικό: Μεταβολ της HbA 1c μετά από 24 εβδομάδες BID, twice daily; BMI, body mass index; EMPA, empagliflozin; HbA 1c, glycosylated haemoglobin; MET, metformin; QD, once daily; T2D, Type 2 Diabetes. Patients randomized to receive metformin 1000 mg BID underwent dose escalation (500 mg BID in the first week, increasing to 850 mg BID in the second week and to 1000 mg BID in the third week; dose adjustment was not permitted). Hadjadj S, et al. ADA 2015; Poster 119-LB.

26 Σταθμισμένη μέση (SE) μεταβολ της HbA 1c από την έναρξη (%) Εξαρχς συνδυασμός εμπαγλιφλοζίνης με μετφορμίνη στο ΣΔτ2 Μεταβολ της HbA 1c μετά από 24 εβδομάδες EMPA MET BID EMPA QD MET BID Δόση, mg 12.5/ /500 5/1000 5/ Αριθμός ασθενών Μέση HbA 1c έναρξης, % ,0-0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-2,08 EMPA 12.5 mg BID MET 1000 mg BID -1,93 EMPA 12.5 mg BID MET 500 mg BID -2,07-1,98 EMPA 5 mg BID MET 1000 mg BID EMPA 5 mg BID MET 500 mg BID -1,36-1,35 * * EMPA 25 mg QD EMPA 10 mg QD -1,75 MET 1000 mg BID -1,18 MET 500 BID Η απευθείας θεραπεία με συνδυασμό EMPA MET για 24 εβδομάδες οδγησε σε: Κλινικά σημαντικές μεταβολές της HbA 1c Σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της HbA 1c σε σχέση με τις μονοθεραπείες 57 70% των ασθενών πέτυχαν το στόχο του HbA 1c < 7% την 24 η εβδομάδα Κλινικά σημαντικ ελάττωση του βάρους σε σχέση με τη μετφορμίνη Η απευθείας θεραπεία με συνδυασμό EMPA MET έγινε καλά ανεκτ, σύμφωνα και με τα γνωστά προφίλ ασφάλειας των EMPA και MET BID, twice daily; CI, confidence interval; EMPA, empagliflozin; MET, metformin; QD, once daily; SE, standard error; *p = ns for non-inferiority vs metformin 1000 mg BID. Hadjadj et al. EASD 2015

27 Σουλφονυλουρία Μονοθεραπεία Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος Διπλ θεραπεία Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος Τριπλ θεραπεία Υγιειν διατροφ, απώλεια βάρους, φυσικ δραστηριότητα & εκπαίδευση στο διαβτη υψηλ χαμηλός ουδέτερη/απώλεια ΓΕΣ / γαλακτικ οξέωση χαμηλό Αν ο Αν στόχος ο στόχος της της HbA HbA 1c δεν 1c δεν επιτευχθεί επιτευχθεί μετά μετά από από ~3 μνες ~3 μνες μονοθεραπείας, μονοθεραπείας, προχωρστε προχωρστε σε 2πλό σε 2πλό συνδυασμό συνδυασμό (η σειρά (η σειρά δεν δεν υποδηλοί υποδηλοί καμία καμία προτίμηση προτίμηση η επιλογ η επιλογ εξαρτάται εξαρτάται από από μία μία σειρά σειρά παραμέτρων παραμέτρων που που σχετίζονται σχετίζονται με τον με τον ασθεν ασθεν και και τη νόσο): τη νόσο): Σουλφονυλουρία υψηλ μέτριος αύξηση υπογλυκαιμία χαμηλό TZD Γλιταζόνη υψηλ χαμηλός αύξηση οίδημα, ΚΑ, # χαμηλό Γλιταζόνη SU DPP-4 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός ουδέτερος σπάνια υψηλό DPP-4 αναστολέας SU SGLT2 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός απώλεια ο/γ, αφυδάτ υψηλό SGLT-2 αναστολέας SU GLP-1 αγωνιστς υψηλ χαμηλός απώλεια ΓΕΣ υψηλό GLP-1 αγωνιστς SU Ινσουλίνη (βασικ) υψηλότερη υψηλός αύξηση υπογλυκαιμί α κυμαίνεται Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες διπλς θεραπείας, προχωρστε σε 3πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογ εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθεν και τη νόσο): Ινσουλίνη (βασικ) TZD DPP-4-i DPP-4-i TZD TZD TZD DPP-4-i SGLT2-i SGLT2-i SGLT2-i DPP-4-i Ινσουλίνη SGLT2-i GLP-1-RA GLP-1-RA Ινσουλίνη Ινσουλίνη GLP-1-RA Ινσουλίνη Ινσουλίνη Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες τριπλς θεραπείας, και ο ασθενς είναι σε αγωγ με (1) συνδυασμό per os αντιδιαβητικών, προχωρστε σε ενέσιμα, (2) GLP-1 RA, προσθέστε βασικ ινσουλίνη, (3) καλά τιτλοποιημένη βασικ ινσουλίνη, προσθέστε GLP-1-RA γευματικ ινσουλίνη. Σε ανθεκτικά περιστατικά σκεφτείτε την προσθκη TZD SGLT2-αναστολέα. Diabetes Care 2015;38: ; Diabetologia 2015; /s

28 Adjusted mean (SE) change in HbA1c from baseline (%) EMPA-REG MET : Μεταβολ της HbA 1c στις 24 εβδομάδες 0 Placebo (n = 207) 10 mg QD (n = 217) JARDIANCE 25 mg QD (n = 213) -0, ,4-0,6-0, * * Μέση αρχικ HbA 1c (%) *p < vs placebo

29 Adjusted mean (SE) change in HbA1c from baseline (%) EMPA-REG EXTEND MET: Μεταβολ της HbA 1c στις 76 εβδομάδες 0 Placebo (n = 207) 0 10 mg QD (n = 217) JARDIANCE 25 mg QD (n = 213) -0,2-0,4-0,6-0,8-0,60-0,7 * * Μέση αρχικ HbA 1c (%) *p < vs placebo Merker Diab Med 2015;32:

30 Ποσοστό ασθενών (%) EMPA-REG MET : Ποσοστό ασθενών με > 5% ελάττωση ΣΒ στις 24 εβδομάδες JARDIANCE Placebo (n = 207) 10 mg QD (n = 217) 25 mg QD (n = 213) *** *** ,8 0 QD, once daily. ****p < vs placebo

31 Adjusted mean change from baseline in HbA 1c (%) EMPA-REG H2H-SU : Μεταβολ της HbA 1c στις 104 εβδομάδες vs γλιμεπιρίδη 0,0 JARDIANCE 25 mg QD (n = 765) Glimepiride έως 4 mg/ημέρα (n = 780) -0,3-0,5-0,8-0,66 * -0,55-1,0 Μέση αρχικ HbA 1c (%) *p < vs glimepiride for non-inferiority. p = vs glimepiride for superior HbA1c reduction.

32 Adjusted mean change from baseline in body weight (kg) EMPA-REG H2H-SU : Μεταβολ του βάρους στις 104 εβδομάδες vs γλιμεπιρίδη 2,0 JARDIANCE 25 mg QD (n = 765) Glimepiride έως 4 mg/ημέρα (n = 780) 1,34 1,0 0,0-1,0-2,0-3,0-4,0-3,12 * Μέση αρχικό βάρος (kg) QD, once daily. *p < vs glimepiride.

33 Συνδυασμός εμπαγλιφλοζίνης με λιναγλιπτίνη για 52 εβδομάδες Σχεδιασμός μελέτης Ασθενείς με ΣΔτ2 18 ετών HbA 1c 7.0 και 10.5% BMI 45 kg/m 2 Σε σχμα με δίαιτα και άσκηση Μελέτη αρχικς θεραπείας (n = 677): ασθενείς που δεν έχουν λάβει αγωγ για 12 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση 1 Μελέτη προσθκης στη μετφορμίνη (n = 686): MET IR 1500 mg/ημέρα για 12 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση 2 EMPA 25 mg/lina 5 mg 2-week placebo run-in Τυχαιοποίηση EMPA 10 mg/lina 5 mg EMPA 25 mg EMPA 10 mg LINA 5 mg 52 εβδομάδες BMI, body mass index; EMPA, empagliflozin; HbA 1c, glycosylated haemoglobin; LINA, linagliptin; MET IR, immediate-release metformin; T2D, Type 2 Diabetes. 1. DeFronzo R, et al. Diabetes Care 2015;38: Lewin A, et al. Diabetes Care 2015;38: Kohler et al. EASD 2015

34 Εξαρχς συνδυασμός εμπαγλιφλοζίνης με λιναγλιπτίνη στο ΣΔτ2 Μεταβολ HbA 1c στις 52 εβδομάδες Απευθείας θεραπεία με συνδυασμό εμπαγλιφλοζίνης mg με λιναγλιπτίνη 5 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με ΣΔτ2 μη επαρκώς ρυθμιζόμενους με δίαιτα και άσκηση (HbA 1c 7-10%) Η μεταβολ της HbA 1c από την αρχ ταν 1.22% (SE = 0.07) και 1.17% (SE = 0.07) για τους έτοιμους συνδυασμούς με εμπαγλιφλοζίνη 10 και 25 mg αντίστοιχα Σε σχέση με τη χοργηση μόνο λιναγλιπτίνης, η προσθκη 25 mg εμπαγλιφλοζίνης ελάττωσε επιπλέον το σωματικό βάρος κατά 1.7 kg SGLT-2: sodium glucose cotransporter 2, DPP-4: dipeptidyl-peptidase 4, HbA 1c : haemoglobin A 1c, SE: standard error. Lewin et al. Diabetes Care. 2015;38(3):

35 Adjusted mean change from baseline in HbA1c (%) Εξαρχς συνδυασμός εμπαγλιφλοζίνης με λιναγλιπτίνη Μεταβολ HbA 1c στις 52 εβδομάδες 0,0-0,5-0,51-1,0-1,01-0,85-1,17-1,22-1,5 Empa 25/ Lina 5 Empa 10/ Lina 5 Empa 25 Empa 10 Lina 5 Lewin et al. Diabetes Care. 2015;38(3):

36 Differences (95% CI) versus sitagliptin SGLT2 αναστολείς έναντι σιταγλιπτίνης ως προσθκη σε μετφορμίνη 1,0 0,0-1,0-2,0-3,0-4,0-5,0-6,0 1,25 1 0,75 0,5 0,25 0 Risk ratio (95% CI) versus sitagliptin for incidence of any hypoglycaemia Δ HbA 1c (%) Δ βάρος (kg) Δ ΣΑΠ (mm Hg) Υπογλυκαιμία SGLT-2 αναστολείς 0.21 ( 0.33 ως 0.08) 2.64 ( 3.21 ως 2.07) 3.98 ( 5.35 ως 2.62) 1.12 (0.85 ως 1.46) Εμπαγλιφλοζίνη 0.23 ( 0.47 to 0.01) 3.62 ( 4.93 to 2.31) 4.80 ( 8.86 to 0.74) 0.67 (0.17 to 2.61) Pooled results for 5 trials of SGLT2 inhibitors with 12 weeks duration from published and gray literature sources through June 30, 2014 [search strategy adapted from Vasilakou et al. Ann Intern Med. 2013;159(4): ]. Results are presented for the group allocated to the highest, most common dose across studies. SGLT2: sodium glucose contransporter 2, CI: confidence interval, Δ: mean change from baseline versus sitagliptin, HbA 1c : haemoglobin A 1c, SBP: systolic blood pressure, RR: risk ratio.

37 Σουλφονυλουρία Μονοθεραπεία Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος Διπλ θεραπεία Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος Τριπλ θεραπεία Υγιειν διατροφ, απώλεια βάρους, φυσικ δραστηριότητα & εκπαίδευση στο διαβτη υψηλ χαμηλός ουδέτερη/απώλεια ΓΕΣ / γαλακτικ οξέωση χαμηλό Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες μονοθεραπείας, προχωρστε σε 2πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογ εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθεν και τη νόσο): Σουλφονυλουρία υψηλ μέτριος αύξηση υπογλυκαιμία χαμηλό TZD Γλιταζόνη υψηλ χαμηλός αύξηση οίδημα, ΚΑ, # χαμηλό Γλιταζόνη SU DPP-4 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός ουδέτερος σπάνια υψηλό DPP-4 αναστολέας SU SGLT2 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός απώλεια ο/γ, αφυδάτ υψηλό SGLT-2 αναστολέας SU GLP-1 αγωνιστς υψηλ χαμηλός απώλεια ΓΕΣ υψηλό GLP-1 αγωνιστς SU Ινσουλίνη (βασικ) υψηλότερη υψηλός αύξηση υπογλυκαιμί α κυμαίνεται Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες διπλς θεραπείας, προχωρστε σε 3πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογ εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθεν και τη νόσο): Ινσουλίνη (βασικ) TZD DPP-4-i DPP-4-i TZD TZD TZD DPP-4-i SGLT2-i SGLT2-i SGLT2-i DPP-4-i Ινσουλίνη SGLT2-i GLP-1-RA GLP-1-RA Ινσουλίνη Ινσουλίνη GLP-1-RA Ινσουλίνη Ινσουλίνη Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες τριπλς θεραπείας, και ο ασθενς είναι σε αγωγ με (1) συνδυασμό per os αντιδιαβητικών, προχωρστε σε ενέσιμα, (2) GLP-1 RA, προσθέστε βασικ ινσουλίνη, (3) καλά τιτλοποιημένη βασικ ινσουλίνη, προσθέστε GLP-1-RA γευματικ ινσουλίνη. Σε ανθεκτικά περιστατικά σκεφτείτε την προσθκη TZD SGLT2-αναστολέα. Diabetes Care 2015;38: ; Diabetologia 2015; /s

38 Adjusted mean (SE) change in HbA1c from baseline (%) EMPA-REG METSU : Μεταβολ της HbA 1c στις 24 εβδομάδες JARDIANCE 0 Placebo (n = 225) 10 mg QD (n = 225) 25 mg QD (n = 216) -0, ,4-0,6-0, * * Μέση αρχικ HbA 1c (%) *p < vs placebo. Häring H-U, et al. Diabetes Care. 2013;36:

39 Adjusted mean (SE) change in HbA1c from baseline (%) EMPA-REG EXTEND METSU: Μεταβολ της HbA 1c στις 76 εβδομάδες JARDIANCE 0 Placebo (n = 0 225) 10 mg QD (n = 225) 25 mg QD (n = 216) -0,2-0,4-0,6-0,8-0,70-0,7 * * Μέση αρχικ HbA 1c (%) *p < vs placebo. Häring H-U, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2015;110:82 90.

40 Adjusted mean (SE) change from baseline in body weight (kg) EMPA-REG METSU : Μεταβολ του σωματικού βάρους στις 24 εβδομάδες JARDIANCE Placebo (n = 225) 10 mg QD (n = 225) 25 mg QD (n = 216) 0,0-1,0-0,39-2,0-3,0-2,16 *** -2,39 *** Μέσο αρχικό βάρος (kg) QD, once daily; SE, standard error; SU, sulphonylurea. ***p < vs placebo. Häring H-U, et al. Diabetes Care. 2013;36:

41 Προσθκη σε μετφορμίνη συνδυασμού εμπαγλιφλοζίνης με λιναγλιπτίνη Μεταβολ HbA 1c στις 52 εβδομάδες Προσθκη συνδυασμού εμπαγλιφλοζίνης mg με λιναγλιπτίνη 5 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με ΣΔτ2 μη επαρκώς ρυθμιζόμενους με μετφορμίνη (HbA 1c 7-10%) Η μεταβολ της HbA 1c από την αρχ ταν 1.05% (SE = 0.07) και 1.21% (SE = 0.07) για τους έτοιμους συνδυασμούς με εμπαγλιφλοζίνη 10 και 25 mg αντίστοιχα Σε σχέση με τη χοργηση μόνο λιναγλιπτίνης, η προσθκη 25 mg εμπαγλιφλοζίνης ελάττωσε επιπλέον το σωματικό βάρος κατά 2.8 kg SGLT-2: sodium glucose cotransporter 2, DPP-4: dipeptidyl-peptidase 4, HbA 1c : haemoglobin A 1c, SE: standard error. DeFronzo et al. Diabetes Care. 2015;38(3):

42 Adjusted mean change from baseline in HbA1c (%) Προσθκη σε μετφορμίνη συνδυασμού εμπαγλιφλοζίνης με λιναγλιπτίνη Μεταβολ HbA 1c στις 52 εβδομάδες 0,0-0,5-0,48-0,64-0,69-1,0-1,05-1,21-1,5 Empa 25/ Lina 5 Empa 10/ Lina 5 Empa 25 Empa 10 Lina 5 DeFronzo et al. Diabetes Care. 2015;38(3):

43 Adjusted mean (SE) change in HbA1c from baseline (%) EMPA-REG EXTEND PIO: Μεταβολ της HbA 1c στις 76 εβδομάδες JARDIANCE 0 Placebo (n = 165) -0,01 10 mg QD (n = 165) 25 mg QD (n = 168) -0,2-0,4-0,6-0,8-0,61-0,7 * *. *p < vs placebo. Kovacs C et al. Clin Ther. 2015;37:

44 Adjusted mean (SE) change from baseline in HbA 1c (%) EMPA-REG BASAL : Μεταβολ της HbA 1c στις εβδομάδες 18 & 78 Εβδομάδα 18 Περίοδος σταθερς δόσης ινσουλίνης Εβδομάδα 78 Περίοδος τροποποίησης δόσης ινσουλίνης 0,2 Placebo (n = 125) 0 10 mg QD (n = 132) JARDIANCE 25 mg QD (n = 117) 0,2 Placebo (n = 112) 0 10 mg QD (n = 127) JARDIANCE 25 mg QD (n = 110) 0,0 0,0-0,2-0,2-0,4-0,4-0,6-0,8-0,60 *** Μέση αρχικ HbA 1c (%) -0,7 *** -0,6-0,8-0,50 *** -0,6 *** Μέση αρχικ HbA 1c (%) QD, once daily; SE, standard error. ***p < vs placebo. Rosenstock J, et al. Diabetes. 2013;(suppl 1):(P1102):

45 Adjusted mean (SE) change from baseline in body weight (kg) EMPA-REG BASAL : Μεταβολ του σωματικού βάρους την 78 η εβδομάδα 1,0 Placebo (n = 170) 0,7 10 mg QD (n = 169) JARDIANCE 25 mg QD (n = 155) 0,0-1,0-2,0-3,0-2,0-2,2 *** *** Μέσο αρχικό βάρος ***p < vs placebo. ANVOVA. FAS (LOCF-78). Rosenstock J, et al. Diabetes. 2013;(suppl 1):(P1102)

46 Adjusted mean change from baseline in HbA 1c (%) EMPA-REG MDI : Μεταβολ της HbA 1c την 52 η εβδομάδα JARDIANCE 0,0 Placebo (n = 115) 10 mg QD (n = 119) 25 mg QD (n = 118) -0,4-0,8-1,2-1,6-0,81-1,18-1,27 * ** Μέση αρχικ HbA 1c (%) QD, once daily. * p = vs placebo. **p < vs placebo.

47 Adjusted mean change from baseline in body weight (kg) EMPA-REG MDI : Μεταβολ του σωματικού βάρους την 52 η εβδομάδα JARDIANCE 1,0 Placebo (n = 115) 0,44 10 mg QD (n = 119) 25 mg QD (n = 118) 0,0-1,0-2,0-3,0-1,95-2,04 * * Μέσο αρχικό βάρος (kg) QD, once daily. *p < vs placebo.

48 Πρόγραμμα κλινικών δοκιμών εμπαγλιφλοζίνης ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ vs placebo (EMPA-REG MONO ) ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΣΕ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ vs placebo (EMPA-REG MET ) vs glimepiride (EMPA-REG H2H-SU ) ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΣΕ TZD vs placebo (EMPA-REG PIO ) ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΣΕ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ SU vs placebo (EMPA-REG METSU ) ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΣΕ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ TZD vs placebo (EMPA-REG PIO ) Δίαιτα και άσκηση Έναρξη per os αγωγς Έναρξη διπλού per os συνδυασμού Έναρξη τριπλού per os συνδυασμού Σχματα βασισμένα σε ινσουλίνη ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΣΕ ΒΑΣΙΚΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ vs placebo (EMPA-REG BASAL ) ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΣΕ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ MDI vs placebo (EMPA-REG MDI ) MDI, multiple daily injection; OAD, oral antidiabetic; PIO, pioglitazone; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione.

49 Adjusted mean (SE) difference vs placebo in change from baseline in HbA 1c (%) Σημαντικ ελάττωση της HbA 1c έναντι placebo ανεξάρτητα από προηγηθείσα θεραπεία Συγκεντρωτικ ανάλυση αποτελεσματικότητας μελετών φάσης ΙΙΙ 0,0 Συγκεντρωτικά JARDIANCE 10 mg QD Συγκεντ Μονοθεραπεία MET PIO METSU JARDIANCE 25 mg QD Ινσουλίνη 78 εβδομ Ήπια ΝΑ -0,4-0,8-0,62-0,68-0,74-0,85-0,57-0,48-0,46-0,64-0,61-0,64-0,59-0,62-0,52-0,68-1,2 Ασθενείς, n Αρχικ HbA 1c, % Hach T, et al. Diabetes. 2013;62(suppl 1A);A21 (P69-LB); 2. Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(3): ; 3. Häring H-U, et al. Diabetes Care (in press); 4. Kovacs C, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16(2): ; 5. Häring H-U, et al. Diabetes Care. 2013;36(11): ; 6. Rosenstock J, et al. Diabetologia. 2013;56(suppl 1);S372 (P931); 7. Barnett A, et al, Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; doi: /s (13)

50 Adjusted mean (SE) difference vs placebo in change from baseline in body weight (kg) Σημαντικ ελάττωση του βάρους έναντι placebo ανεξάρτητα από προηγηθείσα θεραπεία Συγκεντρωτικ ανάλυση αποτελεσματικότητας μελετών φάσης ΙΙΙ 0,0 Συγκεντ Συγκεντρωτικά JARDIANCE 10 mg QD JARDIANCE 25 mg QD Μονοθεραπεία MET PIO METSU Ινσουλίνη 78 εβδομ Ήπια ΝΑ -1,0-2,0-3,0-1,81-2,01-1,93-2,15-1,63-2,01-1,95-1,81-1,76-1,99-2,90-2,80-1,43-2,00-4,0 Ασθενείς, n Αρχικό βάρος (kg) Hach T, et al. Diabetes. 2013;62(suppl 1A);A21 (P69-LB); 2. Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(3): ; 3. Häring H-U, et al. Diabetes Care (in press); 4. Kovacs C, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16(2): ; 5. Häring H-U, et al. Diabetes Care. 2013;36(11): ; 6. Rosenstock J, et al. Diabetologia. 2013;56(suppl 1);S372 (P931); 7. Barnett A, et al, Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; doi: /s (13)

51 Εμπαγλιφλοζίνη στη χρόνια νεφρικ νόσο (CKD) Στάδιο 2 (60 egfr < 90 ml/min/1.73 m 2 ) Στάδιο 3A (45 egfr < 60 ml/min/1.73 m 2 ) Στάδιο 3B (30 egfr < 45 ml/min/1.73 m2) Στάδιο 4 (15 egfr < 30 ml/min/1.73 m 2 ) EMPA 10 mg (n = 98) EMPA 25 mg (n = 97) EMPA 25 mg (n = 91) EMPA 25 mg (n = 96) EMPA 25 mg (n=37) Δ HbA 1c, % (95% CI) 0.62 ( 0.85 ως 0.39) 0.65 ( 0.88 ως 0.42) 0.54 ( 0.73 ως 0.35) 0.37 ( 0.59 ως 0.15) 0.48 ( 0.06 ως 1.02) Δ βάρος, kg (95% CI) 1.56 ( 2.45 ως 0.67) 2.16 ( 3.05 ως 1.28) 1.3 ( 2.13 ως 0.47) 1.10 ( 1.93 ως 0.27) 1.00 ( 2.53 ως 0.53) Δ ΣΑΠ, mm Hg (95% CI) 3.3 ( 7.0 ως 0.3) 7.8 ( 11.4 ως 4.1) ( 9.58 ως 1.82) 2.90 ( 6.78 ως 0.98) 12.2 ( 17.1 ως 7.3) Υπογλυκαιμία, n (%) 27 (27.6) 24 (24.7) 52 (27.8) Υποογκαιμία, n (%) 1 (1.0) 0 (0.0) 4 (4.4) 3 (3.1) 2 (5.4) Λοιμώξεις ουροποιητικού n (%) 14 (14.3) 9 (9.3) 15 (16.5) 16 (16.7) 7 (18.9) Σε όλες τις ομάδες παρατηρθηκαν μικρές μεταβολές της egfr. Duration of treatment is 52 weeks. egfr: estimated glomerular filtration rate, EMPA: empagliflozin, Δ: mean change from baseline versus placebo. HbA 1c : haemoglobin A 1c, SBP: systolic blood pressure. Barnett et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(5): Mithal et al. Diabetologia. 2013;56(suppl 1):S382

52 Ασφάλεια της εμπαγλιφλοζίνης στο ΣΔτ2 Συγκεντρωτικ ανάλυση 17 τυχαιοποιημένες δοκιμές φάσης I, II και III 6 επεκτάσεις μελετών > 12,000 ασθενείς Ασθενείς με ΣΔτ2 που πραν 1 δόση ερευνητικού φαρμάκου Ολικ έκθεση (ασθενείς έτη): Placebo, 3254 EMPA 10 mg, 3840 EMPA 25 mg, 5649 Συγκεντρωτικ ανάλυση δοκιμών φάσης I, II & III EMPA 10 mg QD (n = 3806)* EMPA 25 mg QD (n = 4782)* Placebo (n = 3695) Περιγραφικ ανάλυση των ΑΕ ΑΕ ειδικού ενδιαφέροντος: Επιβεβαιωμένη υπογλυκαιμία Λοίμωξη ουροποιητικού, γεννητικού, υποογκαιμικά επεισόδια Κατάγματα, κακοθειες, μειωμένη νεφρικ λειτουργία και ηπατικ βλάβη Επεισόδια διαβητικς κετοξέωσης αναγνωρίσθηκαν από μία post-hoc αναζτηση τριών όρων MedDRA AE, ανεπιθύμητη ενέργεια. EMPA, empagliflozin; QD, άπαξ ημερησίως. ΣΔτ2, Σακχαρώδης διαβτης τύπου 2. *Συμπεριλαμβάνει ασθενείς που μετατάχθηκαν σε αυτ την αγωγ στις μελέτες επέκτασης. Γλυκόζη πλάσματος 70 mg/dl και/ χρειάστηκε βοθεια από τρίτους. Ketoacidosis, diabetic ketoacidosis και acetonemia. Kohler S, et al. ADA 2015; Poster 1173-P.

53 Σύνοψη Η επίπτωση ΑΕ, ΣΑΕ, ΣΑΕ και ΑΕ που οδγησαν σε διακοπ του φαρμάκου ταν παρόμοια σε ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν με EMPA και placebo Οι επιβεβαιωμένες υπογλυκαιμίες ταν παρόμοιες σε όλες τις ομάδες Ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας αύξανε όταν προστίθετο σε αγωγ με σουλφονυλουρία Οι λοιμώξεις γεννητικού ταν αυξημένες στην ομάδα της EMPA σε σχέση με το placebo, ειδικά στις γυναίκες, σπάνια όμως αυτό οδγησε σε διακοπ του φαρμάκου Η συνολικ επίπτωση λοιμώξεων ουροποιητικού και υποογκαιμικών επεισοδίων ταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες Η επίπτωση καταγμάτων, κακοηθειών, επιδείνωσης της νεφρικς λειτουργίας, ηπατικς βλάβης και διαβητικς κετοξέωσης ταν παρόμοια στις ομάδες της εμπαγλιφλοζίνης και του placebo Η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη οδγησε σε αύξηση του αιματοκρίτη, μείωση του ουρικού, μικρ μείωση της egfr και μικρές μεταβολές των λιπιδίων AE, ανεπιθύμητη ενέργεια. ΣAE, σοβαρ ανεπιθύμητη ενέργεια. EMPA, empagliflozin. egfr, estimated glomerular filtration rate. Kohler S, et al. ADA 2015; Poster 1173-P.

54 Συμπεράσματα Η εμπαγλιφλοζίνη μειώνει αποτελεσματικά τη γλυκόζη ( ~ 0.7% ελάττωση της HbA 1c ), χωρίς να αυξάνει τον κίνδυνο για υπογλυκαιμία, και σχετίζεται με απώλεια βάρους & πια ελάττωση της αρτηριακς πίεσης Βάσει του μηχανισμού δράσης που είναι ανεξάρτητος του β-κυττάρου, μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε οποιοδποτε στάδιο του διαβτη, σε συνδυασμό με οποιοδποτε αντιδιαβητικό παράγοντα (συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης) Κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οι λοιμώξεις του γεννητικού. Επίσης χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχ σε άτομα που κινδυνεύουν από την υποογκαιμία (πχ ηλικιωμένοι, ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά, νεφρικ ανεπάρκεια) Θεαματικά αποτελέσματα σε καρδιαγγειακές εκβάσεις (καρδιαγγειακ θνησιμότητα, ολικ θνησιμότητα & καρδιακ ανεπάρκεια EMPA REG OUTCOME )