Η θέση του φαινομένου της ινκρετίνης στη σύγχρονη θεραπευτική του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

Transcript

1 Η θέση του φαινομένου της ινκρετίνης στη σύγχρονη θεραπευτική του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 Αθανάσιος Ε. Ράπτης Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Μονάδα Έρευνας και Διαβητολογικό Κέντρο Πανεπιστημίου Αθηνών, Πανεπιστημιακό Γ.Ν. Αττικόν Αιχμές Παθολογίας

2 Παθοφυσιολογία του Διαβήτη τύπου 2 : Πολυπαραγοντική και Πολυορμονική διαταραχή Υδατάνθρακες ΕΝΖΥΜΑ ΠΕΨΗΣ Γλυκόζη Υπερβολική παραγωγή λιπαρών οξέων I Διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης Ινσουλίνη (I) Πάγκρεας I Λιπώδης Ιστός Ήπαρ I Μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης Yπεργλυκαγοναιμία Μύες Μειωμένη ινκρετινική δράση Αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης

3 Η πρώιμη διάγνωση του διαβήτη γίνεται με καθυστέρηση IGT Μεταγευματική υπεργλυκαιμία ΣΔΤ2 Φάση I ΣΔΤ2 Φάση II ΣΔΤ2 Φάση III Χρόνια από την διάγνωση UKPDS

4 Ο ΣΔ τύπου 2 είναι μία εξελισσόμενη νόσος UKPDS 9 Συμβατική θεραπεία* (n = 1138) Εντατικοποιημένη θεραπεία (n = 2729) Μέση A 1c (%) Στόχος κατά ADA Χρόνος από την τυχαιοποίηση (έτη) Σύσταση για εντατικοποίηση κατά ADA * Diet only. Insulin or sulphonylurea + diet. UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study; ADA, American Diabetes Association. Adapted from UKPDS Group. Lancet 1998;352:

5 Μελέτη UKPDS: Οι τρέχουσες Θεραπείες δεν επηρεάζουν την έκπτωση της λειτουργικότητας του β-κυττάρου HbA 1c (%) 1 Παχύσαρκοι ασθενείς Λειτουργικότητα β- κυττάρων (%, HOMA ανάλυση) Συμβατική Θεραπεία Γλιβενκλαμίδη Μετφορμίνη Συμβατική Θεραπεία Σουλφονυλουρία Μετφορμίνη Χρόνος από την τυχαιοποίηση (έτη) Χρόνος από την τυχαιοποίηση (έτη) Προσαρμογή από 1 UKPDS 34. Lancet 1998; 352: UKPDS 16. Diabetes 1995; 44:

6 Οι υπάρχουσες αγωγές αυξάνουν τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας Υπογλυκαιμίες, συμβάματα/ασθενή/έτος* Ασθενείς με υπογλυκαιμία** (%) p<.5 glibenclamide vs. rosiglitazone Glargine NPH Rosiglitazone Metformin Glibenclamide *Όλα τα συμπτωματικά υπογλυκαιμικά επεισόδια ** Ανεπιβεβαίωτη υπογλυκαιμία αναφερόμενη από τους ασθενείς Riddle et al. Diabetes Care 23;26:38; Kahn et al. (ADOPT). NEJM 26;355:

7 Οι περισσότερες αγωγές οδηγούν στην αύξηση του βάρους μακροπρόθεσμα UKPDS: έως 8 kg σε 12 έτη 8 1 ADOPT: έως 4.8 kg σε 5 έτη 7 Ινσουλίνη (n=49) Μεταβολή στο βάρος (kg) Γλιβενκλαμίδη (n=277) Weight (kg) Μετφορμίνη (n=342) Έτη από την τυχαιοποίηση Συμβατική αγωγή (n=411); Δίαιτα αρχικά, μετά SU, ινσουλίνη και/ή μετφορμίνη εάν FPG >15 mmol/l Ροσιγλιταζόνη Μετφορμίνη Γλιβενκλαμίδη Έτη UKPDS 34. Lancet 1998:352: n=at baseline; Kahn et al. (ADOPT). NEJM 26;355:

8 Θεραπείες για το Διαβήτη τύπου 2 Ακαρβόζη Μειώνει την απορρόφηση - Υδατάνθρακες ΕΝΖΥΜΑ ΠΕΨΗΣ Γλυκόζη Ινσουλινοθεραπεία I Σουλφονυλουρίες Γλινίδες Διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης + Ινσουλίνη (I) I Μετφορμίνη Μειώνει την έξοδο γλυκόζης από το ήπαρ + περιορισμένη δράση στην αντίσταση στην ινσουλίνη Γλιταζόνες Μειώνουν την Αντίσταση στην Ινσουλίνη I

9 Οι τρέχουσες Θεραπείες : Δεν επηρεάζουν την έκπτωση της λειτουργικότητας του β-κυττάρου Αυξάνουν τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας Οδηγούν στην αύξηση του βάρους μακροπρόθεσμα

10 Βασική πρόκληση στο διαβήτη τύπου 2: η ρύθμιση του ασθενούς 43% των ασθενών δεν επιτυγχάνουν τους γλυκαιμικούς στόχους (HbA 1c <7%) Ford et al (NHANES). Diabetes Care 28;31:12 4

11

12 Παθοφυσιολογία του Διαβήτη τύπου 2 : Πολυπαραγοντική και Πολυορμονική διαταραχή Υδατάνθρακες ΕΝΖΥΜΑ ΠΕΨΗΣ Γλυκόζη Υπερβολική παραγωγή λιπαρών οξέων I Διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης Ινσουλίνη (I) Πάγκρεας I Λιπώδης Ιστός Ήπαρ I Μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης Yπεργλυκαγοναιμία Μειωμένη ινκρετινική δράση Μύες Αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης

13

14 Απόδειξη της δράσης των ινκρετινών: Διαφορετικές απαντήσεις στην από του στόματος έναντι ενδοφλέβιας χορήγησης γλυκόζης OGTT and Matched IV Infusion 2 4 Glucose (mg/dl) Insulin (pmol/l) Time (min) Time (min) Oral IV Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8.

15 Ορισμός των ινκρετινών Ενδοκρινικοί παράγοντες (γαστρεντερικές ορμόνες) που απελευθερώνονται από το έντερο με τη λήψη τροφής και ιδιαίτερα υδατανθράκων Διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης και καταστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης, παρουσία αυξημένων επιπέδων γλυκόζης στο αίμα Οι δράσεις αυτές εξαρτώνται από τη γλυκόζη Creutzfeldt Wl. Diabetologia. 1979;16:75-85.

16 Τα κύτταρα των παγκρεατικών νησιδίων είναι στόχοι των ινκρετινών α-cell β-cell Λήψη τροφής Ινκρετίνη Drucker D. Diabetes Care. 23;26: Wang Q, et al. Diabetologia. 24;47:

17 Το GLP-1 και το GIP συντίθενται και εκκρίνονται από το έντερο ως απάντηση στη λήψη τροφής L-Cell (ileum, colon) Proglucagon ProGIP GLP-1 [7-37] GIP [1-42] GLP-1 [7-36NH 2 ] GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic Peptide Drucker DJ. Diabetes Care. 26: K-Cell (jejunum, Duodenum)

18 Υποδοχείς του GLP-1 και του GIP: Ενδοκυττάρια μονοπάτια σηματοδότησης μεσολαβούν στην έκκριση ινσουλίνης β-cell GLP-1 Ac Gs ATP ATP camp camp PKA Ac Gs GIP Υποδοχείς βρίσκονται α και β κύτταρα Εγκέφαλος Ήπαρ Σκελετικοί μύες Νεφρός Καρδιά, Πνεύμονες Insulin Υποδοχείς βρίσκονται α και β κύτταρα Στόμαχος Δωδεκαδάκτυλο Λιπώδης ιστός Επινεφρίδια Εγκέφαλος Υπόφυση Fehmann H, et al. Endocr Rev. 1995; 16:39-41.

19 Το GLP-1 διατηρεί τη μορφολογία των ανθρώπινων νησιδίων in vitro Τα παγκρεατικά νησίδια που καλλιεργήθηκαν απουσία του GLP-1 έχασαν την ικανότητα οργάνωσής τους μετά από 5 ημέρες Έως την ημέρα 5, το 45% των νησιδίων στις καλλιέργειες ελέγχου είχαν χάσει την τρισδιάστατη δομή τους Μόνο το 15% των νησιδίων που καλλιεργήθηκαν με GLP-1 έχασαν την τρισδιάστατη δομή τους σε 5 ημέρες Έλεγχος Ημέρα 1 Ημέρα 3 Ημέρα 5 GLP-1 Farilla L, et al. Endocrinology. 23;144:

20 Το GLP-1 δεν αυξάνει την έκκριση ινσουλίνης παρουσία υπογλυκαιμίας C-peptide Hypoglycemic Clamp Study (n=9) Insulin C-peptide (nmol/l) ** * * * * * * * * Plasma Glucose Plateau (mmol/l) (µg/ml) Insulin Secretion (pmol/kg / min) * * * * * Time (min) Placebo GLP-1 Time (min) * P <.5; t test for paired samples Insulin secretion estimated by deconvolution (2-compartment model of C-peptide kinetics) IV GLP-1(7 36 amide) infused at 1.2 pmol/kg/min over 36 min Adapted from Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 22;87:

21 Το GLP-1 δρα σε πολλά επίπεδα για να διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης Αυξάνει τη γλυκοζο-εξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης Αυξάνει όλα τα στάδια της βιοσύνθεσης της ινσουλίνης Αυξάνει την έκφραση του γονιδίου της ινσουλίνης Αυξάνει την έκφραση γονιδίων που είναι απαραίτητα για τη λειτουργία των β-κυττάρων Αναστέλλει την απόπτωση των β-κυττάρων Adapted from Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 22;18:

22 Μηχανισμός δράσης των ινκρετινών: Ο ρόλος τους στο ΣΔ τύπου 2

23 Η δράση των ινκρετινών διαταράσσεται στο ΣΔ τύπου 2 και οδηγεί σε μειωμένη παραγωγή και έκκριση ινσουλίνης NGT (n=8) T2DM (n=14) Plasma Glucose (mg/dl) Plasma Glucose (mg/dl) C-Peptide (nmol/l) * * * * * * * * Time (min) IV Glucose Oral Glucose C-Peptide (nmol/l) Time (min) *P <.5 Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

24 Η μεταγευματική γλυκαγόνη είναι αυξημένη στο ΣΔ τύπου 2 36 Γεύμα ΣΔ τύπου 2 Μη διαβητικά άτομα Γλυκόζη (mg/%) Ινσουλίνη (µu/ml) Γλυκαγόνη (µg/ml) Muller WA, et al. N Engl J Med. 197;283: Χρόνος (λεπτά)

25 Το GLP-1 είναι ισχυρότερο εκκριταγωγό ινσουλίνης σε σχέση με το GIP σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 Υπεργλυκαιμικό clamp GIP GLP-1 (7-36 αμίδιο) Χαμηλή δόση GIP ή GLP-1 (7-36 αμίδιο) Υψηλή δόση GIP ή GLP-1 (7-36 αμίδιο) Υγιείς Ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 Ινσουλίνη (pmol/l) Χρόνος (λεπτά) Χρόνος (λεπτά) Nauck MA, et al. J Clin Invest. 1993;91:31-37.

26 Η υποδόρια ένεση GLP-1 επιβραδύνει τη γαστρική κένωση στο ΣΔ τύπου 2 5 Υποδόρια ένεση GLP-1 Υγρό γεύμα Γαστρικός όγκος (ml) * * * * * Εικονικό φάρμακο GLP Χρόνος (λεπτά) Μέση τιμή ± SEM, N=7, *p<,1. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:

27 Η επίδραση του GLP-1 στους ανθρώπους: Κατανοώντας τη γλυκορυθμιστική δράση των ινκρετινών Το GLP - -1 εκκρίνεται με την πέψη της τροφής Προωθεί το αίσθημα κορεσμού και μειώνει την όρεξη Φορτίο β- κυττάρων Απόκριση β- κυττάρων Κύτταρα άλφα: Έκκριση μεταγευματικής γλυκαγόνης B-κύτταρα: Βελτιώνει τη γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης Ήπαρ: Η γλυκαγόνη μειώνει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης Στόμαχος: Βοηθά στη ρύθμιση της γαστρικής κένωσης Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;11:515-52, Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;16: , Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: , Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

28 Εφαρμογή των ινκρετινών στην θεραπεία του ΣΔ τύπου 2

29 GLP-1 & αγωνιστές του GLP-1 Ανθρώπινο GLP-1 Ποσοστό ασθενών με αύξηση αντισωμάτων 97% ομόλογο με την αλληλουχία αμινοξέων του ανθρώπινου GLP-1 53% ομόλογο με το ανθρώπινο GLP-1 Liraglutide Exenatide % Liraglutide 1 43% Exenatide + metformin 2 Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 3 weeks. 1 LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation; Data on file; 2 DeFronzo et al. Diabetes Care 25;28:192

30 Το πρόγραμμα LEAD: μειώσεις στη HbA 1c κατά την προσθήκη liraglutide HbA1c % 8.18 στην έναρξη LEAD 3 μονοθεραπεία Μεταβολή στη HbA 1c (%) LEAD 2 Met συνδυασμός 58% 62% 51% 43% 31% 53% 66% 56% 57% * * LEAD 1 SU συνδυασμός -1.5 * -1.4* % 36% LEAD 4 Met + TZD συνδυασμός 58% -1.5* % 52% -1.5* LEAD 5 Met + SU συνδυασμός -1.3 * 44% -1. % επίτευξη του στόχου της ADA Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Glimepiride Rosiglitazone Glargine Στατιστικά σημαντικό *vs. placebo, vs. rosiglitazone, vs. glimepiride, vs. glargine Russell-Jones et al. Diabetes 28;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5)

31 Λιραγλουτίδη: Μεταβολές στο σωματικό βάρος (LEAD-2) Μεταβολή στο βάρος από την αρχική τιμή (kg) Συνολικός πληθυσμός Μεταβολή στο βάρος (kg) Kg -1.5 Η περίμετρος μέσης μειώθηκε από την έναρξη κατά 2.7 cm με liraglutide (p<.1) Η περίμετρος μέσης αυξήθηκε κατά.3 cm με glimepiride Nauck M et al. Diabetes Care 28; 32: 84-9 (LEAD 2)

32 Επίδραση της Λιραγλουτίδης στο σωματικό λίπος Μεταβολή στο σωματικό λίπος, kg (%) Αλλαγή στο σωματικό λίπος DEXA * (-1.1%*) -2.4* (-1.2%*) +1.1 kg (+.4%) Change in percentage fat (%) Σπλαχνικό vs υποδόριου λίπους CT Σπλαγχνικό Υποδόριο -7.8* -8.5* +3.4 Liraglutide 1.2 mg + met Liraglutide 1.8 mg + met Glimepiride + met 86% της απώλειας σωματικού βάρους ήταν λιπώδης ιστός (liraglutide 1.8 mg) Jendle et al. Diabetes 28; 57 (Suppl. 1): Abstract 16-OR; Data are mean ±SEM; *p<.5 vs glim+met; n=16

33 Buse J, Sesti G. et al Diabetologia 52 (Suppl1):S7, 29 LEAD-6-Επέκταση: Μεταβολή στη HbA1c -.3% P<.1 Liraglutide Exenatide Liraglutide Liraglutide HbA 1c στόχος Liraglutide Exenatide Εβδομάδες

34 Μέση HbA1c ανά εβδομάδα Run-in περίοδος Τυχαιοποιημένη φάση (εβδομάδες σε 52) HbA1c (%) 8,5 8, 7,5 7, Χρόνος (εβδομάδες) Liraglutide 1.8 mg IDet + Liraglutide 1.8 mg Ομάδα παρατήρησης Liraglutide 1.8 mg +.1 p<.1.5 6,5 6, Bain et al., Diabetologia 54 (suppl 1): 537, 211

35 Αναστολή του DPP-4 αυξάνει τα επίπεδα του δραστικού GLP-1 Γεύμα Έκκριση GLP-1 από το ΓΕΣ GLP-1 t ½ = 1 to 2 min Δραστικό GLP-1 Σιταγλιπτίνη, Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη DPP-4 GLP-1 Ανενεργές GLP-1 = Glucagon-Like Peptide-1; DPP-4= Dipeptidyl Peptidase-4 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2;49(suppl 1):A39.

36 Μεγαλύτερες Μειώσεις της HbA 1c φάνηκαν σε ασθενείς με Υψηλότερες αρχικές τιμές HbA 1c Μέση Αλλαγή από την αρχική τιμή, % <8 Μέση 7.6%, n=172 Αρχική HbA 1c 8 έως <9 9 έως <1 Μέση 8.4%, n=244 Μέση 9.4%, n=163 1 Μέση 1.4%, n=78 n= n= n= n= Σιταγλιπτίνη 1 mg QD Μετφορμίνη 5 mg BID Μετφορμίνη 1 mg BID Σιταγλιπτίνη 5 mg + μετφορμίνη 5 mg BID Σιταγλιπτίνη 5 mg + μετφορμίνη 1 mg BID Williams-Herman D et al. Poster presentation at ADA 67th Annual Scientific Sessions in Chicago, Illinois, USA, June 27. Late Breaker (4-LB)

37 Μελέτη Συμπληρωματικής θεραπείας Σιταγλιπτίνης σε Πιογλιταζόνη : HbA1c 8.2 Placebo + πιογλιταζόνη 8. Σιταγλιπτίνη 1 mg + πιογλιταζόνη 7.8 N=174 % HbA1c p<.1 -.7% Προσαρμογή ως προς το Placebo 7.2 N= Εβδομάδες J Rosenstock et al. Clinical Therapeutics 26, 28(1)

38 Saxagliptin Clinical Development Program All Subjects N = 5346 Clinical Pharmacology N = 673 Phase 2b N = 423 Study 8 Phase 3 N = 425 Healthy Subjects N = Studies Patients w/ T2DM N = 4 Study 2 Patients w/ Hepatic Impairment N = 18 Study 2 Patients w/ Renal Impairment N = 32 Study 19 Mechanism of Action N = 36 Study 41 Monotherapy N = 832 N = OL Study 11 N = 365 Study 38 MET = metformin; OL = open-label cohort; SU = sulfonylurea; T2DM = type 2 diabetes mellitus; TZD = thiazolidinedione. Add-on Combination N = 276 Add-on to MET N = 743 Study 14 Add-on to SU N = 768 Study 4 Add-on to TZD N = 565 Study 13 Initial Comb. with MET N = 136 Study 39

39 Incidence Rate Ratio of Sponsor-defined Primary MACE Pooled Phase 2b/ Phase 2 Dose-Ranging (-8) Monotherapy (-11) Monotherapy (-38) MOA (-41) MET (-14) SU (-4) TZD (-13) Initial Combination with MET (-39) Data represent point estimate and 95% CI. Size of point estimate is relative to number of events Ratio of Saxagliptin to Control Saxagliptin Better Control Better Frederich R, Alexander J, Fiedorek F, et al. Postgraduate Medicine. 21;122(3): Confidential Information. For Internal Field Medical Training Use Only. Not to be Duplicated, Used for Any External Purpose or Shared Outside of the BMS/AZ Saxagliptin/Dapagliflozin Collaborative Teams. 41

40 Προσθήκη Σιταγλιπτίνης σε ινσουλινοθεραπεία: Μεταβολές της HbA 1c FAS Population (LOCF) HbA 1c, % (n=312) (n=35).%.6% Difference =.6% (P<.1) Weeks Vilsbøll T et al. Diabetes Obes Metab. 21;12(2): Sitagliptin 1 mg qd a Placebo a

41 Ο συνδυασμός DPP-4 & Μετφορμίνης αντιμετωπίζει και τις 3 κύριες παθοφυσιολογικές δυσλειτουργίες των ασθενών με ΣΔτ2 με συμπληρωματικό τρόπο Η DPP-4 βελτιώνει τους δείκτες λειτουργίας των β- κυττάρων και αυξάνει τη σύνθεση και την απελευθέρωση της ινσουλίνης Δυσλειτουργία β-κυττάρων Αντίσταση στην Ινσουλίνη Η Μετφορμίνη δρα σαν ευαισθητοποιητής ινσουλίνης (ήπαρ>μυς/λιπώδη ιστό) Η DPP-4 έμμεσα μειώνει την HGO μέσω της καταστολής της παραγωγής γλυκαγόνης από τα α- κύτταρα Υπερπαραγωγή Ηπατικής Γλυκόζης Η Μετφορμίνη μειώνει σημαντικά την HGO στοχεύοντας απευθείας στο ήπαρ, μειώνοντας την νεογλυκογέννεση και τη γλυκογενόλυση HGO=hepatic glucose overproduction. Aschner P et al. Diabetes Care. 26;29: ; Abbasi F et al. Diabetes Care. 1998;21: ; Inzucchi SE. JAMA 22;287:36 372; Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med. 22;137:25 33; Zhou G et al. J Clin Invest. 21;18:

42 Μετανάλυση: άτομα που επιτυγχάνουν το στόχο της HbA 1c και δεν παχαίνουν Weight gain SU 17% 15% Σιταγλιπτίνη 1 mg HbA 1c <7% Λιραγλουτίδη 1.2 mg 39% No weight gain HbA 1c 7% 32% Εξενατίδη 1 μg Λιραγλουτίδη 1.8 mg 5% Zinman et al. Diabetes Obes Metab 211;

43 AACE/ACE Consensus Statement Endoc. Pract.,15,6, Oct 29

44 Οι τρέχουσες θεραπείες στο ΣΔτ2 έχουν όρια όταν η νεφρική λειτουργία μειώνεται 2 3α 3β 4 5 Δισκία Ενέσιμα Ινσουλίνη Λιραγλουτίδη Eξενατίδη Λιναγλιπτίνη Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Μετφορμίνη Ακαρβόζη Ρεπαγλινίδη Γλιμεπιρίδη Γλικλαζίδη Πιογλιταζόνη 9 6 GFR 3 15 ΧΝΑΤΣ Schernthaner G, et al. Nephrol Dial Transplant. 211;26(2):454 7 and respective EMEA SmPCs,. Deacon CF. Diabetes, Obes Metab. 211;13(1):

45