Θεραπευτικοί στόχοι στο σακχαρώδη διαβήτη Τι μάθαμε από τις κλασσικές (DCCT-UKPDS) και νεότερες μελέτες (ACCORD-ADVANCE-VADT)

Transcript

1 Θεραπευτικοί στόχοι στο σακχαρώδη διαβήτη Τι μάθαμε από τις κλασσικές (DCCT-UKPDS) και νεότερες μελέτες (ACCORD-ADVANCE-VADT) ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΜΑΚΡΥΛΑΚΗΣ EΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΝ/ΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ Α ΠΡΟΠΑΙ ΕΥΤΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ & ΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΛΑΪΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΑΘΗΝΩΝ

2 DCCT: Σχεδιασμός Type 1 diabetes (n=1441) Primary prevention cohort (n=726) Randomisation Secondary intervention cohort (n=715) Randomisation Conventional management (n=378) Intensive management (n=348) Conventional management (n=352) Intensive management (n=363) DCCT Research Group. New.Eng.J.Med. 1993;329:

3 DCCT: Επιδράσεις της θεραπείας στη HbA 1c 10 Συμβατική 9 HbA 1c (%) Εντατικοποιημένη Έτη από τυχαιοποίηση DCCT Research Group. New.Eng.J.Med. 1993;329:

4 DCCT: Επιδράσεις της θεραπείας στην αμφιβληστροειδοπάθεια Πρωτογενής ομάδα παρακολούθησης Ποσοστό ασθενών Συμβατική p<0.001 Εντατική Δευτερογενής ομάδα παρακολούθησης Συμβατική p<0.001 Εντατική Έτη από τυχαιοποίηση DCCT Research Group. New.Eng.J.Med. 1993;329:

5 DCCT: Σχέση της HbA 1c με κίνδυνο μικροαγγειακών επιπλοκών Αμφιβληστρ/θεια Σχετικός κίνδυνος Νεφροπάθεια Νευροπάθεια Μικροαλβουμινουρία HbA 1c (%) Skyler JS. Endocrinol Metab Clin. 1996;25:

6 Σ 1 και Καρδιαγγειακά DCCT Effect of intensive diabetes management on macrovascular events and risk factors in the Diabetes Control and Complications Trial. Am J Cardiol 1995;75:

7 Μελέτη DCCT-EDIC Μείωση του σχετικού κινδύνου για Κ συμβάματα κατά 42% DCCT EDIC RR = 42% P = 0.02 N Engl J Med 2005;353:

8 ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΜΝΗΜΗ Μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων κατά 42% (p=0.02) Μείωση των σοβαρών καρδιαγγειακών συμβαμάτων (μηθαντηφόρο ΟΕΜ, ΑΕΕ, θάνατος από ΚΑΝ) κατά 57% (p=0.02)

9 UKPDS: Σχεδιασμός Metformin treatment Overweight patients (n=342) 3 month run-in period Diet management regimen (n=5102) Randomisation (n=4209) Non-overweight and overweight patients (n=3867) Conventional management (n=1138) Intensive management (n=2729) Sulphonylurea treatment (n=1573) Insulin treatment (n=1156) UKPDS Group. Lancet. 1998;352:

10 UKPDS: Effects of management on HbA 1c 9 Conventional HbA 1c (%) 8 7 Intensive % upper limit of normal range Years from randomisation UKPDS Group. Lancet. 1998;352:

11 UKPDS: Risk reduction Risk reduction (%) Any diabetes-related endpoint 12* Diabetes-related deaths 10 Myocardial infarction 16 Microvascular disease 25* Retinopathy progression # 21* Cataract extraction 24* Microalbuminuria* 33* # At 12 years * p<0.05 UKPDS Group. Lancet. 1998;352:

12 Μελέτη UKPDS: δέκα έτη μετά τη διακοπή της ΗbA 1c Έμφραγμα μυοκαρδίου HR N Engl J Med Oct 9;359(15):

13 Μελέτη UKPDS: δέκα έτη μετά τη διακοπή της ΗbA 1c Ολική θνησιμότητα N Engl J Med Oct 9;359(15):

14 DCCT* (Σ 1): Παλαιότερες μελέτες * 10 χρόνια FU: CVD κινδύνου legacy effect ΗbA1c στο 7% με εντατική ινσουλινοθεραπεία: - κινδύνου μικροαγγειακών επιπλοκών UKPDS* Σ 2: (νεοδιαγνωσμένοι) HbA1 στο 7% με εντατικοποιημένη θεραπεία (δισκία ινσουλίνη) : - μείωση μικροαγγειακών επιπλοκών - μη σημαντική μείωση CVD

15 ΕΡΩΤΗΜΑ Μπορεί η αυστηρή ρύθμιση της γλυκόζης (HbA 1c <6,0-6,5%) να μειώσει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου σε άτομα με Σ 2;

16 OI NEOTEΡEΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ACCORD ADVANCE VADT n Ηλικία ιάρκεια Σ Άνδρες % Ιστορικό CVD% ΒΜΙ Στατίνες 88/88 46/48 85/83

17 Μελέτη ACCORD Ασθενείς: Παρέμβαση: εντατική ασθενείς χρονών με Σ 2 - HbA 1c 7,5% και CVD ή εάν 55 χρόνων με παράγοντες κινδύνου για CVD - μέση διάρκεια Σ 2: 10 έτη εντατική ρύθμιση γλυκόζης: HbA 1c <6% (n=5128) συμβατική ρύθμιση γλυκόζης: HbA 1c :7-7,9% 7,9% (η=5123) NEJM 2008;358: με αντιδιαβητικά δισκία ινσουλίνη

18 The mean difference during the trial was 1.1%

19 Primary outcome (composite nonfatal MI, nonfatal stroke, CVD death) HR = 0.90 (95% CI = ) p = 0.16 standard Mortality HR = 1.22 (95% CI = ) p = 0.04 intensive intensive standard *Συνολική θνητότητα: μικρότερη από άλλες μελέτες

20 Αίτια αυξημένης θνητότητας; Υπεργλυκαιμία: - άλλοι παράγοντες Υπογλυκαιμία: Απότομη HbA 1c Σωμ. βάρους: Πολυφαρμακία: 1c : Πληθυσμός μελέτης: Το ψυχολογικό stress της «καλής ρύθμισης» μικροαγγειακές βλάβες μακροαγγειακές βλάβες oρμονών του stress οξειδωτικού stress? καρδιαγγειακού κινδύνου παρενεργειών κινδύνου CVD καρδιομεταβολικού κινδύνου

21 Compared with the standard strategy, the intensive strategy had: Lower A1C Targets (achieved median) <6% (6.4%) vs 7-7.9% (7.5%) Greater use of medications: More multiple oral meds More insulin More combination orals + insulin More consequences of therapy: Severe hypoglycemia 70% vs 45% on 3-5 oral classes 77% vs 55% on insulin 62% vs 18% on 3-5 orals + insulin 10.5% vs 3.5% w/ hypoglycemia event requiring medical assistance Weight gain More SAEs 28% vs 14% >10 kg gain 2.2% vs 1.6% w non-hypo SAE

22 ACCORD: Θνησιμότητα ανάλογα με τα επεισόδια υπογλυκαιμίας Overall Mortality Rates Never Experienced a Hypoglycemic Event Experienced Hypoglycemic Event 1.2% / year 3.3% / year Intensive Glycemia 1.3% / year 2.8% / year Standard Glycemia 1.1% / year 4.9% / year Η θνησιμότητα είναι υψηλότερη σε αυτούς που είχαν σοβαρό επεισόδιο υπογλυκαιμίας, ανεξάρτητα ομάδας θεραπείας

23

24

25 Τι σκοτώνει τους διαβητικούς; Είναι η μειωμένη ΗbΑ1c υπεύθυνη για την αυξημένη θνητότητα;

26

27 Intensive group 4.4% HbA1c <6 55.1% HbA1c % HbA1c >7 Standard group 0.2% HbA1c <6 9.0% HbA1c % HbA1c >7

28 Spline curves displaying the risk of all-cause mortality with the two treatment strategies over the range of average A1C from 6.0 to 9.0% Diabetes Care May % Intensive group HbA1c>7 90.8% Standard group HbA1c>7

29 Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron modified release Controlled Evaluation (ADVANCE)

30

31 Αποτελέσματα ADVANCE NEJM 2008;358:2560

32

33 VADT: Αλλαγές στην A1C A1C (%) Standard therapy Intensive therapy Months Από 9.4% σε 6 μήνες σταθεροποιήθηκε στα 8.4% στην ομάδα της συνήθους Φροντίδας και στα 6.9% στην εντατικοποιημένη ρύθμιση (διαφορά 1.5%) Duckworth W et al; the VADT Study Investigators. N Engl J Med. 2009;360(2):

34 VADT: Χρόνος μέχρι το πρώτο συμβάν (Πρωτογενές καταληκτικό σημείο) 1.0 Probability of Survival P=0.14 Intensive therapy Standard therapy Years 264 επεισόδια στην συνήθη θεραπεία σε σχέση με 235 επεισόδια στην εντατικοποιημένη (HR: 1.07 CI: p=0.14) Duckworth W et al; the VADT Study Investigators. N Engl J Med. 2009;360(2):

35 VADT: Θάνατοι από καρδιαγγειακά αίτια και από κάθε άλλη αιτία Cardiovascular Causes Any Cause Probability of Survival P=0.26 Standard therapy Intensive therapy Years Probability of Survival Standard therapy Intensive therapy P= Years Duckworth W et al; the VADT Study Investigators. N Engl J Med. 2009;360(2):

36 Σύγκριση πρόσφατων μελετών Outcomes, intensive vs. standard ACCORD ADVANCE VADT A1C, % 6.4 vs. 7.5* 6.4 vs. 7.0* 6.9 vs. 8.4* Death from any cause, % 5.0 vs. 4.0* 8.9 vs. 9.6 NA Death from CV event, % 2.6 vs. 1.8* 4.5 vs vs. 1.7 Nonfatal MI, % 3.6 vs. 4.6* 2.7 vs vs. 6.3 Major/severe hypoglycemia, % 10.5 vs. 3.5* 2.7 vs. 1.5* 21.1 vs. 9.7* Weight gain, kg 3.5 vs. 0.4* 0.0 vs. -1.0* 9.0 vs 4.0 Predicted rate of events 2.9% 3,9% 6,7% Observed rate of events 2.3% 2,2% 5,6% Statistical difference between groups (P 0.05)

37 N Engl J Med 2010 Oct 7;363:

38

39 Μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα Μετα-ανάλυση ΑΕΕ -9% Ολική θνησιμότητα Έμφραγμα μυοκαρδίου Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια -15% Turnball et al., Diabetologia 2009

40 Σύνοψη Συμπεράσματα Η υπεργλυκαιμία αποτελεί ισχυρό, ανεξάρτητο και άμεσα ευθυνόμενο αιτιολογικό παράγοντα των μικροαγγειακών επιπλοκών του διαβήτη Η μείωση της γλυκόζης οδηγεί σε μείωση της αμφιβληστροειδοπάθειας, της μικρολευκωματινουρίας, της λευκωματουρίας και της κλινικής νευροπάθειας Η γλυκόζη, ως παράγων κινδύνου για αθηροσκλήρωση, φαίνεται ότι είναι σημαντικότερη στα αρχικά στάδια της υπεργλυκαιμίας, ενώ τα δυσμενή αποτελέσματα της υπεργλυκαιμίας διατηρούνται επί μακρόν Η εντατική ρύθμιση της γλυκόζης μειώνει σε μικρό βαθμό τον κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων και αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο σοβαρής υπογλυκαιμίας. Η στρατηγική αυτή ενδεχομένως βλάπει τους ασθενείς που είναι ιδιαίτερα ευάλωτοι στην εμφάνιση και τα δυσμενή αποτελέσματα της υπογλυκαιμίας Ηανάπτυξηκαιχρήσηφαρμάκωνμεμικρόκίνδυνουπογλυκαιμίαςείναι πιθανόν να είναι περισσότερο ευεργετική και ασφαλής

41 Implications of recent trials for glycaemic targets A position statement from the ADA, AHA and ACC based on ADVANCE, ACCORD and VADT suggested that: 1 In general, an appropriate HbA 1c target is <7% Individualised glycaemic targets may be more appropriate for some patients A balance between the benefits and risks of glycaemic control should be maintained when setting individualised glycaemic goals In the treatment of type 2 diabetes, the ADA Standards of Medical Care (2009) states that: 2 The overall objective is to achieve and maintain glycaemic control and to change interventions when therapeutic goals are not being met The precise drugs used and their exact sequence may not be as important as achieving and maintaining glycaemic targets safely ADVANCE: Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation; ACCORD: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes. VADT: Veterans Affairs Diabetes Trial. ADA: American Diabetes Association; AHA: American Heart Association; ACC: American College of Cardiology Skyler J, et al. Diabetes Care 2009;32: ADA. Diabetes Care 2009;32(suppl. 1):S14 61.

42 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ