Έναρ καινοηόμορ μησανιζμόρ θπόμβωζηρ ζηο ύνδπομο Ανηιθωζθολιπιδίων

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Έναρ καινοηόμορ μησανιζμόρ θπόμβωζηρ ζηο ύνδπομο Ανηιθωζθολιπιδίων"

Transcript

1 Έναρ καινοηόμορ μησανιζμόρ θπόμβωζηρ ζηο ύνδπομο Ανηιθωζθολιπιδίων Κωνζηανηίνα Γ. Γιαμανηή*, Ιωάννηρ Γ. Ρούηζιαρ**, Παναγιώηηρ Γ. Βλασογιαννόποςλορ*** *,***Τμήμα Παθολογικής Φσζιολογίας, Ιαηρική Στολή Εθνικού και Καποδιζηριακού Πανεπιζηημίοσ Αθηνών, Μικράς Αζίας 75, Αθήνα, Ελλάδα **Τμήμα Μικροβιολογίας, Εθνικό και Καποδιζηριακό Πανεπιζηήμιο Αθηνών, Μικράς Αζίας 75, Αθήνα, Ελλάδα ΠΔΡΙΛΗΨΗ Σν ύλδξνκν Αληηθσζθνιηπηδίσλ (ΑΦ) είλαη κηα θαηάζηαζε απηνάλνζεο ζξνκβνθηιίαο δηακεζνιαβνύκελε από απηναληηζώκαηα θαηεπζπλόκελα έλαληη θάπνησλ πξσηετλώλ ηνπ πιάζκαηνο πνπ δεζκεύνπλ θσζθνιηπίδηα, θπξίσο έλαληη ηεο β2 Γιπθνπξσηεΐλεο Ι (β2-glycoprotein I, β2gpi)- κίαο απνιηπνπξσηεΐλεο ηνπ πιάζκαηνο- θαη ηεο πξνζξνκβίλεο (prothrombin, PT). Μία ππννκάδα ησλ αληηζσκάησλ απηώλ, απνθαινύκελε Αληηπεθηηθό ηνπ Λύθνπ (Lupus Anticoagulant, LA), επηκεθύλνπλ ηνπο ρξόλνπο πήμεσο in vitro, θη απηό δελ δηνξζώλεηαη κε ηελ πξνζζήθε θπζηνινγηθνύ πιάζκαηνο. O αθξηβήο παζνγελεηηθόο ξόινο ζηελ έλαξμε θαη ζηελ επέθηαζε ηεο ζξόκβσζεο ζην ΑΦ ησλ εκπιεθόκελσλ απηναληηζσκάησλ δελ έρεη πιήξσο δηεπθξηληζζεί. Έρνπλ πξνηαζεί σο πηζαλνί κεραληζκνί ε αληίζηαζε ζηνπο θπζηνινγηθνύο αλαζηνιείο ηεο πήμεσο, όπσο ζηελ πξσηεΐλε C, ε απνξξύζκηζε ηεο ηλσδόιπζεο, ε ελεξγνπνίεζε ησλ ελδνζειηαθώλ θπηηάξσλ κε επαθόινπζν ζξνκβνθηιηθό θαηλόηππν απηώλ θαη ε ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ, αιιά όινη απηνί κεξηθώο κόλν εληζρύνληαη από πεηξακαηηθά δεδνκέλα. Δίρε ήδε δεηρζεί όηη ηερλεηά δηκεξή ηεο β2gpi δεζκεύνληαη ηζρπξά ζηηο θπηηαξνπιαζκαηηθέο κεκβξάλεο ησλ αηκνπεηαιίσλ ελεξγνπνηώληαο ηα. Αλαδεηήζακε κεραληζκνύο θπζηθνύ δηκεξηζκνύ ηεο β2gpi κέζσ πξσηετλώλ ηεο θπηηαξνπιαζκαηηθήο κεκβξάλεο ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη δείμακε όηη ν Παξάγνληαο ησλ Αηκνπεηαιίσλ 4 (Platelet Factor 4, PF4) ππό κνξθή ηεηξακεξνύο αιιειεπηδξά κε δύν κόξηα β2gpi θαη ην ζύκπινθν απηό αλαγλσξίδεηαη από αληη-β2gpi

2 αληηζώκαηα, ελώ όιν ην κεγαινκνξηαθό ζύκπιεγκα πνπ πξνθύπηεη είλαη ζξνκβνγόλν θαη ελεξγνπνηεί ηα αηκνπεηάιηα, όπσο απηό επηβεβαηώλεηαη από ηε θσζθνξπιίσζε ηεο p38map θηλάζεο θαη ηελ παξαγσγή ζξνκβνμάλεο Β2. Ο PF4 δελ απνηειεί θάπνην κόξην άγλσζην ζηνλ ηνκέα ηεο Αλνζνινγίαο όζνλ αθνξά ζηε ζξνκβνθηιηθόηεηά ηνπ. Αμίδεη λα ζεκεησζεί όηη ηα ζύκπινθα PF4/επαξίλεο είλαη επίζεο αλνζνγόλα θαζώο ππξνδνηνύλ ηελ παξαγσγή αληηζσκάησλ έλαληη ηνπ παξαπάλσ ζπκπιόθνπ ηα νπνία επίζεο ελεξγνπνηνύλ ηα αηκνπεηάιηα (ην απνθαινύκελν ύλδξνκν ζξνκβνπελίαο θαη ζξόκβσζεο επαγόκελν από ηελ επαξίλε ( heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome, HITT). Σα αληη-β2gpi αληηζώκαηα όκσο ελεξγνπνηνύλ ηα αηκνπεηάιηα κέζσ ηνπ F(ab)2 ηκήκαηόο ηνπο, ελώ ηα αληηζώκαηα έλαληη ηνπ ζπκπιόθνπ PF4/επαξίλεο κέζσ ηνπ Fc ηκήκαηόο ηνπο. Φαίλεηαη ζπλεπώο όηη ν PF4 απνηειεί θνηλό παξνλνκαζηή ζηελ παζνγέλεζε ηόζν ηνπ ΑΦ όζν θαη ηεο ζξνκβνπελίαο θαη ζξόκβσζεο εμ επαξίλεο (ΗΙΣT), δύν λόζσλ κε θνηλά θιηληθά ραξαθηεξηζηηθά, όπσο ηε ζξνκβνπελία θαη ηε ζξόκβσζε. Λέμεηο-θιεηδηά: β2-gpi Παξάγνληαο ησλ Αηκνπεηαιίσλ 4 (Platelet Factor 4) ύλδξνκν ζξνκβνπελίαο θαη ζξόκβσζεο επαγόκελν από ηελ επαξίλε ( heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome, HITT) ύλδξνκν Αληηθσζθνιηπηδίσλ Απηναληηζώκαηα 1. Διζαγωγή Σν ύλδξνκν Αληηθσζθνιηπηδίσλ (ΑΦ) είλαη κία θαηάζηαζε επίθηεηεο απηνάλνζεο ζξνκβνθηιίαο δηακεζνιαβνύκελεο από απηναληηζώκαηα, ηα αληηθσζθνιηπηδηθά αληηζώκαηα [antiphospholipid (apl) antibodies] [1]. Χαξαθηεξίδεηαη από επαλαιακβαλόκελεο αξηεξηαθέο θαη / ή θιεβηθέο ζξνκβώζεηο θαη /ή από επηπινθέο ηεο θύεζεο.

3 Οη θύξηνη αληηγνληθνί ζηόρνη ησλ apl αληηζσκάησλ δελ είλαη, όπσο αξρηθά ζεσξνύληαλ, αξλεηηθά θνξηηζκέλα θσζθνιηπίδηα ησλ θπηηαξνπιαζκαηηθώλ κεκβξαλώλ, αιιά πξσηεΐλεο ηνπ πιάζκαηνο πνπ δεζκεύνπλ θσζθνιηπίδηα, θαη θπξίσο ηε β2-γιπθνπξσηεΐλε I (β2-glycoprotein I, β2gpi) [2] θαη ηελ πξνζξνκβίλε (prothrombin, PT) [3]. Μία ππννκάδα ησλ αληηζσκάησλ απηώλ, απνθαινύκελε Αληηπεθηηθό ηνπ Λύθνπ (Lupus Anticoagulant, LA), επηκεθύλνπλ ηνπο ρξόλνπο πήμεσο in vitro, θη απηό δελ δηνξζώλεηαη κε ηελ πξνζζήθε θπζηνινγηθνύ πιάζκαηνο [4]. Μία ζύληνκε ηζηνξηθή αλαδξνκή ησλ εξεπλώλ πνπ νδήγεζαλ ζηα παξαπάλσ ζπκπεξάζκαηα ζα καο βνεζήζεη λα θαηαλνήζνπκε ηηο επίπνλεο επηζηεκνληθέο πξνζπάζεηεο πνπ θαηαβιήζεθαλ πξνθεηκέλνπ λα απνθαιπθζεί ε αηληγκαηηθή θύζε απηώλ ησλ απηναληηζσκάησλ θαη ηελ αηηηνινγηθή ηνπο ζπζρέηηζε κε ηηο ζξνκβώζεηο πνπ ραξαθηεξίδνπλ ην ΑΦ. 2. Ιζηοπική αναδπομή Σν 1907 ν Wasserman αλέπηπμε κία νξνινγηθή δνθηκαζία γηα ηε ζύθηιε ρξεζηκνπνηώληαο σο αληηγόλν θσζθνιηπίδηα (PLs) από εθρπιίζκαηα ήπαηνο εκβξύσλ κε ζπγγελή ζύθηιε [5]. Σν 1941 ε Pangborn θαηέδεημε όηη ην αληηγόλν ζηελ παξαπάλσ δνθηκαζία γηα ηε ζύθηιε ήηαλ έλα αξλεηηθά θνξηηζκέλν PL πνπ νλόκαζε θαξδηνιηπίλε δηόηη απνκνλώζεθε από κπνθάξδην βόεηαο θαξδηάο [6]. Οη Moore θαη Mohr ην 1952 πεξηέγξαςαλ πσο αζζελείο κε πζηεκαηηθό Δξπζεκαηώδε Λύθν (ΔΛ) παξνπζίαδαλ δηαρξνληθά ζηαζεξά ζεηηθέο ηηκέο ζηελ ελ ιόγσ νξνινγηθή δνθηκαζία ζύθηιεο παξόηη δελ εκθάληδαλ ινίκσμε από ζύθηιε [7]. Σελ ίδηα ρξνληθή πεξίνδν νη Conley θαη Hartmann πεξηέγξαςαλ έλαλ επίθηεην αλαζηνιέα ηεο πήμεο in vitro ζην αίκα δύν αζζελώλ κε ΔΛ πνπ εληνύηνηο δελ είραλ αηκνξξαγηθή δηάζεζε [8]. Αληηζέησο ην 1963 ν Bowie πεξηέγξαςε ηε ζπζρέηηζε απηνύ ηνπ αληηπεθηηθνύ παξάγνληα κε ηελ ύπαξμε ζξνκβώζεσλ [9] θαη δέθα ρξόληα αξγόηεξα νη Feinstein θαη Rapaport ρξεζηκνπνίεζαλ γηα πξώηε θνξά ηνλ όξν Αληηπεθηηθό ηνπ Λύθνπ (Lupus Anticoagulant, LA) γη απηόλ ηνλ in vitro αλαζηνιέα ηεο πήμεο [10]. Δληνύηνηο ν όξνο Αληηπεθηηθό ηνπ Λύθνπ απνδείρζεθε ιαλζαζκέλνο αθνύ ζηελ πξαγκαηηθόηεηα κπνξνύζε λα επάγεη ζξνκβώζεηο in vivo, ελώ βξέζεθε επίζεο ζε άιιεο θαηαζηάζεηο κε ζρεηηδόκελεο κε ηνλ ΔΛ, ζε άιιεο απηνάλνζεο δηαηαξαρέο, θαζώο θαη ζε αζζελείο πνπ ειάκβαλαλ θάξκαθα όπσο πξνθατλακίδε θαη

4 ρισξπξνκαδίλε, ζε παηδηά κε πξόζθαηεο νμείεο ηνγελείο ινηκώμεηο, ζε αζζελείο κε HIV ινίκσμε θαη ηέινο ζε αζζελείο κε αλεμήγεηεο αξηεξηαθέο θαη θιεβηθέο ζξνκβώζεηο [1]. ηελ πνξεία, δηαρξνληθά ςεπδώο ζεηηθέο δνθηκαζίεο γηα ζύθηιε ζπλδέζεθαλ κε αξηεξηαθέο ζξνκβώζεηο θαη ζξνκβνπελία [11], ελώ ην LA θαη ηα apl ζπλδέζεθαλ κε επαλαιακβαλόκελεο απνβνιέο [12]. Σν 1985 πεξηγξάθεθε κηα αλνζνελδπκηθή κέζνδνο ELISA (enzyme-linked immunosorbent test, ELISA) γηα ηνλ εκηπνζνηηθό πξνζδηνξηζκό ησλ apl αληηζσκάησλ όπνπ ρξεζηκνπνηήζεθε θαξδηνιηπίλε CL σο αληηγόλν (acl αληηζώκαηα) [13]. Απηά ηα αληηζώκαηα ζπζρεηίζηεθαλ κε ζξνκβνπελία, επαλαιακβαλόκελεο απνβνιέο θαη επαλαιακβαλόκελα ζξνκβσηηθά επεηζόδηα θαη νδήγεζαλ ζηελ πεξηγξαθή ηνπ επνλνκαδόκελνπ πλδξόκνπ Αληηθσζθνιηπηδίσλ [14]. Μεηέπεηηα έξεπλεο έδεημαλ όηη ηα LA θαη ηα acl απνηεινύλ δηαθνξεηηθνύο ππνπιεζπζκνύο αληηζσκάησλ θαη όηη ην πιάζκα κπνξεί λα δηαρσξηζηεί ζε δύν θιάζκαηα πνπ επηδεηθλύνπλ απηέο ηηο δύν μερσξηζηέο δξάζεηο [15]. Δπίζεο θαηαδείρζεθε όηη ε β2gpi ήηαλ απαξαίηεηε γηα ηελ πξόζδεζε ησλ acl αληηζσκάησλ ζηα PLs θαη ζηελ πξαγκαηηθόηεηα κάιηζηα ηα αληηζώκαηα αλαγλσξίδνπλ β2gpi δεζκεπκέλε ζηελ επηθάλεηα ησλ θσζθνιηπηδίσλ θαη όρη ηα ίδηα ηα θσζθνιηπίδηα [2]. Αμίδεη λα αλαθεξζεί εδώ όηη ε β2gpi ζεσξνύληαλ αξρηθά απιά έλαο ζπκπαξάγνληαο ηνπ νξνύ γηα ηελ πξόζδεζε ησλ acl αληηζσκάησλ ζηα PLs. Γείρζεθε όκσο αξγόηεξα όηη ε β2gpi κπνξνύζε λα δεζκεπζεί απεπζείαο ζε αθηηλνβνιεζέληα κε γ-αθηηλνβνιία πιαθίδηα πνιπζηπξελίνπ θαη λα αλαγλσξηζηεί από ηα apl αληηζώκαηα ζηελ ELISA, απνπζία κάιηζηα ησλ PLs (γηαηί ε αθηηλνβόιεζε δεκηνπξγεί ζηελ επηθάλεηα ηνπ πνιπζηπξελίνπ αξλεηηθά θνξηία ζεκαληηθά γηα ηελ πξόζδεζε ηεο β2gpi). Απνδείρηεθε, ινηπόλ, όηη ν θύξηνο αληηγνληθόο ζηόρνο ησλ apl αληηζσκάησλ είλαη ε β2gpi πνπ πξνζδέλεηαη ζε αξλεηηθά θνξηηζκέλα PLs. H β2gpi είλαη κία πξσηεΐλε ηνπ πιάζκαηνο κε κνξηαθό βάξνο 50kDa πνπ απνηειείηαη από 5 ππνκνλάδεο (I έσο V) νη νπνίεο απνηεινύλ κνηίβα ηεο νηθνγέλεηαο ησλ πξσηετλώλ ειέγρνπ ηνπ ζπκπιεξώκαηνο. Η β2gpi έρεη έλα ηκήκα πινύζην ζε ιπζίλεο ζην θαξβνμπηειηθό άθξν ηεο V ππνκνλάδαο ηεο κέζσ ηνπ νπνίνπ πξνζδέλεηαη ζηα αξλεηηθά θνξηηζκέλα θσζθνιηπίδηα ηεο επηθάλεηαο ηνπ θπηηάξνπ, αιιά ζηεξείηαη ελδνθπηηάξηνπ ηκήκαηνο. Σέινο ηελ ίδηα ρξνληθή πεξίνδν δείρζεθε όηη ηα LAs απνηεινύλ έλαλ εηεξνγελή πιεζπζκό αληηζσκάησλ πνπ επίζεο θαηεπζύλνληαη έλαληη πξσηετλώλ ηνπ πιάζκαηνο πνπ δεζκεύνπλ θσζθνιηπίδηα, θπξίσο έλαληη ηεο β2gpi [16] θαη ηεο πξνζξνκβίλεο [3].

5 3. Σα ανηιθωζθολιπιδικά ανηιζώμαηα ενεπγοποιούν ηην πήξη, επάγοςν έναν θπομβοθιλικό θαινόηςπο ζηα κύηηαπα και αναζηέλλοςν ηην ινωδόλςζη in vivo. Η αληηθαηηθόηεηα κεηαμύ ηεο in vitro αληηπεθηηθήο δξάζεο θαη ηεο in vivo ζξνκβνθηιηθήο δξαζηεξηόηεηαο ησλ apl αληηζσκάησλ παξέκελε αλεμηρλίαζηε κέρξη ηελ αλάδεημε ηεο εηδηθόηεηαο έλαληη ηεο πξνζξνκβίλεο πνπ ραξαθηεξίδεη ηνπιάρηζηνλ θάπνηνπο ππνπιεζπζκνύο απηώλ ησλ αληηζσκάησλ. Έηζη, ε επηκήθπλζε ηνπ ελεξγνπνηεκέλνπ ρξόλνπ κεξηθήο ζξνκβνπιαζηίλεο (aptt) αληαλαθιά πηζαλόηαηα ηελ αλαζηνιή ηνπ ζπκπιέγκαηνο πξνζξνκβηλάζεο, ηνπ ζπκπιόθνπ δειαδή πνπ απνηειείηαη από ηνπο ελεξγνπνηεκέλνπο παξάγνληεο πήμεσο X θαη V (Xa θαη Va αληίζηνηρα) θαη ηελ πξνζξνκβίλε, πνπ όια καδί ζπλδένληαη en bloc ζηηο επηθάλεηεο ησλ θσζθνιηπηδίσλ. Η in vivo ζξνκβνθηιηθή δξαζηεξηόηεηα ησλ apl αληηζσκάησλ παξακέλεη αθόκε κία δηεξγαζία δύζθνιε λα θαηαλνεζεί. Έρνπλ πξνηαζεί σο πηζαλνί κεραληζκνί ε αληίζηαζε ζηνπο θπζηνινγηθνύο αλαζηνιείο ηεο πήμεσο, ε απνξξύζκηζε ηεο ηλσδόιπζεο, ε ελεξγνπνίεζε ησλ ελδνζειηαθώλ θπηηάξσλ θαη ησλ αηκνπεηαιίσλ κε επαθόινπζν ζξνκβνθηιηθό θαηλόηππν απηώλ, θαζώο θαη ε ελεξγνπνίεζε ηεο νδνύ ηεο πήμεσο Αληίζηαζε ζηνπο θπζηθνύο αλαζηνιείο ηεο πήμεωο Η ελεξγνπνηεκέλε πξσηεΐλε C (activated protein C, APC) πξνζδέλεηαη ζηνπο ελεξγνπνηεκέλνπο παξάγνληεο πήμεσο Va θαη VIIIa απελεξγνπνηώληαο ηνπο. Σα ζύκπινθα πνπ θαζέλα απνηειείηαη από δύν κόξηα β2gpi θαη έλα κόξην αληηβ2gpi αληηζώκαηνο (ζύκπινθν β2gpi/αληη-β2gpi) αλαζηέιινπλ ηε δξάζε ηεο APC in vivo, παξεκπνδίδνληαο ηε δέζκεπζε ηνπ ζπκπιέγκαηνο APC/ Va/VIIIa ζηα PLs ή εκπνδίδνληαο αθόκε θαη ηε δεκηνπξγία εμαξρήο ηνπ ζπκπιέγκαηνο απηνύ [17] (εηθ.1). ε αζζελείο κε ΔΛ ε απνδόκεζε ηνπ παξάγνληα πήμεσο Va ήηαλ κεησκέλε θαη απηό δελ δηνξζσλόηαλ κε ηελ πξνζζήθε εμσγελνύο APC. Η θεθαζαξκέλε IgG πνπ απνκνλώζεθε από αζζελείο κε LA θαη/ή acl έδσζε παξόκνηα απνηειέζκαηα [18]. Ωο πηζαλή εμήγεζε ηνπ θαηλνκέλνπ απηνύ πξνηάζεθε ε δξάζε αληηζσκάησλ έλαληη ζπκπιεγκάησλ θσζθνιηπηδίσλ κε πξσηεΐλεο ηνπ πιάζκαηνο, ζπκπεξαιακβαλνκέλεο

6 ηεο APC. Ωζηόζν παξακέλεη αθόκε αζαθήο ν κεραληζκόο κέζσ ηνπ νπνίνπ ηα αληηβ2gpi αληηζώκαηα θαη/ή ην LA επάγνπλ ηελ αληίζηαζε ζηελ APC. Σα αληηθξνπόκελα ζπκπεξάζκαηα δηαθόξσλ κειεηώλ θαη ε έιιεηςε ειεγρόκελσλ κεγάισλ πιεζπζκηαθώλ κειεηώλ δελ καο επηηξέπνπλ λα ζεσξήζνπκε όηη ε αληίζηαζε ζηε δξάζε ηεο APC απνηειεί έλαλ γεληθό κεραληζκό ζξόκβσζεο ζην ΑΦ. Δικόνα 1: Α. Η πξσηεΐλε S ελεξγνπνηεί ηελ πξσηεΐλε C, πνπ κε ηε ζεηξά ηεο πξνζδέλεηαη ζηνπο παξάγνληεο πήμεσο Va θαη VIIIa απελεξγνπνηώληαο ηνπο. Β. Σα ζύκπινθα β2gpi/αληη-β2gpi παξεκπνδίδνπλ ηε δέζκεπζε ησλ APC/ Va/VIIIa ζπκπιεγκάησλ ζηα θσζθνιηπίδηα ή εκπνδίδνπλ αθόκε θαη ηε δεκηνπξγία εμαξρήο ησλ ζπκπιεγκάησλ απηώλ Απνξξύζκηζε ηεο ηλωδόιπζεο

7 Σν ηλσδνιπηηθό ζύζηεκα ζηα ζειαζηηθά απνηειείηαη από έλα αλελεξγό πξνέλδπκν, ην πιαζκηλνγόλν, πνπ κεηαηξέπεηαη ζην ελεξγό ηνπ έλδπκν, ηελ πιαζκίλε. Απηή, κε ηε ζεηξά ηεο, απνδνκεί ην ηλώδεο ζηα πξντόληα απνδόκεζήο ηνπ (fibrin degradation products, FDPs). Η ελεξγνπνίεζε ηνπ πιαζκηλνγόλνπ ζε πιαζκίλε επάγεηαη θπζηνινγηθά από δύν αλνζνινγηθώο δηαθξηηά έλδπκα: ηνλ ηζηηθό ηλσδνιπηηθό ζύζηεκα (tissue-type plasminogen activator, t-pa) θαη ηνλ ελεξγνπνηεηή ηνπ πιαζκηλνγόλνπ ηύπνπ νπξνθηλάζεο (urokinase-type plasminogen activator, u- PA). Αλαζηνιή ηνπ ηλσδνιπηηθνύ ζπζηήκαηνο επηηειείηαη ζην επίπεδν ησλ ελεξγνπνηεηώλ ηνπ πιαζκηλνγόλνπ από εηδηθνύο αλαζηνιείο ησλ ηειεπηαίσλ (plasminogen activator inhibitors, PAI-1, PAI-2) θαη ζην επίπεδν ηεο πιαζκίλεο από ηελ α2-αληηπιαζκίλε [1]. Μνλνθισληθά αληη-β2gpi αληηζώκαηα θαηέζηεηιαλ ζεκαληηθά ηελ ελδνγελή ηλσδνιπηηθή δξαζηεξηόηεηα in vitro. Η δξαζηεξηόηεηα απηή ππνινγίζηεθε αθαηξώληαο ηε δξαζηεξηόηεηα ηεο πιαζκίλεο παξνπζία θανιίλεο [19]. Δπίζεο κνλνθισληθά acl αλαζηέιινπλ ηελ ηλσδόιπζε κέζσ κηαο εμαξηώκελεο από ηελ β2gpi ελίζρπζε ηεο δξάζεο ηνπ PAI-1) [20]. Μία άιιε ζεκαληηθή εξεπλεηηθή αλαθάιπςε πνπ αλαθέξεηαη ζηε ζρέζε ηεο δηαηαξαγκέλεο ηλσδόιπζεο κε ηελ παζνγέλεζε ηνπ ΑΦ αθνξά ηελ πξόζθαηε εύξεζε αληηζσκάησλ πςειήο ζπγγέλεηαο έλαληη ηεο πιαζκίλεο ζηνλ νξό αζζελώλ κε ΑΦ. Κάπνηα εμ απηώλ αλέζηεηιαλ ηελ πιαζκίλε [21]. Μία άιιε νκάδα εξεπλεηώλ πνπ κειεηνύζε ηελ αληη-ηλσδνιπηηθή επίδξαζε ηεο IgG αζζελώλ κε ΑΦ θαηέδεημε όηη ε IgG θαζπζηεξεί ζεκαληηθά ηελ πξσηεόιπζε ηνπ ηλώδνπο από ηελ πιαζκίλε [22]. Οη αλσηέξσ έξεπλεο ππνδεηθλύνπλ ηελ ύπαξμε δύν εηδώλ acl πνπ ίζσο παξεκπνδίδνπλ ηελ ηλσδόιπζε: ηα κελ θαηαζηέιινπλ ηε γέλεζε ηεο πιαζκίλεο απμάλνληαο ηε δξαζηεξηόηεηα ηνπ PAI-1, ηα δε παξεκπνδίδνπλ απεπζείαο ηε δξαζηεξηόηεηα ηεο πιαζκίλεο. Σέινο, ζε κία κειέηε ηνπ 1998 πξνηάζεθε ν πηζαλόο ξόινο ηεο ιηπνπξσηεΐλεο (a) [Lp(a)] ζηελ ειαηησκαηηθή ηλσδόιπζε αζζελώλ κε ΑΦ, αθνύ αληρλεύηεθαλ ζην πιάζκα ηνπο ζεκαληηθά απμεκέλα επίπεδα ηεο Lp(a). Δπίζεο, ζε αζζελείο κε κέγηζηα επίπεδα Lp(a) παξαηεξήζεθε κεησκέλε ηλσδνιπηηθή δξαζηεξηόηεηα, όπσο απηή κεηξήζεθε από ηα ειαηησκέλα D-dimers θαη ηα πςειόηεξα επίπεδα PAI [23].

8 3.3. Ελεξγνπνίεζε ηωλ ελδνζειηαθώλ θπηηάξωλ κε επαθόινπζν ζξνκβνθηιηθό θαηλόηππν Αθνύ ε αληίζηαζε ζηελ APC κεηξήζεθε κε in vitro δνθηκαζίεο νη νπνίεο όκσο είλαη πηζαλό λα επεξεάδνληαη από ηελ παξνπζία ησλ apl, ην βάξνο ηεο έξεπλαο κεηαηνπίζηεθε ζηε κειέηε ηεο αιιειεπίδξαζεο ησλ apl κε ηα ελδνζειηαθά θύηηαξα θαη ηα αηκνπεηάιηα, κε ηελ ειπίδα όηη ηπρόλ ζπκπεξάζκαηα ζα αληηθαηόπηξηδαλ θαιύηεξα ηηο in vivo ζπλζήθεο. Έηζη ελδνζειηαθά θύηηαξα αλζξώπνπ από ηελ νκθαιηθή θιέβα (human umbilical vein endothelial cells, HUVECs) επσάζηεθαλ κε δηάθνξνπο ηύπνπο apl αληηζσκάησλ, όπσο ην αληηπεθηηθό ηνπ Λύθνπ (LA), ηα αληηβ2gpi αληηζώκαηα ή αθόκε θαη νξό αζζελώλ κε ΑΦ. Σα θεθαζαξκέλα αληη-β2gpi αληηζώκαηα, πξηλ ηελ θαζήισζε ησλ HUVECs ζε πιαθίδηα ELISA (cell ELISA), δεζκεύηεθαλ ζε κεγαιύηεξν βαζκό ζηα HUVECs παξνπζία θεθαζαξκέλεο β2gpi κε έλαλ δνζν-εμαξηώκελν κάιηζηα ηξόπν. Δπηπιένλ ηα HUVECs εμέθξαζαλ ζηελ επηθάλεηά ηνπο κόξηα πξνζθόιιεζεο, όπσο ην ελδνζειηαθό κόξην πξνζθόιιεζεο ζηα ιεπθνθύηηαξα -1 (endothelial leucocyte adhesion molecule-1, ELAM-1) [24]. Η ξύζκηζε πξνο ηα άλσ ησλ κνξίσλ πξνζθόιιεζεο, ε έθθξηζε πξνθιεγκνλσδώλ θπηηαξνθηλώλ θαη ε ηξνπνπνίεζε ηνπ κεηαβνιηζκνύ ηνπ αξαρηδνληθνύ νμένο ζεσξήζεθαλ δείθηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ HUVECs [25]. Η ηθαλόηεηα ησλ πξνεξρόκελσλ από αζζελείο acl αληηζσκάησλ λα ελεξγνπνηνύλ ηα ελδνζειηαθά θύηηαξα εθηηκήζεθε επίζεο κε ην απνθαινύκελν κνληέιν επαγσγήο ζξόκβσζεο κέζσ ηζηκπήκαηνο/ηερλεηήο ζηέλσζεο. Απηό ην κνληέιν πεξηιακβάλεη ηελ ελέζηκε ρνξήγεζε ζε CD1 πνληίθηα 500κg apl ηύπνπ IgG ηηο ρξνληθέο ζηηγκέο 0 h θαη 48 h. Καηόπηλ ε δεμηά κεξηαία θιέβα ηζηκπηέηαη κε κία πίεζε ηεο ηάμεσο ησλ 1500 g/mm² ώζηε λα παξαρζεί έλαο ηππνπνηεκέλνο ζξνκβνγόλνο ηξαπκαηηζκόο. ηε ζπλέρεηα ν ζρεκαηηζκόο ζξόκβνπ ζηε θιέβα θαη ε δηάιπζή ηνπ παξαθνινπζνύληαη δσληαλά κέζσ κηθξνζθνπίνπ εμνπιηζκέλνπ κε θιεηζηό θύθισκα βηληεν-απεηθόληζεο. Με απηόλ ηνλ ηξόπν δείρζεθε όηη ηα δύν ηξίηα ησλ πξνεξρόκελσλ από αζζελείο κνλνθισληθά αληηζώκαηα ήηαλ ζξνκβνγόλα, θαη θάπνηα εμ απηώλ πξνθάιεζαλ ηελ πξνζθόιιεζε in vivo ζηε κηθξνθπθινθνξία ησλ ιεπθνθπηηάξσλ ζηα ελδνζειηαθά θύηηαξα θαζώο θαη ηελ απμεκέλε έθθξαζε ηνπ κνξίνπ πξνζθόιιεζεο ησλ αγγεηαθώλ θπηηάξσλ -1 (vascular cell adhesion molecule- 1, VCAM-1) ζπγθξηηηθά κε ηελ έθθξαζε πνπ επάρζεθε από ηνλ κάξηπξα, ηελ Η2

9 αλζξώπηλε κνλνθισληθή IgG [26]. Σόζν ε ρεκεηνηαθηηθή πξσηεΐλε Ι ησλ κνλνθπηηάξσλ (monocyte chemoattractant protein I, MCPI) ζηα HUVECs όζν θαη ην RNA από ηελ νπνία κεηαγξάθεηαη ήηαλ απμεκέλα παξνπζία ησλ apl, θάηη πνπ ππνδείθλπε όηη απηόο ήηαλ έλαο κεραληζκόο γηα ηελ πξνζθόιιεζε ησλ κνλνπύξελσλ θπηηάξσλ ζην ελδνζήιην [27]. Αλαθέξζεθε πξόζθαηα ε αιιειεπίδξαζε κεηαμύ β2gpi θαη ηνπ Glu-πιαζκηλνγόλνπ θαη πξνηάζεθε όηη απηή ε αιιειεπίδξαζε ίζσο απμάλεη ζεκαληηθά ηελ παξαγσγή πιαζκίλεο ζηα ελδνζειηαθά θύηηαξα. πλεπώο ε κεζνιάβεζε ηεο δξάζεο ησλ αληη-β2gpi αληηζσκάησλ ζην ελδνζήιην κπνξεί λα πξνθαιέζεη ζξόκβσζε κέζσ ηεο αύμεζεο ηνπ ελδνθπηηάξηνπ κνξίνπ πξνζθόιιεζεο - 1 (intracellular adhesion molecule-1, ICAM-1) θαη ηεο κείσζεο ηεο έθθξαζεο ηεο ζξνκβνκνληνπιίλεο [28] Η ελεξγνπνίεζε ηωλ ελδνζειηαθώλ θπηηάξωλ από ηα apl πξνζνκνηάδεη ηελ ελεξγνπνίεζε ηνπ ελδνζειίνπ από ηνπο ζπληειεζηέο ηεο εγγελνύο αλνζίαο Η επώαζε ησλ HUVECs κε apl νδήγεζε ζηελ αλαδηαλνκή ηνπ κνξίνπ nuclear factor θβ (NFθB) από ην θπηηαξόπιαζκα ζηνλ ππξήλα. Καηά ηηο επόκελεο ώξεο, απηό ζπλνδεύηεθε από απμεκέλε έθθξαζε ηνπ ηζηηθνύ παξάγνληα (tissue factor, TF) θαη ησλ κνξίσλ πξνζθόιιεζεο ησλ ιεπθνθπηηάξσλ ICAM-1, VCAM-1 θαη E-ζειεθηίλεο. Η παξεκπόδηζε ηεο κεηαθνξάο ζηνλ ππξήλα ηνπ NFθB αλαίξεζε ηελ παξαπάλσ απόθξηζε. Δπώαζε ησλ HUVECs κε TNF αληί ησλ apl νδήγεζε ζε κία αλάινγε πην γξήγνξε απόθξηζε [29]. Σα παξαπάλσ δεδνκέλα ππέδεημαλ όηη ηα apl κπνξεί λα ελεξγνπνηνύλ ηε θπζηθή αλνζία αιιειεπηδξώληαο κε Toll-like ππνδνρείο. Πξάγκαηη, ηα αληη-β2gpi αληηζώκαηα θαηά ηε δέζκεπζή ηνπο ζηελ β2gpi πάλσ ζηελ ελδνζειηαθή επηθάλεηα ελεξγνπνίεζαλ ηνλ Toll-like ππνδνρέα/νηθνγέλεηα ηνπ ππνδνρέα ηεο ΙL-1 [30]. Από ηελ άπνςε απηή, ηα apl είλαη εμίζνπ ηζρπξά κε ηνλ TNF ζηελ επαγσγή ηεο ελεξγνπνίεζεο ηνπ NFθB θαη ηεο έθθξαζεο ηεο Δ-ζειεθηίλεο [31]. Έλαο άιινο κεραληζκόο παξεκπόδηζεο ηεο αληηπεθηηθήο δξαζηεξηόηεηαο ησλ ελδνζειηαθώλ θπηηάξσλ ήηαλ ε αλαζηνιή ηεο δξάζεο ηεο αλλεμίλεο Α5 από ηα apl [32]. Φαίλεηαη όηη ε επαηζζεηνπνίεζε (priming) ησλ ελδνζειηαθώλ θπηηάξσλ, όπσο απηή αληρλεύεηαη από ηελ έθθξαζε θσζθαηηδπιζεξίλεο ζηηο θπηηαξηθέο επηθάλεηεο, είλαη ζεκαληηθή γηα ηελ ελεξγνπνίεζή ηνπο από ηα apl αληηζώκαηα [33]. Μηθξέο

10 ζπγθεληξώζεηο θπηηαξνθηλώλ, όπσο ν TNF ή ε IL-1, ίζσο κεηέρνπλ ζηελ επαηζζεηνπνίεζε απηή [34]. Κξπζηαιινγξαθηθά δεδνκέλα έρνπλ δείμεη όηη ε β2gpi κέζσ ηεο V ππνκνλάδαο ηεο πξνζδέλεηαη ζηα θσζθνιηπίδηα ηεο επηθάλεηαο ηνπ ελδνζειηαθνύ θπηηάξνπ, αιιά ζηεξείηαη ελδνθπηηάξηνπ ηκήκαηνο [35]. Δπνκέλσο είλαη δύζθνιν λα θαηαλνεζεί ν ηξόπνο κε ηνλ νπνίν ε δηαζύλδεζε ηεο β2gpi από ηα αληη-β2gpi αληηζώκαηα κπνξεί λα απνηειέζεη έλαλ επαξθή κεραληζκό γηα ηε κεηάδνζε ηνπ ζήκαηνο ελδνθπηηάξηα. Δπίζεο έρεη δεηρζεί πξόζθαηα όηη ε επαξίλε, πνπ ρξεζηκνπνηείηαη ζηα θαιιηεξγεηηθά πιηθά ησλ HUVECs, πξνζδέλεηαη ζηελ β2gpi θαη ηελ θαζηζηά επάισηε γηα πξσηενιπηηθή δηάζπαζε από ηελ πιαζκίλε ζηελ V ηεο ππνκνλάδα [36] θαη ηόηε ε β2gpi δελ είλαη πηα ηθαλή λα πξνζδεζεί ζηελ επηθάλεηα ηνπ ελδνζειίνπ. Απηό ζεκαίλεη όηη ζε ζπλζήθεο θαιιηέξγεηαο, ε ζηνηρεηνκεηξία ηεο αιιειεπίδξαζεο β2gpi θαη αληη-β2gpi αληηζσκάησλ είλαη αβέβαηε. πλεπώο νθείινπκε λα είκαζηε ζθεπηηθνί όζνλ αθνξά ηελ εξκελεία απνηειεζκάησλ πεηξακάησλ κε θαιιηεξγεηηθά πιηθά, αθνύ απηά δελ είλαη πάληα επαλαιήςηκα. Δμάιινπ δελ πεξηγξάθεηαη κε αξθεηή ζαθήλεηα από όινπο ηνπο ζπγγξαθείο ε ελεξγνπνίεζε ησλ HUVECs κεηά ηελ αιιειεπίδξαζή ηνπο κε ηα apl [37]. Ψάμακε γηα πηζαλέο νκνινγίεο κεηαμύ ηεο β2gpi θαη πξσηετλώλ πνπ αλήθνπλ ζηελ νηθνγέλεηα ησλ ππνδνρέσλ ηνπ TNF, βαζηζκέλνη ζηελ ππόζεζε όηη ηα αληη-β2gpi αληηζώκαηα ζα αλαγλώξηδαλ απηέο ηηο πξσηεΐλεο ζηελ πεξίπησζε πνπ ήηαλ δνκηθά νκόινγεο κε ηε β2gpi. Έλαο επηπξόζζεηνο ιόγνο γηα ηελ πξνζέγγηζε απηή ήηαλ ην γεγνλόο όηη γηα ηελ ελεξγνπνίεζε ησλ ελδνζειηαθώλ θπηηάξσλ από ηα apl ήηαλ απαξαίηεηε ε κεηάδνζε ζήκαηνο αξρόκελνπ από πξσηεΐλεο πνπ αλήθνπλ ζηελ νηθνγέλεηα ησλ ππνδνρέσλ ηνπ TNF. Μεηά από αλαδήηεζε ζηε βάζε δεδνκέλσλ πξσηετληθώλ αιιεινπρηώλ βξέζεθε κία νκνινγία κεηαμύ ησλ ακηλνμηθώλ θαηαινίπσλ 7-13 ηεο β2gpi θαη ηνπ CD40. Αληηζώκαηα έλαληη ηνπ πεπηηδίνπ CD40 απνκνλώζεθαλ από αζζελείο κε ΑΦ θαη δείρζεθε όηη αιιειεπηδξνύζαλ κε ηε β2gpi. Αληη-β2GPI αληηζώκαηα απνκνλώζεθαλ επίζεο από νξό αζζελώλ κέζσ ρξσκαηνγξαθίαο ζπγγέλεηαο θαη ηνληηθήο ρξσκαηνγξαθίαο θαη βξέζεθε λα αλαγλσξίδνπλ ην πεπηίδην CD40 [1]. Σα παξαπάλσ επξήκαηα ζπκθσλνύλ κε άιια παιηόηεξα πνπ πξόηεηλαλ όηη ν ζπλδπαζκόο ελόο ζπλδέηε ηνπ CD40 θαη ηεο IL-4 ήηαλ επαξθήο γηα ηελ ελεξγνπνίεζε ησλ ελδνζειηαθώλ θπηηάξσλ θαηά ηξόπν παξόκνην ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ ελδνζειηαθώλ θπηηάξσλ από κόλν ηνπ ηνλ TNF [38]. Αληρλεύηεθε ηέινο απμεκέλε έθθξαζε ησλ TF, IL-6, IL-8 θαη ηεο ζπλζεηάζεο

11 ηνπ ληηξηθνύ νμεηδίνπ ζε HUVECs πνπ θαιιηεξγήζεθαλ παξνπζία apl αζζελώλ κε ΑΦ, ελώ ζε όια ηα παξαπάλσ βξέζεθε λα ελέρεηαη ε θσζθνξπιίσζε ηεο p38 MAPK (p38 mitogen associated protein kinase) θαη ε ελεξγνπνίεζε ηνπ NFθB [39] Ελεξγνπνίεζε ηωλ αηκνπεηαιίωλ ε αληίζεζε κε ηα ελδνζειηαθά θύηηαξα, παξαζθεπάζκαηα αηκνπεηαιίσλ απνθηώληαη απνπζία επαξίλεο. πλεπώο, ε αιιειεπίδξαζε ηεο β2gpi κε ηηο επηθάλεηεο ησλ αηκνπεηαιίσλ δελ παξεκπνδίδεηαη από ηελ επαξίλε [36]. Δπηπιένλ ε επηθάλεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ δηαηίζεηαη γηα αληηδξάζεηο πνπ αθνξνύλ ηελ πήμε ηνπ αίκαηνο, ελώ δηαζέηνπλ πνιινύο ππνδνρείο πνπ κπνξνύλ λα αιιειεπηδξάζνπλ κε αληηζώκαηα. Ωο εθ ηνύηνπ ηα αηκνπεηάιηα απνηεινύλ έλα ζεκαληηθό βηνινγηθό πιηθό γηα λα κειεηήζεη θαλείο ηνπο κεραληζκνύο πνπ εκπιέθνληαη ζηελ έλαξμε θαη ζηελ επέθηαζε ησλ ζξνκβώζεσλ ζην ΑΦ. Η απμεκέλε έθθξηζε ζηα νύξα ηεο πξνεξρόκελεο από ηα αηκνπεηάιηα ζξνκβνμάλεο B2 (thromboxane Β2, TXB2) θαη κία ζεκαληηθή κείσζε ηεο πξνζηαθπθιίλεο PGI2 ζε αζζελείο κε LA θαη apl απνηεινύλ έκκεζεο ελδείμεηο ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζην ΑΦ. Δπηπιένλ, ηα F(ab)2 ηκήκαηα apl αληηζσκάησλ πξνεξρόκελσλ από αζζελείο κε ΑΦ αύμεζαλ ηε ζπζζώξεπζε αηκνπεηαιίσλ θαη ηελ απειεπζέξσζε ζεξνηνλίλεο από αηκνπεηάιηα δηεγεξκέλα κε ρακειέο δόζεηο ζξνκβίλεο. Χηκαηξηθά δηκεξή β2gpi παξαζθεπάζηεθαλ ζπλελώλνληαο κόξηα β2gpi κε ην aple4 θνκκάηη ηνπ παξάγνληα πήμεσο IX. Απηέο νη πξσηεΐλεο πθίζηαληαη απζόξκεην δηκεξηζκό θαη όηαλ επσάδνληαη κε αηκνπεηάιηα πνπ έρνπλ δηεγεξζεί κε ρακειέο δόζεηο ζξνκβίλεο απμάλνπλ ηε ζπγθόιιεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη ην ζρεκαηηζκό ζξόκβνπ ζε έλα ζύζηεκα ξνήο. Οη ίδηνη εξεπλεηέο, ζε κηα άιιε νκάδα πεηξακάησλ, ρξεζηκνπνηώληαο δνθηκαζίεο αλνζνθαηαθξήκληζεο, ππέδεημαλ όηη έλα ελαιιαθηηθό κεηάγξαθν ηνπ ππνδνρέα ηεο απνιηπνπξσηεΐλεο E (apolipoprotein E receptor 2, apoer2 ) ζηελ θπηηαξνπιαζκαηηθή κεκβξάλε ησλ αηκνπεηαιίσλ αιιειεπηδξά κε δηκεξή β2gpi θαη κεηέρεη έηζη ζηελ ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ [40]. Ο apoer2 ηαπηνπνηήζεθε ρξεζηκνπνηώληαο κνλνθισληθά αληηζώκαηα ελαληίνλ ηνπ θαη εληνπίζηεθε κέζσ ηεο Western blot ηερληθήο. Ο ιόγνο γηα ηνλ νπνίν ν apoer2 επηιέρζεθε από ηνπο εξεπλεηέο λα δηεξεπλεζεί σο πηζαλόο ζπλδέηεο ηεο β2gpi ήηαλ ην γεγνλόο όηη απνηειεί έλαλ ππνδνρέα απνιηπνπξσηεΐλεο πνπ ππάξρεη απνθιεηζηηθά ζηα αηκνπεηάιηα.

12 Δπηπιένλ έρεη δεηρζεί όηη ε β2gpi πξνζδέλεηαη ζηελ GPIba ππνκνλάδα ηνπ GPIb/IX/V ππνδνρέα ησλ αηκνπεηαιίσλ ελεξγνπνηώληαο ηα, όπσο πξνθύπηεη από ηελ in vitro παξαγσγή ζξνκβνμάλεο Β2. Ο ιόγνο πάιη γηα ηνλ νπνίν επηιέρζεθε λα δηεξεπλεζεί ν GPIb/IX/V ππνδνρέαο σο πηζαλόο ζπλδέηεο ηεο β2gpi ήηαλ ε πξόηεξε γλώζε όηη απηόο ν ππνδνρέαο έρεη πνιινύο ζπλδέηεο θαη όλησο ε αιιειεπίδξαζε ηνπ GPIb/IX/V ππνδνρέα κε ηε β2gpi εμαθξηβώζεθε κε δνθηκαζίεο άκεζεο πξόζδεζεο [41]. Σα ελδνθπηηάξηα γεγνλόηα πνπ κεζνιαβνύλ ζηελ ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ δελ είλαη πιήξσο θαηαλνεηά. Παξ όια απηά, ζε αηκνπεηάιηα πνπ δηεγέξζεθαλ κε ρακειέο δόζεηο ζξνκβίλεο θαη πνπ θαηόπηλ εθηέζεθαλ ζε θεθαζαξκέλε IgG ή F(ab)2 ηκήκαηα ηεο IgG νξνύ αζζελώλ κε ΑΦ, παξαηεξήζεθε κία ζεκαληηθή αύμεζε ζηε θσζθνξπιίσζε ηεο p38 MAPK θαη ηεο θπηνζνιηθήο θσζθνιηπάζεο Α2 (cytosolic phospholipase A2, cpla2), αιιά όρη θαη ηεο ERK 1/2 MAPK. Δπηπξόζζεηα ηα αηκνπεηάιηα πνπ εθηέζεθαλ ζε F(ab)2 apl θαη ζξνκβίλε παξήγαγαλ ζεκαληηθά κεγαιύηεξεο πνζόηεηεο TXB2 [39]. Η ηαπηνπνίεζε ησλ δύν ππνδνρέσλ apoer2 θαη GPIb/IX/V σο ζπλδεηώλ ηεο β2gpi ζηελ επηθάλεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ έγηλε κεηά από αξηζηνηερληθά πεηξάκαηα θαη ηα απνηειέζκαηα εληζρύζεθαλ πεξαηηέξσ κε ιεηηνπξγηθά πεηξάκαηα πνπ ππέδεημαλ έλαλ ελεξγνπνηεκέλν θαηλόηππν αηκνπεηαιίσλ κεηά από ηελ αιιειεπίδξαζε ησλ ηειεπηαίσλ κε ζπκπιέγκαηα β2gpi/αληη-β2gpi. Παξνπζηάδεη ελδηαθέξνλ θαη ην γεγνλόο όηη νη κεραληζκνί κεηάδνζεο ζήκαηνο κέζσ ησλ ππνδνρέσλ απηώλ είλαη ζρεδόλ ηαπηόζεκνη κε απηνύο πνπ παξαηεξνύληαη όηαλ αληηβ2gpi αληηζώκαηα πξνζδέλνληαη ζηελ επηθάλεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ [39]. Δληνύηνηο ε ηαπηνπνίεζε ησλ δύν απηώλ ππνδνρέσλ δελ εκπεξηείρε αλαιπηηθή εξγαζία θαη ζηεξηδόηαλ κάιινλ ζε πξνζπάζεηεο αιίεπζεο. 4. Μηδενική ςπόθεζη: Ππωηεΐνερ πποεπσόμενερ από εκσςλίζμαηα ηηρ κςηηαποπλαζμαηικήρ μεμβπάνηρ αιμοπεηαλίων οι οποίερ πποζδένονηαι ζε σπωμαηογπαθική ζηήλη με ακινηηοποιημένη β2gpi ωρ πποζποθηηή ζςγγένειαρ, θα είναι και αςηέρ πος πιθανώρ αλληλεπιδπούν με ηη β2gpi in vivo 4.1. Η β2gpi πξνζδέλεηαη ζηνλ Παξάγνληα ηωλ Αηκνπεηαιίωλ 4 (Platelet Factor 4, PF4)

13 Χξεζηκνπνηώληαο θαηλνηόκα πξσηόθνιια βαζηζκέλα ζε ππεξθπγνθεληξήζεηο ζε κηα αζπλερή θιίζε ζνξβηηόιεο, απνθηήζακε θεθαζαξκέλεο κεκβξάλεο αηκνπεηαιίσλ ηα νπνία είρακε πξνεγνπκέλσο ζπιιέμεη κέζσ αηκνπεηαιηναθαίξεζεο από αζζελείο κε ΑΦ θαη από πγηείο κάξηπξεο. πιιέμακε ηα πξσηετληθά εθρπιίζκαηα ηεο θπηηαξνπιαζκαηηθήο κεκβξάλεο ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη θαηόπηλ ρξεζηκνπνηήζακε ηελ ηερληθή ηεο ρξσκαηνγξαθίαο ζπγγέλεηαο. πγθεθξηκέλα πξνζζέζακε ηηο πξσηεΐλεο ζε ρξσκαηνγξαθηθή ζηήιε κε αθηλεηνπνηεκέλε β2gpi σο πξνζξνθεηή ζπγγέλεηαο θαη απηέο πέξαζαλ από ηε ζηήιε. Γηαπηζηώζακε όηη ε κόλε πξσηεΐλε πνπ ζην ηέινο εθινύεηαη ζηαζεξά, ηόζν ζηνπο αζζελείο όζν θαη ζηνπο κάξηπξεο, είλαη ν PF4 [42]. Ο PF4 είλαη κέινο ηεο C- X-C νηθνγέλεηαο θπηηαξνθηλώλ κε κνξηαθό βάξνο πεξίπνπ 7800 Da [43]. πληίζεηαη ζηα κεγαθαξπνθύηηαξα, απνζεθεύεηαη ζηα α-θνθθία ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη εθθξίλεηαη όηαλ απηά ελεξγνπνηνύληαη, αιιά έρεη ηελ ηθαλόηεηα λα πξνζδέλεηαη θαη ζηελ επηθάλεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ [43]. Παξνπζηάδεη κεγάιε ζπγγέλεηα (KD = 5-20n M) γηα ηελ επαξίλε θαη άιιεο αληνληθέο γιπθνδακηλνγιπθάλεο (π.ρ. ζηελ επηθάλεηα ησλ ελδνζειηαθώλ θπηηάξσλ ή ζηηο γιπθνδακηλνγιπθάλεο ηεο επηθάλεηαο ησλ αηκνπεηαιίσλ) [44]. Η ηαπηνπνίεζε ηνπ PF4 βαζίζηεθε ζηε θαζκαηνκεηξία κάδαο, ζπγθεθξηκέλα ζηε Nano-HPLC/MS (Nano-high performance liquid chromatography/mass spectrometry) αλάιπζε ησλ πξσηετλώλ πνπ αλαθηήζεθαλ κε έθινπζε από ηε ζηήιε ρξσκαηνγξαθίαο θη αθνύ απηέο δηαρσξίζηεθαλ κε SDS- PAGE ζε έλα gel 12% [42]. Η αιιειεπίδξαζε ησλ δπν πξσηετλώλ, β2gpi θαη PF4, θαηαδείρηεθε πεξαηηέξσ κε δνθηκαζίεο άκεζεο πξόζδεζεο, ηόζν ζε ζηεξεή θάζε (βηνηηλπιησκέλνο PF4 πξνζδέλεηαη κε δνζν-εμαξηώκελν ηξόπν ζε αθηλεηνπνηεκέλε β2gpi ζε πιαθίδηα ELISA), όζν θαη ζε πγξή θάζε (βηνηηλπιησκέλε β2gpi, παξνπζία PF4, ππνβιήζεθε ζε αλνζνθαηαθξήκληζε κέζσ ζθαηξηδίσλ αβηδίλεο-αγαξόδεο θαη ηα ζθαηξίδηα βξέζεθαλ λα εκπεξηέρνπλ PF4). Η αληηγνληθόηεηα κάιηζηα ηνπ ζπκπιέγκαηνο β2gpi-pf4 είλαη κεγαιύηεξε από ηελ αληηγνληθόηεηα ηεο β2gpi κόλεο ηεο, όπσο θάλεθε κέζσ ELISA ρξεζηκνπνηώληαο νξό αζζελώλ κε ΑΦ [42]. Παξνπζηάδεη ελδηαθέξνλ ην γεγνλόο όηη πξηλ δεθαηξία ρξόληα, ε απόπεηξα ηνπ Galazka θαη ησλ ζπλεξγαηώλ ηνπ λα ιάβνπλ θεθαζαξκέλε β2gpi δελ επδνθίκεζε πιήξσο, αθνύ κία κπζηεξηώδεο πξσηεΐλε κνξηαθνύ βάξνπο Da βξηζθόηαλ ζπκπαξνύζα κε ηε β2gpi θαη εμαθαληδόηαλ εληνύηνηο κεηά από πξνζζήθε νπξίαο ή

14 SDS. Σν κνξηαθό απηό βάξνο ηαηξηάδεη απόιπηα κε απηό ηνπ PF4 θαη πνιύ πηζαλό απηή ε πξσηεΐλε λα ήηαλ όλησο ν PF4 [45] Οη πνιπκνξθηζκνί ηεο β2gpi ίζωο είλαη ζεκαληηθνί γηα ηελ αιιειεπίδξαζε ηεο β2gpi κε άιιεο πξωηεΐλεο θαη ίζωο πξνβιέπνπλ ηελ πηζαλόηεηα αλάπηπμεο ΣΑΦ Σα αλσηέξσ επξήκαηα καο νδεγνύλ ζε έλαλ επηπιένλ ηξόπν εμήγεζεο ηεο ζπζρέηηζεο ησλ πνιπκνξθηζκώλ ηεο β2gpi κε ην ΑΦ. Δίλαη πηζαλό όηη ε β2gpi αιιειεπηδξά κε άιιεο πξσηεΐλεο θαη δεκηνπξγεί έηζη αλνζνγόλα όζν θαη ζξνκβνγόλα ζπκπιέγκαηα θη απηό εμαξηάηαη από αζζελείο δηαθνξέο ηνπ κνξίνπ ηεο β2gpi νθεηιόκελεο ζε πνιπκνξθηζκνύο ηνπ γνληδίνπ πνπ ηελ θσδηθνπνηεί. Σέζζεξα δηαθνξεηηθά αιιειόκνξθα ηνπ γνληδίνπ ηεο β2gpi έρνπλ αλαγλσξηζηεί κέζσ ηζνειεθηξηθήο εζηίαζεο, ηα ApoH*1, ApoH*2, ApoH*3 θαη ApoH*4, θαη ην ηειεπηαίν απαληάηαη κόλν ζε άηνκα ηεο καύξεο θπιήο [46]. Σν ApoH*3 κπνξεί πεξαηηέξσ λα δηαρσξηζηεί ζε δύν ππνηύπνπο, ην ApoH*3w θαη ην ApoH*3B, κε θξηηήξην ηελ αλαγλώξηζή ηνπο από δηαθνξεηηθά κνλνθισληθά αληηζώκαηα. Απηά ηα ηέζζεξα αιιειόκνξθα πξνθύπηνπλ από ηε γελεηηθή πνηθηινκνξθία πνπ ραξαθηεξίδεη ην γνλίδην ην θσδηθνπνηόλ ηελ β2gpi. ην επίπεδν ηνπ DNA, 8 κνλν-λνπθιενηηδηθνί πνιπκνξθηζκνί (single nucleotide polymorphisms, SNPs) βξέζεθαλ κέζα ζην θσδηθνπνηόλ ηκήκα ηνπ γνληδίνπ [47]. Σα βαζηθά SNPs εληνπίδνληαη ζηα θσδηθόληα 88 (εμώλην 3), 135 (εμώλην 5), 247 θαη 306 (εμώλην 7) θαη 316 (εμώλην 8). Ο SNP ζην θσδηθόλην 88 (Ser Asn) έρεη αλαθεξζεί όηη είλαη παξώλ ζε όινπο ηνπο θνξείο ηνπ ApoH*1 αιιειόκνξθνπ, ελώ ν SNP ζην θσδηθόλην 316 (Trp Ser) είλαη παξώλ ζε όινπο ηνπο θνξείο ηνπ ApoH*3w αιιειόκνξθνπ. Ο ζεκαληηθόηεξνο SNP, πνπ ζπζρεηίδεηαη κε ηελ παξαγσγή αληη-β2gpi αληηζσκάησλ ζε αζζελείο κε πξσηνπαζέο ΑΦ, εληνπίδεηαη ζηελ V ππνκνλάδα ηεο β2gpi θαη νθείιεηαη ζηελ αληηθαηάζηαζε ηεο Leu από Val από ζηε ζέζε 247. Ο πνιπκνξθηζκόο απηόο από κόλνο ηνπ κπνξεί λα απνηειέζεη γελεηηθό παξάγνληα θηλδύλνπ γηα ηελ αλάπηπμε ΑΦ θαη ίζσο ζπκκεηέρεη ζεκαληηθά ζηελ αληηγνληθόηεηα ηεο β2gpi [48], όπσο έρεη δεηρζεί ζε πνιιέο κειέηεο: α) ε παηδηαηξηθνύο αζζελείο, έρεη δεηρζεί ζπζρέηηζε ηεο 247Leu Val αληηθαηάζηαζεο ηόζν κε ηελ αλάπηπμε apl όζν θαη θιηληθώλ εθδειώζεσλ ζρεηηδόκελσλ κε apl [49].

15 β) ε Μεμηθαληθό πιεζπζκό, ε 247Leu Val αληηθαηάζηαζε βξέζεθε ζε ζεκαληηθά πςειόηεξε ζπρλόηεηα ζηνπο αληη-β2gpi-ζεηηθνύο αζζελείο θαη ζε αζζελείο κε αξηεξηαθέο ζξνκβώζεηο από ό,ηη ζε αληη-β2gpi-αξλεηηθνύο αζζελείο θαη ζε πγηείο κάξηπξεο [50]. γ) ε Ιάπσλεο αζζελείο, ν ελ ιόγσ πνιπκνξθηζκόο ζπζρεηίζηεθε κε απμεκέλα επίπεδα β-ζξνκβνζθαηξίλεο θαη PF4 θαη επίζεο κε ηελ αλάπηπμε εγθεθαιηθώλ εκθξάθησλ κέζσ ηεο ελεξγνπνίεζεο αηκνπεηαιίσλ [51]. Δπηπιένλ ην αιιειόκνξθν απηό ζπζρεηίζηεθε ηόζν κε κία πςειή ζπρλόηεηα αληη-β2gpi αληηζσκάησλ όζν θαη κε ηζρπξόηεξε ζύλδεζε ηεο β2gpi κε ηα αληη-β2gpi αληηζώκαηα ζπγθξηηηθά κε ην Leu247 αιιειόκνξθν [48]. δ) ε άηνκα από ηε Βξαδηιία ην Val247 αιιειόκνξθν βξέζεθε ζε ζεκαληηθά πςειόηεξε ζπρλόηεηα ζε αζζελείο κε ΑΦ παξά ζε πγηείο θαη ζπζρεηίζηεθε κε αξηεξηαθέο θαη θιεβηθέο ζξνκβώζεηο θαη ηελ παξνπζία αληη-β2gpi αληηζσκάησλ [52] Η αιιειεπίδξαζε ηεηξακεξώλ ηνπ PF4 κε ηελ β2gpi επάγεη ηνλ δηκεξηζκό ηεο β2gpi Οη θξπζηαιιηθέο δνκέο ηεο αλζξώπηλεο β2gpi θαη ηνπ αλζξώπηλνπ PF4 ηεηξακεξνύο κειεηήζεθαλ κε ην ICM-pro Software (Microsoft Inc). Χξεζηκνπνηήζακε ηελ ηερληθή ηεο κνξηαθήο δπλακηθήο θαη ηνπ κνξηαθνύ ηαηξηάζκαηνο (molecular docking) κέζσ ππνινγηζηή (in silico) πξνθεηκέλνπ λα δηεξεπλήζνπκε ην κνληέιν αιιειεπίδξαζεο ηνπ PF4 ηεηξακεξνύο κε ηελ β2gpi πξσηεΐλε. πλππνινγίζηεθαλ νη εμήο ηέζζεξηο δηαθνξεηηθέο δπλάκεηο: δεζκνί Van der Waals, ειεθηξνζηαηηθνί δεζκνί, δεζκνί πδξνγόλνπ θαη πδξνθνβηθέο δπλάκεηο [53]. Γηαπηζηώζεθε όηη ην ηεηξακεξέο ηνπ PF4 αιιειεπηδξά δηακέζνπ ηεο ζεηηθά θνξηηζκέλεο επηθάλεηάο ηνπ κε ηηο αξλεηηθά θνξηηζκέλεο πεξηνρέο ησλ ππνκνλάδσλ III έσο V ηεο β2gpi. Μάιηζηα νη αιπζίδεο ηνπ PF4 δηεπζεηνύληαη ζηνλ ρώξν κέζα ζην θνίιν εζσηεξηθό ηνπ κεγαιύηεξνπ κνξίνπ ηεο β2gpi (εηθ.2). πλνιηθά ηα ακηλνμέα πνπ απαξηίδνπλ θαηά θύξην ξόιν ηελ επηθάλεηα ηεο β2gpi πνπ δύλαηαη λα αιιειεπηδξάζεη κε ηνλ PF4 είλαη ηα εμήο: ζηελ ππνκνλάδα III ηεο β2gpi ηα Arg135, Val136, Arg148, Thr150, Val152 θαη Gly163, ζηελ ππνκνλάδα IV ηα

16 Pro224, Glu225, Glu226, Glu228 θαη Ser236, θαη ζηελ ππνκνλάδα V ηα Gln257, Gly258 θαη Glu259. ηνλ PF4 δε ηα ακηλνμέα πνπ απαξηίδνπλ ηελ επηθάλεηα ζύλδεζήο ηνπ κε ηε β2gpi είλαη ηα Leu8, Val13, Lys14 θαη Gln56 ηεο αιπζίδαο Α θαη ηα Lys14, Ser17, Arg22, Lys66 θαη Glu69 ηεο αιπζίδαο C ηνπ ηεηξακεξνύο. Δίλαη αμηνζεκείσην όηη θαλέλα ακηλνμηθό θαηάινηπν ησλ αιπζίδσλ B θαη D ηνπ ηεηξακεξνύο δελ ρξεζηκνπνηείηαη γηα ηελ πξόζδεζε ζηε β2gpi. πλεπώο ηα ακηλνμηθά θαηάινηπα ησλ δύν απηώλ αιπζίδσλ ηα νπνία είλαη νκόινγα πξνο απηά ησλ αιπζίδσλ A θαη C πνπ εκπιέθνληαη ζηελ αιιειεπίδξαζε PF4-β2GPI είλαη ειεύζεξα λα δεζκεπηνύλ κε όκνην ηξόπν ζε έλα δεύηεξν κόξην β2gpi, νδεγώληαο ζηνλ δηκεξηζκό ηεο ηειεπηαίαο. Όπσο θαίλεηαη ζηελ Δηθ.2 απηόο ν δηακεζνιαβνύκελνο από ηνλ PF4 θπζηθόο δηκεξηζκόο ηεο β2gpi ζπκβαίλεη ρσξίο ζηεξενηαθηηθέο παξεκπνδίζεηο. Η δεκηνπξγία ηνπ ζπκπιέγκαηνο απηνύ ηνπ απνηεινύκελνπ από έλα ηεηξακεξέο PF4 θαη δύν κόξηα β2gpi επηηξέπεη ζηνπο επηηόπνπο ζηελ ππνκνλάδα Ι θάζε κνξίνπ β2gpi λα βξεζνύλ ζε κηα γεσκεηξία πνπ επηηξέπεη ηε δηζζελή αιιειεπίδξαζή ηνπο κε έλα κόξην αληη-β2gpi αληηζώκαηνο (εηθ.2). Οη νιηγνζαθραξίηεο ηεο β2gpi δελ θαίλεηαη λα είλαη ηθαλνί λα αλαζηείινπλ ηελ αιιειεπίδξαζή ηεο κε ηνλ PF4 [42].

17 Δικόνα 2: Μνληέιν ηνπ ηξόπνπ αλαγλώξηζεο ηεο β2gpi από ηα αληη-β2gpi απηναληηζώκαηα. Σν ηεηξακεξέο PF4 δεζκεύεηαη ζηε β2gpi πξνάγνληαο ην θπζηθό δηκεξηζκό ηεο ηειεπηαίαο. Ο δηκεξηζκόο ηεο β2gpi επηηξέπεη ζηνπο επηηόπνπο ζηελ ππνκνλάδα Ι ησλ δύν κνξίσλ ηεο πξσηεΐλεο λα βξεζνύλ ζε κηα γεσκεηξία πνπ επηηξέπεη ηε δηζζελή αιιειεπίδξαζή ηνπο κε έλα ρακειήο ζπγγέλεηαο αληη-β2gpi αληίζσκα απμάλνληαο έηζη ηελ ηζρύ ηεο αλαγλώξηζεο. ηελ αληηδηακεηξηθή πιεπξά ηνπ β2gpi-pf4 ζπκπιέγκαηνο, νη ζεηηθά θνξηηζκέλεο πεξηνρέο ηεο ππνκνλάδαο V ηεο β2gpi δεζκεύνληαη ζηηο αξλεηηθά θνξηηζκέλεο θπηηαξνπιαζκαηηθέο κεκβξάλεο.

18 4.4. Τα αληη-β2gpi αληηζώκαηα όρη κόλν αλαγλωξίδνπλ ηα ζπκπιέγκαηα ηνπ ηεηξακεξνύο PF4 κε ηε δηκεξηζκέλε β2gpi, αιιά είλαη θαη απηά πνπ ωζνύλ ην ζρεκαηηζκό ηωλ αλωηέξω ζπκπιεγκάηωλ Η ρξσκαηνγξαθία κνξηαθήο δηήζεζεο (gel-filtration chromatography / size-exclusion chromatography, SEC) ζηελ νπνία ρξεζηκνπνηήζακε αλαζπλδπαζκέλα κόξηα PF4 θαη β2gpi θαη θεθαζαξκέλα αληη-β2gpi αληηζώκαηα θαηέδεημε ην κνληέιν ηεο αιιειεπίδξαζεο PF4-β2GPI θαη ηεο αιιειεπίδξαζεο PF4-β2GPI-αληη-β2GPI: α) Ο PF4 εθινύεηαη δειαδή ππό κνξθή ηεηξακεξώλ, β) θάζε ηεηξακεξέο PF4 δύλαηαη λα αιιειεπηδξά κε έλα κόξην β2gpi, αιιά γ) επί ηεο πξνζζήθεο ζηε ζηήιε αληη-β2gpi αληηζσκάησλ, θάζε κόξην αληηζώκαηνο αιιειεπηδξά κε έλα ζύκπιεγκα ηεηξακεξνύο PF4 κε δηκεξηζκέλε β2gpi [(PF4)4-(β2GPI)2]. πλεπώο ηα αληη-β2gpi αληηζώκαηα όρη κόλν αλαγλσξίδνπλ ηα ζπκπιέγκαηα (PF4)4-(β2GPI)2, αιιά είλαη θαη απηά πνπ σζνύλ ην ζρεκαηηζκό ησλ αλσηέξσ ζπκπιεγκάησλ [42]. Σα (PF4)4-(β2GPI)2 ζπκπιέγκαηα ελεξγνπνηνύλ ηα αηκνπεηάιηα, όπσο απηό πξνθύπηεη από ηε θσζθνξπιίσζε ηεο p38mapk θαη ηελ παξαγσγή ζξνκβνμάλεο Β2 (ΣΧΒ2), θαη ε ελεξγνπνίεζε απηή κεγηζηνπνηείηαη κεηά από ηελ πξνζζήθε θαη ησλ αληη-β2gpi αληηζσκάησλ ζηελ επώαζε ησλ θπηηάξσλ [42]. 5. ςμμεηοσή ηηρ ππωηεϊνικήρ αλληλεπίδπαζηρ PF4-β2GPI ζηην παθογένεζη ηος ΑΦ Ο PF4 έρεη δεηρζεί λα έρεη θαη πξνπεθηηθέο θαη αληηπεθηηθέο ηδηόηεηεο: α) αλαζηέιιεη ηελ εμαξηώκελε απ ηελ επαξίλε επηηάρπλζε ηεο απελεξγνπνίεζεο ηεο ζξνκβίλεο από ηελ αληηζξνκβίλε [54], β) επνδώλεη ηελ ζπγθόιιεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ [43], γ) ζε knockout πνληίθηα σο πξνο ηνλ PF4 παξαηεξήζεθε ειαηησκαηηθή ζπγθόιιεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ ζε απάληεζε ζε ρακειέο δόζεηο ζξνκβίλεο [55] θαη δηαηαξαρή ζην ζρεκαηηζκό αηκνπεηαιηαθνύ ζξόκβνπ πνπ δηνξζώζεθε κεηά από έγρπζε PF4 [55]. Παξ όια απηά ν PF4 πξνάγεη ηελ παξαγσγή ελεξγνπνηεκέλεο πξσηεΐλεο C ηόζν in vitro όζν θαη in vivo, επηδεηθλύνληαο έηζη θαη αληηπεθηηθή δξάζε [56]. Σν ζύκπινθν ην απνηεινύκελν από PF4 θαη επαξίλε είλαη ηζρπξά αλνζνγνληθό θαη επάγεη έλαληί ηνπ ην ζρεκαηηζκό αληηζσκάησλ ζε έλα κηθξό πνζνζηό αζζελώλ πνπ ιακβάλνπλ επαξίλε. Σα αληηζώκαηα έλαληη ηνπ ζπκπιόθνπ

19 PF4/επαξίλεο κέζσ ηνπ Fc ηκήκαηόο ηνπο αιιειεπηδξνύλ κε ηνπο FcγRIIa ππνδνρείο ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη ηα ελεξγνπνηνύλ [57]. Καη απηόλ ηνλ ηξόπν αλαπηύζζεηαη ε απνθαινύκελε ζξνκβνπελία θαη ζξόκβσζε εμ επαξίλεο ( heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome, HITT), έλα ζύλδξνκν πνπ ραξαθηεξίδεηαη από ηελ παξνπζία ζξνκβνπελίαο θαη ζξνκβώζεσλ. Ο PF4 θαίλεηαη ζπλεπώο λα απνηειεί θνηλό παξνλνκαζηή ζηελ παζνγέλεζε ηόζν ηνπ ΑΦ όζν θαη ηεο ΗΙΣT, δύν λόζσλ κε θνηλά θιηληθά ραξαθηεξηζηηθά, όπσο ηε ζξνκβνπελία θαη ηε ζξόκβσζε (εηθ.3). Η νκάδα καο κπιόθαξε ηνλ FcγRIIa ππνδνρέα ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη ε ελεξγνπνίεζή ηνπο παξνπζία ησλ [αληη-β2gpi-(pf4)4-(β2gpi)2] ζπκπιεγκάησλ δελ επεξεάζηεθε ππνδεηθλύνληαο όηη, ζε αληίζεζε κε ό,ηη ζπκβαίλεη ζηελ ΗΙΣΣ, ηα αληηβ2gpi αληηζώκαηα ζην ΑΦ δξνπλ κέζσ ηνπ F(ab)2 ηκήκαηόο ηνπο [42] (εηθ.3).

20 Δικόνα 3: Μεραληζηηθή πξνζέγγηζε παζνγέλεζεο ηνπ ΑΦ θαη ηεο HITT: Η δέζκεπζε ηόζν ησλ αληηβ2gpi όζν θαη ησλ αληη-pf4 αληηζσκάησλ ζε ζπκπιέγκαηα πνπ πεξηέρνπλ PF4 πξνθαιεί παζνινγηθά αλνζνζπκπιέγκαηα κε 2 δηαθξηηνύο κεραληζκνύο ελεξγνπνίεζεο ησλ θπηηάξσλ, έλαλ κέζσ ηνπ F(ab)2 ηκήκαηνο ηνπ αληη-β2gpi IgG αληηζώκαηνο (ζην ΑΦ) θαη έλαλ κέζσ ηνπ Fc ηκήκαηνο ηνπ αληη-pf4 IgG αληηζώκαηνο (ζηε HITT). (Α) Σα αηκνπεηάιηα ελεξγνπνηνύληαη θαη απειεπζεξώλνπλ κεγάιεο πνζόηεηεο PF4. Ο PF4 πξνθαιεί ηνλ δηκεξηζκό ηεο β2gpi ηνπ νξνύ, δεζκεύεηαη ζηα δηκεξή θαη ηα ζπκπιέγκαηα (PF4)4-(β2GPI)2 πξνζδέλνληαη ζηελ επηθάλεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη ησλ κνλνθπηηάξσλ. Απηά ηα ζπκπιέγκαηα απνηεινύλ αληηγνληθνύο ζηόρνπο γηα ηα αληη-β2gpi αληηζώκαηα ζηα αηκνπεηάιηα, ηα κνλνθύηηαξα θαη ηα ελδνζειηαθά θύηηαξα. Σα αληηζώκαηα απηά δεζκεύνληαη ζηα

21 παξαπάλσ θύηηαξα θαη ηα ελεξγνπνηνύλ, νδεγώληαο ηα ζηελ παξαγσγή κνξίσλ πνπ πξνάγνπλ ηελ πήμε, όπσο ηνπ ηζηηθνύ παξάγνληα (tissue factor, TF). (Β) Μεηά από ρνξήγεζε επαξίλεο, ν PF4 πξνζδέλεηαη ζηελ θπθινθνξνύζα επαξίλε. Σα θπθινθνξνύληα ζπκπιέγκαηα PF4/επαξίλεο επάγνπλ ηελ παξαγσγή αληηζσκάησλ πνπ πξνζδέλνληαη ζε ππνδνρείο ζηελ επηθάλεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη ησλ κνλνθπηηάξσλ κέζσ ηνπ Fc ηκήκαηόο ηνπο θαη ελεξγνπνηνύλ ηα θύηηαξα απηά, επάγνληαο ηε ζξνκβνπελία θαη ηηο ζξνκβώζεηο πνπ ραξαθηεξίδνπλ ηε ΗΙΣΣ. 6. Έκθπαζη ηος Παπάγονηα ηων Αιμοπεηαλίων 4 (Platelet Factor 4, PF4) ζε διάθοπα κύηηαπα πλην ηων αιμοπεηαλίων Ο PF4 είλαη κία ηεηξακεξήο ζεηηθά θνξηηζκέλε πξσηεΐλε, κέινο ηεο C-X- C νηθνγέλεηαο θπηηαξνθηλώλ. πληίζεηαη ζηα κεγαθαξπνθύηηαξα θαη απνζεθεύεηαη ζηα α-θνθθία ησλ αηκνπεηαιίσλ, όπνπ ζπληζηά ην 25% ηνπ ζπλνιηθνύ πξσηετληθνύ πεξηερνκέλνπ. Δπίζεο πξνζδέλεηαη ζην αγγεηαθό ελδνζήιην. Ο PF4 έρεη βξεζεί όηη επάγεη ηε θαγνθπηηάξσζε θαη ηε δεκηνπξγία ελεξγώλ κεηαβνιηηώλ ηνπ νμπγόλνπ [58] ελώ απμάλεη θαη ηελ έθθξαζε ηεο E-ζειεθηίλεο ζηα ελδνζειηαθά θύηηαξα [59]. Παξόιν πνπ ηα αηκνπεηάιηα απνηεινύλ ηελ θύξηα πεγή PF4, ε πξσηεΐλε εθθξάδεηαη ζε κηθξόηεξν βαζκό θαη ζε άιια θύηηαξα ηνπ αλνζνινγηθνύ ζπζηήκαηνο, όπσο ζε θαιιηέξγεηεο Σ-ιεκθνθπηηάξσλ, ζε κνλνθύηηαξα, ζε ελδνζειηαθά θύηηαξα, ζε ιεία κπηθά θύηηαξα, πνπ όκσο απμάλνπλ ζεκαληηθά ηελ έθθξαζή ηεο κεηά από εηδηθά εξεζίζκαηα. πγθεθξηκέλα, ην PMA (phorbol 12-myristate 13 acetate) δηεγείξεη ηα αλζξώπηλα Σ-ιεκθνθύηηαξα λα απειεπζεξώζνπλ άκεζα κεγάια πνζά PF4 [59]. Παξνκνίσο, ε ζξνκβίλε ξπζκίδεη πξνο ηα άλσ ηελ έθθξαζε ηνπ PF4 ζηα κνλνθύηηαξα κέζσ ππνδνρέσλ πνπ ελεξγνπνηνύληαη από πξσηετλάζε (proteinaseactivated receptors) [60]. Πξόζθαηα δηαπηζηώζεθε ζεκαληηθή αύμεζε ηεο έθθξαζεο ηνπ PF4 ζηα δελδξηηηθά θύηηαξα (dendritic cells, DCs) ρεηξνπξγηθώλ αζζελώλ κε πνιιαπιά ηξαύκαηα [61]. Σα DCs ηνπ αηόκνπ εθθξάδνπλ πξνθιεγκνλώδε πξντόληα λσξίο κεηά από έλαλ ηέηνην ηξαπκαηηζκό θαη ζπλεπώο εθθξάδνπλ θαη PF4, ε ζπγθέληξσζε ηνπ νπνίνπ παξνπζηάδεη ηζρπξή ζπζρέηηζε κε ηε ζνβαξόηεηα ηνπ ηξαύκαηνο. Ακέζσο κεηά ηελ απειεπζέξσζή ηνπ, ν PF4 αζθεί αλνζνηξνπνπνηεηηθή δξάζε, πξνθαιώληαο ρεκεηνηαμία ησλ κνλνθπηηάξσλ θαη παξεκπόδηζε ηεο απόπησζήο ηνπο. Σα παξαπάλσ επξήκαηα δύλαληαη λα εμεγήζνπλ ηε ζπζρέηηζε κεηαμύ ελόο ζνβαξνύ ηξαπκαηηζκνύ θαη ηεο θαηαζηξνθηθήο κνξθήο ηνπ πλδξόκνπ Αληηθσζθνιηπηδίσλ, πνπ έρεη ήδε πεξηγξαθεί [62].

22 7. ςμπεπάζμαηα Πεξηγξάθεθε έλαο θαηλνηόκνο κεραληζκόο επαγσγήο ζξόκβσζεο ζην ύλδξνκν Αληηθσζθνιηπηδίσλ δηακέζνπ ηεο δξάζεο ησλ αληη-β2gpi αληηζσκάησλ: Απηόο κεζνιαβείηαη από ηνλ δηκεξηζκό ηεο β2gpi από ην ηεηξακεξέο PF4. Ο δηκεξηζκόο απηόο επλνείηαη παξνπζία αληη-β2gpi αληηζσκάησλ ηα νπνία κε ηε ζεηξά ηνπο αιιειεπηδξνύλ κε ηα ζπκπιέγκαηα PF4/β2GPI θαη ελεξγνπνηνύλ ηα αηκνπεηάιηα. ρεδόλ θάζε θπηηαξηθόο ηύπνο κπνξεί λα απνηειέζεη πεγή PF4 εηδηθά κεηά από δηεγεξηηθά εξεζίζκαηα. Αθνύ ν PF4 θαη ε β2gpi ππάξρνπλ ζε αθζνλία ζην πιάζκα, ηα πξνζρεκαηηζκέλα PF4/β2GPI ζπκπιέγκαηα κπνξεί λα πξνεηνηκάζνπλ αξθεηά είδε θπηηάξσλ όπσο ηα αηκνπεηάιηα, ηα ελδνζειηαθά θύηηαξα θαη ηα κνλνθύηηαξα λα ζπληνλίζνπλ ηηο ζξνκβνθηιηθέο δξάζεηο ηνπο. Σέινο, κε δεδνκέλε ηελ έθθξαζε ηνπ PF4 από ηα δελδξηηηθά θύηηαξα δηεξεπλάηαη θαηά πόζν ηα ζπκπιέγκαηα PF4/β2GPI κπνξνύλ λα ελεξγνπνηήζνπλ ηα Β- θαη Σ- ιεκθνθύηηαξα ζηνπο ιεκθαδέλεο θαη λα ππξνδνηήζνπλ ηελ παξαγσγή αληη-β2gpi αληηζσκάησλ. Βιβλιογπαθία [1] Vlachoyiannopoulos PG, Samarkos M, Sikara M, Tsiligros P. Antiphospholipid antibodies: laboratory and pathogenetic aspects. Crit Rev Clin Lab Sci 2007;44: [2] McNeil HP, Simpson RJ, Chesterman CN, Krilis SA. Anti-phospholipid antibodies are directed against a complex antigen that includes a lipid-binding inhibitor of coagulation: beta 2-glycoprotein I (apolipoprotein H). Proc Natl Acad Sci U S A 1990;87: [3] Bevers EM, Galli M, Barbui T, Comfurius P, Zwaal RF. Lupus anticoagulant IgG s (LA) are not directed to phospholipids only, but to a complex of lipid-bound human prothrombin. Thromb Haemost 1991;66: [4] Arnout J. Antiphospholipid syndrome: diagnostic aspects of lupus anticoagulants. Thromb Haemost 2001;86: [5] Von A.Wafssermann, Neisser A, Bruck C. Eine serodiagnostische Reaktion bei Syphilis. Deutsch Med Wochenschr 1906;32: [6] Pangborn M. A new serologically active phospholipid from beef heart. Proc Soc Exp Biol Med 1941;48: [7] Moore J, Mohr C. Biologically false-positive tests for syphilis. JAMA 1952; 150: [8] Conley M, Hartmann R. A hemorrhagic disorder caused by circulating anticoagulant in patients with disseminated lupus erythematosus. J Lab Clin Invest 1952;31: [9] Bowie EJ, Thompson Jr JH, Pascuzzi CA, Owen Jr CA. Thrombosis in systemic lupus erythematosus despite circulating anticoagulants. J Lab Clin Med 1963;62: [10] Feinstein DI, Rapaport SI. Acquired inhibitors of blood coagulation. Prog Hemost Thromb 1972;1:75-95.

23 [11] Lechner K. Acquired inhibitors in nonhemophilic patients. Haemostasis 1974; 3: [12] Nilsson IM, Astedt B, Hedner U, Berezin D. Intrauterine death and circulating anticoagulant ( antithromboplastin ). Acta Med Scand 1975;197: [13] Loizou S, McCrea JD, Rudge AC, Reynolds R, Boyle CC, Harris EN. Measurement of anti-cardiolipin antibodies by an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA): standardization and quantitation of results. Clin Exp Immunol 1985;62: [14] Asherson RA, Khamashta MA, Ordi-Ros J, Derksen RH, Machin SJ, Barquinero J, et al. The primary antiphospholipid syndrome: major clinical and serological features. Medicine (Baltimore) 1989;68: [15] McNeil HP, Chesterman CN, Krilis SA. Anticardiolipin antibodies and lupus anticoagulants comprise separate antibody subgroups with different phospholipid binding characteristics. Br J Haematol 1989;73: [16] Oosting JD, Derksen RH, Entjes HT, Bouma BN, de Groot PG. Lupus anticoagulant activity is frequently dependent on the presence of beta 2-glycoprotein I. Thromb Haemost 1992;67: [17] Izumi T, Pound ML, Su Z, Iverson GM, Ortel TL. Anti-beta(2)-glycoprotein I antibodymediated inhibition of activated protein C requires binding of beta(2)-glycoprotein I to phospholipids. Thromb Haemost 2002;88: [18] Galli M, Willems GM, Rosing J, Janssen RM, Govers-Riemslag JW, Comfurius P, et al. Anti-prothrombin IgG from patients with anti-phospholipid antibodies inhibits the inactivation of factor Va by activated protein C. Br J Haematol 2005;129: [19] Takeuchi R, Atsumi T, Ieko M, Amasaki Y, Ichikawa K, Koike T. Suppressed intrinsic fibrinolytic activity by monoclonal anti-beta-2 glycoprotein I autoantibodies: possible mechanism for thrombosis in patients with antiphospholipid syndrome. Br J Haematol 2002;119: [20] Ieko M, Ichikawa K, Atsumi T, Takeuchi R, Sawada KI, Yasukouchi T, et al. Effects of beta2-glycoprotein I and monoclonal anticardiolipin antibodies on extrinsic fibrinolysis. Semin Thromb Hemost 2000;26: [21] Yang CD, Hwang KK, Yan W, Gallagher K, FitzGerald J, Grossman JM, et al. Identification of anti-plasmin antibodies in the antiphospholipid syndrome that inhibit degradation of fibrin. J Immunol 2004;172: [22] Kolev K, Gombas J, Varadi B, Skopal J, Mede K, Pitlik E, et al. Immunoglobulin G from patients with antiphospholipid syndrome impairs the fibrin dissolution with plasmin. Thromb Haemost 2002;87: [23] Atsumi T, Khamashta MA, Andujar C, Leandro MJ, Amengual O, Ames PR, et al. Elevated plasma lipoprotein(a) level and its association with impaired fibrinolysis in patients with antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 1998; 25: [24] Del Papa N, Guidali L, Spatola L, Bonara P, Borghi MO, Tincani A, et al. Relationship between anti-phospholipid and anti-endothelial cell antibodies III: beta 2 glycoprotein Imediates the antibody binding to endothelial membranes and induces the expression of adhesion molecules. Clin Exp Rheumatol 1995;13: [25] Meroni PL, Papa ND, Beltrami B, Tincani A, Balestrieri G, Krilis SA. Modulation of endothelial cell function by antiphospholipid antibodies. Lupus 1996; 5: [26] Pierangeli SS, Liu XW, Barker JH, Anderson G, Harris EN. Induction of thrombosis in a mouse model by IgG, IgM and IgA immunoglobulins from patients with the antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost 1995; 74: [27] Cho CS, Cho ML, Chen PP, Min SY, Hwang SY, Park KS, et al. Antiphospholipid antibodies induce monocyte chemoattractant protein-1 in endothelial cells. J Immunol 2002;168: [28] Lopez-Lira F, Rosales-Leon L, Martinez VM, Ruiz Ordaz BH. The role of beta2- glycoprotein I (beta2gpi) in the activation of plasminogen. Biochim Biophys Acta 2006;1764: [29] Dunoyer-Geindre S, de Moerloose P, Galve-de Rochemonteix B, Reber G, Kruithof EK. NFkappaB is an essential intermediate in the activation of endothelial cells by anti-beta(2) glycoprotein 1 antibodies. Thromb Haemost 2002;88:851-7.

24 [30] Raschi E, Testoni C, Bosisio D, Borghi MO, Koike T, Mantovani A, et al. Role of the MyD88 transduction signaling pathway in endothelial activation by antiphospholipid antibodies. Blood 2003;101: [31] Espinola RG, Liu X, Colden-Stanfield M, Hall J, Harris EN, Pierangeli SS. E-Selectin mediates pathogenic effects of antiphospholipid antibodies. J Thromb Haemost 2003;1: [32] Rand JH, Wu XX, Quinn AS, Chen PP, McCrae KR, Bovill EG, et al. Human monoclonal antiphospholipid antibodies disrupt the annexin A5 anticoagulant crystal shield on phospholipid bilayers: evidence from atomic force microscopy and functional assay. Am J Pathol 2003;163: [33] Chen Q, Stone PR, Woon ST, Ching LM, Hung S, McCowan LM, et al. Antiphospholipid antibodies bind to activated but not resting endothelial cells: is an independent triggering event required to induce antiphospholipid antibody-mediated disease? Thromb Res 2004;114: [34] Hasselaar P, Derksen RH, Oosting JD, Blokzijl L, de Groot PG. Synergistic effect of low doses of tumor necrosis factor and sera from patients with systemic lupus erythematosus on the expression of procoagulant activity by cultured endothelial cells. Thromb Haemost 1989;62: [35] Bouma B, de Groot PG, van den Elsen JM, Ravelli RB, Schouten A, Simmelink MJ, et al. Adhesion mechanism of human beta(2)-glycoprotein I to phospholipids based on its crystal structure. EMBO J 1999;18: [36] Guerin J, Sheng Y, Reddel S, Iverson GM, Chapman MG, Krilis SA. Heparin inhibits the binding of beta 2-glycoprotein I to phospholipids and promotes the plasmin-mediated inactivation of this blood protein. Elucidation of the consequences of the two biological events in patients with the anti-phospholipid syndrome. J Biol Chem 2002;277: [37] Hanly JG, Hong C, Issekutz A. Beta 2-glycoprotein I and anticardiolipin antibody binding to resting and activated cultured human endothelial cells. J Rheumatol 1996;23: [38] Kotowicz K, Dixon GL, Klein NJ, Peters MJ, Callard RE. Biological function of CD40 on human endothelial cells: costimulation with CD40 ligand and interleukin-4 selectively induces expression of vascular cell adhesion molecule- 1 and P-selectin resulting in preferential adhesion of lymphocytes. Immunology 2000;100: [39] Vega-Ostertag M, Harris EN, Pierangeli SS. Intracellular events in platelet activation induced by antiphospholipid antibodies in the presence of low doses of thrombin. Arthritis Rheum 2004;50: [40] Lutters BC, Derksen RH, Tekelenburg WL, Lenting PJ, Arnout J, de Groot PG. Dimers of beta 2-glycoprotein I increase platelet deposition to collagen via interaction with phospholipids and the apolipoprotein E receptor 20. J Biol Chem 2003;278: [41] Shi T, Giannakopoulos B, Yan X, Yu P, Berndt MC, Andrews RK, et al. Antibeta2 glycoprotein I antibodies in complex with beta2-glycoprotein I can activate platelets in a dysregulated manner via glycoprotein Ib-IX-V. Arthritis Rheum 2006;54: [42] Sikara MP, Routsias JG, Samiotaki M, Panayotou G, Moutsopoulos HM, Vlachoyiannopoulos PG. {beta}2 Glycoprotein I ({beta}2gpi) binds platelet factor 4 (PF4): implications for the pathogenesis of antiphospholipid syndrome. Blood 2010;115: [43] Zucker MB, Katz IR. Platelet factor 4: production, structure, and physiologic and immunologic action. Proc Soc Exp Biol Med 1991;198: [44] Levine SP, Wohl H. Human platelet factor 4: purification and characterization by affinity chromatography. Purification of human platelet factor 4. J Biol Chem 1976;251: [45] Galazka M, Keil LB, Kohles JD, Li J, Kelty SP, Petersheim M, et al. A stable, multisubunit complex of beta2glycoprotein I. Thromb Res 1998;90: [46] Kamboh MI, Sanghera DK,Mehdi H, Nestlerode CS, Chen Q, Khalifa O, et al. Single nucleotide polymorphisms in the coding region of the apolipoprotein H (beta2- glycoprotein I) gene and their correlation with the protein polymorphism, antibeta2glycoprotein I antibodies and cardiolipin binding: description of novel haplotypes and their evolution. Ann Hum Genet 2004;68:

25 [47] Chen Q, Kamboh MI. Complete DNA sequence variation in the apolipoprotein H (betaglycoprotein I) gene and identification of informative SNPs. Ann Hum Genet 2006;70:1-11. [48] Yasuda S, Atsumi T, Matsuura E, Kaihara K, Yamamoto D, Ichikawa K, et al. Significance of valine/leucine247 polymorphism of beta2-glycoprotein I in antiphospholipid syndrome: increased reactivity of anti-beta2-glycoprotein I autoantibodies to the valine247 beta2-glycoprotein I variant. Arthritis Rheum 2005;52: [49] von Scheven E, Elder ME. Association between beta2-glycoprotein I gene polymorphisms and pediatric SLE and antiphospholipid antibodies. Lupus 2005;14: [50] Prieto GA, Cabral AR, Zapata-Zuniga M, Simon AJ, Villa AR, Alarcon-Segovia D, et al. Valine/valine genotype at position 247 of the beta2-glycoprotein I gene in Mexican patients with primary antiphospholipid syndrome: association with anti-beta2-glycoprotein I antibodies. Arthritis Rheum 2003;48: [51] Terashi H, Hashimoto S, Uchiyama S Beta2-glycoprotein I polymorphism. Brain Nerve 2008;60: [52] Pernambuco-Climaco JM, Brochado MJ, Freitas MV, Roselino AM, Louzada-Junior P. Val/Leu247 polymorphism of beta2-glycoprotein I in Brazilian patients with antiphospholipid syndrome e a genetic risk factor? Ann N Y Acad Sci 2009;1173: [53] Fernandez-Recio J, Totrov M, Abagyan R. Soft protein-protein docking in internal coordinates. Protein Sci 2002;11: [54] Lane DA, Denton J, Flynn AM, Thunberg L, Lindahl U. Anticoagulant activities of heparin oligosaccharides and their neutralization by platelet factor 4. Biochem J 1984;218: [55] Eslin DE, Zhang C, Samuels KJ, Rauova L, Zhai L, Niewiarowski S, et al. Transgenic mice studies demonstrate a role for platelet factor 4 in thrombosis: dissociation between anticoagulant and antithrombotic effect of heparin. Blood 2004;104: [56] Slungaard A, Fernandez JA, Griffin JH, Key NS, Long JR, Piegors DJ, et al. Platelet factor 4 enhances generation of activated protein C in vitro and in vivo. Blood 2003;102: [57] Reilly MP, Taylor SM, Hartman NK, Arepally GM, Sachais BS, Cines DB, et al. Heparin-induced thrombocytopenia/thrombosis in a transgenic mouse model requires human platelet factor 4 and platelet activation through FcgammaRIIA. Blood 2001;98: [58] Pervushina O, Scheuerer B, Reiling N, Behnke L, Schroder JM, Kasper B, et al. Platelet factor 4/CXCL4 induces phagocytosis and the generation of reactive oxygen metabolites in mononuclear phagocytes independently of Gi protein activation or intracellular calcium transients. J Immunol 2004;173: [59] Lasagni L, Grepin R, Mazzinghi B, Lazzeri E, Meini C, Sagrinati C, et al. PF-4/CXCL4 and CXCL4L1 exhibit distinct subcellular localization and a differentially regulated mechanism of secretion. Blood 2007;109: [60] Schaffner A, Rhyn P, Schoedon G, Schaer DJ. Regulated expression of platelet factor 4 in human monocytes e role of PARs as a quantitatively important monocyte activation pathway. J Leukoc Biol 2005;78: [61] Maier M, Wutzler S, Bauer M, Trendafilov P, Henrich D, Marzi I. Altered gene expression patterns in dendritic cells after severe trauma: implications for systemic inflammation and organ injury. Shock 2008;30: [62] Asherson RA. The catastrophic antiphospholipid (Asherson s) syndrome. Autoimmun Rev 2006;6:64-7.

Ένας καινοτόμος μηχανισμός θρόμβωσης στο Σύνδρομο Αντιφωσφολιπιδίων

Ένας καινοτόμος μηχανισμός θρόμβωσης στο Σύνδρομο Αντιφωσφολιπιδίων Ρευματολογικά Νέα ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΑ Δ. ΔΙΑΜΑΝΤΗ Υπ. Διδάκτωρ ΕΚΠΑ, Τμήμα Παθολογικής Φυσιολογίας ΙΩΑΝΝΗΣ Γ. ΡΟΥΤΣΙΑΣ Μικροβιολόγος - Ανοσολόγος Λέκτωρ Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ Γ. ΒΛΑΧΟΓΙΑΝΝΟΠΟΥΛΟΣ Καθ/τής

Διαβάστε περισσότερα

H ΜΑΓΕΙΑ ΤΩΝ ΑΡΙΘΜΩΝ

H ΜΑΓΕΙΑ ΤΩΝ ΑΡΙΘΜΩΝ H ΜΑΓΕΙΑ ΤΩΝ ΑΡΙΘΜΩΝ Φξεζηκόηεηα καζεκαηηθώλ Αξρή θαηακέηξεζεο Όζα έδσζαλ νη Έιιελεο... Τξίγσλνη αξηζκνί Τεηξάγσλνη αξηζκνί Δπηκήθεηο αξηζκνί Πξώηνη αξηζκνί Αξηζκνί κε μερσξηζηέο ηδηόηεηεο Γίδπκνη πξώηνη

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΡΑΡΣΗΜΑ Δ. ΔΤΡΔΗ ΣΟΤ ΜΔΣΑΥΗΜΑΣΙΜΟΤ FOURIER ΓΙΑΦΟΡΩΝ ΗΜΑΣΩΝ

ΠΑΡΑΡΣΗΜΑ Δ. ΔΤΡΔΗ ΣΟΤ ΜΔΣΑΥΗΜΑΣΙΜΟΤ FOURIER ΓΙΑΦΟΡΩΝ ΗΜΑΣΩΝ ΠΑΡΑΡΣΗΜΑ Δ. ΔΤΡΔΗ ΣΟΤ ΜΔΣΑΥΗΜΑΣΙΜΟΤ FOURIER ΓΙΑΦΟΡΩΝ ΗΜΑΣΩΝ Εδώ ζα ππνινγίζνπκε ην κεηαζρεκαηηζκό Fourier κεξηθώλ αθόκα ζεκάησλ, πξνζπαζώληαο λα μεθηλήζνπκε από ην κεηαζρεκαηηζκό Fourier γλσζηώλ ζεκάησλ

Διαβάστε περισσότερα

ΘΔΚΑ ΡΖΠ ΑΛΑΓΛΩΟΗΠΖΠ

ΘΔΚΑ ΡΖΠ ΑΛΑΓΛΩΟΗΠΖΠ ΘΔΚΑ ΡΖΠ ΑΛΑΓΛΩΟΗΠΖΠ 1.Απηόο πνπ ζα αλαγλσξηζηεί απνπζηάδεη γηα πνιύ θαηξό. 2.Δπηζηξέθεη κε πιαζηή ηαπηόηεηα ή κεηακνξθσκέλνο. 3.Απνκνλώλνληαη ηα δύν πξόζσπα 4.Άξζε κεηακόξθσζεο 5.Απνθάιπςε 6.Ακθηβνιίεο-απνδεηθηηθά

Διαβάστε περισσότερα

ΤΠΟΓΟΥΔΑ Σ-ΛΔΜΦΟΚΤΣΣΑΡΟΤ

ΤΠΟΓΟΥΔΑ Σ-ΛΔΜΦΟΚΤΣΣΑΡΟΤ ΤΠΟΓΟΥΔΑ Σ-ΛΔΜΦΟΚΤΣΣΑΡΟΤ 6 Τα Τ-ιεκθνθύηηαξα παίδνπλ ζεκαληηθό ξόιν ζηελ αλνζηαθή απάληεζε έλαληη ηωλ πξωηεϊληθώλ αληηγόλωλ. Από ηε ζηηγκή πνπ όινη νη παζνγόλνη κηθξννξγαληζκνί πεξηέρνπλ πξωηεΐλεο, ηα

Διαβάστε περισσότερα

Λεκηική έκθραζη, κριηική, οικειόηηηα και ηύπος δεζμού ζηις ζηενές διαπροζωπικές ζτέζεις

Λεκηική έκθραζη, κριηική, οικειόηηηα και ηύπος δεζμού ζηις ζηενές διαπροζωπικές ζτέζεις Λεκηική έκθραζη, κριηική, οικειόηηηα και ηύπος δεζμού ζηις ζηενές διαπροζωπικές ζτέζεις Μαξία-Ησάλλα Αξγπξνπνύινπ Βαζίιεο Παπιόπνπινο Τνκέαο Ψπρνινγίαο, Παλεπηζηήκην Αζελώλ Αλαθνίλσζε ζην 5 ν Παλειιήλην

Διαβάστε περισσότερα

Αζθήζεηο 5 νπ θεθαιαίνπ Crash course Step by step training. Dipl.Biol.cand.med. Stylianos Kalaitzis

Αζθήζεηο 5 νπ θεθαιαίνπ Crash course Step by step training. Dipl.Biol.cand.med. Stylianos Kalaitzis Αζθήζεηο 5 νπ θεθαιαίνπ Crash course Step by step training Dipl.Biol.cand.med. Stylianos Kalaitzis Stylianos Kalaitzis Μνλνϋβξηδηζκνο 1 Γπν γνλείο, εηεξόδπγνη γηα ηνλ αιθηζκό θάλνπλ παηδηά. Πνία ε πηζαλόηεηα

Διαβάστε περισσότερα

ΔΕΟ 13. Ποσοτικές Μέθοδοι. θαη λα ππνινγίζεηε ην θόζηνο γηα 10000 παξαγόκελα πξντόληα. Να ζρεδηαζηεί γηα εύξνο πξντόλησλ έσο 30000.

ΔΕΟ 13. Ποσοτικές Μέθοδοι. θαη λα ππνινγίζεηε ην θόζηνο γηα 10000 παξαγόκελα πξντόληα. Να ζρεδηαζηεί γηα εύξνο πξντόλησλ έσο 30000. ΔΕΟ 13 Ποσοτικές Μέθοδοι Σσνάρηηζη Κόζηοσς C(), μέζο κόζηος C()/. Παράδειγμα 1 Μηα εηαηξεία δαπαλά γηα θάζε πξντόλ Α πνπ παξάγεη 0.0 λ.κ. Τα πάγηα έμνδα ηεο εηαηξείαο είλαη 800 λ.κ. Ζεηείηαη 1) Να πεξηγξάςεηε

Διαβάστε περισσότερα

Απνηειέζκαηα Εξσηεκαηνινγίνπ 2o ηεηξάκελν 2011-12

Απνηειέζκαηα Εξσηεκαηνινγίνπ 2o ηεηξάκελν 2011-12 Απνηειέζκαηα Εξσηεκαηνινγίνπ 2o ηεηξάκελν 11-12 Project 6: Ταμίδη κε ηε Μεραλή ηνπ Φξόλνπ Υπεύζπλνη Καζεγεηέο: Ε. Μπηιαλάθε Φ. Αλησλάηνο Δρώηηζη 3: Πνηα από ηα παξαθάησ ΜΜΕ ηεξαξρείηε από πιεπξάο ζεκαζίαο;

Διαβάστε περισσότερα

ΑΛΛΑΓΗ ΟΝΟΜΑΣΟ ΚΑΙ ΟΜΑΔΑ ΕΡΓΑΙΑ, ΚΟΙΝΟΥΡΗΣΟΙ ΦΑΚΕΛΟΙ ΚΑΙ ΕΚΣΤΠΩΣΕ ΣΑ WINDOWS XP

ΑΛΛΑΓΗ ΟΝΟΜΑΣΟ ΚΑΙ ΟΜΑΔΑ ΕΡΓΑΙΑ, ΚΟΙΝΟΥΡΗΣΟΙ ΦΑΚΕΛΟΙ ΚΑΙ ΕΚΣΤΠΩΣΕ ΣΑ WINDOWS XP ΑΛΛΑΓΗ ΟΝΟΜΑΣΟ ΚΑΙ ΟΜΑΔΑ ΕΡΓΑΙΑ, ΚΟΙΝΟΥΡΗΣΟΙ ΦΑΚΕΛΟΙ ΚΑΙ ΕΚΣΤΠΩΣΕ ΣΑ WINDOWS XP ηότοι εργαζηηρίοσ ην πιαίζην ηνπ ζπγθεθξηκέλνπ εξγαζηεξίνπ ζα παξνπζηαζηνύλ βαζηθέο ιεηηνπξγίεο ησλ Windows XP πνπ ζρεηίδνληαη

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΑΝΤΗΣΔΙΣ ΓΙΚΤΥΑ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ II ΔΠΑΛ

ΑΠΑΝΤΗΣΔΙΣ ΓΙΚΤΥΑ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ II ΔΠΑΛ ΑΠΑΝΤΗΣΔΙΣ ΓΙΚΤΥΑ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ II ΔΠΑΛ ΘΔΜΑ Α Α1. α. Σ β. Σ γ. Λ δ. Λ ε. Λ ζη. Σ Α2. Γ Α3. 1. γ 2. ε 3. δ 4. α Β1. ΘΔΜΑ Β Οη ηειηθνί ππνινγηζηέο παίξλνπλ απνθάζεηο δξνκνιόγεζεο κόλν γηα ηα δηθά ηνπο απηνδύλακα

Διαβάστε περισσότερα

ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΟΥ ΑΡΧΑΙΟΥ ΚΟΣΜΟΥ

ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΟΥ ΑΡΧΑΙΟΥ ΚΟΣΜΟΥ ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΟΥ ΑΡΧΑΙΟΥ ΚΟΣΜΟΥ Α ΛΤΚΕΙΟΤ ΓΕΝΙΚΗ ΠΑΙΔΕΙΑ Σχολικό έτος: 2011-2012 Καθηγήτριες: Κεφαλληνού Λουκία- Καλλία Αθηνά ΙΙ. ΟΙ ΑΧΑΙΟΙ ΕΛΛΗΝΕΣ ΑΠΟ ΣΟΤ ΠΡΟΙΣΟΡΙΚΟΤ ΥΡΟΝΟΤ ΕΩ ΚΑΙ ΣΟ Μ. ΑΛΕΞΑΝΔΡΟ 1. ΕΛΛΗΝΙΚΗ

Διαβάστε περισσότερα

Μονοψϊνιο. Αγνξά κε ιίγνπο αγνξαζηέο. Δύναμη μονοψωνίος Η ηθαλόηεηα πνπ έρεη ν αγνξαζηήο λα επεξεάζεη ηελ ηηκή ηνπ αγαζνύ.

Μονοψϊνιο. Αγνξά κε ιίγνπο αγνξαζηέο. Δύναμη μονοψωνίος Η ηθαλόηεηα πνπ έρεη ν αγνξαζηήο λα επεξεάζεη ηελ ηηκή ηνπ αγαζνύ. Μονοψϊνιο Ολιγοψώνιο Αγνξά κε ιίγνπο αγνξαζηέο. Δύναμη μονοψωνίος Η ηθαλόηεηα πνπ έρεη ν αγνξαζηήο λα επεξεάζεη ηελ ηηκή ηνπ αγαζνύ. Οπιακή αξία Δπηπξόζζεηα νθέιε από ηελ ρξήζε/θαηαλάισζε κηαο επηπξόζζεηε

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΤΗΛΙΑΚΑ. Η Μηκή ζθέθηεθε έλαλ ηξόπν, γηα λα ζπγθξίλεη κεξηθά δηαθνξεηηθά αληειηαθά πξντόληα. Απηή θαη ν Νηίλνο ζπλέιεμαλ ηα αθόινπζα πιηθά:

ΑΝΤΗΛΙΑΚΑ. Η Μηκή ζθέθηεθε έλαλ ηξόπν, γηα λα ζπγθξίλεη κεξηθά δηαθνξεηηθά αληειηαθά πξντόληα. Απηή θαη ν Νηίλνο ζπλέιεμαλ ηα αθόινπζα πιηθά: ΑΝΤΗΛΙΑΚΑ Η Μηκή θαη ν Νηίλνο αλαξσηήζεθαλ πνην αληειηαθό πξντόλ παξέρεη ηελ θαιύηεξε πξνζηαζία ζην δέξκα ηνπο. Τα αληειηαθά πξντόληα έρνπλ έλα δείθηε αληειηαθήο πξνζηαζίαο (SPF), ν νπνίνο δείρλεη πόζν

Διαβάστε περισσότερα

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΗ ΣΚΥΤΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2015 ΓΙΑ ΤΟ ΓΥΜΝΑΣΙΟ Τεηάπηη 28 Ιανουαπίου 2015 ΛΔΥΚΩΣΙΑ Τάξη: Α Γυμναζίου

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΗ ΣΚΥΤΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2015 ΓΙΑ ΤΟ ΓΥΜΝΑΣΙΟ Τεηάπηη 28 Ιανουαπίου 2015 ΛΔΥΚΩΣΙΑ Τάξη: Α Γυμναζίου ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΗ ΣΚΥΤΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2015 ΓΙΑ ΤΟ ΓΥΜΝΑΣΙΟ Τεηάπηη 28 Ιανουαπίου 2015 ΛΔΥΚΩΣΙΑ Τάξη: Α Γυμναζίου ΠΡΟΒΛΗΜΑ Σε έλα ηνπξλνπά βόιετ δήισζαλ ζπκκεηνρή νκάδεο Γπκλαζίσλ ηεο Κύπξνπ.

Διαβάστε περισσότερα

ΛΙΜΝΗ ΤΣΑΝΤ. Σρήκα 1. Σρήκα 2

ΛΙΜΝΗ ΤΣΑΝΤ. Σρήκα 1. Σρήκα 2 ΛΙΜΝΗ ΤΣΑΝΤ Τν Σρήκα 1 δείρλεη ηελ αιιαγή ηεο ζηάζκεο ηεο Λίκλεο Τζαλη, ζηε Σαράξα ηεο Βόξεηαο Αθξηθήο. Η Λίκλε Τζαλη εμαθαλίζηεθε ηειείσο γύξσ ζην 20.000 π.χ., θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ηειεπηαίαο επνρήο ησλ

Διαβάστε περισσότερα

Βάσεις Δεδομέμωμ. Εξγαζηήξην V. Τκήκα Πιεξνθνξηθήο ΑΠΘ 2015-2016

Βάσεις Δεδομέμωμ. Εξγαζηήξην V. Τκήκα Πιεξνθνξηθήο ΑΠΘ 2015-2016 Βάσεις Δεδομέμωμ Εξγαζηήξην V Τκήκα Πιεξνθνξηθήο ΑΠΘ 2015-2016 2 Σκοπός του 5 ου εργαστηρίου Σθνπόο απηνύ ηνπ εξγαζηεξίνπ είλαη: ε κειέηε ζύλζεησλ εξσηεκάησλ ζύλδεζεο ζε δύν ή πεξηζζόηεξεο ζρέζεηο ε κειέηε

Διαβάστε περισσότερα

Παιχνίδι γλωζζικής καηανόηζης με ζχήμαηα!

Παιχνίδι γλωζζικής καηανόηζης με ζχήμαηα! Cpyright 2013 Λόγος & Επικοινωνία // All rights Reserved Παιχνίδι γλωζζικής καηανόηζης με ζχήμαηα! Αυηό ηο παιχνίδι έχει ζηόχους: 1. ηελ εθγύκλαζε ηεο αθνπζηηθήο κλήκεο ησλ παηδηώλ 2. ηελ εμάζθεζε ζηελ

Διαβάστε περισσότερα

ΣΡΑΠΕΖΑ ΘΕΜΑΣΩΝ Α ΛΤΚΕΙΟΤ

ΣΡΑΠΕΖΑ ΘΕΜΑΣΩΝ Α ΛΤΚΕΙΟΤ Α/Α : 0_3207/391 1. Τελ άιιε κέξα νη Τξηάθνληα, πνιύ ηαπεηλσκέλνη θαη ληώζνληαο εγθαηαιειεηκκέλνη, ζπγθεληξώζεθαλ ζην ρώξν ησλ ζπλεδξηάζεσλ παξάιιεια, νη «ηξεηο ρηιηάδεο», ζε όια ηα ζεκεία όπνπ είραλ ηνπνζεηεζεί,

Διαβάστε περισσότερα

iii. iv. γηα ηελ νπνία ηζρύνπλ: f (1) 2 θαη

iii. iv. γηα ηελ νπνία ηζρύνπλ: f (1) 2 θαη ΔΠΑΝΑΛΗΠΣΙΚΑ ΘΔΜΑΣΑ ΣΟ ΓΙΑΦΟΡΙΚΟ ΛΟΓΙΜΟ Μάρτιος 0 ΘΔΜΑ Να ππνινγίζεηε ηα όξηα: i ii lim 0 0 lim iii iv lim e 0 lim e 0 ΘΔΜΑ Γίλεηαη ε άξηηα ζπλάξηεζε '( ) ( ) γηα θάζε 0 * : R R γηα ηελ νπνία ηζρύνπλ:

Διαβάστε περισσότερα

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Α Γυμνασίου ΥΟΛΕΙΟ..

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Α Γυμνασίου ΥΟΛΕΙΟ.. ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Α Γυμνασίου έλαξμεο 09.30 ιήμεο 09.45 Σην παξαθάησ ζρήκα θαίλεηαη ηκήκα ελόο πνιενδνκηθνύ ζρεδίνπ κηαο πόιεο. Οη ζθηαζκέλεο

Διαβάστε περισσότερα

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Α Γυμνασίου ΥΟΛΕΙΟ..

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Α Γυμνασίου ΥΟΛΕΙΟ.. ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Α Γυμνασίου έλαξμεο 09.30 ιήμεο 09.45 Σην παξαθάησ ζρήκα θαίλεηαη ηκήκα ελόο πνιενδνκηθνύ ζρεδίνπ κηαο πόιεο. Οη ζθηαζκέλεο

Διαβάστε περισσότερα

Βιομησανικόρ ζσεδιαζμόρ πποϊόνηων από ανακςκλωμένερ ζςζκεςαζίερ

Βιομησανικόρ ζσεδιαζμόρ πποϊόνηων από ανακςκλωμένερ ζςζκεςαζίερ Βιομησανικόρ ζσεδιαζμόρ πποϊόνηων από ανακςκλωμένερ ζςζκεςαζίερ ΤΕΙ Δσηικής Μακεδονίας Τμήμα Βιομητανικού Στεδιαζμού Εργαζηήριο C 3 www.c3.teiwm.gr C 3 LAB www.c3.teiwm.gr 1 Εηζαγσγή Πεπιεσόμενα ύκβνια

Διαβάστε περισσότερα

ΔΦΑΡΜΟΜΔΝΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΑ ΣΗ ΧΗΜΔΙΑ Ι ΘΔΜΑΣΑ Α επηέκβξηνο 2009. 1. Να ππνινγηζηνύλ νη κεξηθέο παξάγσγνη πξώηεο ηάμεο ηεο ζπλάξηεζεο f(x,y) =

ΔΦΑΡΜΟΜΔΝΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΑ ΣΗ ΧΗΜΔΙΑ Ι ΘΔΜΑΣΑ Α επηέκβξηνο 2009. 1. Να ππνινγηζηνύλ νη κεξηθέο παξάγσγνη πξώηεο ηάμεο ηεο ζπλάξηεζεο f(x,y) = ΘΔΜΑΣΑ Α επηέκβξηνο 9. Να ππνινγηζηνύλ νη κεξηθέο παξάγσγνη πξώηεο ηάμεο ηεο ζπλάξηεζεο f(,y) = y.. Να ππνινγηζηνύλ ηα νινθιεξώκαηα: a) ln b) a) 3cos b) e sin 4. Να ππνινγηζηεί ην νινθιήξσκα: S ( y) 3

Διαβάστε περισσότερα

επαξθήο ζηαηηζηηθή ζπλάξηεζε, β) Έζησ η.δ. είλαη αλεμάξηεην ηνπ. Άξα πξόθεηηαη γηα 1 n

επαξθήο ζηαηηζηηθή ζπλάξηεζε, β) Έζησ η.δ. είλαη αλεμάξηεην ηνπ. Άξα πξόθεηηαη γηα 1 n . ΜΑΚΡΑ ΣΟΑ 7 & ΕΘΝ. ΑΝΣΙΣΑΕΩ (ΠΕΙΡΑΙΑ),. ΔΕΛΗΓΙΩΡΓΗ 06 Α (ΠΕΙΡΑΙΑ), 3. ΠΤΡΓΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΑΜΠΕΛΟΚΗΠΟΙ (ΑΘΗΝΑ). ΣΗΛ 040970,,, www.vtal.gr Επιλεγμένες Ασκήσεις. α) Έζησ η.δ. Ep. Να δεηρζεί όηη ε T,..., ~, 0

Διαβάστε περισσότερα

Διαηιμήζεις για Αιολικά Πάρκα. Κώδικες 28, 78 και 84

Διαηιμήζεις για Αιολικά Πάρκα. Κώδικες 28, 78 και 84 Διαηιμήζεις για Αιολικά Πάρκα Κώδικες 28, 78 και 84 Διαηιμήζεις για Αιολικά Πάρκα Οη Διαηιμήζεις για Αιολικά Πάρκα εθαξκόδνληαη γηα ηελ απνξξνθνύκελε ελέξγεηα από Αηνιηθά Πάξθα πνπ είλαη ζπλδεδεκέλα ζην

Διαβάστε περισσότερα

Άζκηζη ζτέζης κόζηοσς-τρόνοσ (Cost Time trade off) Καηαζκεσαζηική ΑΔ

Άζκηζη ζτέζης κόζηοσς-τρόνοσ (Cost Time trade off) Καηαζκεσαζηική ΑΔ Άζκηζη ζτέζης κόζηοσς-τρόνοσ (Cost Time trade off) Καηαζκεσαζηική Δίζηε μησανικόρ διοίκηζηρ μεγάληρ καηαζκεςαζηικήρ εηαιπείαρ και καλείζηε να ςλοποιήζεηε ηο έπγο πος πεπιγπάθεηαι από ηον Πίνακα 1. Κωδ.

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑΣΑ ΦΩΣΟΓΡΑΦΙΑ. Ειζαγωγή ζηη Φωηογραθία. Χριζηάκης Σαζεΐδης EFIAP

ΜΑΘΗΜΑΣΑ ΦΩΣΟΓΡΑΦΙΑ. Ειζαγωγή ζηη Φωηογραθία. Χριζηάκης Σαζεΐδης EFIAP ΜΑΘΗΜΑΣΑ ΦΩΣΟΓΡΑΦΙΑ Ειζαγωγή ζηη Φωηογραθία Χριζηάκης Σαζεΐδης EFIAP 1 ΜΑΘΗΜΑ 6 ο Προγράμμαηα θωηογραθικών μηχανών Επιλογέας προγραμμάηων Μαο δίλεη ηε δπλαηόηεηα λα ειέγμνπκε ην άλνηγκα δηαθξάγκαηνο θαη

Διαβάστε περισσότερα

Σημεία Ασύπματηρ Ππόσβασηρ (Hot-Spots)

Σημεία Ασύπματηρ Ππόσβασηρ (Hot-Spots) Σημεία Ασύπματηρ Ππόσβασηρ (Hot-Spots) 1.1 Σςνοπτική Πεπιγπαυή Hot Spots Σα ζεκεία αζύξκαηεο πξόζβαζεο πνπ επηιέρζεθαλ αλαθέξνληαη ζηνλ επόκελν πίλαθα θαη παξνπζηάδνληαη αλαιπηηθά ζηηο επόκελεο παξαγξάθνπο.

Διαβάστε περισσότερα

Α Ο Κ Η Α Μ Α Ζ Η Η Ρ Η ( S E A R C H )

Α Ο Κ Η Α Μ Α Ζ Η Η Ρ Η ( S E A R C H ) Ξ G O O G L E S C H O L A R Α Ο Ξ Ε Κ Ε Θ Λ Θ Α Λ Η Τ Α Μ Η Α Μ Α Ζ Η Η Ρ Η Ρ Οξαγκαηνπνηώληαο αλαδήηεζε ζην GoogleScholar (http://scholar.google.com/) ν ρξήζηεο κπνξεί λα εληνπίζεη πιηθό αθαδεκαϊθνύ θαη

Διαβάστε περισσότερα

ΥΔΣΙΚΟΣΗΣΑ Μεηαζρεκαηηζκνί Γαιηιαίνπ. (Κιαζηθή ζεώξεζε) v t. αθνύ ζύκθσλα κε ηα πεηξάκαηα Mickelson-Morley είλαη c =c.

ΥΔΣΙΚΟΣΗΣΑ Μεηαζρεκαηηζκνί Γαιηιαίνπ. (Κιαζηθή ζεώξεζε) v t. αθνύ ζύκθσλα κε ηα πεηξάκαηα Mickelson-Morley είλαη c =c. ΥΔΣΙΚΟΣΗΣΑ Μεηαζρεκαηηζκνί Γαιηιαίνπ. (Κιαζηθή ζεώξεζε) y y z z t t Σν νπνίν νδεγεί ζην όηη = - π.(άηνπν), αθνύ ζύκθσλα κε ηα πεηξάκαηα Mikelson-Morley είλαη =. Δπίζεο y = y, z = z, t = t Σν νπνίν ( t

Διαβάστε περισσότερα

Χορήγηζη ΗΧΜΒ ζε ορθοπαιδικό τειροσργείο σπό περιοτική αναιζθηζία

Χορήγηζη ΗΧΜΒ ζε ορθοπαιδικό τειροσργείο σπό περιοτική αναιζθηζία Χορήγηζη ΗΧΜΒ ζε ορθοπαιδικό τειροσργείο σπό περιοτική αναιζθηζία Δρ Σηαμάηιος Α. Παπαδάκης Ορθοπαιδικός Χειροσργός Επιμεληηής Α - Ε.Σ.Υ. Δ Ορθοπαιδική Κλινική Γ.Ν.Α. KAT Αγαπεηέ Γηαηξέ.. Υειρόγραθο κείμενο

Διαβάστε περισσότερα

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ ΤΔΡΗΓΟΝΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ ΚΑΤΑ ΤΑ ICDAS II ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΜΔ ΒΑΣΗ ΤΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΞΔΤΑΣΗ

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ ΤΔΡΗΓΟΝΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ ΚΑΤΑ ΤΑ ICDAS II ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΜΔ ΒΑΣΗ ΤΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΞΔΤΑΣΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ ΤΔΡΗΓΟΝΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ ΚΑΤΑ ΤΑ ICDAS II ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΜΔ ΒΑΣΗ ΤΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΞΔΤΑΣΗ Κιηληθή ηαμηλόκεζε ηνπ βαζκνύ ηεξεδνληθήο βιάβεο ηωλ νπώλ θαη ζρηζκώλ καζεηηθώλ επηθαλεηώλ θαηά ICDAS 1 νο Βαζκόο

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΡΔΜΒΑΔΙ ΔΤΑΙΘΗΣΟΠΟΙΗΗ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ ΓΙΑ ΣΟΝ HIV/AIDS ΣΗΝ ΑΚΣΟΓΡΑΜΜΗ ΣΩΝ ΠΔΡΙΦΔΡΔΙΑΚΩΝ ΔΝΟΣΗΣΩΝ ΣΗ ΚΔΝΣΡΙΚΗ ΜΑΚΔΓΟΝΙΑ ΑΤΓΟΤΣΟ 2014

ΠΑΡΔΜΒΑΔΙ ΔΤΑΙΘΗΣΟΠΟΙΗΗ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ ΓΙΑ ΣΟΝ HIV/AIDS ΣΗΝ ΑΚΣΟΓΡΑΜΜΗ ΣΩΝ ΠΔΡΙΦΔΡΔΙΑΚΩΝ ΔΝΟΣΗΣΩΝ ΣΗ ΚΔΝΣΡΙΚΗ ΜΑΚΔΓΟΝΙΑ ΑΤΓΟΤΣΟ 2014 ΠΑΡΔΜΒΑΔΙ ΔΤΑΙΘΗΣΟΠΟΙΗΗ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ ΓΙΑ ΣΟΝ HIV/AIDS ΣΗΝ ΑΚΣΟΓΡΑΜΜΗ ΣΩΝ ΠΔΡΙΦΔΡΔΙΑΚΩΝ ΔΝΟΣΗΣΩΝ ΣΗ ΚΔΝΣΡΙΚΗ ΜΑΚΔΓΟΝΙΑ ΑΤΓΟΤΣΟ 2014 Σν ΚΔ.ΔΛ.Π.ΝΟ., Γξαθείν Θεζζαινλίθεο θαη ε Γηεύζπλζε Γεκόζηαο Τγείαο ηεο

Διαβάστε περισσότερα

Γενεηική Καρδιαγγειακών Παθήζεων

Γενεηική Καρδιαγγειακών Παθήζεων Γενεηική Καρδιαγγειακών Παθήζεων Νίκορ Ππωτονοτάπιορ, MD, FESC, Νάξορ Η γελεηηθή ησλ θαξδηαγγεηαθώλ παζήζεσλ έρεη εμειηρζεί νπζηαζηηθά θαηά ηα ηειεπηαία είθνζη ρξόληα. Σε απηό ην ρξνληθό δηάζηεκα εμειίρζεθε

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΩΣΟΚΟΛΛΑ ΓΙΑΥΔΙΡΗΗ ΣΩΝ ΣΔΡΗΓΟΝΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ Δ ΔΝΗΛΙΚΔ

ΠΡΩΣΟΚΟΛΛΑ ΓΙΑΥΔΙΡΗΗ ΣΩΝ ΣΔΡΗΓΟΝΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ Δ ΔΝΗΛΙΚΔ ΠΡΩΣΟΚΟΛΛΑ ΓΙΑΥΔΙΡΗΗ ΣΩΝ ΣΔΡΗΓΟΝΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ Δ ΔΝΗΛΙΚΔ Σν ζύγρξνλν πξόηππν αληηκεηώπηζεο ηεο ηεξεδόλαο ελειίθσλ δελ εζηηάδεηαη κόλν ζηελ απνθαηάζηαζε ησλ ηεξεδνληθώλ βιαβώλ πνπ έρνπλ εθδεισζεί, αιιά έρεη

Διαβάστε περισσότερα

IV Ο ΕΛΛΗΝΙΜΟ ΣΗ ΔΤΗ,ΠΟΛΙΣΙΜΟΙ Δ.ΜΕΟΓΕΙΟΤ ΚΑΙ ΡΩΜΗ

IV Ο ΕΛΛΗΝΙΜΟ ΣΗ ΔΤΗ,ΠΟΛΙΣΙΜΟΙ Δ.ΜΕΟΓΕΙΟΤ ΚΑΙ ΡΩΜΗ IV Ο ΕΛΛΗΝΙΜΟ ΣΗ ΔΤΗ,ΠΟΛΙΣΙΜΟΙ Δ.ΜΕΟΓΕΙΟΤ ΚΑΙ ΡΩΜΗ Να σαπακηηπίζεηε ηιρ πποηάζειρ, πος ακολοςθούν, υρ ππορ ηην οπθόηηηά ηοςρ, με ηην ένδειξη Σωστό ή Λάθος 1. ηελ αξραία Ρώκε νη πιεβείνη δελ είραλ αξρηθά

Διαβάστε περισσότερα

Η/Υ A ΤΑΞΕΩΣ ΑΕ 2010-2011. Συστήματα Αρίθμησης. Υποπλοίαρχος Ν. Πετράκος ΠΝ

Η/Υ A ΤΑΞΕΩΣ ΑΕ 2010-2011. Συστήματα Αρίθμησης. Υποπλοίαρχος Ν. Πετράκος ΠΝ Συστήματα Αρίθμησης Υποπλοίαρχος Ν. Πετράκος ΠΝ 1 Ειζαγωγή Τν bit είλαη ε πην βαζηθή κνλάδα κέηξεζεο. Είλαη κία θαηάζηαζε on ή off ζε έλα ςεθηαθό θύθισκα. Άιιεο θνξέο είλαη κία θαηάζηαζε high ή low voltage

Διαβάστε περισσότερα

Δξγαιεία Καηαζθεπέο 1 Σάμε Σ Δ.Κ.Φ.Δ. ΥΑΝΙΧΝ ΠΡΧΣΟΒΑΘΜΙΑ ΔΚΠΑΙΓΔΤΗ. ΔΝΟΣΗΣΑ 11 ε : ΦΧ ΔΡΓΑΛΔΙΑ ΚΑΣΑΚΔΤΔ. Καηαζθεπή 1: Φαθόο κε ζσιήλα.

Δξγαιεία Καηαζθεπέο 1 Σάμε Σ Δ.Κ.Φ.Δ. ΥΑΝΙΧΝ ΠΡΧΣΟΒΑΘΜΙΑ ΔΚΠΑΙΓΔΤΗ. ΔΝΟΣΗΣΑ 11 ε : ΦΧ ΔΡΓΑΛΔΙΑ ΚΑΣΑΚΔΤΔ. Καηαζθεπή 1: Φαθόο κε ζσιήλα. Δξγαιεία Καηαζθεπέο 1 Δ.Κ.Φ.Δ. ΥΑΝΙΧΝ ΠΡΧΣΟΒΑΘΜΙΑ ΔΚΠΑΙΓΔΤΗ ΔΝΟΣΗΣΑ 11 ε : ΦΧ ΔΡΓΑΛΔΙΑ ΚΑΣΑΚΔΤΔ Καηαζθεπή 1: Φαθόο κε ζσιήλα Γηαθξάγκαηα Δξγαιεία Καηαζθεπέο 2 Η θαηαζθεπή πεξηγξάθεηαη ζηελ αληίζηνηρε ελόηεηα

Διαβάστε περισσότερα

ΠΟΛΤΜΕΡΙΜΟ - ΠΕΣΡΟΥΗΜΙΚΑ

ΠΟΛΤΜΕΡΙΜΟ - ΠΕΣΡΟΥΗΜΙΚΑ ΠΟΛΤΜΕΡΙΜΟ - ΠΕΣΡΟΥΗΜΙΚΑ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΣΑ Ο πολσμεριζμός Πολσμεριζμός είναι η τημική ανηίδραζη καηά ηην οποία πολλά μόρια ίδιων ή διαθορεηικών οργανικών ενώζεων, ποσ ονομάζονηαι μονομερή, ενώνονηαι και ζτημαηίζοσν

Διαβάστε περισσότερα

Α. Εηζαγσγή ηεο έλλνηαο ηεο ηξηγσλνκεηξηθήο εμίζσζεο κε αξρηθό παξάδεηγκα ηελ εκx = 2

Α. Εηζαγσγή ηεο έλλνηαο ηεο ηξηγσλνκεηξηθήο εμίζσζεο κε αξρηθό παξάδεηγκα ηελ εκx = 2 ΣΡΙΓΩΝΟΜΔΣΡΙΚΔ EΞΙΩΔΙ Πνηα παξαδείγκαηα εμηζώζεσλ ή θαη πξνβιεκάησλ πηζηεύεηαη όηη είλαη θαηάιιεια γηα ηελ επίιπζε ηνπο θαηά ηελ δηάξθεηα ηεο δηδαθηηθήο δηαδηθαζίαο κέζα ζηελ ηάμε; 1 ε ΓΙΓΑΚΣΙΚΗ ΩΡΑ Α.

Διαβάστε περισσότερα

Δξγαιεία Καηαζθεπέο 1 Σάμε Δ Δ.Κ.Φ.Δ. ΥΑΝΗΩΝ ΠΡΩΣΟΒΑΘΜΗΑ ΔΚΠΑΗΓΔΤΖ. ΔΝΟΣΖΣΑ 2 ε : ΤΛΗΚΑ ΩΜΑΣΑ ΔΡΓΑΛΔΗΑ ΚΑΣΑΚΔΤΔ. Καηαζθεπή 1: Ογθνκεηξηθό δνρείν

Δξγαιεία Καηαζθεπέο 1 Σάμε Δ Δ.Κ.Φ.Δ. ΥΑΝΗΩΝ ΠΡΩΣΟΒΑΘΜΗΑ ΔΚΠΑΗΓΔΤΖ. ΔΝΟΣΖΣΑ 2 ε : ΤΛΗΚΑ ΩΜΑΣΑ ΔΡΓΑΛΔΗΑ ΚΑΣΑΚΔΤΔ. Καηαζθεπή 1: Ογθνκεηξηθό δνρείν Δξγαιεία Καηαζθεπέο 1 Δ.Κ.Φ.Δ. ΥΑΝΗΩΝ ΠΡΩΣΟΒΑΘΜΗΑ ΔΚΠΑΗΓΔΤΖ ΔΝΟΣΖΣΑ 2 ε : ΤΛΗΚΑ ΩΜΑΣΑ ΔΡΓΑΛΔΗΑ ΚΑΣΑΚΔΤΔ Καηαζθεπή 1: Ογθνκεηξηθό δνρείν Καηαζθεπάδνπκε έλα νγθνκεηξηθό δνρείν από πιαζηηθό κπνπθάιη λεξνύ

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙ ΕΙΑΣ

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙ ΕΙΑΣ ΜΑΘΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙ ΕΙΑΣ ΟΝΟΜΑΤΕΠΩΝΥΜΟ ΘΕΜΑ 1 Ο Να γράψετε στο τετράδιό σας τον αριθµό της καθεµιάς από τις παρακάτω ηµιτελείς προτάσεις 1 εως 5 και δίπλα το γράµµα που αντιστοιχεί στη λέξη ή τη

Διαβάστε περισσότερα

Γιπθόδε + Ομπγόλν Δηνμείδην ηνπ άλζξαθα + Νεξό + Ελέξγεηα

Γιπθόδε + Ομπγόλν Δηνμείδην ηνπ άλζξαθα + Νεξό + Ελέξγεηα 4. ΑΝΑΠΝΟΗ Η δηάζπαζε ηεο γιπθόδεο γίλεηαη κέζα ζηα θύηηαξα, νλνκάδεηαη θπηηαξηθή αλαπλνή θαη εμαζθαιίδεη ηελ ελέξγεηα πνπ είλαη απαξαίηεηε ζην θύηηαξν. Η δηάζπαζε γίλεηαη κε ηελ παξνπζία νμπγόλνπ θαη

Διαβάστε περισσότερα

ΑΓΩΜΘΡΘΙΞΘ ΤΩΠΞΘ ΡΘΡ ΛΘΙΠΕΡ ΗΚΘΙΘΕΡ ΛΘΤΑΗΚΘΔΗΡ Τ.

ΑΓΩΜΘΡΘΙΞΘ ΤΩΠΞΘ ΡΘΡ ΛΘΙΠΕΡ ΗΚΘΙΘΕΡ ΛΘΤΑΗΚΘΔΗΡ Τ. ΑΓΩΜΘΡΘΙΞΘ ΤΩΠΞΘ ΡΘΡ ΛΘΙΠΕΡ ΗΚΘΙΘΕΡ ΟΑIΤΜΘΔΘ ΡΕ ΛΕΓΑΚΞ ΓΗΟΕΔΞ 11V11 ΗΚΘΙΘΑ 6-10 ΤΠΞΜΩΜ ΛΕΘΞΜΕΙΗΛΑΑ ΞΣ ΟΑΘΤΜΘΔΘΞΣ ΡΕ ΛΕΓΑΚΞ ΓΗΟΕΔΞ ΓΘΑ ΟΑΘΙΕΡ ΗΚΘΙΘΑΡ 6-10 ΕΩΜ Η ΔΘΑΔΠΞΛΗ ΑΟΞ Η ΛΘΑ ΕΡΘΑ ΡΗΜ ΑΚΚΗ ΕΘΜΑΘ ΛΕΓΑΚΗ

Διαβάστε περισσότερα

Σύνθεζη ηαλανηώζεων. Έζησ έλα ζώκα πνπ εθηειεί ηαπηόρξνλα δύν αξκνληθέο ηαιαληώζεηο ηεο ίδηαο ζπρλόηεηαο πνπ πεξηγξάθνληαη από ηηο παξαθάησ εμηζώζεηο:

Σύνθεζη ηαλανηώζεων. Έζησ έλα ζώκα πνπ εθηειεί ηαπηόρξνλα δύν αξκνληθέο ηαιαληώζεηο ηεο ίδηαο ζπρλόηεηαο πνπ πεξηγξάθνληαη από ηηο παξαθάησ εμηζώζεηο: Σύνθεζη ηαλανηώζεων Α. Σύλζεζε δύν α.α.η ηεο ίδιας ζστνόηηηας Έζησ έλα ζώκα πνπ εθηειεί ηαπηόρξνλα δύν αξκνληθέο ηαιαληώζεηο ηεο ίδηαο ζπρλόηεηαο πνπ πεξηγξάθνληαη από ηηο παξαθάησ εμηζώζεηο: Η απνκάθξπλζε

Διαβάστε περισσότερα

Ζ ύιε εκθαλίδεηαη ζε ηξεηο θαηαζηάζεηο: ζηελ ζηεξεή, ζηελ πγξή θαη ζηελ αέξηα.

Ζ ύιε εκθαλίδεηαη ζε ηξεηο θαηαζηάζεηο: ζηελ ζηεξεή, ζηελ πγξή θαη ζηελ αέξηα. Καηαζηάζεηο ηεο ύιεο 1 ΔΚΦΔ ΥΑΝΗΧΝ ΠΡΧΣΟΒΑΘΜΗΑ ΔΚΠΑΗΓΔΤΖ ΟΗ ΦΤΗΚΔ ΔΠΗΣΖΜΔ ΣΖΝ ΠΡΟΥΟΛΗΚΖ ΑΓΧΓΖ ΔΝΟΣΖΣΑ 1: ΔΗΑΓΧΓΖ ΚΔΦΑΛΑΗΟ 4: ΚΑΣΑΣΑΔΗ ΣΖ ΤΛΖ ΚΑΣΑΣΑΔΗ ΣΖ ΤΛΖ Ζ ύιε εκθαλίδεηαη ζε ηξεηο θαηαζηάζεηο: ζηελ

Διαβάστε περισσότερα

ΣΟ ΤΣΖΜΑ ΔΛΑΣΖΡΗΟ - ΩΜΑ

ΣΟ ΤΣΖΜΑ ΔΛΑΣΖΡΗΟ - ΩΜΑ ΣΟ ΤΣΖΜΑ ΔΛΑΣΖΡΗΟ - ΩΜΑ Σε όια ηα πξνβιήκαηα πνπ ζα αληηκεηωπίζνπκε, ην ειαηήξην ζα είλαη αβαξέο θαη ζα ηθαλνπνηεί ην λόκν ηνπ Hooke (ηδαληθό ειαηήξην), δειαδή ε δύλακε πνπ αζθεί έλα ηδαληθό ειαηήξην έρεη

Διαβάστε περισσότερα

Σπληήξεζε ηξνθίκσλ ρσξίο ρεκηθά πξόζζεηα PROJECT B ΛΥΚΕΙΟΥ 2 014-15

Σπληήξεζε ηξνθίκσλ ρσξίο ρεκηθά πξόζζεηα PROJECT B ΛΥΚΕΙΟΥ 2 014-15 Σπληήξεζε ηξνθίκσλ ρσξίο ρεκηθά πξόζζεηα PROJECT B ΛΥΚΕΙΟΥ 2 014-15 Εηζαγσγή Οη ηερληθέο ζπληήξεζεο ηξνθίκσλ έρνπλ ζθνπό : α) λα παξεκπνδίζνπλ αλεπηζύκεηεο κεηαβνιέο ζηα ραξαθηεξηζηηθά (γεύζε - ρξώκα -

Διαβάστε περισσότερα

ΣΡΑΠΕΖΑ ΘΕΜΑΣΩΝ Α ΛΤΚΕΙΟΤ

ΣΡΑΠΕΖΑ ΘΕΜΑΣΩΝ Α ΛΤΚΕΙΟΤ Α/Α : 0_1379/50 1. Όηαλ ινηπόλ ήξζαλ [νη πξέζβεηο ζηελ Αζήλα], αθνύ ζπλέιαβαλ νη Αζελαίνη θαη ηνπο πξέζβεηο σο ππνθηλεηέο ζηάζεο θαη όζνπο έπεηζαλ [νη πξέζβεηο], ηνπο ζπγθέληξσζαλ γηα αζθάιεηα ζηελ Αίγηλα.

Διαβάστε περισσότερα

ΣΡΑΠΕΖΑ ΘΕΜΑΣΩΝ Α ΛΤΚΕΙΟΤ

ΣΡΑΠΕΖΑ ΘΕΜΑΣΩΝ Α ΛΤΚΕΙΟΤ ΜΑΘΗΜΑ : ΑΡΧΑΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΑ ΣΡΑΠΕΖΑ ΘΕΜΑΣΩΝ Α ΛΤΚΕΙΟΤ Α/Α : 0_1382/153 1. Καη όηαλ έγηλε ε ππνρώξεζε αξγά ην απόγεπκα, επεηδή θνβήζεθαλ νη νιηγαξρηθνί κήπσο νη δεκνθξαηηθνί, αθνύ θάλνπλ επίζεζε, θαηαιάβνπλ

Διαβάστε περισσότερα

ΞΟΝΠΔΓΓΗΕΥ ΡΝ ΞΑΗΓΗ ΓΗΑ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ. ΝΗ ΓΗΔΟΓΑΠΗΔΠ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ.

ΞΟΝΠΔΓΓΗΕΥ ΡΝ ΞΑΗΓΗ ΓΗΑ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ. ΝΗ ΓΗΔΟΓΑΠΗΔΠ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ. ΞΟΝΠΔΓΓΗΕΥ ΡΝ ΞΑΗΓΗ ΓΗΑ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ. ΝΗ ΓΗΔΟΓΑΠΗΔΠ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ. ΓΑΘΡΙΑ Π. 1,2, ΓΑΘΡΙΑΠ Θ. 1, ΚΖΡΠΗΝ- ΓΑΘΡΙΑ Γ. 1,3,4, ΘΑΡΠΗΑΟΓΑΛΖΠ Ι. 1,5, Α ΛΑΠΡΑΠΗΝ Α. 1,4,6, ΛΗΘΝΙΑΝΠ ΠΘΔΛΡΔΟΖΠ 6. 1. Δ Ρ Α Η Ο Δ Η Α Φ Ο

Διαβάστε περισσότερα

ΔΝΓΔΙΚΤΙΚΔΣ ΛΥΣΔΙΣ ΣΤΑ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΑ ΚΑΤΔΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΔΙΟΥ ΓΔΥΤΔΡΑ 27 ΜΑΪΟΥ 2013

ΔΝΓΔΙΚΤΙΚΔΣ ΛΥΣΔΙΣ ΣΤΑ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΑ ΚΑΤΔΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΔΙΟΥ ΓΔΥΤΔΡΑ 27 ΜΑΪΟΥ 2013 ΔΝΓΔΙΚΤΙΚΔΣ ΛΥΣΔΙΣ ΣΤΑ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΑ ΚΑΤΔΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΔΙΟΥ ΓΔΥΤΔΡΑ 7 ΜΑΪΟΥ 13 ΘΔΜΑ Α : (Α1) Σρνιηθό βηβιίν ζειίδα 33-335 (Α) Σρνιηθό βηβιίν ζειίδα 6 (Α3) Σρνιηθό βηβιίν ζειίδα (Α) α) Λάζνο β) Σωζηό γ) Σωζηό

Διαβάστε περισσότερα

Ανίτνεσζη Kσκλοθορούνηων Kαρκινικών Kσηηάρων (KKK) με ηην ηετνική ηης

Ανίτνεσζη Kσκλοθορούνηων Kαρκινικών Kσηηάρων (KKK) με ηην ηετνική ηης Ανίτνεσζη Kσκλοθορούνηων Kαρκινικών Kσηηάρων (KKK) με ηην ηετνική ηης multiplex PCR ΜΘΥΑΛΗ ΚΟΤΣΘΛΘΕΡΗ, MD, Ph.D Καθηγηηής Πειραμαηικης Φσζιολογίας, Θαηρική τολή, Παν/μίοσ Αθηνών Η αλίρλεπζε ηεο ύπαξμεο

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΟΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΣΕ ΑΛΛΟΑΝΟΟΙ. (απηνάλνζνη, αιινάλνζνη)

ΑΝΟΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΣΕ ΑΛΛΟΑΝΟΟΙ. (απηνάλνζνη, αιινάλνζνη) ΑΝΟΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΣΕ (απηνάλνζνη, αιινάλνζνη) ΑΛΛΟΑΝΟΟΙ Καζε θύηηαξν δσληαλνπ νξγαληζκνύ δεί ζε γεηηλίαζε θαη ζπλεξγαζία κε όια ηα δηπιαλά ηνπ. Γηα λα επηηεπρζεί απηή ε θαιή γεηηλίαζε θαη ζπκβίσζε πξέπεη

Διαβάστε περισσότερα

Γηαηάμεηο Αλίρλεπζεο Γηαξξνώλ (λεξνύ θαπζίκωλ ρεκηθώλ )

Γηαηάμεηο Αλίρλεπζεο Γηαξξνώλ (λεξνύ θαπζίκωλ ρεκηθώλ ) Γηαηάμεηο Αλίρλεπζεο Γηαξξνώλ (λεξνύ θαπζίκωλ ρεκηθώλ ) Τν πξόβιεκα - Γηαξξνή λεξνύ Αθόκε θαη κηα κηθξή δηαξξνή λεξνύ κπνξεί λα πξνθαιέζεη θαηαζηξνθή αλ δελ αληρλεπζεί εγθαίξσο Δηαξξνή κπνξεί λα πξνέιζεη

Διαβάστε περισσότερα

Πως να δημιουργήσετε ένα Cross-Over καλώδιο

Πως να δημιουργήσετε ένα Cross-Over καλώδιο Πως να δημιουργήσετε ένα Cross-Over καλώδιο Τν crossover καλώδιο ρξεζηκνπνηείηαη γηα λα ζπλδεζνύλ δπν ππνινγηζηέο κεηαμύ ηνπο θαη αλ θηηάμνπλ έλα κηθξό ηνπηθό δίθηπν(lan). Έλα LAN κπνξεί λα είλαη ηόζν

Διαβάστε περισσότερα

T A E K W O N D O. Δ. ΠπθαξΨο. ΔπΫθνπξνο ΘαζεγεηΪο ΑζιεηηθΪο ΦπζηθνζεξαπεΫαο ΡΔΦΑΑ - ΑΞΘ

T A E K W O N D O. Δ. ΠπθαξΨο. ΔπΫθνπξνο ΘαζεγεηΪο ΑζιεηηθΪο ΦπζηθνζεξαπεΫαο ΡΔΦΑΑ - ΑΞΘ T A E K W O N D O Δ. ΠπθαξΨο ΔπΫθνπξνο ΘαζεγεηΪο ΑζιεηηθΪο ΦπζηθνζεξαπεΫαο ΡΔΦΑΑ - ΑΞΘ ΦΠΗΘΝΘΔΟΑΞΔΗΑ Ο Ρ Ι Μ Ο Φπζη(θ)νζεξαπεΫα εϋλαη ε επηζηϊκε, ε νπνϋα κόλν κε θπζηθψ κωζα θαη κεζόδνπο πξνζπαζεϋ λα ζεξαπεύζεη

Διαβάστε περισσότερα

TOOLBOOK (μάθημα 2) Δεκηνπξγία βηβιίνπ θαη ζειίδσλ ΠΡΟΑΡΜΟΓΗ: ΒΑΛΚΑΝΙΩΣΗ ΔΗΜ. ΕΚΠΑΙΔΕΤΣΙΚΟ ΠΕ19 1 TOOLBOOK ΜΑΘΗΜΑ 2

TOOLBOOK (μάθημα 2) Δεκηνπξγία βηβιίνπ θαη ζειίδσλ ΠΡΟΑΡΜΟΓΗ: ΒΑΛΚΑΝΙΩΣΗ ΔΗΜ. ΕΚΠΑΙΔΕΤΣΙΚΟ ΠΕ19 1 TOOLBOOK ΜΑΘΗΜΑ 2 TOOLBOOK (μάθημα 2) Δεκηνπξγία βηβιίνπ θαη ζειίδσλ ΕΚΠΑΙΔΕΤΣΙΚΟ ΠΕ19 1 Δημιουργία σελίδων και βιβλίων Έλα θαηλνύξην βηβιίν πεξηέρεη κία άδεηα ζειίδα κε έλα άδεην background. Δελ κπνξνύκε λα μερσξίζνπκε

Διαβάστε περισσότερα

ΔΛΔΓΥΟ ΔΜΒΟΛΙΑΣΙΚΗ ΚΑΛΤΦΗ Δ ΠΑΙΓΙΑ ΠΡΟΥΟΛΙΚΗ ΚΑΙ ΥΟΛΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ ΣΟΤ ΝΟΜΟΤ ΚΔΡΚΤΡΑ

ΔΛΔΓΥΟ ΔΜΒΟΛΙΑΣΙΚΗ ΚΑΛΤΦΗ Δ ΠΑΙΓΙΑ ΠΡΟΥΟΛΙΚΗ ΚΑΙ ΥΟΛΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ ΣΟΤ ΝΟΜΟΤ ΚΔΡΚΤΡΑ ΔΛΔΓΥΟ ΔΜΒΟΛΙΑΣΙΚΗ ΚΑΛΤΦΗ Δ ΠΑΙΓΙΑ ΠΡΟΥΟΛΙΚΗ ΚΑΙ ΥΟΛΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ ΣΟΤ ΝΟΜΟΤ ΚΔΡΚΤΡΑ 24 ο ΠΑΝΔΛΛΗΝΙΟ ΤΝΔΓΡΙΟ ΔΛΛΗΝΙΚΗ ΔΣΑΙΡΔΙΑ ΚΟΙΝΧΝΙΚΗ ΠΑΙΓΙΑΣΡΙΚΗ ΚΑΙ ΠΡΟΑΓΧΓΗ ΣΗ ΤΓΔΙΑ ΠΙΝΟΤΛΑ ΔΤΡΤΓΙΚΗ ΒΑΡΚΑΡΗ ΠΟΛΤΚΡΙΣΗ

Διαβάστε περισσότερα

ΔΠΙΚΣΗΣΗ ΑΝΟΙΑ. Δπίθηεηε αλνζία είλαη ε ηθαλόηεηα ηνπ αλζξώπνπ λα αλαπηύζζεη εηδηθή αληίζηαζε ζε ζπγθεθξηκέλνπο εηζβνιείο

ΔΠΙΚΣΗΣΗ ΑΝΟΙΑ. Δπίθηεηε αλνζία είλαη ε ηθαλόηεηα ηνπ αλζξώπνπ λα αλαπηύζζεη εηδηθή αληίζηαζε ζε ζπγθεθξηκέλνπο εηζβνιείο ΔΠΙΚΣΗΣΗ ΑΝΟΙΑ Δπίθηεηε αλνζία είλαη ε ηθαλόηεηα ηνπ αλζξώπνπ λα αλαπηύζζεη εηδηθή αληίζηαζε ζε ζπγθεθξηκέλνπο εηζβνιείο 1.Υπκηθή αλνζία γηα ηελ νπνία ππεύζπλα είλαη ηα Β-Λεκθνθύηηαξα θαη ηελ 2.Θπηηαξηθή

Διαβάστε περισσότερα

Η απνξξόθεζε ηνπ νξαηνύ θσηόο γίλεηαη κέζσ ρξσζηηθώλ νπζηώλ πνπ νλνκάδνληαη τλωροθύλλες.

Η απνξξόθεζε ηνπ νξαηνύ θσηόο γίλεηαη κέζσ ρξσζηηθώλ νπζηώλ πνπ νλνκάδνληαη τλωροθύλλες. ΦΩΣΟΤΝΘΔΗ Δλαιιαθηηθή δηεξγαζία παξαγσγήο ελέξγεηαο Υξεζηκνπνηείηαη από ηνπο νλνκαδόκελνπο θσηνζπλζεηηθνύο νξγαληζκνύο Οπζηαζηηθά ε αληίζηξνθε δηεξγαζία ηεο αλαπλνήο πλίζηαηαη ζηελ δέζκεπζε ειηαθήο ελέξγεηαο

Διαβάστε περισσότερα

Καρκίνος του μαστού: Παράγοντες Κινδύνου και Οικογενής Προδιάθεση

Καρκίνος του μαστού: Παράγοντες Κινδύνου και Οικογενής Προδιάθεση Καρκίνος του μαστού: Παράγοντες Κινδύνου και Οικογενής Προδιάθεση Ioanna Tzoulaki MSc PhD Lecturer in Epidemiology University of Ioannina School of Medicine & Imperial College School of Medicine Καρκίνος

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΓΘΑ ΖΤΘΟΠΟΘΘΑ. Ζ καγηά παίδεη ζεκαληηθό ξόιν ζηε δηαδηθαζία ηεο πέςεο ζηα θαηνηθίδηα θαη ζηα δώα αλαπαξαγσγήο.

ΜΑΓΘΑ ΖΤΘΟΠΟΘΘΑ. Ζ καγηά παίδεη ζεκαληηθό ξόιν ζηε δηαδηθαζία ηεο πέςεο ζηα θαηνηθίδηα θαη ζηα δώα αλαπαξαγσγήο. ΜΑΓΘΑ ΖΤΘΟΠΟΘΘΑ Ζ καγηά δπζνπνηίαο παξάγεηαη από ηελ θαιιηέξγεηα ηνπ Saccharomyces Cerevisiae θαη έρεη πςειή ζξεπηηθή αμία γηα ηελ δηαηξνθή ησλ δώσλ. Φαξαθηεξίδεηαη από: Υςειή πεξηεθηηθόηεηα ζε πξσηεΐλεο

Διαβάστε περισσότερα

Ο ΔΡΟΜΟ ΠΡΟ ΣΟ «ΑΕΙΦΟΡΟ ΧΟΛΕΙΟ» ένα φωτογπαφικό ταξίδι

Ο ΔΡΟΜΟ ΠΡΟ ΣΟ «ΑΕΙΦΟΡΟ ΧΟΛΕΙΟ» ένα φωτογπαφικό ταξίδι Ο ΔΡΟΜΟ ΠΡΟ ΣΟ «ΑΕΙΦΟΡΟ ΧΟΛΕΙΟ» ένα φωτογπαφικό ταξίδι ηα Δθπαηδεπηήξηα Πάλνπ ππνζηεξίδνπκε ηελ άπνςε όηη ην «αεηθόξν ζρνιείν» είλαη έλα όξακα εθηθηό. Η εθπαίδεπζε γηα ηελ αεηθνξία δελ είλαη κάζεκα, αιιά

Διαβάστε περισσότερα

ΓΗΑΣΡΟΦΗΚΖ ΤΠΟΣΗΡΗΞΖ Ζ ΌΥΗ ΣΖ ΜΔΘ/Κ ; ΓΕΩΡΓΙΑ ΜΑΤΡΟΓΙΑΝΝΗ ΝΟΗΛΕΤΣΡΙΑ ΣΕ,ΜSC ΜΟΝΑΔΑ ΕΜΦΡΑΓΜΑΣΩΝ ΚΩΝΣΑΝΣΟΠΟΤΛΕΙΟ Γ.Ν.Ν.ΙΩΝΙΑ

ΓΗΑΣΡΟΦΗΚΖ ΤΠΟΣΗΡΗΞΖ Ζ ΌΥΗ ΣΖ ΜΔΘ/Κ ; ΓΕΩΡΓΙΑ ΜΑΤΡΟΓΙΑΝΝΗ ΝΟΗΛΕΤΣΡΙΑ ΣΕ,ΜSC ΜΟΝΑΔΑ ΕΜΦΡΑΓΜΑΣΩΝ ΚΩΝΣΑΝΣΟΠΟΤΛΕΙΟ Γ.Ν.Ν.ΙΩΝΙΑ ΓΗΑΣΡΟΦΗΚΖ ΤΠΟΣΗΡΗΞΖ Ζ ΌΥΗ ΣΖ ΜΔΘ/Κ ; ΓΕΩΡΓΙΑ ΜΑΤΡΟΓΙΑΝΝΗ ΝΟΗΛΕΤΣΡΙΑ ΣΕ,ΜSC ΜΟΝΑΔΑ ΕΜΦΡΑΓΜΑΣΩΝ ΚΩΝΣΑΝΣΟΠΟΤΛΕΙΟ Γ.Ν.Ν.ΙΩΝΙΑ Ζ ΚΑΚΖ ΘΡΔΦΖ Δπεξεάδεη: ηε κπτθή ηζρύ ησλ ζθειεηηθώλ κπώλ κε απνηέιεζκα ηε κεησκέλε

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΑΣΚΗΣΗ 4 ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΑ ΚΥΚΛΩΜΑΤΑ

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΑΣΚΗΣΗ 4 ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΑ ΚΥΚΛΩΜΑΤΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΑΣΚΗΣΗ 4 ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΑ ΚΥΚΛΩΜΑΤΑ 1. ρεδίαζε πλδπαζηηθνύ Κπθιώκαηνο Έλα ζπλδπαζηηθό θύθισκα (Κ) έρεη ηξεηο εηζόδνπο A, B θαη C θαη κία έμνδν Y Y=A B+AC Να θαηαζθεπάζεηε ην ράξηε Karnaugh. B 0

Διαβάστε περισσότερα

ΙNCOFRUIT - (HELLAS).

ΙNCOFRUIT - (HELLAS). Πξνο ΟΛΑ ΤΑ ΜΔΛΗ Κε Σπλάδειθε Θέκα: Ιζπαλία & Γεξκαλία 5 ε ΔΒΓΟΜΑΓΑ 2011 (31 Ιαλ έσο 30 Φεβξ.2011) Παξαζέηνπκε θαησηέξσ: Αλαζθόπεζε ηεο 4 εο εβδνκάδνο 2011 κε ηηο ηηκέο ησλ εζπεξηδνεηδώλ πνπ δηακνξθώζεθαλ

Διαβάστε περισσότερα

γηα ηνλ Άξε Κσλζηαληηλίδε

γηα ηνλ Άξε Κσλζηαληηλίδε γηα ηνλ Άξε Κσλζηαληηλίδε γηα «ην θνηλό θαη ην θύξην» (Γ.νισκόο) γηα λα ρηίδω πάληα κε ηνλ ίδηνλε ηξόπν, κε ηηο ίδηεο θαηαζθεπαζηηθέο θαη πιαζηηθέο πξννπηηθέο, κε ηελ ίδηαλε πάληνηε πίζηε θαη αγάπε.. Α.Κ.

Διαβάστε περισσότερα

Hellas online Προεπιλεγμένες ρσθμίσεις για FritzBox Fon WLAN 7140 (Annex B) 30.04.67 FritzBox Fon WLAN 7140 - Annex B (30.04.67)

Hellas online Προεπιλεγμένες ρσθμίσεις για FritzBox Fon WLAN 7140 (Annex B) 30.04.67 FritzBox Fon WLAN 7140 - Annex B (30.04.67) Hellas online Προεπιλεγμένες ρσθμίσεις για FritzBox Fon WLAN 7140 (Annex B) 30.04.67 FritzBox Fon WLAN 7140 - Annex B (30.04.67) Γηα λα επαλαθέξεηε ην FritzBox Fon WLAN 7140 ζηηο πξνεπηιεγκέλεο ηνπ ξπζκίζεηο

Διαβάστε περισσότερα

Μορθές Κακόβοσλοσ Κώδικα (Malicious Code)

Μορθές Κακόβοσλοσ Κώδικα (Malicious Code) Μορθές Κακόβοσλοσ Κώδικα (Malicious Code) Page 1 Υποπλοίαρτος Ν. Πεηράκος ΠΝ Αηδένηα Γνύξεηνη Ίππνη (Trojan Horses) Ινί (Viruses) Worms Root-kit Page 2 Γνύξεηνο Ίππνο (Trojan Horse) Οξηζκόο: Πξόγξακκα

Διαβάστε περισσότερα

Οινθιεξωκέλεο ιύζεηο γηα ηελ γαιαθηνβηνκεραλία

Οινθιεξωκέλεο ιύζεηο γηα ηελ γαιαθηνβηνκεραλία ΧΗΜΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ Α.Ε Οινθιεξωκέλεο ιύζεηο γηα ηελ γαιαθηνβηνκεραλία Πνηνί είκαζηε Η ΜΙΝΔΡΑΛ ΥΗΜΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΣΑ Α.Δ. μεθίλεζε ηελ πνξεία ηεο ην 1976. Από ηελ αξρή ζπλεξγαζηήθακε κε πξωηνπόξνπο εηαηξείεο ζηνλ

Διαβάστε περισσότερα

ΠΕΤΡΕΛΑΙΟ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΤ ΜΑΡΙΑ ΣΖΑΜΟΤΡΑΝΗ ΕΛΕΝΗ ΟΤΣΖΙΟΤ ΑΤΓΕΡΙΝΗ ΧΑΙΔΕΜΕΝΑΚΗ ΝΑΣΑΛΙΑ

ΠΕΤΡΕΛΑΙΟ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΤ ΜΑΡΙΑ ΣΖΑΜΟΤΡΑΝΗ ΕΛΕΝΗ ΟΤΣΖΙΟΤ ΑΤΓΕΡΙΝΗ ΧΑΙΔΕΜΕΝΑΚΗ ΝΑΣΑΛΙΑ 1 ΠΕΤΡΕΛΑΙΟ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΤ ΜΑΡΙΑ ΣΖΑΜΟΤΡΑΝΗ ΕΛΕΝΗ ΟΤΣΖΙΟΤ ΑΤΓΕΡΙΝΗ ΧΑΙΔΕΜΕΝΑΚΗ ΝΑΣΑΛΙΑ ΝΟΗΠΚΝΠ 2 Τν πεηξέιαην, πνπ κεξηθέο θνξέο ζηελ θαζεκεξηλή γιώζζα απνθαιείηαη θαη μαύπορ σπςσόρ ή τσάι τος Ρέξαρ, είλαη

Διαβάστε περισσότερα

Κόληξα πιαθέ ζαιάζζεο κε δηαζηάζεηο 40Υ40 εθ. Καξθηά 3 θηιά πεξίπνπ κε κήθνο ηξηπιάζην από ην πάρνο ηνπ μύινπ θπξί κεγάιν θαη ππνκνλή

Κόληξα πιαθέ ζαιάζζεο κε δηαζηάζεηο 40Υ40 εθ. Καξθηά 3 θηιά πεξίπνπ κε κήθνο ηξηπιάζην από ην πάρνο ηνπ μύινπ θπξί κεγάιν θαη ππνκνλή Δξγαιεία Καηαζθεπέο 1 Δ.Κ.Φ.Δ. ΥΑΝΙΩΝ ΠΡΩΣΟΒΑΘΜΙΑ ΔΚΠΑΙΓΔΤΗ ΔΝΟΣΗΣΑ 10 ε : ΜΗΥΑΝΙΚΗ ΜΔΡΟ Β ΠΙΔΗ ΔΡΓΑΛΔΙΑ ΚΑΣΑΚΔΤΔ Καηαζθεπή 1: Καξέθια θαθίξε Όξγαλα Τιηθά Κόληξα πιαθέ ζαιάζζεο κε δηαζηάζεηο 40Υ40 εθ.

Διαβάστε περισσότερα

θαη ζηνλ πνιιαπιαζηαζκό ησλ αηκνπνηεηηθώλ πξνγνληθώλ θπηηάξσλ.

θαη ζηνλ πνιιαπιαζηαζκό ησλ αηκνπνηεηηθώλ πξνγνληθώλ θπηηάξσλ. ΥΗΜΕΙΟΚΙΝΕ Οη ρεκεηνθίλεο είλαη κηα νκάδα κηθξώλ πξσηετλώλ (Μ.Β. 8-10 kda) πνπ παίδνπλ ζεκαληηθό ξόιν ζηηο θιεγκνλώδεηο αληηδξάζεηο (απνηεινύλ ρεκεηνηαθηηθό παξάγνληα γηα ηα ιεπθνθύηηαξα, αλαθέξνληαη θαη

Διαβάστε περισσότερα

Η Ύςσζε ηνπ Τηκίνπ Σηαπξνύ. 14 Σεπηεκβξίνπ

Η Ύςσζε ηνπ Τηκίνπ Σηαπξνύ. 14 Σεπηεκβξίνπ Η Ύςσζε ηνπ Τηκίνπ Σηαπξνύ 14 Σεπηεκβξίνπ Ση γηνξηάδνπκε ηελ εκέξα ηεο ύςσζεο ηνπ Σηκίνπ ηαπξνύ (1/6) Τν έηνο 326 ε Αγία Ειέλε πήγε ζηελ Ιεξνπζαιήκ γηα λα πξνζθπλήζεη ηνπο Αγίνπο Τόπνπο θαη λα επραξηζηήζεη

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑ: ΚΟΠΖ ΠΗΣΑ ΠΑΔΠΠΔ - ΔΔΓΑ

ΘΕΜΑ: ΚΟΠΖ ΠΗΣΑ ΠΑΔΠΠΔ - ΔΔΓΑ ΘΕΜΑ: ΚΟΠΖ ΠΗΣΑ ΠΑΔΠΠΔ - ΔΔΓΑ Μεγάιε επηηπρία ζεκείωζε ε θνηλή εθδήιωζε γηα ηελ θνπή πίηαο γηα ην 2009, ηνπ Παλειιήληνπ πλδέζκνπ Δπηρεηξήζεωλ Πξνζηαζίαο Πεξηβάιινληνο (ΠΑΔΠΠΔ) θαη ηεο Διιεληθήο Δηαηξίαο

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΛΟΠΟΙΗΗ ΛΟΓΙΚΩΝ ΤΝΑΡΣΗΕΩΝ ΜΕ ΠΙΝΑΚΕ KARNAUGH

ΑΠΛΟΠΟΙΗΗ ΛΟΓΙΚΩΝ ΤΝΑΡΣΗΕΩΝ ΜΕ ΠΙΝΑΚΕ KARNAUGH ΑΠΛΟΠΟΙΗΗ ΛΟΓΙΚΩΝ ΤΝΑΡΣΗΕΩΝ ΜΕ ΠΙΝΑΚΕ KRNUGH Γηα λα θάλνπκε απινπνίεζε κηαο ινγηθήο ζπλάξηεζεο κε πίλαθα (ή ράξηε) Karnaugh αθνινπζνύκε ηα παξαθάησ βήκαηα:. Η ινγηθή ζπλάξηεζε ζα πξέπεη λα είλαη ζε πιήξε

Διαβάστε περισσότερα

ΓΗΑΓΩΛΗΠΚΑ ΠΡΝ ΚΑΘΖΚΑ ΔΞΗΙΝΓΖΠ ΑΟΣΔΠ ΝΗΘΝΛΝΚΗΘΖΠ ΘΔΩΟΗΑΠ

ΓΗΑΓΩΛΗΠΚΑ ΠΡΝ ΚΑΘΖΚΑ ΔΞΗΙΝΓΖΠ ΑΟΣΔΠ ΝΗΘΝΛΝΚΗΘΖΠ ΘΔΩΟΗΑΠ ΓΗΑΓΩΛΗΠΚΑ ΠΡΝ ΚΑΘΖΚΑ ΔΞΗΙΝΓΖΠ ΑΟΣΔΠ ΝΗΘΝΛΝΚΗΘΖΠ ΘΔΩΟΗΑΠ ΝΚΑΓΑ Α ΔΡΩΣΖΔΗ ΩΣΟΤ- ΙΑΘΟΤ 1. Γηα έλα αγαζό όηαλ ε ζηαζεξά γ είλαη ίζε κε ην κεδέλ ηόηε ε θακπύιε πξνζθνξάο δηέξρεηαη από ηελ αξρή ηωλ αμόλωλ.

Διαβάστε περισσότερα

Ομείεο θαη ρξόληεο επηδξάζεηο ηεο ζσκαηηθήο άζθεζεο ζε αζεξνγελεηηθνύο παξάγνληεο θηλδύλνπ

Ομείεο θαη ρξόληεο επηδξάζεηο ηεο ζσκαηηθήο άζθεζεο ζε αζεξνγελεηηθνύο παξάγνληεο θηλδύλνπ Ομείεο θαη ρξόληεο επηδξάζεηο ηεο ζσκαηηθήο άζθεζεο ζε αζεξνγελεηηθνύο παξάγνληεο θηλδύλνπ Βαζίιεο Μνύγηνο Καζεγεηήο βηνρεκείαο ηεο άζθεζεο ΤΔΦΑΑ ΑΠΘ http://users.auth.gr/mougios Η άζθεζε κεηώλεη ηνπο

Διαβάστε περισσότερα

Γραφεύα Επικοινωνύασ & Ενημϋρωςησ ϋρρεσ, Τψηλϊντου 4 3οσ Όροφοσ ΣΗΛ 2321023640 ΥΑΦ 2321051861

Γραφεύα Επικοινωνύασ & Ενημϋρωςησ ϋρρεσ, Τψηλϊντου 4 3οσ Όροφοσ ΣΗΛ 2321023640 ΥΑΦ 2321051861 Οπγάνωζη και διοίκηζη ηοςπιζηικών επισειπήζεων (ξενοδοσεία, ηοςπιζηικά γπαθεία ) Α) ΑΔΙ ΣΔΙ και Β) ΑΠΟΦΟΙΣΟΙ ΤΠΟΥΡΔΩΣΙΚΗ ΓΔΤΣΔΡΟΒΑΘΜΙΑ και ΜΔΣΑΓΔΤΣΔΡΟΒΑΘΜΙΑ ΔΚΠΑΙΓΔΤΗ Ρν πξόγξακκα απηό ζρεδηάζηεθε γηα

Διαβάστε περισσότερα

Πληροθορίες για ηο μικροζκόπιο

Πληροθορίες για ηο μικροζκόπιο Πληροθορίες για ηο μικροζκόπιο Η επηινγή ηεο θαηάιιειεο κεγέζπλζεο ζην κηθξνζθόπην εμαξηάηαη από ην πξνο παξαηήξεζε αληηθείκελν. Η δπλαηόηεηα δηάθξηζεο ηωλ δηαθόξωλ ηκεκάηωλ ηνπ θπηηάξνπ νθείιεηαη ζην

Διαβάστε περισσότερα

Εισαγωγή στοςρ κβαντικούρ ςπολογιστέρ και αλγόπιθμοςρ. Γηδάζθωλ : Φνπληνπιάθεο Αληώληνο

Εισαγωγή στοςρ κβαντικούρ ςπολογιστέρ και αλγόπιθμοςρ. Γηδάζθωλ : Φνπληνπιάθεο Αληώληνο Εισαγωγή στοςρ κβαντικούρ ςπολογιστέρ και αλγόπιθμοςρ. Γηδάζθωλ : Φνπληνπιάθεο Αληώληνο Θεματικές Ενότητες 1. Απιέο έλλνηεο θβαληηθήο κεραληθήο θαη ην ζύζηεκα δύν θβαληηθώλ θαηαζηάζεωλ. 2. Qubit θαη θβαληηθόο

Διαβάστε περισσότερα

ΑΞΙΟΘΕΑΣΑ ΣΟΤ ΥΩΡΙΟΤ ΜΑ

ΑΞΙΟΘΕΑΣΑ ΣΟΤ ΥΩΡΙΟΤ ΜΑ ΑΞΙΟΘΕΑΣΑ ΣΟΤ ΥΩΡΙΟΤ ΜΑ α. Η ΕΚΚΛΗΙΑ ΣΟΤ ΥΩΡΙΟΤ ΜΑ β. ΣΟ ΠΝΕΤΜΑΣΙΚΟ ΜΑ ΚΕΝΣΡΟ γ. Η ΠΑΝΟΡΑΜΙΚΗ ΘΕΗ ΣΟΤ ΥΩΡΙΟΤ ΜΑ α. Η ΕΚΚΛΗΙΑ ΣΟΤ ΥΩΡΙΟΤ ΜΑ. Η Εθθιεζία ηνπ ρσξηνύ καο, ε Αγία Άλλα, είλαη θηηζκέλε πξηλ πνιιά

Διαβάστε περισσότερα

Τ ξ ε ύ ο ξ π ς ξ σ ξ ο ί ξ σ _ Ι ε ο α μ ε ι κ ό π

Τ ξ ε ύ ο ξ π ς ξ σ ξ ο ί ξ σ _ Ι ε ο α μ ε ι κ ό π Τ ξ ε ύ ο ξ π ς ξ σ ξ ο ί ξ σ _ Ι ε ο α μ ε ι κ ό π Α ο υ ι ς ε κ ς ξ μ ι κ ή ρ ύ μ θ ε ρ η 6 Τ ξ μ έ α π ΘΘΘ, X ώ ο ξ π κ α ι Δ π ι κ ξ ι μ χ μ ί α Η έ μ α : Διδάρκξμςεπ: Τξ εύοξπ ςξσ ξοίξσ Ιεοαμεικόπ

Διαβάστε περισσότερα

Ανίσνεςζη ςπεπέκθπαζηρ mrna ηυν ογκογονιδίυν Ε6/Ε7 ηος ιού HPV με Κςηηαπομεηπία Ροήρ

Ανίσνεςζη ςπεπέκθπαζηρ mrna ηυν ογκογονιδίυν Ε6/Ε7 ηος ιού HPV με Κςηηαπομεηπία Ροήρ Ανίσνεςζη ςπεπέκθπαζηρ mrna ηυν ογκογονιδίυν Ε6/Ε7 ηος ιού HPV με Κςηηαπομεηπία Ροήρ Υπιζηίνα Κοηηαπίδη Βηνιόγνο, Δξγαζηήξην Γηαγλωζηηθήο Κπηηαξνινγίαο Ιαηξηθήο Σρνιήο Παλεπηζηεκίνπ Αζελώλ Κςηηαπομεηπία

Διαβάστε περισσότερα

Δπηιέγνληαο ην «Πξνεπηινγή» θάζε θνξά πνπ ζα ζπλδέεζηε ζηελ εθαξκνγή ζα βξίζθεζηε ζηε λέα ρξήζε.

Δπηιέγνληαο ην «Πξνεπηινγή» θάζε θνξά πνπ ζα ζπλδέεζηε ζηελ εθαξκνγή ζα βξίζθεζηε ζηε λέα ρξήζε. ΑΝΟΙΓΜΑ ΝΔΑ ΥΡΗΗ 1. Γεκηνπξγείηε ηε λέα ρξήζε από ηελ επηινγή «Παξάκεηξνη/Παξάκεηξνη Δηαηξίαο/Γηαρείξηζε Δηαηξηώλ». Πιεθηξνινγείηε ηνλ θσδηθό ηεο εηαηξίαο ζαο θαη παηάηε Enter. Σηελ έλδεημε «Υξήζεηο» παηάηε

Διαβάστε περισσότερα

Σρνιή Δπηζηεκώλ Υγείαο. Τκήκα Ηαηξηθήο. Πξόγξακκα Κεηαπηπρηαθώλ Σπνπδώλ. «Θιηληθέο Θιηληθνεξγαζηεξηαθέο Ηαηξηθέο Δηδηθόηεηεο»

Σρνιή Δπηζηεκώλ Υγείαο. Τκήκα Ηαηξηθήο. Πξόγξακκα Κεηαπηπρηαθώλ Σπνπδώλ. «Θιηληθέο Θιηληθνεξγαζηεξηαθέο Ηαηξηθέο Δηδηθόηεηεο» Σρνιή Δπηζηεκώλ Υγείαο Τκήκα Ηαηξηθήο Πξόγξακκα Κεηαπηπρηαθώλ Σπνπδώλ «Θιηληθέο Θιηληθνεξγαζηεξηαθέο Ηαηξηθέο Δηδηθόηεηεο» Καηεπηηθή - Γπλαηθνινγηθή Θιηληθή Παλεπηζηεκίνπ Παηξώλ Γηεπζπληήο: Θαζεγεηήο Γεώξγηνο

Διαβάστε περισσότερα

Γίθησα ποσ παρέτοληαη από τρήζηες: Κίλεηρα, ηετλοιογίες θαη αλοητηά δεηήκαηα Λεσηέρες Μακάηας (lmamatas@ee.ucl.ac.uk)

Γίθησα ποσ παρέτοληαη από τρήζηες: Κίλεηρα, ηετλοιογίες θαη αλοητηά δεηήκαηα Λεσηέρες Μακάηας (lmamatas@ee.ucl.ac.uk) Σεκηλάξην Τνκέα Λνγηζκηθνύ Γίθησα ποσ παρέτοληαη από τρήζηες: Κίλεηρα, ηετλοιογίες θαη αλοητηά δεηήκαηα Λεσηέρες Μακάηας (lmamatas@ee.ucl.ac.uk) Περίιευε παροσζίαζες Τη είλαη ηα «Γίθηπα πνπ παξέρνληαη

Διαβάστε περισσότερα

ΠΟΔΗΛΑΣΙΑ. Ισάλλεο Παπαληθνιάνπ

ΠΟΔΗΛΑΣΙΑ. Ισάλλεο Παπαληθνιάνπ ΠΟΔΗΛΑΣΙΑ Ισάλλεο Παπαληθνιάνπ Η πνδειαζία είλαη κηα επράξηζηε δξαζηεξηόηεηα κε πνιιά πιενλεθηήκαηα, δηαδεδνκέλε παγθνζκίσο. Ωζηόζν, ππάξρνπλ παξάγνληεο πνπ ζέηνπλ ηελ ζσκαηηθή καο αθεξαηόηεηα ζε θίλδπλν

Διαβάστε περισσότερα

Τηλζφωνο: 99543321 Ε-mail: savvas_email@yahoo.com Ώρες διδασκαλίας: 16:00 19:15 μμ

Τηλζφωνο: 99543321 Ε-mail: savvas_email@yahoo.com Ώρες διδασκαλίας: 16:00 19:15 μμ ΠΑΙΓΑΓΩΓΙΚΟ ΙΝΣΙΣΟΤΣΟ ΚΤΠΡΟΤ Πξόγξακκα Δπηκόξθσζεο Τπνςεθίσλ Καζεγεηώλ Σερλνινγίαο Γελάξεο 2011 ΗΛΔΚΣΡΟΝΙΚΑ Ι (Ύιε Γπκλαζίνπ) Διδάσκων: Σαββίδης Σάββας Τηλζφωνο: 99543321 Ε-mail: savvas_email@yahoo.com

Διαβάστε περισσότερα

Eξσηεκαηνιόγην θνιίσζεο SRS-30

Eξσηεκαηνιόγην θνιίσζεο SRS-30 Eξσηεκαηνιόγην θνιίσζεο SRS-30 Ηκεξνκελία: Αξηζκόο κεηξώνπ: Όλνκα Αζζελνύο: Ηκεξνκελία Γέλλεζεο: Ηιηθία: + Έηη Μήνερ πληεξεηηθή ζεξαπεία Μεηεγρεηξνπξγηθή παξαθνινύζεζε 3 μήνερ 6 μήνερ 1 σπόνορ σπόνια 3

Διαβάστε περισσότερα

ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙ ΑΣ Γ ΗΜΕΡΗΣΙΩΝ

ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙ ΑΣ Γ ΗΜΕΡΗΣΙΩΝ ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙ ΑΣ Γ ΗΜΕΡΗΣΙΩΝ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΚΑΙ ΕΠΑΛ (ΟΜΑΔΑ Β ) ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ 30 ΜΑΪΟΥ 2014 - ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΣΥΝΟΛΟ ΣΕΛΙΔΩΝ: ΤΕΣΣΕΡΙΣ

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΕΠΙΣΗΜΙΟ ΠΑΣΡΩΝ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑ ΔΤΣΙΚΗ ΕΛΛΑΔΑ ΕΠΙΜΕΛΗΣΗΡΙΟ ΑΧΑΪΑ. 24 25 26 Απριλίου 2015 κλειςτό γυμναςτήριο «Δημήτρησ Τόφαλοσ»

ΠΑΝΕΠΙΣΗΜΙΟ ΠΑΣΡΩΝ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑ ΔΤΣΙΚΗ ΕΛΛΑΔΑ ΕΠΙΜΕΛΗΣΗΡΙΟ ΑΧΑΪΑ. 24 25 26 Απριλίου 2015 κλειςτό γυμναςτήριο «Δημήτρησ Τόφαλοσ» ΠΑΝΕΠΙΣΗΜΙΟ ΠΑΣΡΩΝ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑ ΔΤΣΙΚΗ ΕΛΛΑΔΑ ΕΠΙΜΕΛΗΣΗΡΙΟ ΑΧΑΪΑ 24 25 26 Απριλίου 2015 κλειςτό γυμναςτήριο «Δημήτρησ Τόφαλοσ» Τν Παλεπηζηήκην Παηξώλ, ην Δπηκειεηήξην Αραΐαο θαη ε Πεξηθέξεηα Γπηηθήο Διιάδαο

Διαβάστε περισσότερα

Τάπηα με ππάζo, bacon και θέηα by Madame Ginger

Τάπηα με ππάζo, bacon και θέηα by Madame Ginger Τάπηα με ππάζo, bacon και θέηα by Madame Ginger 1 θύιιν ζθνιηάηαο 2 πξάζα 150 γξ. bacon 150 γξ. θέηα ΓΧΓΧΝΗ 100 γξ. γξαβηέξα ΓΧΓΧΝΗ 1 θ.ζ. ειαηόιαδν Κόβνπκε ηα πξάζα ζε ιεπηέο ξνδέιεο. Κόβνπκε ην bacon

Διαβάστε περισσότερα

1 Είζοδορ ζηο Σύζηημα ΣΔΕΔ ή BPMS

1 Είζοδορ ζηο Σύζηημα ΣΔΕΔ ή BPMS ΟΤΑ Επισειπηζιακή Νοημοζύνη: Οδεγίεο πξνο ηνπο εθπαηδεπόκελνπο γηα ηε ζύλδεζε κε ην ύζηεκα Γηαρείξηζεο Δπηρεηξεζηαθώλ Γηαδηθαζηώλ γηα ηελ εθηέιεζε ηωλ Πξαθηηθώλ Αζθήζεωλ ηωλ ππν(δλνηήηωλ) Bc1.1.4, Bc1.1.5,

Διαβάστε περισσότερα

ΔΡΓΑΙΑ ΣΡΙΣΟΤ ΣΡΙΜΗΝΟΤ ΣΗΝ ΟΓΤΔΙΑ

ΔΡΓΑΙΑ ΣΡΙΣΟΤ ΣΡΙΜΗΝΟΤ ΣΗΝ ΟΓΤΔΙΑ ΔΡΓΑΙΑ ΣΡΙΣΟΤ ΣΡΙΜΗΝΟΤ ΣΗΝ ΟΓΤΔΙΑ Α.Να γξάςεηε ηα ηππηθά ζηάδηα ηεο αλαγλώξηζεο ζηελ Οδύζζεηα. Το θέμα της αναγνώρισης είναι συχνό, ιδιαίτερα στις τελευταίες ραψωδίες του έπους, δηλαδή από τότε που ο Οδυσσέας

Διαβάστε περισσότερα

Ο εμσηεξηθόο θύιηλδξνο κε ηηο ηζνδπλακηθέο γξακκέο: Οη ηζνδπλακηθέο επηθάλεηεο όπσο ηππώλνληαη από ην πξόγξακκα:

Ο εμσηεξηθόο θύιηλδξνο κε ηηο ηζνδπλακηθέο γξακκέο: Οη ηζνδπλακηθέο επηθάλεηεο όπσο ηππώλνληαη από ην πξόγξακκα: ηηο πξνζνκνηώζεηο πνπ αθνινπζνύλ εμεηάδεηαη ε πεξίπησζε ηνπ θπιίλδξνπ δηπιαζίσλ δηαζηάζεσλ θαη γίλεηαη εμέηαζε θάζε θπιίλδξνπ μερσξηζηά (εμσηεξηθνύ θαη εζσηεξηθνύ). Ο εμσηεξηθόο θύιηλδξνο κε ηηο ηζνδπλακηθέο

Διαβάστε περισσότερα

1. Η απιή αξκνληθή ηαιάλησζε πνπ εθηειεί έλα κηθξό ζώκα κάδαο m = 1 kg έρεη πιάηνο Α = 20 cm θαη

1. Η απιή αξκνληθή ηαιάλησζε πνπ εθηειεί έλα κηθξό ζώκα κάδαο m = 1 kg έρεη πιάηνο Α = 20 cm θαη ΛΤΜΔΝΔ ΑΚΖΔΗ ΣΖΝ ΔΤΡΔΖ ΑΡΥΗΚΖ ΦΑΖ 1. Η αιή αξκνληθή ηαιάλησζε ν εθηειεί έλα κηθξό ζώκα κάδαο m = 1 kg έρεη ιάηνο Α = cm θαη ζρλόηεηα f = 5 Hz. Τε ρξνληθή ζηηγκή = ην κηθξό ζώκα δηέξρεηαη αό ηε ζέζε ανκάθξλζεο

Διαβάστε περισσότερα

Master Class 3. Ο Ν.Ζανταρίδης προτείνει θέματα Μαθηματικών Γ Λσκειοσ ΘΕΜΑ 1.

Master Class 3. Ο Ν.Ζανταρίδης προτείνει θέματα Μαθηματικών Γ Λσκειοσ ΘΕΜΑ 1. ΘΕΜΑ. Γηα ηελ ζπλάξηεζε f : IR IR ηζρύεη + f() f(- ) = γηα θάζε IR. Να δείμεηε όηη f() =, ΙR. Να βξείηε ηελ εθαπηόκελε (ε) ηεο C f πνπ δηέξρεηαη από ην ζεκείν (-,-) 3. Να βξείηε ην εκβαδόλ Δ(α) ηνπ ρωξίνπ

Διαβάστε περισσότερα