Οι πλειοτροπικές δράσεις των αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1 Tο παράδειγµα της Λιραγλουτίδης

Transcript

1 Οι πλειοτροπικές δράσεις των αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1 Tο παράδειγµα της Λιραγλουτίδης Σταύρος Λιάτης Επιµελητής Α ΕΣΥ Παθολόγος Α προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπιστηµίου Αθηνών ΓΝΑ «Λαϊκό»

2 Σύγκρουση συµφερόντων Κάλυψη εξόδων για συµµετοχή σε ιατρικά συνέδρια, αµοιβή για συµµετοχή σε κλινικές µελέτες και τιµητική αµοιβή για παρουσιάσεις σε δορυφορικές διαλέξεις από τις εταιρείες: Astra-Zeneca, Boeringer, MSD, Novartis, Novo Nordisc, Sanofi, Φαρµασερβ Lilly, ELPEN Η παρούσα εισήγηση περιλαµβάνει τιµητική αµοιβή

3

4 Σακχαρώδης διαβήτης και καρδιαγγειακός κίνδυνος 102 προοπτικές µελέτες άτοµα Emerging Risk Factors Collaboration; Lancet. 2010;375:

5 Επιθετική ρύθµιση της υπεργλυκαιµίας και καρδιαγγειακή νοσηρότητα/θνησιµότητα Καρδιαγγειακά επεισόδια Ολική θνησιµότητα Εγκεφαλικά επεισόδια Καρδιαγγειακή θνησιµότητα Έµφραγµα µυοκαρδίου Μη καρδιαγγειακοί θάνατοι Diabetologia (2009) 52:

6 GLP-1-RA GLP-1-RA DPP-4i GLP-1-RA DPP-4i SGLT-2i GLP-1-RA

7 Κύρια σηµεία της οµιλίας GLP-1RA Γενικά Μηχανισµός δράσης Ταξινόµηση κλινικές ενδείξεις Πλειοτροπικές δράσεις Επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστηµα Έµµεσες δράσεις Άµεσες δράσεις

8 GLP-1 (Glycogen Like Peptide) Δράση ινκρετίνης Πεπτίδιο Προϊόν διάσπασης της προ- γλυκαγόνης Εκκρίνεται από τα ενδοκρινικά L-κύτταρα του εντέρου ως απόκριση στην λήψη τροφής Μετά την έκκρισή του αποδοµείται ταχύτατα από το ένζυµο DPP-4 Η δράση του ασκείται µέσω του ειδικού υποδοχέα GLP-1R Insulin (mu/l) Γλυκόζη peros 65% * * * * * * Γλυκόζη IV Time (min) Ίσες συγκεντρώσεις γλυκόζης στο πλάσµα Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46-5

9 Η επίδραση ιδίως του GLP-1 είναι εξαρτώµενες από τη γλυκόζη Placebo GLP-1 Glucose (mg/dl) * * PBO GLP * * * * * Insulin (pmol/l) * * * PBO GLP-1 * * * * * Glucagon (pmol/l) * * PBO GLP-1 * * Time (min) Time (min) Time (min) N = 10; Mean ±SEM; *P <.05. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36: Copyright Reprinted with permission from Springer-Verlag

10

11 97% οµόλογο µε την αλληλουχία αµινοξέων του ανθρώπινου GLP-1

12 Κύρια σηµεία της οµιλίας GLP-1RA Γενικά Πλειοτροπικές δράσεις Επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστηµα Έµµεσες δράσεις Άµεσες δράσεις

13 Κατανοµή του υποδοχέα GLP-1R Μυοκάρδιο των κόλπων ΛΜΚ και ενδοθήλιο Endocrinology 155: , 2014

14 Κύρια σηµεία της οµιλίας GLP-1RA Γενικά Πλειοτροπικές δράσεις Επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστηµα Έµµεσες δράσεις Παράγοντες κινδύνου: σωµατικό βάρος, αρτηριακή πίεση Άµεσες δράσεις

15 GLP-1RA και σωµατικό βάρος BMJ 2012;344:d7771

16 Λιραγλουτίδη 3mg για την αντιµετώπιση της παχυσαρκίας Αποτελέσµατα δύο ετών Πρόγραµµα SCALE SCALΕ Obesity and Prediabetes, SCALΕ Diabetes SCALΕ Sleep Apnoea and SCALE Maintenance. JAMA. 2015;314(7):

17 Μείωση του σωµατικού βάρους Μηχανισµός δράσης του GLP-1 Καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης Κεντρική αύξηση του αισθήµατος κορεσµού Βραχυπρόθεσµα: µέσω σηµάτων του παρασυµπαθητικού προς τον υποθάλαµο Μακροπρόθεσµα: απ ευθείας δράση στον τοξοειδή πυρήνα (;) Larsen P, Br J Diabetes Vasc Dis 2008, Secher A et al, J Clin Invest. 2014;124:

18 GLP-1RA και αρτηριακή πίεση Συστολική Διαστολική αρτηριακή πίεση πίεση -0.5mmHg -3mmHg BMJ 2012;344:d7771

19 GLP-1 RA και καρδιακή συχνότητα 2.5 BMJ Open 2013;3:e001986

20 Μηχανισµοί µείωσης της αρτηριακής πίεσης και αύξησης της καρδιακής συχνότητας Αρτηριακής πίεσης Νατριούρηση µέσω λειτουργίας της αντλίας Na + - H + ΑΝΡ µέσω GLP-1R των καρδιακών κόλπων Χάλαση αγγειακών λείων µυϊκών ινών Βελτίωση ενδοθηλιακής λειτουργίας Κεντρικοί µηχανισµοί Καρδιακής συχνότητας Απ ευθείας διέγερση του φλεβοκόµβου Διέγερση του συµπαθητικού µέσω κεντρικών µηχανισµών Review in: Curr Hypertens Rep 2016; 18:16

21 Κύρια σηµεία της οµιλίας GLP-1RA Γενικά Πλειοτροπικές δράσεις Επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστηµα Έµµεσες δράσεις Άµεσες δράσεις Προστασία από την ισχαιµία Καρδιακή λειτουργία Αθηροσκλήρωση φλεγµονή

22 Άµεση δράση του GLP-1 στο καρδιαγγειακό σύστηµα Μέσω υποδοχέων GLP-1 Μυοκάρδιο κόλπων Λείες µυϊκές ίνες αγγείων Ενδοθήλιο (;) Ανεξαρτήτως υποδοχέων Κυκλώµατα ΑΝΣ Μέσω προϊόντων αποδόµησης του φυσικού GLP-1 GLP-1 (9-36) GLP-1 (28-36)

23 GLP-1 και ισχαιµία µυοκαρδίου

24 Προστασία από την ισχαιµία Ex-vivo Circulation. 2008;117:

25 Προστασία από την ισχαιµία in-vivo σε πειραµατόζωα Λιραγλουτίδη για 7 ηµέρες πριν από απολίνωση του πρόσθιου κατιόντος κλάδου Diabetes 58: , 2009

26 Προστασία από την ισχαιµία σε ασθενείς που υφίστανται έµφραγµα µυοκαρδίου - Λιραγλουτίδη ΔEF: +4.1% P< άτοµα που υπέστησαν STEMI και υποβλήθηκαν σε PCI τυχαιοποιήθηκαν σε Καµία διαφορά στην επιβίωση και τις λιραγλουτίδη (7 ηµέρες) ή placebo νοσηλείες Am Heart J 2015;170:845-54

27 GLP-1 και µυοκαρδιακή λειτουργία

28 Μελέτες σε πειραµατόζωα µε καρδιακή ανεπάρκεια Σε υπερτασικούς ποντικούς µε καρδιακή ανεπάρκεια, η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση GLP-1 επί τρίµηνο αύξησε την επιβίωση και πρόλαβε την επιδείνωση της συστολικής λειτουργίας της αριστερής κοιλίας. (Circ Heart Fail 2008; ) Σε σκύλους µε καρδιακή ανεπάρκεια, η 48ωρη έγχυση GLP-1 (9-36) είχε παρόµοια αποτελέσµατα (Heart Circ Physiol 2005: H2401) Η χορήγηση λιραγλουτίδης για µία εβδοµάδα ενδοπεριτοναϊκά σε ποντίκια µε µυοκαρδιοπάθεια λόγω παχυσαρκίας βελτίωσε τη συστολική λειτουργικότητα της αριστερής κοιλίας (Diabetes 2009: 975) Πιθανοί µηχανισµοί: αύξηση της πρόσληψης γλυκόζης, αύξηση αιµατικής ροής, µείωση απόπτωσης

29 Μικρές κλινικές µελέτες Σε 12 ασθενείς µε καρδιακή ανεπάρκεια NYHA ΙΙΙ-IV η συνεχής υποδόρια χορήγηση GLP-1 για 5 εβδοµάδες βελτίωσε το κλάσµα εξώθησης, τον χρόνο βάδισης και την ποιότητα ζωής. Δεν υπήρχε τυχαιοποίηση και οµάδα ελέγχου µε εικονικό φάρµακο. Journal of Cardiac Failure Vol. 12 No

30 Μη επιβεβαίωση σε µεταγενέστερες µελέτες Am J Physiol Heart Circ Physiol 298: H1096 H1102, 2010.

31 Κλινικές µελέτες αγωνιστών GLP-1RA σε άτοµα µε καρδιακή ανεπάρκεια Η χορήγηση λιραγλουτίδης δεν συνδυάστηκε µε κλινικό όφελος JAMA. 2016;316(5):

32 GLP-1 και αθηροσκλήρωση

33 GLP-1 και ενδοθηλιακή λειτουργία Βελτίωση σε ασθενείς µε διαβήτη τύπου 2 Η εξενατίδη αύξησε την παραγωγή ΝΟ µέσω επαγωγής της enos η οποία ήταν εξαρτώµενη από την ενεργοποίηση της ΑΜΡΚ Diabetes 2015;64:

34 GLP-1 και εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης Πρώιµη αθηροσκλήρωση «χαµηλού φορτίου» Εγκατεστηµένη αθηροσκλήρωση «υψηλού φορτίου» Diabetes & Vascular Disease Research 10(4)

35 Λιραγλουτίδη και σταθερότητα της πλάκας Diabetes & Vascular Disease Research 10(4)

36 Φλεγµονώδης δραστηριότητα σε πλάκες από µη διαβητικά και διαβητικά άτοµα υπό και χωρίς αγωγή µε ινκρετίνες Diabetes 2015;64:

37 Αντιφλεγµονώδεις δράσεις του GLP-1 σε ποικίλα όργανα και ιστούς

38 Σύνοψη Καρδιαγγειακές δράσεις του GLP-1 Αρκετά αντικρουόµενα δεδοµένα Δυσχερής η διάκριση έµµεσων και άµεσων µηχανισµών Οι άµεσοι µηχανισµοί δεν έχουν διαλευκανθεί και απαιτούνται περαιτέρω µελέτες

39 Αντί επιλόγου Οι πλειοτροπικές δράσεις ενός φαρµάκου συνιστούν ενδιαφέρον πεδίο και αποτελούν έναυσµα για εντατική έρευνα Οι µηχανιστικές/πειραµατικές µελέτες απαιτούν προσεκτική αξιολόγηση. Η αξία τους έγκειται στη διερεύνηση µηχανισµών και δηµιουργία κλινικών υποθέσεων, ΟΧΙ στην απόδειξη κλινικού οφέλους. Οι βελτιώσεις ενδιάµεσων καταληκτικών σηµείων και βιολογικών δεικτών αποτελούν συχνά άλλοθι για την παροχή µη αποτελεσµατικών θεραπειών. Η κλινική χρησιµότητα απαιτεί αποδείξεις από κλινικές µελέτες µε τη µέγιστη δυνατή ποιότητα µε καταληκτικά σηµεία που σχετίζονται άµεσα µε την ζωή, την υγεία και την ποιότητα ζωής