چكيده مقدمه اكسيداز ميشود. از طريق 13 مغز NADPH. (Aβ1-40, Aβ1-42)Aβ. 23

Transcript

1 مقاله پژوهشي دويدن اختياري و آميلوي يد بتاي مغز تا ثير 6 هفته دويدن اختياري بر سطوح آميلوي يد بتا (Aβ1-42) مغز موشهاي صحرايي ديابتي تحريك شده با آلوكسان ضياء فلاح محمدي مجتبي ابراهيم زاده اكبر حاجي زاده مقدم دانشيار فيزيولوژي ورزشي دانشكده تربيت بدني و علوم ورزشي دانشگاه مازندران بابلسر ايران. كارشناس ارشد فيزيولوژي ورزشي دانشكده تربيت بدني و علوم ورزشي دانشگاه مازندران بابلسر ايران. استاديار فيزيولوژي جانوري دانشكده علوم پايه دانشگاه مازندران بابلسر ايران چكيده مقدمه: پروتي ين آميلوي يد بتا (Aβ) از پروتي ين پيشساز آميلوي يد مشتق ميشود و نقش مهمي در بيماري آلزايمر دارد. هدف از تحقيق حاضر بررسي اثر 6 هفته تمرين دويدن اختياري روي چرخ دو ار بر سطوح آميلوي يد بتا قشر مغز موشهاي صحرايي ديابتي تحريكشده با آلوكسان بود. مواد و روشكار: در اين مطالعه نيمه تجربي بدين منظور 28 سر موش صحرايي نر نژاد ويستار به وزن ±1 185 گرم به طور تصادفي در 4 گروه كنترل سالم( C ) ورزشي( T ) كنترل-ديابتي( CD ) و ورزشي- ديابتي (DT) تقسيم شدند. موشهاي صحرايي با تزريق آلوكسان (120mg/kg) محلول در بافر سالين به صورت درون صفاقي ديابتي شدند. آزمودنيهاي گروههاي ورزشي و ورزشي- ديابتي بهمدت 6 هفته در قفسهاي مجهز به چرخ دو ار و بهصورت اختياري به فعاليت پرداختند. يافتهها: ميزان Aβ1-42 قشر مغز گروههاي ورزشي و ورزشي-ديابتي كاهش يافت. سطوح Aβ1-42 در گروه T نسبت به گروه C و گروه DT نسبت به گروه CD بطور معنيداري كاهش نشان داد (0/001>p). همچنين سطوح Aβ1-42 در گروه CD نسبت به گروه C بهطور معنيداري افزايش يافت (0/001>p ). نتيجهگيري: تمرين اختياري اثر مثبتي را در كاهش سطوح Aβ1-42 آزمودنيهاي ديابتي در مدت 6 هفته نشان داد. بنابراين ميتوان تمرين اختياري را به عنوان يك ابزار درماني در مقابله با عوارض اين بيماري توصيه كرد. كلمات كليدي: Aβ1-42 تمرين اختياري چرخ دو ار موشهاي صحراي ي مقدمه پروتي ين آميلوي يد بتا Beta) (Aβ: Amyloid يكي از عوامل اصلي بيماري- 1 2 زايي در بيماري آلزايمر ميباشد. رسوب و توليد Aβ بهعنوان مكانيسم- 3 4 هاي محرك در بيماري آلزايمر شناخته ميشوند. تشكيل Aβ از طريق پروتي وليز متوالي پروتي ين پيشساز آميلوي يد ) Precursor APP: Amyloid 5 (Protein اتفاق ميافتد. معموليترين شكل Aβ1-40 Aβ ميباشد كه به- طور طبيعي از سلولها ترشح ميشود و بهنظر ميرسد از لحاظ فيزيولوژيكي فعال باشد. گونهي ديگر Aβ1-42 Aβ ميباشد كه گرايش بيشتري براي 6 تجمع دارد. در طول دوران زندگي Aβ1-40 (حدود %) 90 و Aβ (حدود %10) بهطور طبيعي در مغز افراد سالم توليد ميشوند. تجمع Aβ1-42 منجر به تشكيل پلاكهاي آميلوي يد ميشود و آبشاري از رويدادهاي مرتبط با اختلال نوروني و عصبي پاسخهاي التهابي افزايش فسفوريلاسيون پروتي ين تاي و( Protein (Tau مرگ سلولهاي عصبي اختلال در ناقلهاي 8 9 عصبي و زوال عقل باليني را آغاز ميكند. اين پروتي ين توانايي توليد راديكالهاي آزاد از طريق هيدروژن پراكسيد و همچنين توانايي تحريك 10 سلولهاي التهابي را دارد. همچنين پروتي ين Aβ1-42 هم در ا ستروسيتها و هم در نورونها موجب ايجاد گونههاي واكنشپذير (ROS) اكسيژن( Species (Reactive Oxygen اكسيداز ميشود. از طريق 13 ديابت در متابوليسم آميلوي يد مغزي و تاي و دخالت دارد. NADPH تغييرات در هموستي از انسولين و گلوكز در سطح محيطي بدن ممكن است انسولين مغز و 13 عملكرد گيرندهاش را تحت تاثير قرار داده سبب افزايش اليگومريزاسيون آميلوي يد بتا و هايپرفسفوريلاسيون تاي و ميشود. تغييرات آميلوي يد بتا در آزمودنيهاي ديابتي انساني و حيواني گزارش شده است به طوري كه بعضي از پژوهشها افزايش و برخي عدم تغيير آميلوي يد را در مغز آزمودنيهاي ديابتي گزارش كردهاند. مقادير Aβ در مغز 702 نمونه انساني تشريحشده بعد 15 از مرگ تحت تا ثير افزايش بيش از حد قندخون قرار نگرفته بود. Janson و همكاران 92 نمونه انساني (مرد و زن) را مورد آزمايش قرار دادند و گزارش كردند كه در 28 بيماري كه ديابتي بودند هيچ افزايشي در Aβ مغز 16 افراد مشاهده نشد. همچنين مطالعهاي نشان داد كه هيچ تغييري در سطوح (Aβ1-40, Aβ1-42)Aβ قشر و هيپوكمپ موشهاي ديابتيشده با 23 ziafalm@yahoo.com آدرس نويسنده مسي ول: دانشكده تربيت بدني و علوم ورزشي دانشگاه مازندران بابلسر

2 مجله تحقيقات علوم پزشكي زاهدان سال... دوره شماره استروپتوزوتوسين (Streptozotocin STZ: ) روز كمبود 10 بعد از 17 انسوليني به وجود نيامد. همچنين هيچ تغييري در سطوح Aβ مغز افراد 18 ديابتي با رژيم غذايي پ رچرب نشان داده نشد. با اين وجود اطلاعات نشان ميدهد كه مقاومت انسوليني ناشي از برنامه غذايي توليد Aβ41 و Aβ را در موشهاي تغييرژنتيكيافته آلزايمري افزايش ميدهد. Li و همكاران نشان دادند كه سطوح Aβ1-42 مغز (قشر قدامي) موشهاي صحرايي ديابتي 20 نوع 1 و 2 بطور معنيداري افزايش يافت. Jolivalt و همكاران نشان دادند كه 9 هفته ديابتي بودن موجب افزايش سطوح Aβ مغز(كل مغز به غير از مخچه) 21 آزمودنيهاي حيواني شد. همچنين مطالعهاي ديگر نشان داد كه سطوح Aβ1-40 و Aβ1-42 مغز موشهاي ماده آلزايمري با رژيم غذايي 22 پ رچرب و با گذشت 12 8 و 16 هفته از سن آنها افزايش مييابد. تمرين چرخ دوار آثار قابل توجهي روي مغز و رفتار جوندگان برجاي مي- گذارد. فعاليت چرخ دوار شكلي از ورزش اختياري است كه در تحقيقات روي جوندگان آزمايشگاهي به كار گرفته شده و ابزار مفيدي براي مطالعه و بررسي شكلگيري عصبي رفتاري در جوندگان ميباشد. تمرينات اختياري برخلاف تمرينات اجباري دويدن روي نوارگردان آثار زيانباري روي تواناييهاي شناختي اعمال نميكند كه ناشي از استرس مزمن همراه با ورزش اجباري ميباشد. تا ثير ورزش و فعاليتهاي بدني روي سطوح Aβ مغز در پژوهشهاي مختلف به صورت متناقض گزارش شده است. در اين رابطه مطالعهاي نشان داد 3 هفته دويدن روي چرخ دو ار Running) (Wheel موجب كاهش Aβ فيبريلار محلول در قشر موشهاي آلزايمري شد با اين وجود تفاوت آماري بين Aβ42 بخشهاي محلول و نامحلول قشر موشهاي آلزايمري دونده و بيتحرك وجود نداشت. ورزش Aβ فيبريلاري را كاهش داده و موجب بهبود رفتار در موشه يا كنند كه اگر پاسخ ايمني سازگار بيماري آلزايمر ميتواند كاهش يافته آلزايمري ميشود. نتايج پيشنهاد مي- مورد تحريك قرار گيرد آسيب Aβ در و شناخت بهبود 23 يابد. اين در حالي است كه مطالعهاي ديگر نشان داد كه 3 هفته دويدن اختياري روي چرخ دو ار تغييري در سطوح آميلوي يد بتاي( Aβ1-40 ( Aβ1-42 نامحلول در 24 مغز(هيپوكمپ) موشهاي آلزايمري ايجاد نميكند. همچنين 4 ماه دويدن اختياري و اجباري تا ثير معنيداري روي سطوح ( Aβ1-42 Aβ1-40)Aβ 25 محلول در قشر و هيپوكمپ مغز موشهاي آلزايمري نداشت. با اين وجود بهدنبال 5 ماه دويدن اختياري روي چرخ دو ار كاهش معنيداري در پلاك- هاي خارج سلولي Aβ در قشر قدامي و قشر و هيپوكمپ موشهاي آلزايمري 26 مشاهده شد. 16 هفته دويدن روي نوارگردان موجب كاهش معنيداري در سطوح پروتي ين Aβ1-42 مغز موشهاي آلزايمري و غيرآلزايمري شده 27 است. در مطالعهاي ديگر 5 هفته دويدن روي نوارگردان سطوح Aβ را در مغز موشهاي آلزايمري 28 كاهش داد. در نتيجه يافتههاي پژوهشي از توافق جمعي در رابطه با تا ثير فعاليت ورزشي روي آميلوي يد بتا برخوردار نيستند به طوري كه برخي از آنها اجراي فعاليت ورزشي را موجب كاهش اين پروتي ين دانستهاند و برخي ديگر هيچگونه تا ثيري را گزارش نكردهاند. با توجه به اين نتايج متناقض و كمبود اطلاعات پژوهشي پيرامون تا ثير ورزش اختياري روي سطوح آميلوي يد بتا در آزمودنيهاي ديابتي هدف از مطالعه حاضر بررسي تا ثير 6 هفته تمرين اختياري روي سطوح پروتي ين آميلوي يد بتاي قشر مغز موشهاي ديابتي ميباشد. روش كار در اين مطالعه نيمه تجربي 28 سر موش صحرايي نر نژاد ويستار بالغ 8 هفته- اي با محدوده وزني ± گرم پس از همسانسازي وزني بهطور تصادفي در گروههاي 7 تايي قرار داده شدند. آنها در دماي محيطي ºC 22±2 و چرخه روشنايي/تاريكي 12:12 ساعت نگهداري شده و محدوديتي در دسترسي به آب و غذا نداشتند. ديابتي كردن موشهاي صحرايي بهدنبال 16 ساعت ناشتايي طي يك بار تزريق آلوكسان mg/kg) 120) محلول در 29 سالين به صورت درونصفاقي انجام شد. پس از 5 روز از تزريق از دم موشها خونگيري بهعمل آمد 30 و غلظت گلوكز خونشان اندازهگيري شد. آنهايي كه غلظت گلوكز خونشان بالاتر از 250 mg/dl بود به عنوان ديابتي 29 شناسايي شدند. اندازهگيري گلوكز توسط دستگاه تست قندخون اكيو چك( Active (ACCU-CHEC محصول شركت آلماني Roche Diagnostics انجام گرفت. گروههاي تمريني (دو گروه مجموعا 14 سر) در قفسهاي مجهز به چرخدو ار (ساخت دانشكده تربيت بدني دانشگاه مازندران) به صورت انفرادي نگهداري شدند و به طور آزادانه به چرخ دو ار دسترسي داشتند. اين دستگاه مجهز به شمارهانداز ميباشد كه مسافت پيموده شده در طي شبانه روز را نشان ميدهد. مسافت پيموده شده توسط هر يك از آزمودنيها در راس ساعت مقرر در صبح هر روز توسط محقق يادداشت مي- شد. گروههاي مختلف به شرح زير مورد استفاده قرار گرفتند: 1 -گروه كنترل سالم( C ) : اين گروه نه ديابتي شده و نه فعاليت ورزشي انجام دادند. 2 -گروه ورزشي( T ): گروهي كه 6 هفته در قفس مجهز به چرخ دو ار نگهداري شدند. 3 -گروه كنترل ديابت( CD ): گروهي كه ديابتي شده و بدون تمرين 6 هفته در قفس نگهداري شدند. 4 -گروه ديابتي ورزشي( DT ): گروهي كه ديابتي شده و 6 هفته در قفس مجهز به چرخ دو ار نگهداري شدند. آزمودنيها با تزريق درون صفاقي تركيبي از كتامين (50mg/kg) و زايلازين mg/kg) 6) بيهوش شدند. براي جمعآوري نمونههاي قشر سر آزمودنيها از ناحيه گردن توسط قيچي مخصوص جدا شد ابتدا با استفاده از تيغ جراحي جمجمه را شكافته و با احتياط مغز خارج شد. قشر سالم توسط تيغ جراحي از بقيه مغز جدا شد. بافت مغز توسط نيتروژن مايع و در دماي 80- ºC منجمد گرديد. پس از هموژنايز بافت مغز در مدت 5 دقيقه و با سرعت دور 25 در دقيقه سانتريفيوژ شد. سپس مايع رويي برداشت شده و توسط نيتروژن مايع منجمد گرديد و براي اندازهگيريهاي بعدي در دماي 80- ºC نگهداري شد. سطوح Aβ1-42 قشر مغز با كيت مخصوص اندازهگيري Aβ1-42 به روش ايمني سنجي آنزيمي(الايزا) و براساس دستورالعمل كارخانه سازنده كيت Wuhan) چين) تعيين گرديد. ضريب پراكندگي( CV ) و حساسيت 24

3 دويدن اختياري و آميلوي يد بتاي مغز برآورد اين روش به ترتيب ضياء فلاح محمدي و همكاران % 6/3 و 0/24 pg/ml بود. پس از جمع آوري دادههاي خام و براي مقايسه متغيرهاي 4 گروه از آزمون كلموگروف- اسميرنوف جهت بررسي طبيعي بودن دادهها و از آزمون تحليل واريانس يك طرفه( ANOVA (One-way و آزمون تعقيبي LSD براي بررسي تفاوت Aβ1-42 بين گروهها استفاده گرديد. تمامي محاسبات با استفاده از نرم افزار آماري SPSS-19 انجام شد و مقادير (0/05 p) بهعنوان حداقل سطح معنيداري تفاوت ميانگينها در نظر گرفته شد. يافتهها جدول 1 مقادير وزن و سطوح Aβ1-42 قشر مغز به تفكيك گروهها را نشان مي دهد. دادههاي جدول 1 نشان ميدهد كه وزن آزمودنيه يا گروههاي كنترل- ديابت و ورزشي-ديابتي هنگام كشتار نسبت به گروه كنترل پاي ينتر بوده است. همچنين مسافت پيموده شده توسط آزمودنيهاي ديابتي نسبت به آزمودنيهاي سالم كمتر بود. اجراي 6 هفته تمرين دويدن اختياري در موش- هاي سالم ميزان Aβ1-42 قشر مغز گروه T را نسبت به گروه C بهطور معنيداري كاهش داد( p<0/001 ). همچنين ميزان Aβ1-42 قشر مغز گروه سطوح Aβ1-42 ). p (0/001> كاهش يافت CD نسبت به گروه DT قشر مغز گروه CD نسبت به گروه C بهطور معنيداري افزايش يافت (0/001 p >). با اين وجود بين سطوح Aβ1-42 داري مشاهده نشد (0/411= p ). گروه T نسبت به DT تفاوت معني- دادههاي سطوح Aβ1-42 قشر مغز وزن و مسافت دويدن(متر) در گروههاي مورد مطالعه در نمودار 1 و جدول 1 به ترتيب اراي ه شده است *++*## C T CD DT نمودار 1: سطوح Aβ 1-42 قشر مغز موشهاي صحراي ي. (**) تفاوت معنيدار با گروه كنترل (0/05> P) (++) تفاوت معنيدار با گروه كنترل - ديابت (0/05> P) (##) تفاوت معنيدار با گروه كنترل.(P <0/05) جدول 1: دادههاي سطوح 1-42 Aβ قشر مغز وزن و مسافت دويدن(متر) در گروههاي مورد مطالعه پس از اتمام تحقيق. متغير سطوح آميلوي يد بتا (1-42) گروه كنترل( C ) گروه ورزشي( T ) گروه كنترل-ديابت( CD ) 1/3200 ± 0/30183 گروه ورزشي-ديابتي( DT ) 0/4514 ± 0/ /71 ± 24/ /95 ± 98/25 231/00 ± 5/598 - وزن مسافت دويدن(متر) 0/5114 ± 0/ /14 ± 3/ ± 385/57 0/9843 ± 0/ /29 ± 6/651 - بحث در مطالعه حاضر مقادير وزن و مسافت پيموده شده در آزمودنيهاي ديابتي نسبت به آزمودنيهاي سالم كمتر بود كه نشان دهنده تاثير منفي ديابت روي كاهش وزن بدن و مسافت پيموده شده در آزمودنيهاي ديابتي است. سطوح Aβ1-42 قشر مغز گروه CD نسبت به گروه C افزايش معنيداري را نشان داد. در حقيقت تزريق آلوكسان موجب القاء ديابت در آزمودنيهاي گروه CD و DT گرديد. القاء ديابت افزايش Aβ1-42 را در قشر مغز اين گروهها به دنبال داشت. تفاوت معنيداري بين سطوح Aβ1-42 گروههاي T و DT مشاهده نشد. تجمع آميلوي يد بتا در مغز آثار مخربي بر جا ميگذارد. تجمع اين پروتي ين 31 بصورت پلاك در مغز يكي از عوامل اصلي بيماري آلزايمر است. تجمع Aβ در مغز موشهاي ديابتي با التهاب عصبي و آسيب نوروني مرتبط بوده 20 است. چندين ساز و كار احتمالي براي ارتباط ديابت و Aβ بيان شده است. به عنوان مثال كمبود انسولين رويدادي مقدماتيست كه موجب كاهشهايي در آبشار علامتدهي انسولين مغز ميشود و در اختلالات رفتاري ناشي از ديابت شركت ميكند. همچنين نقص در علامتدهي انسولين مقدمه گسترش ديابت قندي بوده و ميتواند ناشي از كمبود انسولين (ديابت نوع 1) و يا مقاومت انسولين (ديابت نوع 2) باشد. كاهش علامتدهي انسولين با افزايش سطوح پروتي ين Aβ مرتبط است. به عبارت ديگر سطوح پروتي ين Aβ در مغز 21 موشهاي ديابتي بهطور معنيداري افزايش مييابد. انسولين( IDE ) ميتواند Aβ را آنزيم تجزيهكننده تجزيه كند. كمبود انسولين و كاهش علامتدهي ممكن است به كاهش بيان IDE كمك كرده و افزايش سطوح پروتي ين Aβ را در پي داشته باشد. در نتيجه يافتههاي تحقيق حاضر با نتايج تحقيقاتي كه افزايش سطوح Aβ1-42 را به دنبال القاء ديابت گزارش كردند همسو ميباشد. با توجه به مطالعات اندك و البته متناقضي كه در رابطه با تا ثير ورزش و فعاليتهاي بدني بر روي سطوح Aβ مغز انجام شده است تحقيق حاضر نشان داد كه 6 هفته تمرين اختياري سطوح Aβ1-42 را در دو گروه ورزشي سالم و ديابتي كاهش داد. Adlard و همكاران نشان دادند كه 5 ماه دويدن اختياري روي چرخ دو ار منجر به كاهش معنيداري در پلاكهاي خارج سلوليAβ در قشر قدامي( 38 %) و قشر واقع در سطح هيپوكمپ (53 %) و هيپوكمپ (40 %) شد. آنها بيان كردند كه تمرين اختياري ممكن است متابوليسم پروتي ين پيشساز Aβ سطوح آميلوي يد و آبشار Aβ را در راستاي كاهش توليد 26 ميانجيگري كند. ساز و كار احتمالي ديگري در رابطه با ورزش و عبارت Aβ از اين است كه تنظيم مثبت فعاليت پروتي ازوم 25

4 مجله تحقيقات علوم پزشكي زاهدان سال... دوره شماره 34 (Proteasome) ناشي از ورزش ميتواند تخريب قطعات پروتي وليتيكي پروتي ين پيشساز آميلوي يد (كه در توليد Aβ نقش مهمي دارد) را ميانجيگري 35 كند. Cho و همكاران نشان دادند كه 16 هفته دويدن روي نوارگردان سطوح Aβ1-42 را در موشهاي 13 ماهه آلزايمري كاهش داد. نتايج اين تحقيق نشان داد كه فعاليت ورزشي احتمالا از طريق تنظيم فرآيند پروتي ين پيشساز آميلوي يد يا افزايش تخريب و پاكسازي Aβ ميتواند مقادير 36 پلاكهاي Aβ مغز را كاهش دهد. با توجه به اينكه در زمينه تعيين سطوح Aβ1-42 مغز بصورت جداگانه يا در آزمودنيهاي ديابتي بدون ورزش و يا در آزمودنيهاي غيرديابتي با ورزش(در بيماران آلزايمري و ديگر بيماري- هاي تخريبكننده اعصاب) مطالعه صورت پذيرفت بنابراين ضروري بود تا نشان داده شود كه آيا ورزش ميتواند سطوح اين پروتي ين را در آزمودنيهاي ديابتي تغيير دهد يا خير آنچه در تحقيق حاضر مورد توجه ميباشد اين است كه ورزش توانسته است سطوح پروتي ين Aβ1-42 را در مغز آزمودنيهاي ديابتي كاهش دهد كه در نتيجه نشاندهنده تاثير مثبت ورزش اختياري در كاهش يكي از عوارض ناشي از بيماري ديابت ميباشد. يافته هاي مطالعه حاضر نشان دادكه ورزش اختياري مي تواند بار Aβ را در موشهاي مدل تجربي ديابتي كاهش دهد. در حالي كه مداخلات دارويي به دنبال كاهش Aβ هستند تا از اين طريق آبشار بيماري هاي مغزي و به- خصوص الزايمر را متوقف كنند نتايج اين تحقيق نشان داد كه ورزش اختياري يك راهبرد ساده رفتاري است كه ميتواند مقاومت در مقابل توسعه نوروپاتولوژي ديابت در مغز را تقويت نمايد. با توجه به نتايج اين پژوهش به نظر ميرسد اجراي تمرين اختياري ميتواند تجمع آميلوي يد ناشي از ديابت را در آزمودنيهاي حيواني كاهش داده و از اين رو ميتواند به عنوان يك ابزار درماني غير دارويي اثرگذار باشد. سپاسگزاري مطالعهي حاضر با هزينه شخصي نويسندگان انجام شده است. ضمنا نويسندگان بر خود لازم ميدانند تا از زحمات جناب آقاي دكتر هدايتي كه اندازهگيري آميلوي يد بتا را بر عهده داشتند قدرداني نمايند. References 1. Kurt MA, Davies DC, Kidd M. Paired helical filament morphology varies with intracellular location in Alzheimer s disease brain. Neurosci Lett 1997; 239(1): Price DL, Sisodia SS, Gandy SE. Amyloid beta amyloidosis in Alzheimer s disease. Curr Opin Neurol 1995; 8(4): Sisodia SS, Price DL. Role of the beta-amyloid protein in Alzheimer s disease. FASEB J 1995; 9(5): Finder VH. Alzheimer s disease: A general introduction and pathomechanism. J Alzheimers Dis 2010; 22 Suppl 3: Haass C. Take five BACE and the gammasecretase quartet conduct Alzheimer s amyloid beta-peptide generation. EMBO J 2004; 23(3): Younkin SG. Evidence that A beta 42 is the real culprit in Alzheimer's disease. Ann Neurol 1995; 37(3): Selkoe DJ. Alzheimer disease: Mechanistic understanding predicts novel therapies. Ann Intern Med 2004; 140(8): Rosenberg RN. Translational research on the way to effective therapy for Alzheimer disease. Arch Gen Psychiatry 2005; 62(11): Cummings JL. Alzheimer s disease. N Engl J Med 2004; 351(1): Valko M, Morris H, Cronin MTD. Metals, toxicity and oxidative stress. Curr Med Chem 2005; 12(10): Zhu D, Lai Y, Shelat PB, et al. Phospholipases A2 mediate amyloid-beta peptide-induced mitochondrial dysfunction. J Neurosci 2006; 26(43): Shelat PB, Chalimoniuk M, Wang JH, et al. Amyloid beta peptide and NMDA induce ROS from NADPH oxidase and AA release from cytosolic phospholipase A2 in cortical neurons. J Neurochem 2008; 106(1): Gasparini L, Xu H. Potential roles of insulin and IGF-1 in Alzheimer's disease. Trends Neurosci 2003; 26(8): Craft S, Watson GS. Insulin and neurodegenerative disease: Shared and specific mechanisms. Lancet Neurol 2004; 3(3): Alafuzoff I, Aho L, Helisalmi S, et al. Betaamyloid deposition in brains of subjects with diabetes. Neuropathol Appl Neurobiol 2007; 35(1):

5 دويدن اختياري و آميلوي يد بتاي مغز transgenic model of Alzheimer's disease. J Neurosci 2005; 25(17): Um HS, Kang EB, Leem YH, et al. Exercise training acts as a therapeutic strategy for reduction of the pathogenic phenotypes for Alzheimer's disease in an NSE/APPsw-transgenic model. Int J Mol Med 2008; 22(4): Ke HC, Huang HJ, Liang KC and Hsieh-Li HM. Selective improvement of cognitive function in adult and aged APP/PS1 transgenic mice by continuous non-shock treadmill exercise. Brain Res 2011; 1403: Sharma VK, Kumar S, Jayantibhai-Patel H and Huger S. Hypoglycemic activity of glomerata in alloxan induced diabetic. Int J Pharmac Sci 2010; 1(2): Gimenez-Llort L, Garcia Y, Buccieri K, et al. Gender Specific neuroimmunoendocrine response to treadmill exercise in 3xTg-AD mice. Int J Alzheimers Dis 2010; Cummings BJ, Pike CJ, Shankle R and Cotman CW. Beta-amyloid deposition and other measures of neuropathology predict cognitive status in Alzheimer s disease. Neurobiol Aging 1996; 17(6): Qui WQ, Folstein MF. Insulin, insulin-degrading enzyme and amyloid β peptide in Alzheimer s disease: Review and hypothesis. Neurobiol Aging 2006; 27(2): Jolivalt CG, Hurford R, Lee CA, et al. Type 1 diabetes exaggerates features of Alzheimer s disease in APP transgenic mice. Exp Neurol 2010; 223(2): Radak Z, Sasvari M, Nyakas C, et al. Regular training modulates the accumulation of reactive carbonyl derivatives in mitochondrial and cytosolic fractions of rat skeletal muscle. Arch Biochem Biophys 2000; 383(1): Nunan J, Shearman MS, Checler F, et al. The C- terminal fragment of the Alzheimer s disease amyloid protein precursor is degraded by a proteasome-dependent mechanism distinct from γ- secretase. Eur J Biochem 2001; 268(20): ضياء فلاح محمدي و همكاران 16. Janson J, Laedtke T, Parisi JE, et al. Increased risk of type 2 diabetes in Alzheimer disease. Diabetes 2004; 53(2): Planel E, Tatebayashi Y, Miyasaka T, et al. Insulin dysfunction induces in vivo tau hyperphosphorylation through distinct mechanisms. J Neurosci 2007; 27(50): Moroz N, Tong M, Longato L, et al. Limited Alzheimer-type neurodegeneration in experimental obesity and type 2 diabetes mellitus. J Alzheimers Dis 2008; 15(1): Ho L, Qin W, Pompl PN, et al. Diet-induced insulin resistance promotes amyloidosis in a transgenic mouse model of Alzheimer s disease. FASEB J 2004; 18(7): Li ZG, Zhang W, Sima AA. Alzheimer-like changes in rat models of spontaneous diabetes. Diabetes 2007; 56(7): Jolivalt CG, Lee CA, Beiswenger KK, et al. Defective insulin signaling pathway and increased glycogen synthase kinase-3 activity in the brain of diabetic mice: Parallels with Alzheimer s disease and correction by insulin. J Neurosci Res 2008; 86(15): Kohjima M, Sun Y, Chan L. Increased food intake leads to obesity and insulin resistance in the tg2576 Alzheimer s disease mouse mode. Endocrinology 2010; 151(4): Nichol KE, Poon WW, Parachikova AI, et al. Exercise alters the immune profile in Tg2576 Alzheimer mice toward a response coincident with improved cognitive performance and decreased amyloid. J Neuroinflammation 2008; 5: Parachikova A, Nichol KE, Cotman CW. Shortterm exercise in aged Tg2576 mice alters neuroinflammation and improves cognition. Neurobiol Dis 2008; 30(1): Yuede CM, Zimmerman SD. Effects of voluntary and forced exercise on plaque deposition, hippocampal volume, and behavior in the Tg2576 mouse model of Alzheimer's disease. Neurobiol Dis 2009; 35(3): Adlard PA, Perreau VM, Pop V and Cotman CW. Voluntary exercise decreases amyloid load in a 27

6 مجله تحقيقات علوم پزشكي زاهدان سال... دوره شماره 36. Cho JY, Um HS, Kang EB, et al. The combination of exercise training and α-lipoic acid treatment has therapeutic effects on the pathogenic phenotypes of Alzheimer's disease in NSE/APPsw-transgenic mice. Int J Mol Med 2010; 25(3):

7 دويدن اختياري و آميلوي يد بتاي مغز ضياء فلاح محمدي و همكاران The Effect of 6 Weeks-Voluntary Wheel Running on Brain Amyloid Beta (1-42) Levels of Diabetic Rats Induced with Alloxan Ziya Fallah Mohammadi,* 1 Mojtaba Ebrahimzadeh, 2 Akbar Hajizadeh Moghaddam 3 1. Associate Professor, Exercise Physiology, Department of Physical Education and Sports Sciences, Mazandaran University, Babolsar, Iran. 2. MSc., Exercise Physiology, Department of Physical Education and Sports Sciences, Mazandaran University, Babolsar, Iran. 3. Assistant Professor, Animal Physiology, Department of Basic Sciences, Mazandaran University, Babolsar, Iran. Background: Amyloid Beta (1-42) is derived from amyloid precursor protein and plays a critical role in AD pathogenesis. The purpose of this study was to investigate the effect of 6 weeks of voluntary wheel running on brain Amyloid beta (1-42) in the diabetic rats induced with Alloxan. Material and method: 28 male rats weight 185±1 were assigned randomly to 4 groups (n=7): normal control (C), training (T), control-diabetic (CD) and diabetic-training (DT). Diabetes was induced with injecting Alloxan (120 mg/kg dissolved in saline) Intraperitoneal. Results: 6 weeks of voluntary wheel running decreased the cortex Aβ1-42 in T and DT groups. Aβ1-42 levels significantly decreased in the T and DT in compare with C and CD (P<001), respectively. Also Aβ1-42 levels significantly increased in the CD in compare with C (P<001). Conclusion: voluntary exercise had positive effects on decreasing of Aβ1-42 levels during 6 weeks. Therefore it can be recommended as therapeutic strategy for diabetes. Key words: Aβ1-42, Voluntary wheel running, Rats. 29