Δορυφορική Διάλεξη Η κλινική σημασία της διαβητογόνου επίδρασης των στατινών. Επιστημονικός διαξιφισμός μεταξύ Παθολόγου και Καρδιολόγου.

Transcript

1 Δορυφορική Διάλεξη Η κλινική σημασία της διαβητογόνου επίδρασης των στατινών. Επιστημονικός διαξιφισμός μεταξύ Παθολόγου και Καρδιολόγου. 7 ο Πανελλήνιο Συμπόσιο Ομάδων Εργασίας Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Αθήνα, 1 Δεκεμβρίου 2017

2 Προκαλούν οι στατίνες διαβήτη;

3 Αθηνά Αραπογιάννη Καρδιολόγος Αναπληρώτρια Διευθύντρια Γ Καρδιολογικής Κλινικής Ευρωκλινικής Αθηνών

4 Conflict of Interest Statement: I have received research supports or honoraria or both from Bristol-Myers Squibb Company, MSD K.K., Βιανεξ ΑΕ, Menarini, AstraZeneca K.K.,Lilly.

5 JUPITER Primary Trial Endpoint : MI, Stroke, UA/Revascularization, CV Death Cumulative Incidence HR 0.56, 95% CI P < Number Needed to Treat (NNT 5 ) = Placebo 251 / % Rosuvastatin 142 / 8901 Number at Risk Rosuvastatin Placebo Follow-up (years) 8,901 8,631 8,412 6,540 3,893 1,958 1, ,901 8,621 8,353 6,508 3,872 1,963 1,

6 Ορισμένες στατίνες σχετίζονται με αυξημένη επίπτωση διαβήτη νέας έναρξης (μεταανάλυση 13 μεγάλων καρδιαγγειακών μελετών n= ) Επεισ. % ASCOT-LLA ,9 HPS JUPITER ,2 16,0 WOSCOPS LIPID CORONA PROSPER MEGA AFCAPS/TexCAPS 4S ALLHAT GISSI HF GISSI PREV ,2 6,0 20,9 20,5 10,8 4,5 17,3 16,4 34,8 27,5 n Στατίνη Εικον. φάρμακο Επεισ. % , , ,8 93 6, , , , ,1 74 4, , , , ,6 Συνολικά (l 2 =11,2% [95% CI 0,0-50,2%]) OR (95%Cl) Βάρος (%) 1,14 (0,89-1,46) 7,07% 1,15 (0,98-1,35) 13,91% 1,26 (1,04-1,51) 11,32% 0,79 (0,58-1,10) 4,24% 0,91 (0,71-1,71) 6,53% 1,14 (0,84-1,55) 4,65% 1,32 (1,03-1,69) 6,94% 1,07 (0,86-1,35) 8,03% 0,98 (0,70-1,38) 3,76% 1,03 (0,84-1,28) 8,88% 1,15 (0,95-1,41) 10,23% 1,10 (0,89-1,35) 9,50% 0,89 (0,67-1,20) 4,94% 1,09 (1,02-1,17) 100% Sattar N et al. Lancet 2010;375(9716): ,5 1,0 2,0 Αύξηση εμφάνισης διαβήτη

7 Υπάρχει θετικός συσχετισμός μεταξύ του κινδύνου εμφάνισης νέου διαβήτη και της δόσης της ατορβαστατίνης SPARCL (Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου μέσω επιθετικής μείωσης των επιπέδων χοληστερόλης) Ομάδα Διαβήτης νέας έναρξης Προσαρμοσμένος HR (95% CI) Ατορβαστατίνη 80 mg 166 / ,71% Εικονικό φάρμακο 115 / ,06% 1,37 (1,08-1,75), p=0,011 TNT (Θεραπεία έως νέους στόχους) Ομάδα Διαβήτης νέας έναρξης Προσαρμοσμένος HR (95% CI) Ατορβαστατίνη 80 mg 351 / ,24% Ατορβαστατίνη 10 mg 308 / ,11% 1,10 (0,94-1,29), p=0,226 IDEAL (Σταδιακή μείωση των καταληκτικών σημείων με επιθετική μείωση των λιπιδίων) Ομάδα Διαβήτης νέας έναρξης Προσαρμοσμένος HR (95% CI) Ατορβαστατίνη 80 mg 239 / ,40% Σιμβαστατίνη 20 mg 208 / ,59% 1,19 (0,98-1,43), p=0,072 Waters D et al. J Am Coll Cardiol 2011; 57:

8 Η θεραπεία με εντατική δόση στατίνης σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης νέου διαβήτη, σε σύγκριση με τη θεραπεία με μέτρια δόση στατίνης Περιστατικά/Σύνολο, Αρ. (%) Εμπίπτων διαβήτης Εντατική δόση Μέτρια δόση OR (95% CR) PROVE IT-TIMI /1707 (5.9) 99/1688 (5.9) 1.01 ( ) A to Z /1768 (3.7) 47/1736 (2.7) 1.37 ( ) TNT /3798 (11.0) 358/3797 (9.4) 1.19 ( ) IDEAL /3737 (6.4) 209/3724 (5.6) 1.15 ( ) SEARCH /5398 (11.6) 587/5399 (10.9) 1.07 ( ) Συγκεντρωτικός λόγος πιθανοτήτων 1449/16,408 (8.8) 1300/16,344 (8.0) 1.12 ( ) Ετερογένεια: I 2 =0%, p=0,60 0,5 1,0 2,0 Το μέγεθος του δείκτη δεδομένων υποδηλώνει το σχετικό βάρος των μελετών. OR: λόγος πιθανοτήτων. CI: διάστημα εμπιστοσύνης Preiss et al. JAMA 2011;305(24): Λόγος πιθανοτήτων (OR) (95% CI)

9 Οι δράσεις των στατινών στα μείζονα αγγειακά επεισόδια ανά mmol/l μείωσης της LDL-C είναι παρόμοιες, ανεξάρτητα από τη διαβητική κατάσταση CTTC - Υποανάλυση για το διαβήτη: (n=18.686) Μείζον αγγειακό επεισόδιο και προηγούμενος διαβήτης Επεισόδια (%) Θεραπεία Μάρτυρες Μείζον στεφανιαίο επεισόδιο Με διαβήτη Χωρίς διαβήτη Οποιοδήποτε μείζον στεφανιαίο επεισόδιο Έλεγχος ετερογένειας εντός υποομάδας Στεφανιαία επαναγγείωση Με διαβήτη Χωρίς διαβήτη Οποιαδήποτε στεφανιαία επαναγγείωση Έλεγχος ετερογένειας εντός υποομάδας Εγκεφαλικό επεισόδιο Με διαβήτη Χωρίς διαβήτη Οποιοδήποτε εγκεφαλικό επεισόδιο Έλεγχος ετερογένειας εντός υποομάδας Μείζον αγγειακό επεισόδιο Με διαβήτη Χωρίς διαβήτη Οποιοδήποτε μείζον αγγειακό επεισόδιο Έλεγχος ετερογένειας εντός υποομάδας CTTC. The Lancet 2008;371(9607): Θεραπεία καλύτερα Μάρτυρες καλύτερα

10 Αλέξανδρος Κόκκινος Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών, ΓΝΑ «Λαϊκό» Διευθυντής: Καθηγητής Πέτρος Π. Σφηκάκης

11 ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗΣ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ (Disclosures) Συμβουλευτικές υπηρεσίες/διαλέξεις/ερευνητική υποστήριξη την τελευταία διετία ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ, SANOFI-AVENTIS, NOVO NORDISK, MSD, ASTRA ZENECA, OREXIGEN, BOEHRINGER-INGELHEIM, ΕΛΠΕΝ, GALENICA

12 Ποσοστό (%) ασθενών με διαβήτη νέας έναρξης Επίπτωση του διαβήτη ανάλογα με τους αρχικούς κλινικούς προγνωστικούς παράγοντες, σε άτομα που έλαβαν ατορβαστατίνη TNT HR=5,78 p<0,0001 HR=2,04 p<0,0001 HR=2,73 p<0,0001 HR=1,64 p<0,0001 απουσία παρουσία IDEAL HR=4,72 p<0,0001 HR=1,88 p<0,0001 HR=2,59 p<0,0001 HR=1,60 p<0, SPARCL HR=3,49 p<0,0001 HR=2,37 p<0,0001 HR=2,36 p<0,0001 HR=1,91 p<0, Waters D et al. J Am Coll Cardiol 2011;57: FPG >100mg/dL TG >150mg/dL ΔΜΣ >30kg/m 2 Ιστορικό υπέρτασης

13 Ο κίνδυνος νεοεμφανιζόμενου διαβήτη επηρεάζεται από τον αριθμό μεταβολικών παραγόντων κινδύνου στους ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (CVD) Μελέτη TNT * (n=7.595) Μελέτη IDEAL* (n=7.595) Μελέτη SPARCL* (n=3.803) Παράγ. κινδ. Επίπτωση % HR (95% CI) Τιμή P Επίπτωση % HR (95% CI) Τιμή P Επίπτωση % HR (95% CI) Τιμή P 0 1,46 1,00 1,55 1,00 2,06 1,00 1 4,54 3,19 <0,0001 4,37 2,89 <0,0001 4,51 2,23 0, ,89 7,15 <0,0001 8,10 5,48 <0,0001 8,39 4,28 <0, ,6 14,91 <0, ,9 10,54 <0, ,8 8,58 <0, ,0 25,40 <0, ,8 18,78 <0, ,3 20,16 <0,0001 Σύνολο 8,68 5,99 7,39 Waters et al. JACC 2011;57:1535 *TNT: Treat to New Targets (Θεραπεία έως νέους στόχους), SPARCL: Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (Πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου μέσω επιθετικής μείωσης των επιπέδων χοληστερόλης), IDEAL: Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (Σταδιακή μείωση των καταληκτικών σημείων μέσω επιθετικής μείωσης των λιπιδίων)

14 FPG mg/dl Οι στατίνες αυξάνουν τη γλυκόζη πλάσματος νηστείας στα άτομα με και χωρίς διαβήτη μετά από 2 έτη Επιδράσεις των στατινών στη γλυκόζη πλάσματος νηστείας (μέση παρακολούθηση 2 ετών) Πρώτη FPG Διαβητικοί χρήστες στατίνης Μη διαβητικοί χρήστες στατίνης p<0,0001 p<0,0001 Τελευταία FPG Διαβητικοί χρήστες μη χρήσες στατίνης Μη διαβητικοί χρήστες μη χρήστες στατίνης Ανάλυση στη βάση δεδομένων βετεράνων (n=69.083) για την επίδραση των στατινών στη γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG) Οι ασθενείς που λάμβαναν στατίνες εμφάνισαν σημαντικά μεγαλύτερη αύξηση της FPG σε σύγκριση με αυτούς που δεν λάμβαναν στατίνες (p<0,0001) Αυτό ήταν ανεξάρτητο από την ηλικία και τη χρήση ασπιρίνης, β- αναστολέων και αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης Χρήση στατινών: σιμβαστατίνη (69%), λοβαστατίνη (23%), ατορβαστατίνη (7%), άλλα (1%) Sukhija et al. J Investig Med Mar;57(3):495-9.

15 Pmol/L Η σχέση μεταξύ ροσουβαστατίνης και αντίστασης στην ινσουλίνη ,4% ** HOMA-IR +32,3% *** +44,8% *** Ινσουλίνη +25,7%*** +21,7%*** +46,2%*** πριν μετά πριν μετά πριν μετά 0 πριν μετά πριν μετά πριν μετά RSV10mg (24) RSV20mg (25) RSV40mg (23) RSV10mg (24) RSV20mg (25) RSV40mg (23) RSV: ροσουβαστατίνη, ( ): αριθμός, *** p<0,001, ** p<0,01 (έναντι έναρξης) Kostapanos MS et al. Int J Clin Pract 2009;63:

16 ΑΥΞΗΣΗ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΕΩΣ 46%; μη διαβητικά άτομα, παρακολούθηση για 5.9 έτη Διάγνωση ΣΔ με OGTT, HbA1c, ή έναρξη αγωγής Προσδιορισμός ινσουλινοευαισθησίας και έκκρισης (OGTT) Cederberg H et al, Diabetologia 2015;58:

17 8.372 μη διαβητικές ηλικιωμένες (76-82 ετών ) Αυστραλιανές γυναίκες Παρακολούθηση για 10 έτη Jones M et al, Drugs Aging 2017;34:

18 DPP: 3234 άτομα με BMI 24 kg/m 2, IFG και IGT Τυχαιοποίηση σε εντατική υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση, placebo ή μετφορμίνη Μέση παρακολούθηση 2.8 έτη N Engl J Med 2002;346:

19 DPPOS: Lifestyle sessions ανά τρίμηνο Ομάδα μετφορμίνης: συνέχιση Ομάδα εντατικής παρέμβασης: επιπλέον 2 συνεδρίες ανά έτος Διάμεση παρακολούθηση 10 έτη 33-37% των ασθενών έλαβαν στατίνη Crandall JP et al, BMJ Open Diab Res Care 2017;0:e000438

20 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Brault M et al, Metabolism 2014;63:

21 ΑΛΛΟΙ ΠΙΘΑΝΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Διαταραχή της ωρίμανσης των λιποκυττάρων (μέσω μείωσης έκφρασης PPAR-γ και C/EBP) Μείωση συγκεντρώσεων αδιπονεκτίνης; Μείωση συγκεντρώσεων λεπτίνης (διαταραχή στον πολλαπλασιασμό των β-κυττάρων και την έκκριση ινσουλίνης) Μείωση της UCP3; (ινσουλινοαντοχή) Survival bias και αυξημένη πιθανότης διαγνώσεως Brault M et al, Metabolism 2014;63:

22 Ποια η κλινική σημασία της διαβητογόνου επίδρασης;

23 Αθηνά Αραπογιάννη Καρδιολόγος Αναπληρώτρια Διευθύντρια Γ Καρδιολογικής Κλινικής Ευρωκλινικής Αθηνών

24 Per 255 pts Sattar N et al, Lancet 2010;375:

25

26 ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΩΝ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΗΣ ΕΝΤΑΣΕΩΣ Μεταανάλυση 5 μελετών με συμμετέχοντες Preiss D et al, JAMA 2011;305:

27 ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΜΕ ΚΑΙ ΧΩΡΙΣ ΣΔ: ΜΕΤΑΑΝΑΛΥΣΗ ΣΕ ΑΤΟΜΑ Απολ. κινδ -5.3% Σχετ. κινδ -20% Απολ. κινδ -2.6% Σχετ. κινδ -27% ΜΕΙΩΣΗ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΑΝΑ 39 mg/dl μείωσης της LDL Lancet 2008; 371:

28 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ LDL-C κατά 1% Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων κατά 1%

29 Μείωση σχετικού κινδύνου (%) CTT μετα-ανάλυση: Ισχυρή μείωση της LDL-c συσχετίζεται με μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας & νοσηρότητας Η μείωση του κινδύνου συσχετίζεται με μείωση της LDL-c κατά 39 mg/dl: CTT Συνολική θνησιμότητα Στεφανιαία θνησιμότητα ΕΜ + στεφανιαίος θάνατος Επεμβάσεις επαναγγείωσης Θανατηφόρο ή μη εγκεφαλικό Μείζον αγγειακό συμβάν -12% -19% -23% -24% -17% -21% Προσαρμογή από Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Lancet. 2005;366:

30 Αλέξανδρος Κόκκινος Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών, ΓΝΑ «Λαϊκό» Διευθυντής: Καθηγητής Πέτρος Π. Σφηκάκης

31 Συννοσηρότητες του διαβήτη Η χρόνια υπεργλυκαιμία σχετίζεται ισχυρά με την ανάπτυξη συννοσηροτήτων στο διαβήτη 1 65% των ατόμων με διαβήτη καταλήγουν από καρδιαγγειακή νόσο (μακροαγγειακές επιπλοκές) 2 Οι πιο συχνές μικροαγγειακές επιπλοκές του διαβήτη: 1 Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (επίπτωση 50%, 10% σε άτομα με αντίσταση στην ινσουλίνη) Διαβητική νευροπάθεια (επίπτωση 50%) Διαβητική νεφροπάθεια (επίπτωση 25%) Παρόλο που οι στατίνες συνιστώνται για τη μείωση του κινδύνου μακροαγγειακών επιπλοκών σε ασθενείς με διαβήτη, η επίδρασή τους στις μικροαγγειακές επιπλοκές δεν έχει αποδειχθεί 3 Todd Wade. Phys Ther. 2008; 88(11): American Heart Association Accessed January Ridker. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:

32 Ο διαβήτης διπλασιάζει τον κίνδυνο ΚΑΝ Έκβαση Αρ. περιστατικών HR (95% CI) I 2 (95% CI) Στεφανιαία νόσος ,00 (1,83-2,19) 64 (54-71) Θάνατος από στεφανιαία νόσο ,31 (2,05-2,60) 41 (24-54) Μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ,82 (1,64-2,03) 37 (19-51) Υποτύποι εγκεφαλικού επεισοδίου Ισχαιμικό εγκεφαλ. επεισόδιο ,27 (1,95-2,65) 1 (0-20) Αιμορραγικό εγκεφαλ. επεισόδιο ,56 (1,19-2,05) 0 (0-26) Μη ταξινομημένο εγκεφαλικό επεισόδιο ,84 (1,59-2,13) 33 (12-48) Θάνατοι από άλλα αγγειακά αίτια ,73 (1,51-1,98) 0 (0-26) Λόγος κινδύνου (διαβήτης έναντι απουσίας διαβήτη) 102 προοπτικές μελέτες, n= Προσαρμοσμένα για την ηλικία, το φύλο, τη ΣΑΠ, το κάπνισμα, το ΔΜΣ. Ο κίνδυνος θανάτου ΚΑΝ σε ενήλικες με ΣΔ είναι 2.3 vs χωρίς ΣΔ Lancet. 2010;375:

33 Η στεφανιαία νόσος έχει διπλάσιες πιθανότητες να είναι θανατηφόρος στους ενήλικες με διαβήτη από ό,τι στους ενήλικες χωρίς διαβήτη Σχετικός κίνδυνος θανατηφόρου στεφανιαίας νόσου σε ενήλικους άνδρες και γυναίκες με διαβήτη έναντι αυτών χωρίς διαβήτη Σχετικός κίνδυνος (95% CI) Τιμή P ανά ετερογένεια Προσαρμ. για την ηλικία Γυναίκες 3,69 (2,64-5,15) Άνδρες 2,16 (1,77-2,64) 0,007 Πολλαπλή προσαρμογή Γυναίκες 3,12 (2,34-4,17) Άνδρες 1,99 (1,69-2,35) 0,008 Huxley et al. BMJ 2006; 1 1, Σχετικός κίνδυνος (95% CI)

34

35

36 IGT/IFG και καρδιαγγειακή νοσηρότητα IGT RR = 1.18 IFG: RR = 1.20 Ford et al. JACC 2010

37 Έχουν όλες οι στατίνες διαβητογόνο δράση;

38 Αθηνά Αραπογιάννη Καρδιολόγος Αναπληρώτρια Διευθύντρια Γ Καρδιολογικής Κλινικής Ευρωκλινικής Αθηνών

39 ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ Sattar N et al, Lancet 2010;375:

40

41

42 Αλέξανδρος Κόκκινος Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών, ΓΝΑ «Λαϊκό» Διευθυντής: Καθηγητής Πέτρος Π. Σφηκάκης

43 HbA1C HbA1C 8,0 Μεταβολή της HbA1c: Αλλαγή από ατορβαστατίνη σε πιταβαστατίνη Όλοι οι συμμετέχοντες (%) (%) (7,62±1,21) ** 8,0 Παχύσαρκοι/Μη παχύσαρκοι ** (7,86±1,25) Ατορβαστατίνη 10 mg/ημέρα Πιταβαστατίνη 2 mg/ημέρα ΜΣ 7,5 (7,40±1,19) 7,5 (7,49±1,20) (7,42±1,15) (7,32±1,21) 7,0 7,0 0 Ατορβαστατίνη Ασθενείς: Μέθοδος: n=48 Πιταβαστατίνη n=48 Yasumoto S et al. Pharma medica 2007;25(5): Παχύσαρκοι Μη παχύσαρκοι n=22 n=26 Μέση τιμή ±SD, ** p<0,01, ΜΣ: μη σημαντικό Υπερχοληστερολαιμία με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (n=48) Οι ασθενείς που έλαβαν ατορβαστατίνη 10 mg/ημέρα για 6 μήνες ή περισσότερο άλλαξαν σε πιταβαστατίνη 2 mg/ημέρα για άλλους 6 μήνες ή περισσότερο

44 Μελέτη J-PREDICT Ιαπωνική μελέτη πρόληψης του διαβήτη με πιταβαστατίνη σε ασθενείς με διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη Πληθυσμός Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Φάρμακο της μελέτης Επιζητούμενος αρ. ασθενών Διάρκεια Κύριος ερευνητής IGT Αθροιστική επίπτωση του διαβήτη Επίπτωση οποιασδήποτε καρδιαγγειακής νόσου κ.λπ. Πιταβαστατίνη 1 2 mg/ημέρα έναντι ομάδας ελέγχου (620 σε κάθε ομάδα) Απρίλιος 2004 Μάρτιος 2015 (εγγραφή έως τον Μάρτιο 2010) Prof. Takashi Kadowaki (Tokyo University) Πριν τον προκαταρκτικό έλεγχο IC Προκαταρκτικός έλεγχος Τυχαιοποίηση Παρέμβαση στον τρόπο ζωής μόνο Παρέμβαση στον τρόπο ζωής + πιταβαστατίνη 1 2 mg/ημέρα <6 μήνες <2 μήνες 60 μήνες (μέγ. 108 μήνες) ClinicalTrials. gov ID: NCT UMIN ID: UMIN

45 Αθροιστικός λόγος κινδύνου για την κύρια έκβαση H πιταβαστατίνη δεν αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη στους ασθενείς με διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη 1,00 0,75 HR 0,82 (95% CI: 0,68-0,99) p=0,041 (διαστρωματωμένο log-rank test) Ομάδα ελέγχου 0,50 Πιταβαστατίνη 0,25 0, Μήνες από την τυχαιοποίηση Arnaboldi L et al. Atherosclerosis Supplements 2015; 161:1-27

46 Μελέτη PATROL Πληθυσμός της μελέτης Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Φάρμακα της μελέτης Επιζητούμενος αρ. ασθενών Υπερχοληστερολαιμία (LDL 140 mg/dl ή δεν πέτυχαν την LDL-C-στόχο σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της JAS Επίπτωση ADR (%), Μεταβολή της LDL-C Επίπτωση των AE και παθολογικές τιμές εργαστηριακών εξετάσεων ADR σχετιζόμενα με παθολογικές τιμές εργαστηριακών εξετάσεων Μεταβολές σε λιπιδικές παραμέτρους Δόση έναρξης της πιταβαστατίνης 2 mg/ημέρα (2 4 mg/ημέρα) Δόση έναρξης της ατορβαστατίνης 10 mg/ημέρα (10 20 mg/ημέρα) Δόση έναρξης της ροσουβαστατίνης 2,5 mg/ημέρα (2,5 5 mg/ημέρα) 300 (100 ανά ομάδα) Περίοδος μελέτης Φεβρουάριος 2007 Μάρτιος 2009 Κύριος ερευνητής Prof. Saku Keijirou (Fukuoka University) Συγκατάθεση κατόπιν ενημέρωσης Έκπλυση # Τυχαιοποίηση Πιταβαστατίνη 2 mg/ημέρα Ατορβαστατίνη 10 mg/ημέρα Ροσουβαστατίνη 2,5 mg/ημέρα 2,4 * mg/ημέρα 10, 20 * mg/ημέρα 2,5, 5 * mg/ημέρα -4 εβδομάδες 0 εβδομάδες 1 2 εβδομάδες 16 εβδομάδες * Εάν δεν έχει επιτευχθεί η LDL-C-στόχος μετά από 4 εβδομάδες, τιτλοποίηση σε υψηλότερη δόση από τις 8 εβδομάδες # Μόνο οι ασθενείς που λάμβαναν αντιλιπιδαιμικά φάρμακα (4 εβδομάδες έκπλυσης) UMIN ID:

47 Η πιταβαστατίνη δεν έχει ανεπιθύμητες ενέργειες στα επίπεδα γλυκόζης αίματος (mg/dl) ± ± ±24 LDL-C HbA1c CPK ** * * 99 * 93 ±18 ±26 90 ** ** (%) 5,8 5,6 5,4 5,68 ±1,06 5,52 ±0,91 5,75 ±1,01 5,58 5,39 5,42 ±22 5,2 ** ** ±0,80 ±0,53 ±0,52 (IU/L) ± ± ±93 * 132 ± ± ±75 0 έναρξη 16 εβδ. 0 έναρξη 16 εβδ. 0 έναρξη 16 εβδ. Μέση τιμή±sd ***p<0,001, **p<0,01, *p<0,05 έναντι έναρξης (Wilcoxon signed-rank test) Πιταβαστατίνη n=93 Ατορβαστατίνη n=96 Ροσουβαστατίνη n=96 Saku K et al. Circ J. 2011;75(6):

48 Η πιταβαστατίνη έχει ουδέτερη επίδραση στη γλυκόζη αίματος από την έναρξη έως το τέλος της παρακολούθησης στους μη διαβητικούς συμμετέχοντες Μελέτη I-V Συνολικά (I 2 = 1,7%, p=0,432) Vellejo-Vaz A et al. Atherosclerosis Η παρέμβαση μειώνει τη γλυκόζη αίματος Η παρέμβαση αυξάνει τη γλυκόζη αίματος

49 Δεν φαίνεται να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης διαβήτη με την πιταβαστατίνη στους μη διαβητικούς συμμετέχοντες Πιταβαστατίνη Έλεγχος Μέση διαφορά Μελέτη ή υποομάδα Συμβάντα Σύνολο Συμβάντα Σύνολο Βάρος M-H, Τυχαία, 95%CI PREVAIL-US Δεν μπορεί να εκτιμηθεί PEACE Δεν μπορεί να εκτιμηθεί VISION Δεν μπορεί να εκτιμηθεί Eriksson M et al, Δεν μπορεί να εκτιμηθεί NK Δεν μπορεί να εκτιμηθεί Stender S et al, Δεν μπορεί να εκτιμηθεί NK Δεν μπορεί να εκτιμηθεί PAPAGO-T Δεν μπορεί να εκτιμηθεί INTREPID ,2% 0,11 [0,01, 2,06] Budinski D et al, ,1% 0,16 [0,01, 1,70] COMPACT-CAD ,2% 0,32 [0,04, 2,97] TRUTH ,3% 0,83 [0,12, 5,46] Saito Y et al, ,2% 0,96 [0,06, 15,16] Ose L et al, ,8% 1,03 [0,04, 25,11] NK CH ,2% 2,28 [0,50, 10,42] Σύνολο (95% CI) % 0,70 [0,30, 1,61] Ετερογένεια: Tau* 0,00, Chi* 5,97, df = 6 (P=0,43), I*= 0% Δοκιμή συνολικής επίδρασης: z=0,84 (P=0,40) 0,01 0,1 1 Υπέρ της πιταβαστατίνης Υπέρ του παράγοντα ελέγχου Vellejo-Vaz A et al. Atherosclerosis 2015.

50 ΠΧΠ Προϊόντος Απρίλιος 2016

51 Αναδρομική μελέτη σε ένα μόνο κέντρο Μικρό δείγμα, χωρίς ομάδα ελέγχου, μόνο Κορεάτες Δόση στατίνης χαμηλότερη του συνήθους Αριθμητική ανισορροπία μεταξύ στατινών Ανισορροπία σε ηλικία, λήψη θειαζιδών Δεν ελέγχθηκε η συμμόρφωση Selection bias?: πιταβαστατίνη σε άτομα με υψηλότερο κίνδυνο; Δεν υπολογίσθηκε ο κίνδυνος ανάπτυξης ΣΔ2 σε κάθε ομάδα Cho Y et al, Metabolism 2015;64:

52 Πότε θα συνυπολογίζατε τον κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη στην επιλογή στατίνης;

53 Αθηνά Αραπογιάννη Καρδιολόγος Αναπληρώτρια Διευθύντρια Γ Καρδιολογικής Κλινικής Ευρωκλινικής Αθηνών

54

55 Αλέξανδρος Κόκκινος Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών, ΓΝΑ «Λαϊκό» Διευθυντής: Καθηγητής Πέτρος Π. Σφηκάκης

56

57 Η πιταβαστατίνη συγκαταλέγεται στις πιο ισχυρές στατίνες για τη μείωση της LDL-χοληστερόλης Ose L. Clin Lipidol 2010;5(3):

58 % μεταβολή της μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων % μεταβολή της μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων Η πιταβαστατίνη επιδεικνύει παρόμοια αποτελεσματικότητα στη μείωση της LDLχοληστερόλης με τις άλλες στατίνες % μεταβολή της μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων % μεταβολή της μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων Δόση (mg) Δόση (mg) Πιταβαστατίνη Σημ.: Η δόση της πιταβαστατίνης είναι 10 φορές χαμηλότερη από αυτήν των άλλων στατινών Ατορβαστατίνη Ροσουβαστατίνη Δόση (mg) Δόση (mg) Σιμβαστατίνη Πραβαστατίνη STELLAR = Θεραπείες με Στατίνη σε Διάφορες Δόσεις για τα Αυξημένα Επίπεδα Λιπιδίων σε Σύγκριση με τη Ροσουβαστατίνη (Jones PH, 2003). Ose L. Clin Lipidol 2010;5(3):

59 Οι στατίνες διαφέρουν ως προς την ικανότητά τους να αυξάνουν τα επίπεδα HDLχοληστερόλης Ose L. Clin Lipidol 2010;5(3):

60 Θεόδωρος Αλεξανδρίδης Καθηγητής Παθολογίας - Ενδοκρινολογίας Διευθυντής Ενδοκρινολογικού τμήματος Πανεπιστημίου Πατρών

61 ΣΥΝΟΨΙΖΟΝΤΑΣ Η μείωση της LDL-C για την επίτευξη του θεραπευτικού στόχου είναι είναι πρωταρχικό κριτήριο στην επιλογή στατίνης. Η λήψη στατινών σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη. Οι στατίνες σχετίζονται με ανάπτυξη ΣΔ2 ιδιαίτερα στα άτομα που ευρίσκονται ήδη σε αυξημένο κίνδυνο. Η πιταβαστατίνη έχει ουδέτερη επίδραση στον κίνδυνο νεοεμφανιζόμενου διαβήτη. Η πιταβαστατίνη αποτελεί ιδανική επιλογή για την επίτευξη στόχων σε άτομα ευρισκόμενα σε κίνδυνο να αναπτύξουν ΣΔ2 ή άτομα διαβητικά.

62

63

64

65

66

67

68

69