دريافت: ٨٢/١٠/١٠ پذيرش: ٨٣/٣/١٣ CMV اهميت ويژه مي باشد. مقدمه

Transcript

1 و ٤ مجلة دانشگاه علوم پزشكي بابل سال هفتم شمارة ١ (پيدرپي ٢٥) صفحه ٩٤ الي ٩٨ زمستان ١٣٨٣ دريافت: ٨٢/١٠/١٠ پذيرش: ٨٣/٣/١٣ پرفوراسيون روده در گيرنده پيوند كليه مبتلا به كوليت سايتومگالو ويروس (CMV) ٣ ٢ ١ دكتر فرشيد اوليايي دكتر نرگس اشكوري دكتر انسيه شفيق ١- استاديار گروه داخلي دانشگاه علوم پزشكي بابل ٢- متخصص داخلي ٣- استاديار گروه پاتولوژي دانشگاه علوم پزشكي بابل سابقه و هدف: درگيري دستگاه گوارش از علل morbidity و مرگ و مير در گيرنده هاي پيوند كليه است. بين ١ و ٦ ماه پس از پيوند بيمار مستعد به عفونتهاي دستگاه گوارشي مي گردد. پاتوژن ويروسي اصلي كه در بيماران پيوندي دستگاه گوارش را گرفتار مي كند CMV است. بروز بيماري فعال ا ن در بيماران سروپازيتيو حدود ٢٥% است. بيماري CMV همراه با اختلالات دستگاه گوارش باعث افزايش بارز در مرگ و مير گيرنده هاي پيوند مي گردد. گزارش مورد: ا قاي ل. ن ٥٨ ساله سه هفته پس از عمل پيوند كليه بعلت ضعف و بيحالي و كاهش سطح هوشياري در بيمارستان بستري گرديد. بتدريج علاي م بصورت حساسيت مختصر در ناحيه ربع تحتاني چپ ايجاد شد. در راديوگرافي شكم هواي زير ديافراگم جلب توجه مي كرد. بيمار تحت عمل لاپاراتومي قرار گرفت و پرفوراسيون سيگموي يد مشخص گرديد. طبق جواب پاتولوژي از نمونه تكه برداري روده و نيز PCR از خون تشخيص CMV Sepsis محرز شد. بيمار تحت درمان با گان سيكلووير و ا نتي بيوتيك وسيع الطيف قرار گرفت ولي بدليل colitis ناشي از انتشار عفونت ٥ روز پس از لاپاراتومي فوت نمود. نتيجه گيري: بيماري CMV در گيرنده هاي پيوند كليه مي تواند مرگبار باشد. ممكن است عليرغم درگيري وسيع علاي م باليني بسيار جزي ي باشند. لذا در ٦ ماه اول پيوند شك باليني زياد به اين بيماري در گيرنده هاي پيوند كليه حاي ز اهميت ويژه مي باشد. واژه هاي كليدي: سايتومگالوويروس كوليت پرفوراسيون روده بزرگ پيوند كليه. مقدمه سايتومگالوويروس انساني HCMV) ( يك هرپس ويروس β است( ١ ). حدود ٧٠% انسانها داراي ا نتي بادي بر عليه CMV مي باشند. پس از عفونت ويروس در سلولهاي اندوتليال ماكروفاژها يا granulocyte stem cells باقي مي ماند( ٢ ) و فرد ا لوده به اين ويروس مي تواند ا ن را براي تمامي عمر با خود حمل كند. اين عفونتها غالب ا Latent مي باشند. در صورت بروز نقصي در ايمني سلولي سندرمهاي فعاليت مجدد CMV ميتواند بارز شود( ٣ ). در ميان بيماران مبتلا به نقص ايمني بارزترين و شديدترين فرمهاي بيماري CMV در گيرنده هاي پيوند ريه كليه و قلب ايجاد مي شود CMV شايعترين عامل بيماري زاي فرصت طلب است و باعث مرگ و مير قابل توجهي مي گردد( ١ ). CMV مانند تمام هرپس ويروسها مي تواند پس از بهبودي از عفونت حاد در فرد بيمار بصورت عفونت latent باقي بماند( ١). سركوب ايمني يا استفاده از عوامل شيمي درماني مي توانند باعث فعال شدن ويروس از فرم latent شوند( ١ ). گرچه تصور مي شد كه ويروس بصورت كام لا latent باقي مي ماند ولي مي توان ا ن را از ٦١% نمونه هاي بزاق (٥) ١٠% ترشحات رحمي ٣٧% نمونه هاي ادرار( ٦ ) اين افراد جدا نمود. در ضمن اين ويروس در خون مايع مني ترشحات واژن

2 و ٧ پرفوراسيون روده درگيرنده پيوند كليه مبتلا به... دكتر فرشيد اوليايي و همكاران 95 / شيرو مدفوع نيز يافت شده است( ٥). بنظر مي رسد كه مانند گاه يك عفونت تحت باليني با پيشرفت عفونت 1 CMV HIV تدريجي ايجاد مي نمايد( ٨ ). CMV مي تواند به روشهاي گوناگون منتقل شود ازجمله: انتقال خون پيوند اعضا nursing قطره هاي aerosol وتماس مستقيم فرد به فرد( ٤ ). CMV مي تواند هم عفونت اوليه و هم عفونت ثانويه ايجاد كند. عفونت اوليه در بيماران سرونگاتيو اتفاق مي افتد كه قب لا هرگز به اين ويروس ا لوده نشده اند. عفونت ثانويه مبين فعال شدن يك عفونت latent است( ١ ). فرم سوم عفونت CMV در گيرنده هاي پيوند بصورت superinfection يا reinfection است و زماني رخ ميدهد كه يك گيرنده سروپازيتيو سلولهاي عفوني latent را از يك دهنده سروپازيتيو دريافت نمايد و ويروس كه پس از پيوند دوباره فعال شده است از منشا فرد دهنده باشد( ٤ ). ريسك فاكتورهاي بروز بيماري CMV در گيرنده هاي پيوند عبارتند از : عفونت اوليه استفاده از داروهاي ضد لنفوسيت مانند OKT3 و ATG عدم پاسخ سايتوتوكسيك كافي عفونت همزمان با human herpesvirus 6 و سن فرد گيرنده (١١). تشخيص ا زمايشگاهي عفونت CMV وابسته به رشد ويروس از ادرار يا ساير مايعات بدن و يا مشاهده اجزاي ويريون مانند ا نتي ژنهاي ويرال يا DNA ويرال است. تشخيص تقريب ا هميشه وابسته به تاي يد ا زمايشگاهي است. تكنيك 2 PCR وسيله اي بسيار حساس براي پيداكردن CMV است( ١ ). توصيه شده است كه پس از پيوند در بيماران پرخطر يعني دهنده (+) و گيرنده (-) و يا پس از استفاده از OKT3 ا زمايش CMV PCR بصورت هفتگي يا دوهفته يكبار و تست سرولوژي CMV بصورت ماهانه چك شود( ١ ). CMV ارگانهاي مختلف از جمله دستگاه گوارش را درگير مي سازد. بين ٦ ١ ماه پس از پيوند بيمار مستعد به عفونت دستگاه گوارش مي شود( ١١ ) و بروز بيماري فعال در ا ن در بيماران سروپازيتيو در حدود ٢٥% است( ١٢ ). بيماري دستگاه گوارش شامل كوليت ازوفاژيت و بميزان كمتري گاستريت است( ٩ ). اولسرهاي مري معده روده كوچك يا كولون مي تواند باعث خونريزي يا پرفوراسيون گردد( ١٠ ). در CMV colitis شديد پرفوراسيون و گانگرن توصيف شده است ٠ CMV colitis با بيوپسي تشخيص داده مي شود كه نشان دهنده typical CMV inclusion bodies مي باشد. ممكن است با كشت CMV از نسج بيوپسي شده تشخيص مسجل شود. انكلوزيونهاي CMV غالب ا در اپي تليوم مخاطي و يا كريپتهاي مخاطي ديده مي شود (١). گزارش مورد ا قاي ل.ن ٥٨ ساله در پاي يز سال ١٣٨١ جهت انجام عمل پيوند كليه در بيمارستان شهيد بهشتي بابل بستري شدند. در مدت ١٥ روز بستري بدليل افزايش كراتي نين و احتمال پس زدگي پيوند سه روز تحت درمان پالس استروي يد قرار گرفتند. با محرز شدن مسموميت با داروي سيكلوسپورين تزريق دارو قطع شد و بيمار با كراتي نين ١/٤ ترخيص گرديد. يك هفته بعد بيمار بعلت ضعف و بيحالي و خواب ا لودگي مجدد ا بستري شد. در معاينه بدون تب بود ايكتر ديده نمي شد و شكم نرم بود. در ا زمايشات اوليه بجز افزايش ترانس ا مينازها ( ALT=٧٢ وAST=٩٨ ) نكته مثبت ديگري وجود نداشت. در مدت بستري ESR بالا نبود. بيمار بدون تب باقي ماند. ا زمايش ا نتي بادي و PCR جهت بررسي CMV درخواست شد. سه روز بعد پزشك معالج متوجه بروز تندرنس مختصر در ناحيه ربع تحتاني چپ شكم شد. در راديوگرافي شكم هواي زير ديافراگم جلب توجه مي كرد. پس از لاپاراتومي متوجه يك پرفوراسيون ١ ١ cm سيگموي يد در محل ديورتيكولهاي متعدد كوچك شدند كه بدليل سركوب سيستم ايمني بيمار اين پرفوراسيون كام لا بدون علاي م حاد شكمي بوده است. در نتيجه بررسي پاتولوژي انكلوزيونهاي CMV در هسته سلولهاي اپي تليال روده بزرگ مشخص بود و CMV colitis محرز گرديد. در همين حين نتيجه CMV PCR بصورت مثبت گزارش شد. در سه روز ا خر بستري WBC بيمار به حدود ٤٠٠٠-٣٠٠٠ كاهش يافت. ا نتي بادي بر عليه CMV تنها بصورت خفيفي مثبت گزارش شد{( 1.1 < + ( =1.1 IgMو( 1.1 < (+ IgG=2.8.{ (لازم بذكر است كه قبل از پيوند IgM و CMV منفي بوده و 1 Cyto Megalo Virus 2 Polymerase Chain Reaction

3 و ٤ / 96 مجله دانشگاه علوم پزشكي بابل سال هفتم/ شماره ١ (پيدرپي ٢٥) زمستان ١٣٨٣ ) (1.2<+) CMVIgG=1.9 بوده است). بيمار تحت درمان با گان سيكلووير و ا نتي بيوتيك وسيع الطيف (با پوشش گرم منفي و بي هوازي) قرار گرفت ولي بدليل sepsis ناشي از انتشار عفونت ٥ روز پس از لاپاراتومي فوت شد. بحث تمام پيوندهاي بزرگ از جمله پيوند كليه همراه با افزايش خطر عفونت CMV مي باشند( ١ ). عفونت CMV بصورت CMV excretion بدون علامت و يا CMV viremia تعريف مي شود. عفونت CMV در اكثر گيرندگان پيوند بخصوص در سه ماه اول كه سركوب ايمني شديدتري دارند رخ مي دهد( ٤ ). در خلاصه اي از ١٦ مطالعه روي ١٢٧٦ بيمار ميزان عفونت بعد از پيوند كليه بين ٥٩ تا ٧٠% با ميانه ٧٠% بوده است( ١ ). عفونت CMV مي تواند بصورت اوليه Reactivation و يا superinfection باشد و بروز تظاهرات باليني در اين سه فرم عفونت متفاوت است يعني بترتيب ٦٠% ٢٠%> و ٥٠%-٢٠(٣). در پيوند كليه عفونت اوليه CMV از يك دهنده سروپازيتيو به گيرنده سرونگاتيو اتفاق مي افتد و علاي م ا ن بارزتر از عفونت ثانويه است ١). در افرادي كه نقص ايمني دارند CMV سندرمهاي باليني گوناگوني ايجاد مي كند كه مشتمل است بر: تب و لكوپني هپاتيت پنومونيت ازوفاژيت گاستريت رتينيت انسفاليت ميليت ترانسورس واسكوليت جلدي. تظاهرات بيماري غالبا با تب طول كشيده ضعف و بيحالي بي اشتهايي تعريق شبانه ميالژي و ا رترالژي شروع مي شود و در اين زمان ممكن است اختلالات تستهاي كبدي لكوپني ترومبوسيتوپني و لنفوسيتوز ا تي پيك ديده شود. بطور كلي عفونت علامتدار (بيماري) را مي توان به دو دسته: بدون درگيري ارگان خاص (سندرم ويرال) با درگيري ارگان خاص دسته بندي نمود( ٤ ). مجموعه علاي م تب لكوپني لنفوسيتهاي ا تي پيك لنفوسيتوز هپاتواسپلنومگالي ميالژي و ا رترالژي بنام سندرم CMV ناميده مي شود و امروزه تعريف مي شود با: عفونت CMV بعلاوه تب توجيه نشده بمدت بيش از ٤٨ ساعت بيحالي و افت تعداد نوتروفيلها طي سه روز متوالي. اين شايعترين تظاهر CMV-associated illness در گيرنده هاي پيوند كليه است. برعكس در عفونت ثانويه تنها ١٩% موارد تب ديده مي شود. در بيمار مورد بحث در ابتداي مراجعه به بيمارستان تنها ضعف و بيحالي و خواب ا لودگي و اختلال ملايم در ا نزيم هاي كبدي بارز بود. بيمار تب و هپاتواسپلنومگالي نداشت. لكوپني تنها در سه روز ا خر بارز گشت و در CXR نكته خاصي مشهود نبود. با توجه به مثبت بودن CMV IgG بيمار قبل از پيوند كليه احتما لا عفونت وي از نوع ثانويه بوده است. عدم وجود علاي م باليني و ا زمايشگاهي واضح نيز مويد مطلب است. هپاتيت CMV با علاي م باليني مشخص پس از پيوند كليه بسيار نادر است ولي افزايش ا نزيم هاي كبدي AST در ٦٣% موارد عفونت اوليه CMV ديده شده است( ١ ). در بيمار مورد بحث نيز تب ايكتر و علاي م باليني هپاتيت وجود نداشت ولي افزايش ملايم ا نزيم هاي كبدي مشاهده مي شد. عوارض گوارشي عفونت سايتومگالوويروس طيف وسيعي مانند ازوفاژيت گاستريت دي ودنيت كوليت و پروكتيت را شامل مي شود كه بسته به محل ا ن ميتواند علاي مي چون بلع دردناك خونريزي گوارشي فوقاني يا تحتاني علاي م اولسر پپتيك را بدنبال داشته باشد. اولسرهاي كولون مي تواند منجر به پرفوراسيون شود كه قاعدت ا علاي م پرفوراسيون را بصورت شكم حاد پريتونيت و سپتي سمي نشان مي دهد ولي اين علاي م در نزد بيمار فوق الذكر ديده نشد. بيماري روده اي ناشي از CMV در بيماران مبتلا به نقص ايمني و گيرنده هاي پيوند اعضا غالبا همراه با درد شكمي مي باشد. معمو لا درد بصورت مداوم و شديد يا كرامپي در ربع تحتاني توصيف شده است( ١٣ ). CMV colitis ممكن است بصورت يك توده همراه با انسداد نسبي و يا بصورت ضايعه اي شبيه ساركوماي كاپوزي خود را نشان دهد( ١ ). در بيمار مورد بحث در بدو ورود به بيمارستان علاي م شكمي وجود نداشت ولي بتدريج پس از سه روز تندرنس خفيف در ربع تحتاني چپ ايجاد شد. داروهاي سركوب كننده ايمني نقش مهمي در دوباره فعال كردن CMV دارند (١). سيكلوفسفاميد و ا زاتيوپرين به تنهايي براي فعال كردن CMV كافي مي باشند. كورتيكوستروي يدها به تنهايي قادر به اين كار نيستند ولي با ساير داروها نقش سينرژيستيك دارند. استفاده از دوزهاي بسيار بالاي كورتيكوستروي يدها به همراه ا زاتيوپرين انسيدانس بسيار

4 پرفوراسيون روده درگيرنده پيوند كليه مبتلا به... دكتر فرشيد اوليايي و همكاران 97 / بالاي فعاليت مجدد CMV را دارد. استفاده از سيكلوسپورين به تنهايي منجر به افزايش ميزان عفونت CMV نمي شود( ١ ). بعبارت ساده تر: ا نتي باديهاي ضد لنفوسيت بيشترين نقش را در بارزكردن بيماري CMV دارند; سيكلوسپورين ايموران سيكلوفسفاميد اثر متوسط و استروي يد نقش اندكي در اين امر دارد( ١٤ و ٤ و ٣ ). در بيمار مورد بحث پس از پيوند داروهاي پردنيزولون ايموران و سيكلوسپورين استفاده شد و يك دوره سه روزه نيز تحت درمان با پالس استروي يد قرار گرفت. بنابراين بيمار در معرض شانس متوسط تا بالا براي دوباره فعال شدن CMV قرار داشته است. در تاريخچه CMV ذكر شده است كه اولين ا زمايش بكار رفته براي تشخيص عفونت CMV بر مشاهده سلولهاي محتوي انكلوزيونهاي بزرگ هسته اي در سديمان ادرار استوار بوده است( ١ ). در بيمار مورد بحث نمونه بافتي روده جهت بررسي پاتولوژي فرستاده شد و انكلوزيونهاي CMV در سلولهاي اپي تليال گزارش گرديد(شكل ١ و ٢ ). يك روش بسيار حساس براي پيدا كردن CMV استفاده از تكنيك PCR است. با اين روش ميتوان مقادير بسيار كم CMV DNA را در مايعات بدن پيدا نمود( ١ ). در بيمار مورد بحث بررسي خون با تكنيك PCR جهت CMV مثبت بوده است. از بررسي اين بيمار مي توان نتيجه گرفت كه به رغم عدم وجود علاي م باليني بارز كه منجر به عدم مراجعه زودرس بيمار به پزشك گرديد نتايج ا زمايشگاهي و پاتولوژيك مويد وجود CMV colitis بوده است. مراجعه ديررس بيمار به پزشك و تشخيص ديررس منجر به پيشرفت بيماري تا مرحله پرفوراسيون روده و نهايت ا منجر به فوت بيمار گرديد. لذا ذكر مجدد اين نكته ضروري است كه شك باليني به بيماري CMV و اقدام جهت تشخيص و درمان زودرس اين بيماري در گيرنده هاي پيوند كليه بخصوص در ٦ ماه اول پس از پيوند از اهميت انكارناپذيري برخوردار مي باشد. تقدير و تشكر از زحمات سركار خانم موسوي سرپرستار بخش پيوند در جمع ا وري اطلاعات مربوط به پرونده بيمار و سركار خانم مهدي نيا براي تايپ مقاله صميمانه تشكر مي كنيم. References 1. Crumpacker C. Cytomegalovirus in: principles and practice of infectious disease, 5th ed, Mandell, Douglas, Bennett, Churchill Livingstone 2000; PP: Plotkin SA. Vaccines for varicella, Zoster virus and cytomegalovirus: recent progress. Science 1994; 265: Ong ELC. Viral infections in the immunocompramised host. Hospital Update 1995; Lewis and Clark Blood Services Regions 1995; 18: Aguado JM. Cytomegalovirus infection in transplant patients, American college of chest physicians net.org/education/online/pccu/vol 15/lesson Nov Kashden J, Frison S, Fowler K, et al. Intellectual assessment of children with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection. Journal of Developmental and Behavioral Pediatrics 1998; 19: Gautheret AD, Aubin JT, Poirel L, et al. Detection of human betaherpesvirinae in saliva and urine from immunocompramised and immunocompetent subjects. Journal of Clinical Microbiology 1997; 35: Tierney EL, McPhee SJ, Papadakis MA. Current medical and treatment, 38th ed, Appleton and Lange, Stamford CT 1999; pp:

5 / 98 مجله دانشگاه علوم پزشكي بابل سال هفتم/ شماره ١ (پيدرپي ٢٥) زمستان ١٣٨٣ 8. Scholz M, Rabenau HF, Doerr HW, et al. CMV related immunopathology. Intervirology, New york, Karger 1999; 42 (5-6): Britt WJ. Infections associated with human CMV, in: Cecil textbook of medicine, Goldman L, et al. 21st ed, Saunders 2000; P: Hirsch MS. Cytomegalovirus, in: Harrison s principles of internal medicine, Braunwald E, et al. 15th ed. Mc Graw Hill 2002; P: Smith PD, Janoff EN. Approach to gastrointestinal problems in the immunocompramised patient in: textbook of gastroenterology, 3rd ed, Yamada T, Alpers DH, Laine L, Owyang C, Powell D, Lippincott Williams and Wilkins 1999; P: Weisdorf Schindele S, Lake JR. gastrointestinal complications of solid organ and hematopoietic cell transplantation in: Gastrointestinal and liver diseases, Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MM, 7th ed. W.B Saunders 2002; P: Smith PD, Janoff EN. Approach to gastrointestinal problems in the immunocompramised patient in: textbook of gastroenterology, 3rd ed, Yamada T, Alpers DH, Laine L, Owyang C, Powell D, Lippincott Williams and Wilkins 1999; P: Hibberd PL, Tolkoff Rubin EN, Cosimi AB, et al. Symptomatic cytomegalovirus disease in the cytomegalovirus antibody seropositive renal transplant recipient treated with OKT3. Transplantation 1992; 53: ا درس نويسنده مسي ول: بابل بيمارستان شهيد بهشتي گروه داخلي تلفن: ٢٢٥٢٠٧١-٤ -٠١١١.