Kvantitativni odnosi strukture i dejstva

Transcript

1 FARMAEUTSKA HEMIJA 1 KVANTITATIVNI DNSI STRUKTURE I DEJSTVA LEKVA Predavač: Prof. dr. Slavica Erić Kvantitativni odnosi strukture i dejstva X N H N 4-X-pirazoli X Log1/Ki heksil 6.9 pentil 6.82 propil 6.47 metil 6.37 J 6 -propil izopropil metil 5.17 H 4.88 N 4.48 NH

2 QSAR i QSPR biološki efekat = f (molekulska struktura) QSAR (quantitative structure-activity relationships) definisanje kvantitativnih odnosa strukture i dejstva leka matematičkim modelima QSPR (quantitative structure-property relationships) definisanje kvantitativnih odnosa strukture i osobina leka matematičkim modelima QSAR na osnovu strukture liganada: Y = f (molekulska struktura leka lipofilnost, sterne osobine...) QSAR na osnovu 3D strukture ciljnog mesta: Y= f (sile koje opisuju uzajamno delovanje leka i receptora energija vezivanja za receptor...) QSAR jednačine QSAR jednačina: Y - osobina (aktivnost) leka X 1, X 2, X 3 - deskriptori koji opisuju karakteristike molekula od značaja za datu osobinu (aktivnost) f različite matematičke metode (linearne i nelinearne) kojima se uspostavljaju korelacije između osobina (aktivnosti) i molekulskih deskriptora Y = f (X 1, X 2, X 3 ) matematički modeli se definišu pojedinačno za svaku osobinu leka: Bioraspoloživost = f1 (set deskriptora 1) Permeabilnost ćelija = f2 (set deskriptora 2) Toksičnost = f3 (set deskriptora 3) Afinitet vezivanja za receptor = f4 (set deskriptora 4) 2

3 ilj QSAR analize -razumevanje odnosa između strukture i dejstva (osobina) lekova -dizajniranje lekova sa poboljšanim osobinama -predviđanje osobina molekula pre sinteze Molekulski deskriptori -eksperimentalni (log p, Es, Rm) potrebna je sintetisana molekula da bi se izveo eksperiment -izračunati - na osnovu hemijske strukture molekula hemijska struktura molekula: 1D deskriptori: broj, broj N 2D deskriptori: broj akceptora H-veze, broj rotirajućih veza, broj prstenova 3D deskriptori: površina molekula, zapremina molekula, dipolni moment 3

4 Molekulski deskriptori Najznačajnije osobine molekula opisane molekulskim deskriptorima: sobina molekula Deskriptor Lipofilnost log P, R M, π, Sterne osobine Elektronske osobine Es, MR, MV σ, PSA Vrste deskriptora: konstitucioni, topološki, geometrijski, elektronski, kvantno-hemijski... Deskriptori lipofilnosti: π -opisuje lipofilnost supstituenata -razlika logp supstituisanog i nesupstituisanog jedinjenja -(π+) hidrofobniji supstituenti od H -(π-) manje hidrofobni supstituenti od H π = log P log P H F H Log P = 2.27 Log P = 2.13 π F = =

5 π-deskriptor π vrednosti supstituenata Grupa H 3 t-bu H H 3 F 3 l Br F π Alifatični supstitienti π Aromatični supstitienti π-deskriptor u QSAR analizi l NH 2 l Benzen logp=2.13 Hlorobenzen logp=2.84 Benzamid logp=0.64 NH 2 Meta-hlorbenzamid Log P (hlorbenzamid) = log P (benzen) + π l + π NH2 = (-1.49) =1.35 QSAR analiza: Log P exp = log P - ukupna lipofilnost, značajna za permeabilnost kroz membrane, bioraspoloživost i koncentraciju leka na ciljnom mestu -π - mera hidrofobnosti specifičnih regiona leka, značajno za hidrofobne veze sa receptorom 5

6 Elektronski deskriptori H H H - + H + donori elektrona K 0 = 6.2 akceptori elektrona x10-5 H 3 H 2 H H 3 H H + (4.4) donori elektrona akceptori elektrona x10-5 K= N H 2 N - + H + donori elektrona akceptori elektrona K= x10-5 (14.1) Derivati fenilsirćetne kiseline H H + H + H - donori elektrona K 0 = 5.2 akceptori elektrona x10-5 H 3 H 2 H 3 H 2 + H + H - donori elektrona akceptori elektrona (4.4) K= 4.2 x N 2 N + H + H - donori elektrona akceptori elektrona K= 14.1 x10-5 (14.1) 6

7 Hammet-ova jednačina σ -deskriptor supstituenata, opisuje uticaj supstituenata na konstantu disocijacije jedinjenja σ = log(k/k H ) = logk x - logk H (σ+) -supstituenti akceptori elektrona (σ-) supstituenti donori elektrona Hammet-ova jednačina -linearni odnos log(k/k 0 ) za derivate benzojeve i fenilsirćetne kiseline BENZJEVA KISELINA R K log(k/k 0 ) N x Et 4.4x H 6.2x10-5 (K 0 ) 0 FENILSIRĆETNA KISELINA R K log(k/k 0 ) N x Et 4.2x H 5.2x Y = ρx logk/k 0 =ρlogk/k 0 σ y = ρσ x 7

8 Hammet-ova jednačina Y = ρx logk/k 0 =ρlogk/k 0 σ y = ρσ x -ρ zavisi od osnovne strukture kiseline -ρ opisuje veličinu efekta koji supstituent može da ispolji na konstantu disocijacije određene osnovne strukture jedinjenja -σ deskriptor supstituenata, opisuje uticaj supstituenata na konstantu disocijacije jedinjenja Hammet-ova jednačina R H ρ = 1 referentna R H 2 H ρ = 0.49 R H 2 H 2 H ρ = veće rastojanje između supstituenta i protona smanjenje ρ 8

9 Uticaj m- i p- nitro grupe Hammet-ova jednačina uzima u obzir i rezonancioni i induktuivni efekat supstituenata konstanta će zavisiti od položaja supstitienta (u para ili u meta) u orto položaju ne može se odrediti konstanta zbog uticaja sternih efekata N + - Meta nitro grupa: elektronski efekat na R je induktivni - N + - H + - N - - N N R R R R para nitro grupa: elektronski efekat na R je induktivni i rezonantni R Uticaj m- i p- hidroksi grupe H Meta-hidroksi grupa: elektronski efekat na R je induktivni R H H + H + H + R R R R Para-hidroksi grupa: dominira rezonantni elektronski efekat na R 9

10 σ konstante (σ+) -supstituenti akceptori elektrona (σ-) supstituenti donori elektrona -meta i para supstituenti različite σ log (K/K 0 ) > 1 log (K/K 0 ) < 1 supstituent σ meta σ para H NH N N H Predviđanje pk a derivata benzojeve kiseline Izračunati pk a jedinjenja: Sup. σ meta σ para 2 N H 3 H 2 N benzojeva kiselina: pk 0 = -log(6.2x10-5 ) = 4.2 ρ=1 H N Log K/K 0 = ρσ logk logk 0 = ρσ -pk a + pk 0 = ρσ pk a = pk 0 -ρσ pka kis. = pk 0 kis. - ρkis. σ sup pka kis = ( ) =

11 Predviđanje pk a Zadatak: Predvideti pk a vrednost prikazanog jedinjenja (ρ=0.21). H 3 N H 2 H 2 H supstituent σ meta σ para H NH N N H H 3 pk kis = ( ) = 4.15 QSAR inhibitora AcHE P Et Et Dietilfenil fosfat Log (1/) = 2.282σ insekticid -aktivnost zavisi samo od elektronskih faktora -inhibitor enzima acetilholinesteraze koji se nalazi sa spoljašnje strane membrane (niije potreban prolaz kroz membranu) 11

12 Elektronske konstante za alifatična jedinjenja -merenje stepena hidrolize serije alifatičnih estara -metiletanoat je osnovni estar, X supstituent utiče na hidrolizu X H 2 H X H2 Me + HMe -induktivni efekat supstituenata σ I donora elektrona: metil (-0.04), etil (-0-07), propil (-0.36) σ I akceptora elektrona: N + Me 3 (0.93) i N (0.53) Sterni faktori veličina i oblik molekula od značaja za interakcije leka i aktivnog mesta Taft-ov sterni faktor (Es) -eksperimentalni deskriptor -mera sternih efekata supstituenata X H 2 H X H2 Me + HMe -veći supstituent, povećanje negativne vrednosti E S X Es H 1.24 F 0.78 l 0.27 Br 0.08 I Me 0.00 Es=log K(R 2 H 3 )/K(H 3 2 H 3 ) K- konstanta hidrolize estra 12

13 Molarna refraktivnost (MR) MR-molarna refraktivnost: zapremina molekula korigovana indeksom refrakcije d- gustina n-indeks refrakcije MW/d zapremina (n 2-1)/(n 2 +1) korekcioni faktor (polarizacija supstituenta, značajno ukoliko supstituent ima π elektrone ili elektronske parove) H H N N Verloop-ov sterni parametar -merenje sternih vrednosti supstituenata (računarski program) -izračunavanje sternih parametara iz uglova, van der Waals-ovih radijusa, dužine veza, mogućih konformacija supstituenata -može se izmeriti za svaki supstituent (razlika od Es) H radijusi grupa za H 13

14 Hansch-ova jednačina deskriptori: elektronski (σ), Es (Taft), π, MR 1/ - aktivnost log(1/)=k 1 logp + k 2 σ + k 3 Es +k 4 log(1/)=-k 1 (logp) 2 + k 2 logp + k 3 σ + k 4 Es +k 5 Primer: adrenergički blokatori, β-halo arilamini X Y H H 2 NRR' log(1/) = 1.22π σ Povećanje log(1/), supstitienti: hidrofobni (+π), donori elektrona (-σ) Hansch-ova jednačina -log P i π (H)H H 2 NH 2 R'R'' X Y log(1/) = (logP) logP π x π y σ x σ y

15 raig-ov grafik -vizuelizacija relativnih osobina (π i σ) različitih supstituenata raig-ov grafik za para-aromatične supstituente Primena raig-ov grafika Primer 1: Uvođenjem metil supstituenta u hipotetičku molekulu A dobijen je molekul sa povećanom aktivnošću. Ukoliko je zamenom H 3 grupe sa terc. butil grupom došlo do znatnog smanjenja aktivnosti, od značaja za dejstvo su: a) elektronski efekti b) efekti lipofilnosti Korišćenjem raig-ovog grafika predložiti uvođenje sledećeg supstituenta koji će uticati na dalje povećanje aktivnosti hipotetičke molekule 15

16 Primena raig-ov grafika Primer 2:Uvođenjem H grupe u hipotetičku molekulu A dobijen je molekul sa povećanom aktivnošću. Ukoliko je zamenom H grupe sa H 3 grupom došlo do daljeg povećanja aktivnosti, od značaja za dejstvo su: a) elektronski efekti b) efekti lipofilnosti Korišćenjem raig-ovog grafika predložiti uvođenje sledećeg supstitienta koji će uticati na dalje povećanje aktivnosti hipotetičke molekule. Topliss-ova šema za aromatična jedinjenja 16

17 Topliss-ova šema za alifatična jedinjenja 17