PIELIKUMS I ZĀĻU APRAKSTS

Transcript

1 PIELIKUMS I ZĀĻU APRAKSTS 1

2 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ALIMTA 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrā flakonā ir 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda nātrija sāls veidā) (pemetrexed). Katra flakona saturs jāatšķaida ar 20 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām, iegūstot 25 mg/ml šķīdumu. Atbilstošu nepieciešamās devas tilpumu paņem no flakona un vēl atšķaida līdz 100 ml ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām (skatīt apakšpunktu 6.6). Palīgvielas skatīt apakšpunktā ZĀĻU FORMA Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. Balts vai gaiši dzeltens līdz zaļgani dzeltens liofilizēts pulveris. 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas ALIMTA kombinācijā ar cisplatīnu indicēts iepriekš ar ķīmijterapiju neārstētu pacientu, kuriem ir nerezecējama ļaundabīga pleiras mezotelioma, ārstēšanai. ALIMTA indicēts monoterapijā pacientu ar lokāli progresējošu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi ārstēšanai pēc iepriekš veiktas ķīmijterapijas. 4.2 Devas un lietošanas veids ALIMTA drīkst lietot tikai pretvēža ķīmijterapijas lietošanā kvalificēta ārsta uzraudzībā. ALIMTA šķīdums jāsagatavo atbilstoši 6.6 apakšpunktā sniegtajiem norādījumiem. Ļaundabīga pleiras mezotelioma: Pacientiem, kuriem ārstē ļaundabīgo pleiras mezoteliomu, ieteicamā ALIMTA deva ir 500 mg/m 2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteicamā cisplatīna deva ir 75 mg/m 2 ĶVL infūzijas veidā 2 stundu laikā aptuveni 30 minūtes pēc pemetrekseda infūzijas katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Pirms un/vai pēc cisplatīna lietošanas pacientam jāsaņem atbilstoša pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija (specifiskus norādījumus par devu skatīt arī cisplatīna zāļu aprakstā). Nesīkšūnu plaušu vēzis: Pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ieteicamā ALIMTA deva ir 500 mg/m 2 ĶVL, ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Premedikācijas shēma: Lai mazinātu ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi, jālieto kortikosteroīds dienu pirms pemetrekseda lietošanas, lietošanas dienā un vienu dienu pēc tam. Kortikosteroīdam jāatbilst 4 mg deksametazona, ko lieto iekšķīgi divreiz dienā (skatīt apakšpunktu 4.4). 2

3 Lai mazinātu toksicitāti, ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem jāsaņem arī vitamīnu papildterapija (skatīt apakšpunktu 4.4). Pacientiem jālieto folijskābe iekšķīgi vai folijskābi saturoši multivitamīni ( mikrogramu) katru dienu. 7 dienas pirms pirmās pemetrekseda devas lietošanas jāieņem vismaz 5 devas folijskābes un jāturpina lietot visu terapijas kursu un 21 dienu pēc pēdējās pemetrekseda devas. Pacientiem jāsaņem arī intramuskulāra B 12 vitamīna injekcija (1000 mikrogrami) nedēļu pirms pirmās pemetrekseda devas lietošanas un reizi 3 ciklos pēc tam. Turpmākas B 12 vitamīna injekcijas var veikt tajā pašā dienā, kad tiek lietots pemetrekseds. Kontrole: Pacienti, kuri saņem pemetreksedu, jākontrolē pirms katras devas lietošanas, veicot pilnu asins analīzi, tostarp nosakot leikocītu formulu un trombocītu skaitu. Pirms katra ķīmijterapijas kursa jāpaņem asinis bioķīmiskām analīzēm, lai novērtētu nieru un aknu darbību. Pirms jebkura ķīmijterapijas cikla sākuma pacientiem jāatbilst šādiem kritērijiem: absolūtajam neitrofilu skaitam (ANS) jābūt 1500 šūnas /mm 3 un trombocītu skaitam jābūt šūnas /mm 3. Kreatinīna klīrensam jābūt 45 ml/min. Kopējam bilirubīna līmenim jābūt 1,5 reizes virs normas augšējās robežas. Sārmainās fosfatāzes (SF), aspartāta transamināzes (AsAT) un alanīna transamināzes (AlAT) līmenim jābūt 3 reizes virs normas augšējās robežas. Ja audzējs ir skāris aknas, pieņemams ir sārmainās fosfatāzes, AsAT un AlAT līmenis 5 reizes virs normas augšējās robežas. Devas pielāgošana: Devas pielāgošana nākamā cikla sākumā jāveic, ņemot vērā mazāko asinsšūnu skaitu vai maksimālo nehematoloģisko toksicitāti no iepriekšējā terapijas cikla. Ārstēšanu var atlikt, lai dotu pietiekamu laiku atlabšanai. Pēc atlabšanas pacienti jāārstē atkārtoti, izmantojot 1., 2. un 3. tabulā sniegtās vadlīnijas, kas piemērojamas, ja ALIMTA tiek lietots kā vienīgais līdzeklis vai kombinācijā ar cisplatīnu. 1. TABULA Devas pielāgošanas tabula ALIMTA (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīnam hematoloģiskā toksicitāte Mazākais ANS < 500/mm 3 un mazākais 75% no iepriekšējās devas (gan ALIMTA, trombocītu skaits /mm 3 gan cisplatīnam) Mazākais trombocītu skaits /mm 3 50% no iepriekšējās devas (gan ALIMTA, neatkarīgi no mazākā ANS gan cisplatīnam) Ja pacientam rodas 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neirotoksicitāti), ALIMTA lietošana jāpārtrauc līdz līmeņa atjaunošanai pacienta pirmsterapijas līmenī vai zemākā. Ārstēšana jāatsāk atbilstoši 2. tabulā sniegtajām vadlīnijām. 2. tabula Devas pielāgošanas tabula ALIMTA (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīnam nehematoloģiskā toksicitāte a, b ALIMTA deva Cisplatīna deva (mg/m 2 ) (mg/m 2 ) Jebkura 3. vai 4. pakāpes toksicitāte, 75% no iepriekšējās 75% no iepriekšējās devas izņemot mukozītu devas Jebkura caureja, kuras dēļ 75% no iepriekšējās 75% no iepriekšējās devas nepieciešama stacionēšana (neatkarīgi no pakāpes) vai 3. vai 4. pakāpes caureja devas 3. vai 4. pakāpes mukozīts 50% no iepriekšējās devas 100% no iepriekšējās devas a Nacionālā vēža institūta parastie toksicitātes kritēriji (PTK) b Izņemot neirotoksicitāti Neirotoksicitātes gadījumā ieteicamā ALIMTA un cisplatīna devas pielāgošana ir dokumentēta 3. tabulā. Pacientam ir jāpārtrauc terapija, ja rodas 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte. 3

4 3. tabula ALIMTA (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas pielāgošana neirotoksicitāte PTK* pakāpe ALIMTA deva (mg/m 2 ) Cisplatīna deva (mg/m 2 ) % no iepriekšējās devas 100% no iepriekšējās devas 2 100% no iepriekšējās devas 50% no iepriekšējās devas * Parastie toksicitātes kritēriji (PTK) Ārstēšana ar ALIMTA jāpārtrauc, ja pacientam rodas hematoloģiska vai nehematoloģiska 3. vai 4. pakāpes toksicitāte pēc 2 devas samazināšanas reizēm vai nekavējoties, ja tiek novērota 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte. Gados vecākiem cilvēkiem: klīniskos pētījumos nav konstatēts, ka 65 gadus veciem vai vecākiem cilvēkiem ir palielināts blakusparādību risks, salīdzinot ar pacientiem, kuri ir jaunāki par 65 gadiem. Nav nepieciešama cita veida devas samazināšana papildus tai, kas ieteikta visiem pacientiem. Bērniem un pusaudžiem: ALIMTA nav ieteicams lietot pacientiem līdz 18 gadu vecumam, jo šai pacientu grupai drošība un efektivitāte nav noteikta. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (standarta Cockcroft un Gault formula vai glomerulārās filtrācijas ātrums, kas noteikts ar Tc99m-DPTA seruma klīrensa metodi): pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm. Klīniskos pētījumos pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 45 ml/min, nebija nepieciešama cita veida devas pielāgošana kā tikai tā, kas ieteikta visiem pacientiem. Nav pietiekamu datu par pemetrekseda lietošanu pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 45 ml/min, tādēļ pemetrekseda lietošana nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.4). Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem: nav konstatēta sakarība starp AsAT, AlAT vai kopējā bilirubīna līmeni un pemetrekseda farmakokinētiku. Tomēr pacienti ar aknu darbības traucējumiem, piemēram, tie, kuriem bilirubīna līmenis > 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un/vai transamināžu līmenis > 3,0 reižu pārsniedz normas augšējo robežu (nav metastāžu aknās), vai > 5,0 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (ir metastāzes aknās), nav specifiski pētīti. 4.3 Kontrindikācijas Paaugstināta jutība pret pemetreksedu vai kādu no palīgvielām. Pemetrekseda terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti (skatīt apakšpunktu 4.6). Vienlaicīga dzeltenā drudža vakcīnas ievadīšana (skatīt apakšpunktu 4.5). 4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pemetrekseds var nomākt kaulu smadzeņu darbību, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju (skatīt apakšpunktu 4.8). Kaulu smadzeņu nomākums parasti ir devu ierobežojoša toksicitāte. Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā nerodas kaulu smadzeņu nomākums, un pemetreksedu nedrīkst dot pacientiem, kamēr absolūtais neitrofilu skaits (ANS) nav atjaunojies 1500 šūnas/mm 3 līmenī un trombocītu skaits nav atjaunojies šūnas/mm 3 līmenī. Devu turpmākos ciklos samazina, ņemot vērā mazāko ANS, trombocītu skaitu un maksimālo nehematoloģisko toksicitāti, kas novērota iepriekšējā ciklā (skatīt apakšpunktu 4.2). 3. fāzes mezoteliomas pētījumā ziņots par kopumā mazāku toksicitāti un samazinātu 3./4. pakāpes hematoloģiskas un nehematoloģiskas toksicitātes, piemēram, neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un 4

5 infekcijas ar 3./4. pakāpes neitropēniju sastopamību, ja iepriekš tika veikta ārstēšana ar folijskābi un B 12 vitamīnu. Tādēļ pacientiem, kuri tiek ārstēti ar pemetreksedu, jānorāda lietot profilaktiski folijskābi un B 12 vitamīnu, lai samazinātu ar ārstēšanu saistīto toksicitāti (skatīt apakšpunktu 4.2). Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar kortikosteroīdu, ziņots par ādas reakcijām. Iepriekšēja ārstēšana ar deksametazonu (vai līdzvērtīgu preparātu) var mazināt ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi (skatīt apakšpunktu 4.2). Pētīts nepietiekams daudzums pacientu, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 45 ml/min. Tādēļ pemetrekseda lietošana pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 45 ml/min, nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.2). Pacientiem ar vieglu vai mērenu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss ml/min) jāizvairās no tādu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) kā ibuprofēns un aspirīns (> 1,3 g dienā) lietošanas 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt apakšpunktu 4.5). Visiem pacientiem, kuri ir piemēroti pemetrekseda terapijai, jāizvairās no NPL ar ilgu eliminācijas pusperiodu lietošanas vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt apakšpunktu 4.5). Trešās telpas šķidruma, piemēram, pleirāla izsvīduma vai ascīta, ietekme uz pemetreksedu nav zināma. Pacientiem ar klīniski nozīmīgu trešās telpas šķidruma daudzumu jāapsver izsvīduma drenāža pirms pemetrekseda lietošanas. Kombinācijā ar cisplatīnu lietota pemetrekseda gastrointestinālās toksicitātes dēļ novērota smaga dehidratācija. Tāpēc pacientiem pirms un/vai pēc terapijas jāsaņem adekvāta pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija. Pemetrekseda klīniskajos pētījumos, parasti lietojot kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli, retāk radās smagi kardiovaskulāri traucējumi, tostarp miokarda infarkts, un cerebrovaskulāri traucējumi. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori (skatīt apakšpunktu 4.8). Vēža slimniekiem bieži ir nomākta imunitāte. Tādēļ nav ieteicams vienlaikus ievadīt dzīvu novājinātu mikroorganismu vakcīnas (izņemot dzeltenā drudža) (skatīt apakšpunktu 4.5). Pemetreksedam var būt ģenētiski bojājoša iedarbība. Seksuāli nobriedušiem vīriešiem ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tam. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves. Tā kā pemetrekseda terapija var izraisīt neatgriezenisku neauglību, vīriešiem pirms ārstēšanas sākšanas ieteicams meklēt padomu par spermas uzglabāšanu. Reproduktīvā vecuma sievietēm jālieto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanas laikā ar pemetreksedu (skatīt apakšpunktu 4.6). 4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm tubulārās sekrēcijas ceļā un mazākā mērā glomerulārās filtrācijas ceļā. Lietošana vienlaikus ar nefrotoksiskām zālēm (piemēram, aminoglikozīdu, cilpas diurētikām, platīna savienojumiem, ciklosporīnu) var kavēt pemetrekseda klīrensu. Šī kombinācija jālieto uzmanīgi. Ja nepieciešams, stingri jākontrolē kreatinīna klīrenss. Lietošana vienlaikus ar vielām, kas arī tiek sekretētas kanāliņos (piemēram, probenecīds, penicilīns), var kavēt pemetrekseda klīrensu. Jāievēro piesardzība, kad šīs zāles tiek kombinētas ar pemetreksedu. Nepieciešamības gadījumā cieši jākontrolē kreatinīna klīrenss. Pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 80 ml/min) nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lielu devu lietošana (NPL, piemēram, ibuprofēns > 1600 mg dienā) un aspirīna lietošana lielā devā 5

6 ( 1,3 g dienā) var mazināt pemetrekseda elimināciju un līdz ar to palielināt pemetrekseda blakusparādību rašanos. Tādēļ jāievēro piesardzība, lietojot lielas NPL vai aspirīna devas vienlaikus ar pemetreksedu pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 80ml/min). Pacientiem ar vieglu vai mērenu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss ml/min), jāizvairās no pemetrekseda lietošanas vienlaikus ar NPL (piemēram, ibuprofēnu) vai aspirīnu lielākā devā 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un 2 dienas pēc tam (skatīt apakšpunktu 4.4). Tā kā nav datu par iespējamo mijiedarbību ar NPL, kam ir garāki eliminācijas pusperiodi, piemēram, piroksikāmu vai rofekoksibu, jāizvairās no to lietošanas vienlaikus ar pemetreksedu vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt apakšpunktu 4.4). Pemetrekseds ierobežoti metabolizējas aknās. In vitro pētījumu ar cilvēka aknu mikrosomām rezultāti liecina, ka pemetrekseds neizraisīs klīniski nozīmīgu CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 un CYP1A2 metabolizēto zāļu metaboliskā klīrensa nomākumu. Mijiedarbība, kas bieži sastopama, lietojot visus citotoksiskos līdzekļus: palielinātā trombožu riska dēļ vēža pacientiem bieži tiek lietoti antikoagulanti. Izteiktās koagulācijas stāvokļa dažādības dēļ vienam pacientam slimību laikā un iespējamās mijiedarbības dēļ starp perorālajiem antikoagulantiem un pretvēža ķīmijterapiju biežāk jākontrolē INR (International Normalised Ratio), ja tiek pieņemts lēmums ārstēt pacientu ar perorālajiem antikoagulantiem. Vienlaicīga lietošana kontrindicēta: dzeltenā drudža vakcīna: letālas ģeneralizētas vakcīnas izraisītas slimības risks (skatīt apakšpunktu 4.3). Vienlaicīga lietošana nav ieteicama ar dzīvu novājinātu mikroorganismu vakcīnām (izņemot dzeltenā drudža vakcīnu): sistēmiskas, iespējami letālas slimības risks. Risks palielinās pacientiem, kuriem jau ir pamatslimības nomākta imunitāte. Izmantojiet inaktivētās vakcīnas, ja tādas ir (poliomielīts) (skatīt apakšpunktu 4.4). 4.6 Grūtniecība un zīdīšana Nav datu par pemetrekseda lietošanu grūtniecēm, bet pemetrekseds, tāpat kā citi antimetabolīti, lietojot grūtniecības laikā, var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvu toksicitāti (skatīt apakšpunktu 5.3). Pemetreksedu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja ir absolūta nepieciešamība, rūpīgi apsverot mātes vajadzības un risku auglim (skatīt apakšpunktu 4.4). Auglīgām sievietēm ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode. Pemetreksedam iespējama ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušiem vīriešu kārtas pacientiem ieteicams neapaugļot sievieti ārstēšanas laikā un vēl līdz 6 mēnešiem pēc tam. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves. Ņemot vērā iespēju, ka pemetrekseds var izraisīt neatgriezenisku neauglību, pirms ārstēšanas vīriešiem ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu. Nav zināms, vai pemetrekseds izdalās mātes pienā cilvēkam, un nevar noliegt nelabvēlīgas ietekmes iespēju uz zīdaini. Pemetrekseda terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti (skatīt apakšpunktu 4.3). 4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr ziņots, ka pemetrekseds var izraisīt nogurumu. Tādēļ pacienti jābrīdina nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus, ja šis traucējums rodas. 4.8 Nevēlamās blakusparādības Tālāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņots > 5% no 168 mezoteliomas pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, un 163 6

7 mezoteliomas pacientiem, kuri pēc nejaušības principa saņēma tikai cisplatīnu. Abās ārstēšanas grupās šie ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušie pacienti saņēma pilnu folijskābes un B 12 vitamīna papildterapiju. Orgānu sistēma Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Biežums Ļoti bieži Traucējums* Samazināts neitrofilu/ granulocītu skaits Samazināts leikocītu skaits Samazināts hemoglobīna līmenis Samazināts trombocītu skaits Pemetrekseds/cisplatīns Cisplatīns (N = 168) (N = 163) Visu Visu pakāpju pakāpes pakāpju pakāpes toksicitāte toksicitāte toksicitāte toksicitāte (%) (%) (%) (%) 56,0 23,2 13,5 3,1 53,0 14,9 16,6 0,6 26,2 4,2 10,4 0,0 23,2 5,4 8,6 0,0 Acu slimības Bieži Konjunktivīts 5,4 0,0 0,6 0,0 Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti Slikta dūša 82,1 11,9 76,7 5,5 bieži Vemšana 56,5 10,7 49,7 4,3 Stomatīts/ 23,2 3,0 6,1 0,0 Faringīts Anoreksija 20,2 1,2 14,1 0,6 Caureja 16,7 3,6 8,0 0,0 Aizcietējums 11,9 0,6 7,4 0,6 Bieži Dispepsija 5,4 0,6 0,6 0,0 Vispārēji traucējumi Ļoti bieži Nespēks 47,6 10,1 42,3 9,2 Metabolisma un barošanās traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Nieru un urīnceļu traucējumi Bieži Dehidratācija 6,5 4,2 0,6 0,6 Ļoti bieži Bieži Ļoti bieži Sensora neiropātija Garšas sajūtas traucējumi Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās 10,1 0,0 9,8 0,6 7,7 0,0 6,1 0,0 10,7 0,6 9,8 1,2 Samazināts 16,1 0,6 17,8 1,8 kreatinīna klīrenss** Ādas un Ļoti bieži Izsitumi 16,1 0,6 4,9 0,0 7

8 zemādas audu bojājumi Alopēcija 11,3 0,0 5,5 0,0 *Sk. Nacionālā vēža institūta PTK 2. variantu, lai noteiktu katru toksicitātes pakāpi, izņemot samazināts kreatinīna klīrenss **, kas iegūts no termina nieru/uroģenitālie traucējumi. Ļoti bieži - 10%; bieži parasti tiek definēts kā > 1% un < 10%. Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu un cisplatīnu. Klīniski nozīmīgas PTK toksicitātes, par kurām ziņots > 1% un 5% (bieži) pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir palielināts AsAT, AlAT un GGT līmenis, infekcija, pireksija, febrīla neitropēnija, nieru mazspēja, sāpes krūtīs un nātrene. Klīniski nozīmīgas PTK toksicitātes, par kurām ziņots 1% pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir aritmija un motora neiropātija. Tālāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņots > 5% no 256 pacientiem, kas pēc nejaušības principa saņēma tikai vienu līdzekli - pemetreksedu - kopā ar folijskābi un B 12 vitamīna papildterapiju, un 276 pacientiem, kuri pēc nejaušības principa saņēma tikai vienu līdzekli - docetakselu. Visiem pacientiem bija diagnosticēts lokāli progresējošs vai metastātisks nesīkšūnu plaušu vēzis un visi iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju. Orgānu sistēma Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Kuņģazarnu trakta traucējumi Biežums Traucējums* Pemetrekseds N = 265 Visu pakāpju toksicitāt e (%) pakāpes toksicitāte (%) Visu pakāpju toksicitāte (%) Docetaksels N = pakāpes toksicitāte (%) Ļoti bieži Samazināts 19,2 4,2 22,1 4,3 hemoglobīna līmenis Samazināts leikocītu skaits 12,1 4,2 34,1 27,2 Samazināts neitrofilu/ granulocītu skaits 10,9 5,3 45,3 40,2 Bieži Samazināts 8,3 1,9 1,1 0,4 trombocītu skaits Ļoti bieži Slikta dūša 30,9 2,6 16,7 1,8 Anoreksija 21,9 1,9 23,9 2,5 Vemšana 16,2 1,5 12,0 1,1 Stomatīts/ 14,7 1,1 17,4 1,1 Faringīts Caureja 12,8 0,4 24,3 2,5 Bieži Aizcietējums 5,7 0,0 4,0 0,0 Ļoti bieži Nespēks 34,0 5,3 35,9 5,4 Vispārēji traucējumi Bieži Drudzis 8,3 0,0 7,6 0,0 Aknu Bieži AlAT līmeņa 7,9 1,9 1,4 0,0 un/vai žultsceļu paaugstināšanās AsAT līmeņa 6,8 1,1 0,7 0,0 traucējumi paaugstināšanās Ādas un zemādas audu Ļoti bieži Bieži Izsitumi/ Deskvamācija Nieze 14,0 6,8 0,0 0,4 6,2 1,8 0,0 0,0 8

9 bojājumi Alopēcija 6,4 0,4 37,7 2,2 *Katru toksicitātes pakāpi sk. Nacionālā vēža institūta PTK 2. variantā. Ļoti bieži - > 10%; bieži parasti definēts kā > 1% un < 10%. Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu. Klīniski nozīmīgas PTK toksicitātes, par kurām ziņots > 1% un < 5% (bieži) pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma pemetreksedu, ir sensora neiropātija, motora neiropātija, sāpes vēderā, palielināts kreatinīna līmenis, febrīla neitropēnija, infekcija bez neitropēnijas, alerģiska reakcija/paaugstināta jutība un erythema multiforme. Klīniski nozīmīgas PTK toksicitātes, par kurām ziņots > 1% pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma pemetreksedu, ir supraventrikulāras aritmijas. Klīniski nozīmīgas 3. un 4. pakāpes toksicitātes bija līdzīgas starp integrētiem 2. fāzes rezultātiem no trim pētījumiem, kuros pemetrekseds tika lietots kā vienīgais līdzeklis (n = 164), un iepriekš aprakstīto 3. fāzes pemetrekseda kā vienīgā līdzekļa pētījumu, izņemot neitropēniju (attiecīgi 12,8% pret 5,3%) un alanīna transmināzes līmeņa palielināšanos (attiecīgi 15,2% pret 1,9%). Šīs atšķirības, iespējams, bija saistītas ar pacientu populācijas atšķirībām, jo 2. fāzes pētījumos bija iekļautas gan ķīmijterapiju nesaņēmušas, gan iepriekš stipri ārstētas krūts vēža pacientes ar esošām metastāzēm aknās un/vai patoloģiskiem sākotnējiem aknu funkcionālo testu rezultātiem. Retāk klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu ziņots par smagiem kardiovaskulāriem un cerebrovaskulāriem notikumiem, tostarp par miokarda infarktu, stenokardiju, cerebrovaskulāru traucējumu un pārejošu išēmijas lēkmi, parasti lietojot to kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori. Pemetrekseda klīniskos pētījumos retos gadījumos ziņots par hepatītu, kas var būt smags. 4.9 Pārdozēšana Ziņotie pārdozēšanas simptomi ietver neitropēniju, anēmiju, trombocitopēniju, mukozītu un izsitumus. Pārdozēšanas paredzamās komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju. Turklāt iespējama infekcija ar drudzi vai bez tā, caureja un/vai mukozīts. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, pacienti jākontrolē, veicot asins analīzi, un, ja nepieciešams, viņiem jāsaņem uzturoša terapija. Jāapsver kalcija folināta/folīnskābes lietošana pemetrekseda pārdozēšanas ārstēšanā. 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: folijskābes analogi, ATĶ kods: L01BA04. ALIMTA (pemetrekseds) ir vairāku mērķu pretvēža antifolātu līdzeklis, kas darbojas, izjaucot svarīgos no folāta atkarīgos metabolisma procesus, kas ir svarīgi šūnas replikācijai. In vitro pētījumos pierādīts, ka pemetrekseds darbojas kā vairāku mērķu antifolāts, nomācot timidilāta sintāzi (TS), dihidrofolāta reduktāzi (DHFR) un glicīnamīda ribonukleotīda formiltransferāzi (GARFT), kas ir galvenie no folāta atkarīgie enzīmi timidīna un purīna nukleotīdu biosintēzei de novo. Pemetrekseds tiek transportēts šūnās gan ar reducētu folāta nesēju, gan membrānas folātu saistošo olbaltumu transportsistēmas palīdzību. Šūnā enzīma folipoliglutamāta sintetāzes ietekmē pemetrekseds tiek ātri un efektīvi pārvērsts par poliglutamāta formām. Poliglutamāta formas paliek šūnā un ir pat vēl spēcīgāki TS un GARFT inhibitori. Poliglutamācija ir no laika un koncentrācijas atkarīgs process, kas 9

10 notiek audzēja šūnās un mazākā mērā normālos audos. Poliglutamatētiem metabolītiem ir palielināts intracelulārais pusperiods, kas izraisa ilgstošu zāļu iedarbību ļaundabīgās šūnās. Klīniskā efektivitāte: EMPHACIS - daudzcentru, randomizētā, vienkārši maskētā 3. fāzes ALIMTA un cisplatīna pret cisplatīnu pētījumā - ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu pierādīts, ka ar ALIMTA un cisplatīnu ārstētiem pacientiem vērojams klīniski nozīmīgs, vidēji 2,8 mēnešus ilgs dzīvildzes uzlabojums, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai cisplatīnu. Pētījuma laikā, lai mazinātu toksicitāti, pacienta terapijai pievienoja mazas devas folijskābes un B 12 vitamīna papildterapiju. Šī pētījuma primāro analīzi veica visu to pacientu populācijai, kas pēc nejaušības principa bija iedalīti ārstēšanas grupā pētījuma zāļu saņemšanai (randomizētie un ārstētie). Apakšgrupas analīzi veica pacientiem, kuri saņēma folijskābi un B 12 vitamīna papildterapiju visas pētījuma terapijas laikā (pilna papildterapija). Šīs efektivitātes analīzes rezultāti ir apkopoti tālāk sniegtajā tabulā: ALIMTA un cisplatīna efektivitāte, salīdzinot ar cisplatīnu, ļaundabīgas pleiras mezoteliomas gadījumā Randomizētie un ārstētie Pacienti, kuri saņem pilnu pacienti papildterapiju Efektivitātes raksturlielums ALIMTA/ Cisplatīns ALIMTA/ Cisplatīns cisplatīns cisplatīns (N = 226) (N = 222) (N = 168) (N = 163) Vidējā kopējā dzīvildze (mēneši) 12,1 9,3 13,3 10,0 (95% TI) (10,0 14,4) (7,8 10,7) (11,4 14,9) (8,4 11,9) Log pakāpes p vērtība* 0,020 0,051 Vidējais laiks līdz audzēja 5,7 3,9 6,1 3,9 progresēšanai (mēneši) (95% TI) (4,9 6,5) (2,8 4,4) (5,3 7,0) (2,8 4,5) Log pakāpes p vērtība* 0,001 0,008 Laiks līdz neveiksmīgam ārstēšanas 4,5 2,7 4,7 2,7 rezultātam (mēneši) (95% TI) (3,9 4,9) (2,1 2,9) (4,3 5,6) (2,2 3,1) Log pakāpes p vērtība* 0,001 0,001 Kopējā atbildreakcijas pakāpe** 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 % (95% TI) (34,8 48,1) (12,0 22,2) (37,8 53,4) (13,8 26,6) Fišera precīzā p vērtība* < 0,001 < 0,001 Saīsinājums: TI = ticamības intervāls * p vērtība atspoguļo salīdzinājumu starp grupām ** ALIMTA/cisplatīna grupā randomizētie un ārstētie (N = 225) un pilnu papildterapiju (N = 167) saņemošie pacienti Statistiski nozīmīgu klīniski svarīgu simptomu (sāpju un elpas trūkuma), kas saistīti ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, uzlabošanos ALIMTA/cisplatīna grupā (212 pacienti), salīdzinot ar tikai cisplatīta lietotāju grupu (218 pacienti), pierādīja, izmantojot Plaušu vēža simptomu skalu. Novēroja arī statistiski nozīmīgas plaušu funkcionālo testu atšķirības. Sadalījumu starp ārstēšanas grupām noteica pēc plaušu funkcijas uzlabošanās ALIMTA/cisplatīna grupā un pēc plaušu funkcijas pasliktināšanās laika gaitā kontroles grupā. Nav pietiekami datu par pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, kas ārstēti tikai ar ALIMTA. ALIMTA 500 mg/m 2 devā tika pētīts kā vienīgais līdzeklis 64 iepriekš ķīmijterapiju nesaņēmušiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu. Kopējā atbildreakcijas pakāpe bija 14,1%. 10

11 Daudzcentru, randomizētā, atklātā 3. fāzes pētījumā, salīdzinot ALIMTA un docetakselu pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV pēc iepriekšējas ķīmijterapijas, konstatēts vidējais dzīvildzes ilgums 8,3 mēneši ar ALIMTA ārstētiem pacientiem (nepabeigtas terapijas pacientu skaits (ITT intent to treat population) n = 238) un 7,9 mēneši ar docetakselu ārstētiem pacientiem (ITT n = 288). ALIMTA efektivitāte, salīdzinot ar docetakselu NSŠPV - ITT populācijā ALIMTA Docetaksels (n = 283) (n = 288) 8,3 7,9 (7,0 9,4) (6,3 9,2) Dzīvildzes ilgums (mēneši) Vidēji (v) 95% TI vidējai vērtībai RA 95% TI RA Ne-mazvērtīgāks p vērtība (RA) Dzīvildzes ilgums bez slimības progresēšanas (mēneši) Vidēji 0,99 (0,82 1,20) 0,226 (n = 283) 2,9 RA (95% TI) 0,97 (0,82 1,16) Laiks līdz neveiksmīgai ārstēšanai (LLNĀR - mēneši) (n = 283) Vidēji 2,3 RA (95% TI) 0,84 (0,71 0,997) Atbildreakcija (n: noteikts atbilstoši atbildreakcijai) (n = 264) Atbildreakcijas pakāpe (%) (95% TI) 9,1 (5,9 13,2) Stabila slimība (%) 45,8 (n = 288) 2,9 (n = 288) 2,1 (n = 274) 8,8 (5,7 12,8) 46,4 Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; RA = riska attiecība; ITT = nepabeigtas terapijas pacientu skaits; n = kopējais populācijas lielums 5.2 Farmakokinētiskās īpašības Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības pēc viena līdzekļa lietošanas novērtētas 426 vēža pacientiem ar dažādiem norobežotiem audzējiem, ievadot 0,2 838 mg/m 2 devu infūzijas veidā 10 minūšu laikā. Pemetrekseda līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir 9 l/m 2. In vitro pētījumi liecina, ka aptuveni 81% pemetrekseda saistās ar plazmas olbaltumiem. Saistīšanos būtiski neietekmēja dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi. Pemetrekseds tiek pakļauts ierobežotam metabolismam aknās. Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt ar urīnu, 70 90% no lietotās devas tiek konstatēti nemainītā veidā urīnā pirmo 24 stundu laikā pēc lietošanas. Pemetrekseda kopējais sistēmiskais klīrenss ir 91,8 ml/min un plazmas eliminācijas pusperiods ir 3,5 stundas pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 90 ml/min). Klīrensa atšķirības pacientu vidū ir mērenas 19,3% apjomā. Pemetrekseda kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) un maksimālā koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai. Pemetrekseda farmakokinētika ir vienāda vairākos ārstēšanas ciklos. Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības neietekmē vienlaikus lietots cisplatīns. Iekšķīgi lietota folijskābe un intramuskulāri ievadīta B 12 vitamīna papildterapija neietekmē pemetrekseda farmakokinētiku. 5.3 Preklīniskie dati par drošību Pemetrekseda lietošana grūsnām pelēm izraisīja samazinātu augļa dzīvotspēju, samazinātu augļa svaru, nepilnīgu dažu skeleta struktūru pārkaulošanos un aukslēju šķeltni. 11

12 Pemetrekseda lietošana peļu tēviņiem izraisīja reproduktīvu toksicitāti, kam raksturīga samazināta auglības pakāpe un sēklinieku atrofija. Tas liecina, ka pemetrekseds var vājināt vīrieša auglību. Sieviešu auglība nav pētīta. Pemetrekseds nebija mutagēnisks ne in vitro hromosomu aberācijas testā Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, ne Eimsa testā. Pierādīts, ka pemetrekseds ir klastogēnisks in vivo kodoliņu testā pelēm. Pētījumi pemetrekseda kancerogēnisko īpašību novērtēšanai nav veikti. 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1 Palīgvielu saraksts Mannīts. Sālsskābe. Nātrija hidroksīds. 6.2 Nesaderība Pemetrekseds ir fizikāli nesaderīgs ar kalciju saturošiem šķīdinātājiem, to skaitā Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un Ringera šķīdumu injekcijām. Nav veikti saderības pētījumi (ar citām zālēm un šķīdinātājiem), tāpēc šīs zāles nedrīkst lietot maisījumā ar citiem medicīniskiem preparātiem. 6.3 Uzglabāšanas laiks 2 gadi 6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Neatvērti flakoni: šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Izšķīdinātie un infūziju šķīdumi: pagatavojot kā norādīts, ALIMTA izšķīdinātais un infūziju šķīdums nesatur pretmikrobu konservantus. Pemetrekseda izšķīdināto un infūzijas šķīdumu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 24 stundas ledusskapja vai 25 C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa preparāts jālieto nekavējoties. Ja preparāts netiek lietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 8 C temperatūrā, ja šķīdināšana/atšķaidīšana nav veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos. 6.5 Iepakojuma veids un saturs Pulveris 1. tipa stikla flakonā. Gumijas aizbāznis. Iepakojumā ir 1 flakons. 6.6 Norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu 1. Pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā ievērojiet aseptikas tehniku. 2. Aprēķiniet devu un nepieciešamo ALIMTA flakonu skaitu. Katrs flakons satur vairāk pemetrekseda, lai atvieglotu uz etiķetes norādītā daudzuma iegūšanu. 3. Atšķaidiet 500 mg flakonu saturu ar 20 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda. Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs un tā krāsa ir 12

13 no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz preparāta kvalitāti. Pagatavotā šķīduma ph ir 6,6 7,8. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana. 4. Atbilstošs pagatavotā pemetrekseda šķīduma tilpums jāatšķaida ar 100 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām bez konservantiem un jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā. 5. Iepriekš norādītajā veidā pagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un i.v. infūzijas maisiņiem. 6. Pirms lietošanas jāapskata, vai parenterāli ievadāmie preparāti nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, nelietojiet preparātu. 7. Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai citus izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Piesardzības pasākumi pagatavošanas un ievadīšanas laikā: Tāpat kā lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, pagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un kārtīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādām, noskalojiet tās kārtīgi ar ūdeni. Pemetrekseds nav čulgu veidojošs līdzeklis. Nav specifiska antidota pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieks nevērtēja par nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot citus čulgu neveidojošus līdzekļus. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nīderlande. 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/1/04/290/ REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS 13

14 PIELIKUMS II A. RAŽOŠANAS LICENCES ĪPAŠNIEKS, KURŠ ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NOSACĪJUMI 14

15 A. RAŽOŠANAS LICENCES ĪPAŠNIEKS, KURŠ ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Lilly France S.A.S. 2 rue du Colonel Lilly Fegersheim Francija B. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NOSACĪJUMI NOSACĪJUMI UN IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ PIEGĀDI UN LIETOŠANU, KAS UZLIKTI REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKAM Ierobežotu recepšu zāles (Skatīt Pielikumu I: Zāļu apraksts, 4.2) CITI NOSACĪJUMI Šīs reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jāinformē Eiropas Komisija par mārketinga plāniem saistībā ar zālēm, kas autorizētas ar šo lēmumu. 15

16 PIELIKUMS III MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA 16

17 A. MARĶĒJUMA TEKSTS 17

18 INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAI, JA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA NAV, UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KĀRBIŅA 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ALIMTA 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexed 2. AKTĪVĀS VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katrs flakons satur 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda nātrija sāls veidā). Pēc atšķaidīšanas ar 20 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) injekciju šķīduma katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda. Pirms intravenozas infūzijas nepieciešama turpmāka atšķaidīšana (skatīt lietošanas instrukciju). 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Mannīts, sālsskābe, nātrija hidroksīds. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 1 flakons, pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. 5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Intravenozai lietošanai pēc šķīdināšanas un atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Tikai vienreizējai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEPIEEJAMĀ UN NEREDZAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz {MM/GGGG} 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI 18

19 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS) Neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstošivietējām prasībām. 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/1/04/290/ RAŽOŠANAS SĒRIJAS NUMURS <Sēr.>{numurs} 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 19

20 MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMĀ UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS ALIMTA 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai pemetrexed 2. LIETOŠANAS METODE Intravenozai lietošanai pēc šķīdināšanas un atšķaidīšanas. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ <Der. līdz {MM/GGGG}> 4. SĒRIJAS NUMURS <Sēr.>{numurs} 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 500 mg 20

21 B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA 21

22 LIETOŠANAS INSTRUKCIJA Pirms ALIMTA lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju. - Saglabājiet šo instrukciju. Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas vēl kādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tieši Jums, un tās nedrīkst dot citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgi simptomi. Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir ALIMTA un kādam nolūkam to lieto 2. Pirms ALIMTA lietošanas 3. Kā ALIMTA tiek lietots 4. Iespējamās blakusparādības 5. ALIMTA uzglabāšana 6. Sīkāka informācija ALIMTA 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai pemetrexed Katrs flakons satur 500 miligramus pemetrekseda (pemetrekseda nātrija sāls veidā). Pēc šķīdināšanas šķīdums satur 25 mg/ml pemetrekseda. Pirms ievadīšanas medicīnas darbiniekam preparāts ir papildus jāatšķaida. Pārējās sastāvdaļas ir mannīts, sālsskābe un nātrija hidroksīds. Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nīderlande Ražotājs: Lilly France S.A.S., rue du Colonel Lilly, 67640, Fegersheim, Francija 1. KAS IR ALIMTA UN KĀDAM NOLŪKAM TO LIETO ALIMTA ir zāles, ko izmanto vēža ārstēšanai. ALIMTA ir pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai flakonā. Katrā flakonā ir 500 mg pemetrekseda. Katrā ALIMTA iepakojumā ir viens ALIMTA flakons. ALIMTA ir līdzeklis ļaundabīgas pleiras mezoteliomas ārstēšanai, ko lieto kombinācijā ar cisplatīnu citu pretvēža līdzekli pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju ALIMTA ir arī līdzeklis progresējošas stadijas plaušu vēža (noteikta tipa, ko sauc par nesīkšūnu vēzi) ārstēšanai pēc tam, kad lietoti citi ķīmijterapijas līdzekļi. 2. PIRMS ALIMTA LIETOŠANAS Jums nedrīkst lietot ALIMTA šādos gadījumos: - ja Jums agrāk ir bijusi smaga alerģiska reakcija pret ALIMTA vai kādu citu ALIMTA sastāvdaļu; - arī tad, ja Jūs barojat bērnu ar krūti, Jums jāpārtrauc zīdīšana ārstēšanas laikā ar ALIMTA; - ja nesen esat saņēmis vai grasāties saņemt vakcīnu pret dzelteno drudzi. Īpaša piesardzība, lietojot ALIMTA, nepieciešama šādos gadījumos: ja Jums pašlaik ir vai agrāk ir bijuši nieru darbības traucējumi, konsultējieties ar ārstu vai slimnīcas farmaceitu, jo varbūt Jūs nevarat saņemt ALIMTA. 22

23 Pirms katras infūzijas Jums ņems asins paraugus, lai novērtētu, vai Jums ir pietiekama nieru un aknu darbība un lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekami daudz asins šūnu, lai saņemtu ALIMTA. Ārsts var izlemt mainīt devu vai pārtraukt ārstēšanu atkarībā no Jūsu vispārējā stāvokļa un ja Jūsu asins šūnu skaits ir pārāk mazs. Ja Jūs saņemat arī cisplatīnu, ārsts pārliecināsies, vai Jūs esat pietiekami hidratēts un saņemat atbilstošu ārstēšanu, lai pirms un pēc cisplatīna saņemšanas novērstu vemšanu. Ja nesen esat vakcinēts, lūdzu, pasakiet to ārstam. Ja Jums ap plaušām uzkrājas šķidrums, ārsts var izlemt izvadīt šo šķidrumu pirms ALIMTA lietošanas. Ja Jūs vēlaties kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā vai 6 mēnešus pēc ārstēšanas saņemšanas, jautājiet padomu ārstam vai farmaceitam. Jums var būt nepieciešama konsultācija par spermas uzglabāšanu pirms ārstēšanas sākšanas. Grūtniecība Ja Jūs esat grūtniece vai plānojat grūtniecību, vai Jūs domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, pasakiet to ārstam. Jāizvairās no ALIMTA lietošanas grūtniecības laikā. Ārsts apspriedīs ar Jums iespējamo risku, ko rada ALIMTA lietošana grūtniecības laikā. Ārstēšanas laikā ar ALIMTA sievietēm jālieto efektīva kontracepcijas metode. Zīdīšanas periods Ja Jūs barojat bērnu ar krūti, pasakiet to ārstam. Ārstēšanas laikā ar ALIMTA jāpārtrauc bērna barošana ar krūti. Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana ALIMTA Jums var izraisīt nogurumu. Esiet uzmanīgs, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismu(s). Citu zāļu lietošana Lūdzu, pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat kādas zāles sāpju vai iekaisuma (pietūkuma) ārstēšanai, piemēram, zāles, ko sauc par nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL), tostarp zāles, ko pārdod bez ārsta receptes (piemēram, ibuprofēnu). Pieejami vairāku veidu NPL ar atšķirīgu darbības ilgumu. Ņemot vērā Jums plānoto ALIMTA infūzijas datumu un/vai nieru stāvokli, ārstam Jums jāsniedz padoms par to, kādas zāles un kad Jūs varat lietot. Ja neesat pārliecināts, jautājiet padomu ārstam vai farmaceitam, vai kādas no Jūsu zālēm ir NPL. Lūdzu, pastāstiet ārstam vai slimnīcas farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, arī par tādām, ko izsniedz bez receptes. 3. KĀ LIETOT ALIMTA ALIMTA deva ir 500 miligramu uz katru ķermeņa virsmas laukuma kvadrātmetru. Jums izmērīs auguma garumu un Jūs nosvērs, lai aprēķinātu ķermeņa virsmas laukumu. Ārsts izmantos šo ķermeņa virsmas laukumu, lai aprēķinātu Jums īsto devu. Šo devu var pielāgot vai ārstēšanu var atlikt atkarībā no Jūsu asins šūnu skaita un Jūsu vispārējā stāvokļa. Slimnīcas farmaceits, medicīnas māsa vai ārsts sajauks ALIMTA pulveri ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām, pirms Jums to ievadīs. Jūs vienmēr saņemsiet ALIMTA infūzijas veidā kādā no vēnām. Infūzija ilgs aptuveni 10 minūtes. ALIMTA lietošana kombinācijā ar cisplatīnu: Ārsts vai slimnīcas farmaceits noteiks Jums nepieciešamo devu, ņemot vērā Jūsu garumu un masu. Cisplatīnu arī ievada infūzijas veidā vienā no vēnām un to ievada aptuveni 30 minūtes pēc tam, kad pabeigta ALIMTA infūzija. Cisplatīna infūzija ilgs aptuveni 2 stundas. 23

24 Jums parasti infūzija jāsaņem reizi 3 nedēļās. Papildu zāles: Kortikosteroīdi: ārsts Jums parakstīs steroīdu tabletes (kas atbilst 4 miligramiem deksametazona divreiz dienā), kas Jums būs jālieto dienu pirms ārstēšanas ar ALIMTA, ALIMTA lietošanas dienā un dienu pēc tam. Šīs zāles Jums lieto, lai samazinātu ādas reakciju biežumu un smaguma pakāpi, kas Jums var rasties pretvēža terapijas laikā. Vitamīnu papildterapija: ALIMTA lietošanas laikā ārsts Jums parakstīs iekšķīgi folijskābi (vitamīnu) vai folijskābi saturošus multivitamīnus ( mikrogramu), kas Jums būs jālieto reizi dienā. Jums jālieto vismaz 5 devas 7 dienas pirms pirmās ALIMTA devas lietošanas. Jums jāturpina lietot folijskābi 21 dienu pēc pēdējās ALIMTA devas lietošanas. Jūs saņemsiet arī B 12 vitamīna injekciju (1000 mikrogrami) nedēļu pirms ALIMTA lietošanas un pēc tam aptuveni reizi 9 nedēļās (atbilstoši 3 ALIMTA terapijas kursiem). B 12 vitamīns un folijskābe tiek Jums lietoti, lai samazinātu iespējamo pretvēža terapijas toksisko ietekmi. 4. IESPĒJAMĀS BLAKUSPARĀDĪBAS Tāpat kā visas zāles, ALIMTA var izraisīt blakusparādības. Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu, ja pamanāt kādu no šīm reakcijām: drudzis vai infekcija: ja Jums ir temperatūrā 38ºC vai lielāka, svīšana vai infekcijas pazīmes (jo Jums var būt mazāk balto asins šūnu nekā normā); ja Jūs sākat just sāpes krūtīs vai Jums ir ātra sirdsdarbība; ja Jums ir sāpes, apsārtums, pietūkums vai čūlas mutes dobumā; alerģiska reakcija: ja Jums rodas izsitumi uz ādas/dedzināšanas vai durstīšanas sajūta, vai drudzis; ja Jums rodas nogurums, ģībšanas sajūta, viegls elpas trūkums vai ja Jūs izskatāties bāls (jo Jums var būt mazāk hemoglobīna nekā normā); ja Jums rodas asiņošana no smaganām, deguna vai mutes vai asiņošana, kas neapstājas, sārts vai rozīgs urīns, negaidīts asinsizplūdums (jo Jums var būt mazāk trombocītu nekā normā). Citas blakusparādības var būt: Vispārēji traucējumi: nespēks (nogurums), dehidratācija. Kuņģa-zarnu trakts: sāpes vēderā, kuņģa darbības traucējumi, aizcietējums, slikta dūša, vemšana, ēstgribas zudums, caureja. Nervu sistēma: garšas sajūtas pārmaiņas, jušanas zudums, muskuļu vājums. Āda: ādas kairinājums un nieze, matu izkrišana, dedzināšanas vai durstīšanas sajūta. Acu slimības: konjunktivīts (acs iekaisums). Aknas un nieres: patoloģiskas asins analīzes, nieru mazspēja. Jums var rasties jebkurš no šiem simptomiem un/vai stāvokļiem. Ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām, Jums tas pēc iespējas ātrāk jāpasaka ārstam. Retāk dažiem pacientiem ALIMTA lietošanas laikā, parasti kombinācijā ar citu pretvēža terapiju, bijis insults vai miniinsults. Ja Jums ir šaubas par kādu blakusparādību (-ām), konsultējieties ar ārstu. Ja novērojat kādas blakusparādības, kas šajā instrukcijā nav minētas, lūdzam par tām ziņot ārstam vai farmaceitam. 24

25 5. ALIMTA UZGLABĀŠANA Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Nelietot pēc derīguma termiņa, kas norādīts uz iepakojuma. Izšķīdinātie un infūziju šķīdumi: Preparāts jālieto nekavējoties. Ja preparāts ir pagatavots atbilstoši norādījumiem, pemetrekseda izšķīdināto un infūzijas šķīdumu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta līdz 24 stundām ilgi ledusskapja vai 25 C temperatūrā. Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai; neizlietotais šķīdums jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 25

26 6. SĪKĀKA INFORMĀCIJA Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam kontaktēties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību. Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0) Česká republika ELI LILLY ČR, s.r.o. Tel: Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel: + 49-(0) Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Τηλ: España Lilly S.A. Tel: France Lilly France SAS Tél: +33-(0) Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: (0) Ísland Eli Lilly Danmark A/S, Útibú á Íslandi Tel: Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: Κύπρος Phadisco Ltd Τηλ: Latvija Eli Lilly Holdings Limited pārstāvniecība Latvijā Tel: Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybė Tel (5) Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0) Magyarország Lilly Hungária Kft. Tel: Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: Österreich Eli Lilly Ges. m.b.h. Tel: + 43-(0) Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) Portugal Lilly Farma Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: Slovenija Eli Lilly Holdings Limited Basingstoke Podružnica v Ljubljani Tel: +386 (0) Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: (2) Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: (0) Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) Šī lietošanas instrukcija akceptēta {datums} 26

27 < Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai medicīnas un veselības aprūpes profesionāļiem: Norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu 1. Pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā ievērojiet aseptikas tehniku. 2. Aprēķiniet devu un nepieciešamo ALIMTA flakonu skaitu. Katrā flakonā ir vairāk pemetrekseda, lai atvieglotu uz etiķetes norādītā daudzuma iegūšanu. 3. Atšķaidiet 500 mg flakonu saturu ar 20 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur pemetreksedu 25 mg/ml. Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz preparāta kvalitāti. Pagatavotā šķīduma ph ir 6,6 7,8. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana. 4. Atbilstošs pagatavotā pemetrekseda šķīduma tilpums jāatšķaida ar 100 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām bez konservantiem un jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā. 5. Iepriekš norādītajā veidā sagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un infūzijas maisiņiem. 6. Pirms lietošanas jāapskata, vai parenterāli ievadāmie preparāti nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, nelietojiet preparātu. 7. Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotais preparāts vai atlieku materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Piesardzības pasākumi sagatavošanas un ievadīšanas laikā: tāpat kā lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, sagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un rūpīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādu, rūpīgi noskalojiet to ar ūdeni. Pemetrekseds nav čulgu veidojošs līdzeklis. Pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā specifiska antidota nav. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieks nevērtēja par nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot citus čulgu neveidojošus līdzekļus. 27