SASKAŅOTS ZVA

Transcript

1 ZĀĻU APRAKSTS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Escadra 20 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas Escadra 40 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Escadra 20 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas Katra zarnās šķīstošā cietā kapsula satur 20 mg esomeprazola (magnija dihidrāta veidā). Escadra 40 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas Katra zarnās šķīstošā cietā kapsula satur 40 mg esomeprazola (magnija dihidrāta veidā). Palīgviela ar zināmu iedarbību: 20 mg zarnās šķīstošās 40 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas cietās kapsulas saharoze 28,464 32,556 mg 56,928 65,111 mg Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā ZĀĻU FORMA Zarnās šķīstošās cietās kapsulas 20 mg: Kapsulas korpuss un vāciņš ir gaiši sārts. Kapsulu saturs ir baltas vai gandrīz baltas peletes. 40 mg: Kapsulas korpuss un vāciņš ir iesārts. Kapsulu saturs ir baltas vai gandrīz baltas peletes. 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Escadra kapsulas indicētas šādos gadījumos: Gastroezofageāla atviļņa slimība (GEAS): - erozīva atviļņa ezofagīta ārstēšana, - ilgstoša pacientu, kuriem izārstēts ezofagīts, ārstēšana, lai novērstu slimības atkārtošanos, - gastroezofageāla atviļņa slimības (GEAS) simptomātiska ārstēšana. Kombinācijā ar atbilstošu antibakteriālu terapiju Helicobacter pylori izskaušanai - Helicobacter pylori izraisītas divpadsmitpirkstu zarnas čūlas ārstēšanai, - peptisku čūlu atkārtotas rašanās profilaksei pacientiem ar Helicobacter pylori izraisītām čūlām. Pacientiem, kuriem nepieciešama ilgstoša nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NSPL) terapija: - kuņģa čūlas ārstēšana, kuru izraisījusi NSPL terapija. - kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnu čūlas profilaksei riska pacientu grupai, kuri lieto NSPL terapiju. 1

2 Ilgstošai terapijai, pēc zāļu i/v ievadīšanas, peptisku čūlu atkārtotas asiņošanas profilaksei. Zolindžera-Elisona sindroma ārstēšana. 4.2 Devas un lietošanas veids Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot šķidrumu. Kapsulas nedrīkst košļāt vai sasmalcināt. Neapēst pudelītē esošo mitruma saistītāju. Pacientiem ar apgrūtinātu rīšanu šīs kapsulas var arī atvērt un lodītes iemaisīt pusglāzē negāzēta ūdens. Lietot citus šķidrumus nav atļauts, jo var izšķīst zarnās šķīstošais apvalks. Šķidrums kopā ar lodītēm jāizdzer nekavējoties vai 30 minūšu laikā. Glāze jāizskalo ar pusglāzi ūdens un jāizdzer. Sīkās daļiņas nedrīkst sakošļāt vai saberzt. Pacientiem, kuri nespēj norīt, šīs kapsulas var atvērt un lodītes iemaisīt negāzētā ūdenī un ievadīt caur kuņģa zondi. Ir svarīgi rūpīgi pārbaudīt izvēlētās šļirces un zondes piemērotību. Norādījumus par pagatavošanu un ievadi skatīt apakšpunktā 6.6. Pieaugušie un pusaudži no 12 gadu vecuma: Gastroezofageāla atviļņa slimība (GEAS) - Erozīva atviļņa ezofagīta ārstēšana 40 mg vienu reizi dienā četras nedēļas. Četru nedēļu papildterapija ieteicama pacientiem, kuriem ezofagīts nav izārstēts vai kuriem saglabājas simptomi. - Ilgstoša pacientu, kuriem izārstēts ezofagīts, ārstēšana, lai novērstu slimības atkārtošanos 20 mg vienu reizi dienā. - Simptomātiska gastroezofageāla atviļņa slimības (GEAS) ārstēšana 20 mg vienu reizi dienā pacientiem, kam nav ezofagīta. Ja pēc 4 nedēļām simptomi nav izzuduši, pacientam jāveic papildizmeklēšana. Ja simptomi izzuduši, turpmāk simptomu mazināšanos var panākt, lietojot 20 mg vienu reizi dienā. Pieaugušiem var lietot 20 mg devu vienu reizi dienā pēc vajadzības. Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnu čūlas profilaksei riska pacientu grupai, kuri lieto NSPL terapiju, turpmāka simptomātiska ārstēšana, lietojot pēc vajadzības, nav ieteicama. Pieaugušie: Kombinācijā ar atbilstošu antibakteriālu terapiju Helicobacter pylori izskaušanai - Helicobacter pylori izraisītas divpadsmitpirkstu zarnas čūlas ārstēšanai, - peptisku čūlu atkārtotas rašanās novēršanai pacientiem ar Helicobacter pylori izraisītām čūlām. 20 mg Escadra kopā ar 1 g amoksicilīna un 500 mg klaritromicīna, visi preparāti jālieto divas reizes dienā septiņas dienas. Pacientiem, kuriem nepieciešama ilgstoša nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NSPL) terapija - Ar NSPL terapiju saistīto kuņģa čūlu ārstēšana: parastā deva ir 20 mg vienu reizi dienā 4 8 nedēļas. - Ar NSPL terapiju saistīto kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūlu profilaksei riska pacientu grupai: 20 mg vienu reizi dienā. Ilgstošai terapijai, pēc zāļu i/v ievadīšanas, peptisku čūlu atkārtotas asiņošanas profilaksei. 40 mg reizi dienā 4 nedēļas pēc i/v ievadīšanas peptisku čūlu atkārtotas asiņošanas profilaksei. Zolindžera-Elisona sindroma ārstēšana Ieteicamā Escadra sākuma deva ir 40 mg divas reizes dienā, tad devu vajadzētu individuāli pielāgot un turpināt ārstēšanu tik ilgi, cik tas klīniski nepieciešams. Pamatojoties uz pieejamajiem klīniskajiem datiem, 2

3 lielākai daļai pacientu simptomu kontrole tika panākta, lietojot 80 līdz 160 mg esomeprazola dienā. Deva ir jāsadala un jādod divas reizes dienā, ja tā ir lielāka par 80 mg dienā. Bērni, kas jaunāki par 12 gadiem Tā kā dati nav pieejami, bērniem, kuri ir jaunāki par 12 gadiem, lietot Escadra nav atļauts. Pavājināta nieru darbība Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību deva nav jāpielāgo. Ņemot vērā ierobežoto pieredzi pacientiem ar smagiem nieru darbības em, šie pacienti jāārstē uzmanīgi (skatīt apakšpunktu 5.2). Pavājināta aknu darbība Pacientiem ar viegliem vai mēreni izteiktiem aknu darbības em deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagiem aknu darbības em maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 20 mg Escadra (skatīt apakšpunktu 5.2). Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo. 4.3 Kontrindikācijas Zināma paaugstināta jutība pret esomeprazolu, benzimidazola atvasinājumiem vai citām zāļu formas sastāvdaļām. Esomeprazolu tāpat kā citus protonu sūkņa inhibitorus (PSI), nedrīkst lietot vienlaicīgi ar nelfinavīru (skatīt apakšpunktu 4.5). 4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā Ja ir brīdinājuma simptomi (piemēram, būtiska nepamatota ķermeņa masas samazināšanās, atkārtota vemšana, disfāgija, asiņu atvemšana vai melēna) un ja ir aizdomas par kuņģa čūlu vai ir konstatēta kuņģa čūla, jāizslēdz ļaundabīgs process, jo ārstēšana ar Escadra var mazināt simptomus un aizkavēt diagnosticēšanu. Pacientiem, kam veic ilgstošu ārstēšanu (īpaši tiem, ko ārstē ilgāk par vienu gadu), jāatrodas regulārā uzraudzībā. Pacienti, kuri veic ārstēšanu pēc vajadzības, jāinformē, ka jāsazinās ar ārstu, ja mainās simptomu raksturs. Ordinējot esomeprazolu lietošanai pēc vajadzības, jāapsver iespējamā mijiedarbība ar citām zālēm, ņemot vērā esomeprazola mainīgo koncentrāciju plazmā. Skatīt apakšpunktu 4.5. Ordinējot esomeprazolu Helicobacter pylori izskaušanai, jāapsver visu trīskāršās terapijas komponentu iespējamo zāļu mijiedarbību. Klaritromicīns ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors, un tādēļ jāapsver klaritromicīna kontrindikācijas un mijiedarbība, ja trīskāršo terapiju lieto pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto citas zāles, kas metabolizē CYP3A4, piemēram, cisaprīdu. Ārstēšana ar protonu sūkņa inhibitoriem var nedaudz paaugstināt gastrointestinālo infekciju- tādu kā Salmonella un Campylobacter risku (skatīt apakšpunktu 5.1). Nav ieteicama vienlaicīga esomeprazola un atazanavira lietošana (skatīt apakšpunktu 4.5). Ja nav iespējams izvairīties no atazanavira lietošanas kombinācijā ar protonu sūkņa inhibitoriem, ieteicams nodrošināt rūpīgu klīnisku uzraudzību apvienojumā ar atazanavira devas palielināšanu līdz 400 mg kopā ar 100 mg ritonavira; esomeprazola deva nedrīkst pārsniegt 20 mg. Esomeprazols ir CYP2C19 inhibitors. Uzsākot un pārtraucot ārstēšanu ar esomeprazolu, jāņem vērā iespējamā mijiedarbība ar aktīvajām vielām, kuras metabolizē CYP2C19. Ir novērota mijiedarbība starp klopidogrelu un omeprazolu (skatīt apakšpunktu 4.5). Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme ir neskaidra. Piesardzības nolūkos būtu jāizvairās no vienlaicīgas esomeprazola un klopidogrela lietošanas. 3

4 Nevēlama ietekme uz laboratorisko analīžu rezultātiem Paaugstināts HgA līmenis var traucēt neiroendokrīno audzēju izmeklēšanu. Lai izvairītos no šīs traucējošās ietekmes, vismaz piecas dienas pirms HgA līmeņa noteikšanas uz laiku jāpārtrauc ārstēšana ar esomeprazolu. Tāpat kā visas skābes sekrēciju bloķējošās zāles, esomeprazols hipo- vai ahlorhidrijas dēļ var samazināt B12 vitamīna (ciānkobolamīna) uzsūkšanos. Ilgstošas ārstēšanas gadījumā tas jāievēro attiecībā uz pacientiem ar samazinātiem B 12 vitamīna krājumiem organismā vai B 12 vitamīna uzsūkšanās traucējumu riska faktoriem. Hipomagnēmija Pacientiem, kas vismaz trīs mēnešus ārstēti ar PSI, piemēram, esomeprazolu, ir aprakstīta smaga hipomagnēmija (vairumā gadījumu tā aprakstīta pēc gadu ilgas ārstēšanas). Ir iespējamas smagas hipomagnēmijas izpausmes, piemēram, nespēks, tetānija, delīrijs, krampji, reibonis un kambaru aritmija, turklāt tās var sākties pēkšņi un var netikt savlaicīgi pamanītas. Vissmagāk skartajiem pacientiem hipomagnēmija mazinājās pēc magnija aizstājterapijas un PSI lietošanas pārtraukšanas. Attiecībā uz pacientiem, kam paredzēta ilgstoša ārstēšana vai kas PSI lieto kopā ar digoksīnu vai zālēm, kas var izraisīt hipomagnēmiju (piemēram, diurētiskajiem līdzekļiem), veselības aprūpes speciālistiem jāapsver nepieciešamība pirms PSI lietošanas sākšanas un periodiski to lietošanas laikā noteikt magnija līmeni. Gūžas, plaukstas pamata un mugurkaula lūzumi Protonu sūkņa inhibitori, īpaši pēc lielu to devu lietošanas vai ilgstošas (ilgākas par vienu gadu) ārstēšanas var mēreni palielināt gūžas, plaukstas pamata un mugurkaula lūzumu risku (galvenokārt gados veciem pacientiem vai citu zināmo riska faktoru klātbūtnē). Novērojumu rakstura pētījumu rezultāti liecina, ka protonu sūkņa inhibitori var par % palielināt lūzumu kopējo risku. Zināmā mērā šī palielināšanās iespējama citu riska faktoru dēļ. Pacientiem, kam ir osteoporozes risks, aprūpe jāveic saskaņā ar pašlaik spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām, turklāt viņiem jāsaņem pietiekami daudz D vitamīna un kalcija. Escadra satur saharozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību. 4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Esomeprazola ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku Zāles, kuru uzsūkšanās atkarīga no ph līmeņa Samazināts skābes līmenis kuņģī ārstēšanas laikā ar esomeprazolu var palielināt vai samazināt zāļu uzsūkšanos, jo uzsūkšanās mehānismu ietekmē skābes līmenis kuņģī. Tāpat kā lietojot citus skābes sekrēcijas inhibitorus vai antacīdos līdzekļus, arī esomeprazola lietošanas laikā var samazināties ketokonazola un itrakonazola uzsūkšanās, kā arī pastiprināties digoksīna uzsūkšanās. Vienlaicīga 20 mg lielu omeprazola dienas devu un digoksīna lietošana veseliem pētījuma dalībniekiem par 10 % palielināja digoksīna biopieejamību (diviem no katriem 10 pētījuma dalībniekiem biopieejamība palielinājās līdz pat 30 %). Digoksīna toksicitāte aprakstīta reti. Tomēr tad, kad lielas esomeprazola devas tiek lietotas gados vecākiem pacientiem, jāievēro piesardzība. Šajā gadījumā jāpastiprina digoksīna terapijas kontrole. Ziņots par omeprazola mijiedarbību ar dažiem proteāzes inhibitoriem. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme un mehānisms ne vienmēr ir zināmi. Omeprazola terapijas laikā paaugstināts kuņģa ph līmenis var izmainīt proteāzes inhibitoru absorbciju. Citi iespējamie mijiedarbības mehānismi notiek caur CYP2C19 inhibēšanu. Ziņots par atazanavira un nelfinavira līmeņa samazināšanos serumā, lietojot kopā ar omeprazolu, tāpēc vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Vienlaicīgas omeprazola (40 mg vienu reizi dienā) un 300 mg atazanavira/100 mg ritonavira lietošanas rezultātā veselu brīvprātīgo organismā ievērojami samazinājās atazanavira iedarbības intensitāte (par aptuveni 75 % samazinājās AUC, C max un C min ). Atazanavira devas palielināšana līdz 400 mg omeprazola ietekmi uz atazanavira iedarbības intensitāti nekompensēja. Lietojot vienlaicīgi omeprazolu (20 mg dienā) un 400 mg atazanavira/100 mg ritonavira veseliem brīvprātīgajiem, atazanavira iedarbība samazinājās par aptuveni 30%, salīdzinot ar iedarbību, kāda novērota, lietojot 300 mg atazanavira/100 mg ritonavira dienā un nelietojot 20 mg omeprazola dienā. Lietojot vienlaikus ar omeprazolu (40 mg dienā), nelfinavira vidējais AUC, Cmax un Cmin samazinājās par 36 39%, un 4

5 farmakoloģiski aktīvā metabolīta M8 vidējais AUC, Cmax un Cmin samazinājās par 75-92%. Ziņots par sakvinavira (lietota vienlaikus ar ritonaviru) līmeņa palielināšanos serumā (80-100%), vienlaikus veicot ārstēšanu ar omeprazolu (40 mg dienā). Ārstēšana ar 20 mg omperazola dienā neietekmēja darunavira (lietojot kopā ar ritonaviru) un amprenavira (lietojot kopā ar ritonaviru) iedarbību. Lietojot 20 mg esomeprazola dienā, amprenavira iedarbība (lietojot kopā ar ritonaviru vai bez tā) nemainījās. Lietojot 40 mg omeprazola dienā, lopinavira (lietojot kopā ar ritonaviru) iedarbība nemainījās. Līdzīgas farmakodinamiskās iedarbības un omeprazola un esomeprazola farmakokinētisko īpašību dēļ, esomeprazola un atazanavira vienlaikus lietošana nav ieteicama un esomeprazola un nelfinavira vienlaikus lietošana ir kontrindicēta. Zāles, kas metabolizē CYP2C19 Esomeprazols inhibē CYP2C19, galveno esomeprazolu metabolizējošo enzīmu. Tādējādi, ja esomeprazolu kombinē ar zālēm, kas metabolizē CYP2C19, piemēram, ar diazepāmu, citalopramu, imipramīnu, klomipramīnu, fenitoīnu utt., šo zāļu koncentrācija plazmā var būt palielināta, un varbūt ir jāsamazina deva. Tas īpaši jāapsver, ordinējot esomeprazolu lietošanai pēc vajadzības. Vienlaicīgi lietojot 30 mg esomeprazola, par 45% samazinājās CYP2C19 substrāta diazepāma klīrenss. Vienlaicīgi lietojot 40 mg esomeprazola, par 13% palielinājās vidējais fenitoīna līmenis plazmā epilepsijas pacientiem. Ieteicams kontrolēt fenitoīna koncentrācijas plazmā, ja tiek sākta vai pārtraukta ārstēšana ar esomeprazolu. Omeprazols, lietojot 40 mg dienas devu, palielināja vorikonazola (CYP2C19 substrāta) Cmax un AUCτ par attiecīgi 15% un 41%. Klīniskos pētījumos ir pierādīts, ka pacientiem, kas saņēma varfarīna terapiju, nozīmējot vienlaicīgi 40 mg esomeprozola, koagulācijas rādītāji biji pieņemto normu robežās. Tomēr plašas lietošanas laikā dažos gadījumos tika novērota klīniski nozīmīga izolēta INR paaugstināšanās. Tādēļ, uzsākot un beidzot vienlaicīgu esomeprazola un varfarīna vai citu kumarīna atvasinājumu terapiju, ieteicama monitorēšana. Veseliem brīvprātīgiem, vienlaicīgi lietojot 40 mg esomeprazola, par 32% palielinājās cisaprīda laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes (AUC), un par 31% pagarinājās eliminācijas pusperiods (t1/2), bet būtiski nepalielinājās maksimālā cisaprīda koncentrācija plazmā. Nelielu QT intervāla pagarināšanos, ko novēroja lietojot tikai cisaprīdu, vairs nenovēroja, ja cisaprīdu lietoja kopā ar esomeprazolu (skatīt arī apakšpunktu 4.4). Pierādīts, ka esomeprazolam nav klīniski būtiskas ietekmes uz amoksicilīna un hinidīna farmakokinētiku. Īstermiņa klīniskos pētījumos, vienlaicīgi lietojot ezomeprozolu ar naproksēnu vai rofekoksibu, netika uzrādīta klīniski nozīmīga farmakokinētiskā mijiedarbība. Krusteniskā klīniskā pētījumā 5 dienas lietoja klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 mg / dienā) monoterapijā un kopā ar omeprazolu (80 mg vienlaikus ar klopidogrelu). Klopidogrela aktīvā metabolīta iedarbība samazinājās par 46% (1. dienā) un par 42% (5. dienā), ja klopidogrelu un omeprazolu lietoja kopā. Vidējā trombocītu agregācijas inhibīcija (IPA) samazinājās par 47% (24 stundās) un par 30% (5. dienā), ja klopidogrelu un omeprazolu lietoja kopā. Citā pētījumā tika pierādīts, ka lietojot klopidogrelu un omeprazolu dažādos laikos netika novērsta to mijiedarbība, kas var būt atkarīga no omeprazola inhibējošās iedarbības uz CYP2C19. No novērojošiem un klīniskajiem pētījumiem saņemti pretrunīgi dati par FK / FD mijiedarbības klīnisko ietekmi saistībā ar galvenajām kardiovaskulārajām slimībām. Citu zāļu ietekme uz esomeprazola farmakokinētiku Esomeprazolu metabolizē CYP2C19 un CYP3A4. Vienlaicīgi lietojot esomeprazolu un CYP3A4 inhibitoru klaritromicīnu (500 mg divas reizes dienā), divas reizes palielinājās esomeprazola iedarbība (AUC). Vienlaicīga esomeprazola un CYP2C19, CYP3A kombinēta inhibitoru lietošana var izraisīt palielinātu esomeprazola iedarbību vairāk kā divas reizes. CYP2C19 un CYP3A4 inhibitors vorikonazols palielināja omeprazola AUCτ par 280%. Esomeprazola devas piem ēroš ana nav regulāri jāpārskata nevienā no šiem gadījumiem. Tomēr devas pielāgošana jāpārskata pacientiem ar smagiem aknu darbības em vai arī ja nozīmēta ilglaicīga ārstēšana. Aktīvās vielas, par ko zināms, ka tās inducē CYP2C19 un/vai CYP3A4 (piemēram, rifampicīns un asinszāles preparāti), veicinot esomeprazola metabolismu, var samazināt esomeprazola koncentrāciju serumā. 5

6 4.6 Grūtniecība un zīdīšana Nav pieejami klīniskie dati par esomeprazola lietošanu grūtniecības laikā. Epidemioloģiskie pētījumi ar omeprazola racemātu, izvērtējot lielāku grūtniecību skaitu, neuzrādīja iedzimtus defektus vai toksisku ietekmi uz augli. Dzīvnieku pētījumos ar esomeprazolu nav konstatēta tieša vai netieša nelabvēlīga iedarbība ar ietekmi uz embrija/augļa attīstību. Dzīvnieku pētījumos ar racēmisko maisījumu nav konstatēta tieša vai netieša nelabvēlīga iedarbība ar ietekmi uz grūtniecību, dzemdībām vai attīstību pēc piedzimšanas. Ordinējot zāles grūtniecēm, jābūt uzmanīgiem. Nav zināms, vai esomeprazols cilvēkiem izdalās ar mātes pienu. Nav veikti pētījumi sievietēm zīdīšanas laikā. Tādēļ Escadra nedrīkst lietot zīdīšanas laikā. 4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Ietekme nav novērota. 4.8 Nevēlamās blakusparādības Lietojot esomeprazolu klīnisko pētījumu laikā, kā arī pēc esomeprazola laišanas tirgū, tika konstatētas sekojošas blakusparādības. Blakusparādības nav saistītas ar lietoto devu. Blakusparādības ir norādītas, ievērojot to biežumu: - Ļoti bieži ( 1/10) - Bieži ( 1/100 to <1/10) - Retāk ( 1/1000 to <1/100) - Reti ( 1/10000 to <1/1000) - Ļoti reti (<1/10000), nezināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem) Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Asins un limfātiskās Imūnās Vielmaiņas un uztures Psihiskie Nervu Acu bojājumi Ausu un labirinta Bieži Retāk Reti Ļoti reti Leikopēnija, Agranulocitoze, trombocitopēnija pancitopēnija Galvassāpes Paaugstinātas jūtības reakcijas, piemēram, drudzis, angioneirotiskā tūska, anafilaktiska reakcija/šoks Perifērā tūska Hiponatriēmija Hipomagnēmija (skatīt apakšpunktu 4.4 ); smaga hipomagnēmija var būt saistīta ar Bezmiegs Reibonis, parestēzija, miegainība Vertigo 6 Uzbudinājums, apjukums, depresija Garšas Neskaidra redze hipokalcēmiju Agresija, halucinācijas

7 bojājumi Elpošanas un krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta Aknu un/vai žults izvades Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta - muskuļu un saistaudu bojājumi Nieru un urīnizvades Reproduktīvās un krūts slimības Vispārēji un reakcija ievadīšanas vietā Sāpes vēderā, Sausuma sajūta aizcietējums, caureja, mutē vēdera uzpūšanās, slikta dūša/vemšana Palielināts aknu enzīmu līmenis Dermatīts, nieze, izsitumi, nātrene Gūžas kaula, plaukstas pamata vai mugurkaula lūzums (skatīt apakšpunktu 4.4) Bronhospazmas Stomatīts, kuņģa un zarnu trakta kandidoze Hepatīts ar dzelti vai bez Alopēcija, fotosensitivitāte Artralģija, mialģija Nespēks, pastiprināta svīšana Aknu mazspēja, encefalopātija pacientiem ar esošu aknu saslimšanu Multiformā eritēma, Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiskā epidermas nekrolīze (TEN) Muskuļu vājums Intersticiāls nefrīts Ginekomastija 4.9 Pārdozēšana Līdz šim nav pieredzes par tīšu pārdozēšanu. Lietojot 280 mg devu, tika konstatēti kuņģa un zarnu trakta simptomi un vājums. Vienreizēja 80 mg esomeprazola lietošana perorāli simptomus neizraisīja. Specifisks antidots nav zināms. Esomeprazols plaši saistās ar plazmas olbaltumiem, un tādēļ tas nav viegli dializējams. Kā katrā pārdozēšanas gadījumā, ārstēšanai jābūt simptomātiskai un jāveic vispārēji uzturošas terapijas pasākumi. 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: protonu sūkņa inhibitors. ATĶ kods: A02BC05 7

8 Esomeprazols ir omeprazola S-izomērs un mazina kuņģa skābes sekrēciju ar specifiski vērstu darbības mehānismu. Tas ir specifisks skābes sūkņa inhibitors parietālās šūnās. Omeprazola R- un S- izomēriem ir līdzīga farmakodinamiskā aktivitāte. Darbības vieta un mehānisms Esomeprazols ir vāji bāzisks, un tas koncentrējas un pārvēršas aktīvā formā ļoti skābā vidē parietālo šūnu sekretoros kanāliņos, kur tas nomāc enzīmu H+K+-ATFāzi, skābes sūkni, un gan bazālo, gan stimulēto skābes sekrēciju. Ietekme uz kuņģa skābes sekrēciju Pēc perorālas 20 mg un 40 mg esomeprazola lietošanas tā darbība sākas stundas laikā. Pēc atkārtotas 20 mg esomeprazola lietošanas vienu reizi dienā piecas dienas maksimālā skābes izdalīšanās pēc stimulācijas ar pentagastrīnu vidēji ir samazinājusies par 90%, ja to mēra 6-7 stundas pēc devas lietošanas piektā dienā. Pēc 20 mg un 40 mg esomeprazola perorālas lietošanas piecas dienas kuņģa ph tika uzturēts virs 4 attiecīgi vidēji 13 stundas un 17 stundas 24 stundu periodā pacientiem ar GEAS simptomiem. Pacienti, kam kuņģa ph > 4 saglabājās vismaz 8, 12 un 16 stundas, lietojot 20 mg esomeprazola, bija attiecīgi 76%, 54% un 24%. Lietojot 40 mg esomeprazola, šādi pacienti bija attiecīgi 97%, 92% un 56%. Lietojot AUC kā aizstājraksturlielumu plazmas koncentrācijai, tika pierādīta sakarība starp skābes sekrēcijas nomākšanu un preparāta daudzumu plazmā. Skābes sekrēcijas nomākšanas terapeitiskā iedarbība Lietojot 40 mg esomeprazola, atviļņa ezofagīta izārstēšana apmēram 78% pacientu tiek panākta pēc četrām nedēļām un 93% pacientu pēc astoņām nedēļām. Vienu nedēļu veicot ārstēšanu ar 20 mg esomeprazola divas reizes dienā un atbilstošām antibiotikām, apmēram 90% pacientu veiksmīgi tiek izskausta Helicobacter pylori. Pēc vienu nedēļu ilgas Helicobacter pylori eradikācijas terapijas nav nepieciešama turpmāka monoterapija ar pretsekretorām zālēm efektīvai čūlas sadziedēšanai un simptomu likvidēšanai nekomplicētas divpadsmitpirkstu zarnas čūlas gadījumā. Nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskā pētījumā pacienti ar endoskopiski apstiprinātu peptiskas čūlas Ia, Ib, IIa vai IIb pakāpes asiņošanu pēc Forrest klasifikācijas (attiecīgi 9%, 43%, 38% un 10%) pēc nejaušības principa tika iedalīti, lai saņemtu esomeprazola šķīdumu infūzijām (n=375) vai placebo (n=389). Pēc endoskopiskas hemostāzes pacienti saņēma vai nu 80 mg esomeprazola intravenozas infūzijas veidā 30 minūšu laikā un pēc tam 8 mg stundā nepārtrauktas infūzijas veidā, vai placebo 72 stundas. Pēc sākotnējā 72 stundu perioda visi pacienti atklātā veidā saņēma 40 mg esomeprazola iekšķīgi 27 dienas skābes sekrēcijas nomākšanai. Atkārtotas asiņošanas sastopamība 3 dienu laikā bija 5,9% ar esomeprazolu ārstētā grupā, salīdzinot ar 10,3% placebo grupā. 30 dienas pēc ārstēšanas atkārtotas asiņošanas sastopamība ar esomeprazolu ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar placebo ārstētajiem bija 7,7% pret 13,6%. Citi efekti, kas saistīti ar skābes sekrēcijas nomākšanu Ārstēšanas laikā ar pretsekretorām zālēm serumā palielinās gastrīna līmenis kā atbildes reakcija uz samazinātu skābes sekrēciju. Dažiem pacientiem ilgstošas ārstēšanas laikā ar esomeprazolu novērots palielināts enterohromofīno šūnu skaits, kas, iespējams, saistīts ar palielinātu gastrīna līmeni serumā. Ilgstošas ārstēšanas laikā ar pretsekretorām zālēm, nedaudz biežāk novērota kuņģa dziedzeru cistu rašanās. Šīs pārmaiņas ir fizioloģisks izteiktas skābes sekrēcijas nomākšanas rezultāts, tās ir labdabīgas un, šķiet, atgriezeniskas. Jebkuru līdzekļu, tostarp arī protonu sūkņu inhibitoru, izraisītā kuņģa vides skābuma samazināšanās, palielina kuņģa zarnu traktā parasti atrodošos baktēriju skaitu kuņģī. Ārstēšana ar protona sūkņa 8

9 inhibitoriem var nedaudz paaugstināt gastrointestinālo infekciju risku, tādu kā Salmonella un Campylobacter. Divos salīdzinošos pētījumos ar ranitidīnu kā aktīvu salīdzinošo līdzekli, esomeprazolam bija lielāks terapeitiskais efekts pacientiem, kuri lieto nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, ieskaitot COX-2 selektīvos nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus. Divos salīdzinošos pētījumos ar placebo kā salīdzinošu līdzekli, esomeprazolam bija labāks efekts kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūlas profilaksē pacientiem, kuri lieto NSPL (vecums > 60 gadiem un/vai iepriekšēja čūla), ieskaitot COX-2 selektīvos nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus. 5.2 Farmakokinētiskās īpašības Uzsūkšanās un izplatība Esomeprazols ir skābes neizturīgs un tiek lietots perorāli ar zarnās šķīstošu apvalku apvalkotās granulās. In vivo pārvēršanās par R-izomēru ir niecīga. Esomeprazola uzsūkšanās notiek ātri, maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta apmēram 1-2 stundu laikā pēc devas lietošanas. Absolūtā bioloģiskā pieejamība ir 64% pēc vienreizējas 40 mg devas lietošanas, un tā palielinās līdz 89% pēc atkārtotas lietošanas vienu reizi dienā. Lietojot 20 mg esomeprazola, atbilstošie raksturlielumi ir attiecīgi 50% un 68%. Šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā veseliem cilvēkiem ir apmēram 0,22 l/kg ķermeņa masas. 97% esomeprazola saistās ar plazmas olbaltumiem. Uztura uzņemšana gan kavē, gan samazina esomeprazola uzsūkšanos, kaut gan tas būtiski nemaina esomeprazola ietekmi uz skābes līmeni kuņģī. Metabolisms un izdalīšanās Esomeprazolu pilnībā metabolizē citohroma P450 sistēma (CYP). Lielākā daļa esomeprazola metabolisma ir atkarīga no polimorfiskās CYP2C19, kas nosaka esomeprazola hidroksi- un desmetilmetabolītu veidošanu. Metabolisma otra daļa ir atkarīga no citas specifiskas izoformas, CYP3A4, kas ir atbildīga par esomeprazola sulfona, galvenā plazmas metabolīta, veidošanu. Tālāk minētie raksturlielumi raksturo galvenokārt farmakokinētiku cilvēkiem ar funkcionējošu CYP2C19 enzīmu izteiktiem metabolizētājiem. Kopējais plazmas klīrenss ir apmēram 17 l/h pēc vienreizējas devas lietošanas un apmēram 9 l/h pēc atkārtotas lietošanas. Plazmas eliminācijas pusperiods ir apmēram 1,3 stundas pēc atkārtotas lietošanas vienu reizi dienā. Esomeprazola farmakokinētika ir pētīta devām līdz 40 mg divas reizes dienā. Atkārtoti lietojot esomeprazolu, palielinās laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes. Šī palielināšanās ir atkarīga no devas un pēc atkārtotas lietošanas laukums zem līknes palielinās vairāk nekā proporcionāli devai. Šī laika un devas atkarība saistīta ar pirmā loka metabolisma un sistēmiskā klīrensa samazināšanos, kas, iespējams, saistīts ar to, ka esomeprazols un/vai tā sulfona metabolīts nomāc CYP2C19 enzīmu. Lietojot preparātu vienu reizi dienā, devu lietošanas starplaikā esomeprazols pilnībā izdalās no plazmas, tam nav tendences uzkrāties. Galvenie esomeprazola metabolīti neietekmē kuņģa skābes sekrēciju. Gandrīz 80% perorāli lietotas esomeprazola devas izdalās metabolītu veidā ar urīnu, atlikusī daļa izdalās ar izkārnījumiem. Mazāk nekā 1% sākotnējo zāļu atrod urīnā. Īpašas pacientu grupas Apmēram 2,9±1,5% populācijas pārstāvju nav funkcionējoša CYP2C19 enzīma, un tos sauc par vājiem metabolizētājiem. Šiem cilvēkiem esomeprazola metabolismu, iespējams, galvenokārt katalizē CYP3A4. Pēc atkārtotas 40 mg esomeprazola lietošanas vienu reizi dienā, vājiem metabolizētājiem vidējais laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes bija apmēram par 100% lielāks nekā cilvēkiem, kam ir funkcionējošs CYP2C19 enzīms (izteiktiem metabolizētājiem). Vidēji maksimālā koncentrācija plazmā bija palielināta apmēram par 60%. Šie rezultāti neietekmē esomeprazola lietošanu. 9

10 Gados vecākiem pacientiem (71-80 gadus veciem) esomeprazola metabolisms būtiski nemainās. Pēc vienreizējas 40 mg esomeprazola lietošanas vidējais laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes sievietēm ir apmēram par 30% lielāks nekā vīriešiem. Pēc preparāta atkārtotas lietošanas būtiskas atšķirības starp dzimumiem nenovēro. Šie rezultāti neietekmē esomeprazola lietošanu. Pavājināta orgānu darbība Esomeprazola metabolisms pacientiem ar viegli vai mēreni izteiktiem aknu darbības em var būt pavājināts. Metabolisma ātrums ir samazināts pacientiem ar izteiktiem aknu darbības em, kā rezultātā divas reizes palielinās esomeprazola laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes. Tādēļ pacientiem ar izteiktiem aknu darbības em maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 20 mg. Esomeprazols vai tā galvenie metabolīti neuzkrājas, ja preparātu lieto vienu reizi dienā. Nav veikti pētījumi pacientiem ar pavājinātu nieru darbību. Tā kā nieres ir atbildīgas par esomeprazola metabolītu, bet ne par sākotnējā savienojuma izvadīšanu, pacientiem ar pavājinātu nieru darbību esomeprazola metabolisms nemainīsies. Pediatriskie dati Pusaudži gadus veci: Pēc atkārtotas 20 mg un 40 mg esomeprazola devu lietošanu gadus veciem pusaudžiem, kopējā iedarbība (AUC) un laiks, lai sasniegtu maksimālo zāļu koncentrāciju plazmā (t max) līdzinājās pieaugušajiem, kam tika lietotas līdzīgas esomeprazola devas. 5.3 Preklīniskie dati par drošību Pirmsklīniskajos pētījumos nav konstatēta īpaša nelabvēlīga iedarbība uz cilvēku, ņemot vērā standartpētījumus par vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un reproduktivitāti. Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām, lietojot racēmisko maisījumu, novēroja kuņģa enterohromofīno šūnu hiperplāziju un karcinoīdus. Šīs pārmaiņas kuņģī žurkām radušās ilgstošas, izteiktas hipergastrinēmijas, kas izveidojusies sekundāri samazinātai kuņģa skābes produkcijai rezultātā. Žurkām šīs pārmaiņas novēro pēc ilgstošas ārstēšanas ar kuņģa skābes sekrēcijas inhibitoriem. 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1 Palīgvielu saraksts Kapsulas kodols (pelletes): Saharoze Kukurūzas ciete Povidons K30 Nātrija laurilsulfāts Polivinilspirts Titāna dioksīds (E171) Makrogols 3000 Makrogols 6000 Talks Smagais magnija karbonāts Metakrilskābes- etilakrilāta kopolimērs (1:1), dispersija 30% Polisorbāts 80 Želatīns Kapsulas apvalks: Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) 10

11 6.2 Nesaderība Nav piemērojama. 6.3 Uzglabāšanas laiks 2 gadi. 6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Blisteriepakojums OPA/Al/PE + sausinātājs/al+ PE plēve Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Blisteriepakojums OPA/Al/PVH/Al folija Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. ABPE tablešu trauciņi: Uzglabāt cieši noslēgtā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. 6.5 Iepakojuma veids un saturs Blisteri (OPA/Al/PE + sausinātājs/al+ PE plēve): 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 un 100 zarnās šķīstošās cietās kapsulas kastītē. Blisteri (OPA/Al/PVH/Al folija): 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 un 100 zarnās šķīstošās cietās kapsulas kastītē. ABPE tablešu iepakojums ar PP vāciņu un desikantu: 98 zarnās šķīstošās cietās kapsulas un desikanta kapsula. Neapēst pudelītē esošo mitruma saistītāju. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Lietošana caur kuņģa zondi 1. Atveriet kapsulu un lodītes pārberiet piemērotā šļircē un piepildiet šļirci ar apmēram 25 ml ūdens un apmēram 5 ml gaisa. Dažām zondēm zāļu disperģēšanai ir vajadzīgs 50 ml ūdens, lai novērstu zondes aizsērēšanu ar zāles daļiņām. 2. Šļirci tūlīt sakratiet, lai granulas vienmērīgi izkliedētos visā suspensijā. 3. Turiet šļirci ar galu uz augšu un pārbaudiet, vai tā nav aizsērējusi. 4. Pievienojiet šļirci zondei, saglabājot iepriekšējo stāvokli. 5. Sakratiet šļirci un novietojiet to ar galu uz leju. Nekavējoties injicējiet 5-10 ml zondē. Pēc injekcijas apgrieziet šļirci un sakratiet (šļirce jātur ar galu uz augšu, lai novērstu aizsērēšanu). 6. Pagrieziet šļirci ar galu uz leju un injicējiet nākamos 5-10 ml zondē. Atkārtojiet šo procedūru, kamēr šļirce ir tukša. 7. Piepildiet šļirci ar 25 ml ūdens un 5 ml gaisa un atkārtojiet 5. soli, ja nepieciešams izskalot šļircē atlikušo zāļu daudzumu. Dažām šļircēm vajadzīgi 50 ml ūdens. 11

12 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) 20 mg: mg: REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS gada aprīlis 12