The relation between third day FSH level and incidence of poor response in patients undergoing ART cycles M Ashrafi A Seirafi Tehranian F Malekzadeh

Transcript

1 مجله علمي دانشگاه علوم پزشكي قزوين Sci. The Journal of Qazvin Univ. of Med. Vol. 10, No. 1, Spring 2006 سال دهم شماره ١ (پيدرپي ٣٨) بهار ١٣٨٥ رابطه ميزان FSH روز سوم قاعدگي با بروز پاسخ ضعيف در بيماران تحت درمان سيكلهاي كمك باروري دكتر مهناز اشرفي* دكتر ا توسا صيرفي تهرانيان** فريده ملكزاده*** The relation between third day FSH level and incidence of poor response in patients undergoing ART cycles M Ashrafi A Seirafi Tehranian F Malekzadeh Abstract Background: The number and the quality of oocyte are very important in ART cycles. The level of serum FSH on third day of menstrual cycle plays an important role in success of ART cycles. Objective: To study the relation between third day FSH level and ovarian response in patients undergoing control ovarian hyperstimulation for IVF cycles. Methods: This was an analytical study in which 2200 files from patients referred to Royan institute between 1991 and 1999 were examined. The study group included 212 patients whose serum FSH was measured for a maximum of six months before ovarian stimulation with long protocol GnRHa. Exclusion criteria included endometriosis and pervious treatment with ART. The patients were divided into two groups on the basis of third day serum FSH levels. Group I included 36 patients with FSH 15IU/L and group II included 176 patients with FSH<15IU/L. The data (age, number of mature follicles, infertility duration, infertility type, and the levels of FSH, LH and progesterone) were analyzed using χ 2, t-test and Fisher s exact test. Findings: There were statistically significant differences between two groups in the number of mature follicles (3.3±3.3 vs. 5.2±2.9, respectively), number of retrieved oocytes (4.5±7.75 vs. 7.0±5.5), number of transferred embryos (1.4±1.5 vs. 2.2±1.7), number of cancelled cycles (30.5% vs. 2.8%) and the level of serum LH (23.5±20.5 vs. 9±8.5). Conclusion: The third day level of serum FSH can be relatively used as a predictor of ovarian reserve and success of ART cycles. Keywords: In Vitro Fertilization, Ovary, Oocyte, Ovulation, FSH چكيده زمينه : تعداد و كيفيت مناسب تخمك در دورههاي درمان كمك باروري اهميت فراواني دارد. از جمله عوامل مو ثر كه نقش چشمگيري دارد سطح FSH سرم در روز سوم قاعدگي است. هدف : مطالعه به منظور تعيين ارتباط سطح سرمي FSH روز سوم قاعدگي با پاسخدهي تخمدان در بيماران تحت درمان IVF انجام شد. مواد و روشها : در اين مطالعه تحليلي, پرونده ٢٢٠٠ بيمار مراجعه كننده به پژوهشكده رويان تهران در فاصله سالهاي ١٣٧٠ تا ٧٨ بررسي و از ميان ا نها ٢١٢ بيمار با حداكثر فاصله زماني ٦ ماه بين اندازهگيريFSH ا نها تا انجام IVF (با به كارگيري روش (long protocol GnRHa جهت ادامه مطالعه انتخاب شدند. بيماران داراي اندومتريوز از مطالعه حذف و اولين دوره IVF در كليه بيماران بررسي شد. پس از اندازهگيري FSH روز سوم بيماران به گروه اول شامل ٣٦ بيمار با FSH بيشتر يا مساوي ١٥ واحد بينالمللي بر ليتر و گروه دوم شامل ١٧٦ بيمار با FSH كمتر از ١٥ واحد بينالمللي بر ليتر تقسيم شدند و دادههاي مربوط به سن بيمار فوليكولهاي رشد يافته مدت و نوع نازايي سطح LH FSH و پروژسترون با استفاده از ا زمونهاي مجذور كاي, تي و فيشر تجزيه و تحليل شدند. يافتهها : بين گروهها از نظر سن و تعداد ا مپولهاي HMG مصرفي تفاوت معنيداري وجود نداشت اما از نظر تعداد فوليكولهاي رشد يافته (گروه اول ٣/٣±٣/٣ و در گروه دوم ٢/٩±٥/٢) اووسيتهاي به دست ا مده (گروه اول ٧/٧٥±٤/٥ و در گروه دوم ٥/٥±٧/٠) جنينهاي انتقال يافته (گروه اول ١/٥±١/٤ و درگروه دوم ١/٧±٢/٢) دورههاي متوقف شده (گروه اول ٣٠/٥ درصد و در گروه دوم ٢/٨ درصد) و ميزان LH سرم (گروه اول ٢٠/٥±٢٣/٥ و در گروه دوم ٨/٥±٩) اختلاف معنيدار بين دو گروه وجود داشت. نتيجهگيري : ذخيره تخمداني و احتمال موفقيت درمان روشهاي كمك باروري با ا گاهي از سطح FSH روز سوم قاعدگي به طور نسبي قابل پيشگويي است. كليدواژهها : باروري ا زمايشگاهي تخمدان اووسيت تخمكگذاري * دانشيار گروه زنان و مامايي دانشگاه علوم پزشكي ايران ** پزشك عمومي دانشكده پزشكي دانشگاه ا زاد اسلامي تهران *** مربي پژوهشي و عضو هيا ت علمي پژوهشكده رويان ا درس مكاتبه: پژوهشكده رويان صندوق پستي ٤٦٤٤ ١٩٣٩٥ تلفن ٢٢٤١٩٠٩٩ ashrafim@royaninstitute.org Page (57)

2 و ١ و ٣ رابطه ميزان FSH روز سوم قاعدگي با.../ دكتر مهناز اشرفي و همكاران ٥٨ سادات و همكاران در سال ٢٠٠٣ در رابطه با افزايش سطح FSH پايه در پاسخگويي بيماران با پاسخدهي ضعيف تحت درمان با IVF اين نكته را بيان كردهاند كه درمانهاي ساده از به كارگيري همزمان كلوميفن (٩) سيترات و HMG مو ثرتر است. اندازهگيري و بررسي سطح استراديول سرم همراه با FSH در دورههاي كمك باروري اهميت زيادي دارد. عليرغم عدم توافق كلي بين صاحب نظران كاهش احتمال باروري با مشاهدة استراديول بيشتر از ٨٠ پيكوگرم بر ميلي ليتر در روز سوم قاعدگي قطعي به نظر (١٠) ميرسد. ا زمايش تحريك كلوميفن سيترات به منظور بررسي ذخيرة فوليكولي تخمدان در افراد ٣٥ ساله و بالاتر توسط ناوت و همكاران در سال ١٩٨٧ مطرح شد. اين ا زمايش ميزان FSH را بعد از تجويز كلوميفن سيترات از روز پنجم تا نهم سيكل نشان ميدهد و افزايش FSH نسبت به سطح پايه در روز دهم كاهش ذخيره تخمداني را مطرح ( ١١ و ١٢ ) ميكند. مطالعهها نشان داده كه كاهش Inhibin-B با كاهش (١٣) احتمال باروري همراه است. بسياري از محققان اندازهگيريInhibin-B را به دليل ا ن كه كاهش ا ن همواره با افزايش FSH و استراديول همراه است توصيه (١٤) نميكنند. مطالعه سيروپ و همكاران در سال ١٩٩٥ رابطة بين حجم تخمدان و پاسخ ا ن به گونادوتروپينهاي خارجي را نشان داد. اين گروه رابطه فوق را از افزايش سطح FSH مهمتر ميدانند. هر چند تاكنون ميزان ثابتي براي كاهش حجم تخمدان عنوان نشده ولي كاهش حجم كمتر از ٢ (١٥) سانتيمتر مكعب مورد توافق عمومي است. برخي از محققين تعداد فوليكول اوليه را در تعيين پاسخ تخمداني و بروز حاملگي مو ثر ميدانند. عليرغم مقدمه : هزينههاي بالاي درمان اهميت عامل زمان و مشكلات روحي بيماران در درمان هاي كمك باروري Technology),(Assisted Reproduction توجه به عوامل شكست و دستيابي به راههاي افزايش ميزان موفقيت را ضروري ميسازد. عدم دستيابي به تعداد و كيفيت مناسب تخمك ناشي از كاهش ذخيره تخمداني به عنوان يكي از مهم ترين عوامل عدم توفيق در درمان اين بيماران محسوب ميشود. علي رغم اطلاق عمومي پاسخ ضعيف تخمداني responder) (Poor تاكنون (٢ ) تعريف جامعي براي اين گروه اراي ه نشده است. ليكن مشاهده كمتر از ٣ فوليكول يا سطح استراديول پاي ينتر از ٥٠٠ پيكوگرم بر ميليليتر طي دوران تحريك تخمكگذاري قبل از تجويز HCG به عنوان (٤ ) شاخصهاي اصلي بروز اين پديده مطرح است. لذا نظر به اهميت ويژه شناسايي اين بيماران قبل از ا غاز دورههاي درمان كمك باروري به برخي از مهم ترين عوامل و نشانههاي بروز و ظهور پديدة پاسخ ضعيف تخمداني مانند سن, سطح FSH سرم, سطح استراديول سرم, ا زمايش تحريك كلوميفن سيترات, اندازهگيري سطح Inhibin-B و شمارش فوليكول ا نترال اوليه اشاره ميشود. افزايش سن كاهش احتمال باروري را به دنبال دارد ناوت و همكاران در سال ١٩٩٤ ارتباط مستقيم تغييرات تخمك و كاهش احتمال باروري را گزارش نمودند ولي اعلام كردند كه شرايط و وضعيت رحم در سنين بالا در (٥) لانهگزيني جنين دخالت ندارد. افزايش سطح پاية FSH از دهة سوم در زندگي (٦) خانمها نيز با كاهش احتمال باروري همراه است. مناسب ترين زمان براي اندازهگيري FSH سومين روز (٧) قاعدگي است. افزوني سطح FSH روز سوم از ٢٥ واحد بينالمللي بر ليتر, ميزان باروري را تا ٢ درصد (٨) كاهش ميدهد. لذا توجه و بررسي سطح FSH با تكيه (٨) بر شرايط سني بيمار از اهميت ويژهاي برخوردار است.

3 ٥٩ مجله علمي دانشگاه علوم پزشكي قزوين سال دهم شماره ١ (پيدرپي ٣٨) بهار ١٣٨٥ اين مسا له هنوز حد ا ستانهاي براي تعداد فوليكولهاي اوليه پيشبيني كننده بيان نشده است. گروهي از محققين معتقدند در صورتي كه تعداد فوليكولها كمتر از (١٦) ٥ باشد كاهش پاسخ تخمداني وجود دارد. مطالعههاي زيادي در ارتباط با روشهاي تحريك تخمدان در بيماران با كاهش ذخيره تخمداني انجام و بيشترين راهكارهاي اراي ه شده عبارتند از : استفاده از روش فوران ترشح گونادوتروپينها به دنبال تجويزGnRHa,(Gonadotropin flare) استفاده از ا نتاگونيستهاي, GnRH افزايش دوز و در نهايت اهداي ( ١٧ و ١٨ و ١٩ ) تخمك. هدف از مطالعه حاضر بررسي ارتباط سطح سرمي FSH روز سوم قاعدگي با پاسخدهي بيماران تحت درمان با روشهاي كمك باروري است. مواد و روشها : در اين مطالعه تحليلي پس از بررسي ٢٢٠٠ پرونده از بيماران مراجعهكننده به مركز ناباروري رويان تهران در فاصله سالهاي ١٣٧٠ تا ٧٨, تعداد ٢١٢ بيمار واجد شرايط زير بررسي شدند : الف) عدم فاصلة زماني بيش از شش ماه بين اندازهگيري FSH تا شروع تخمكگذاري كنترل شده با روش استاندارد( HMG+GnRHa ). ب) عدم ابتلا به ا ندومتريوز. اطلاعات مربوط به ا زمايشهاي LH FSH استراديول پرولاكتين DHEA و ا زمونهاي تيروي يد در روز سوم قاعدگي علاوه بر نتايج ا زمايشهاي متداول (خون ادرار و...) از پرونده بيماران استخراج شد. بيماران انتخاب شدهدرروزبيستويكمسيكل ٠/٥ سيسي بوسرلين (Superfact, Hoechst AG Germany/Allemege) زير جلدي دريافت كردند و بعد ازسركوب محور هيپوفيز تخمدان ا نها تحريك تخمكگذاري با ٢ تا ٣ عدد ا مپول (Humegon, Organon Eragny sur Epte BP6) HMG روزانه براساس سن (بالاي ٣٥ سال ٣ عدد و پايين ا ن ٢ عدد ( ا غاز شد. بيماران در دورة مصرف دارو جهت بررسي روند پاسخ تخمداني ٥ يا ٦ نوبت سونوگرافي Japan) (Aloka 600 شده بودند و با مشاهدةحداقل ٢ فوليكول ١٧ ميليمتريابزرگتر ١٠/٠٠٠ واحدHCG Pregnyl N.U Organon OSS ) (Holland براي ا نها تجويز و طبق روشهاي متداول ٣٦ تا ٤٠ ساعت بعد از تزريق عضلاني HCG تخمكگيري و انتقال جنين (٤٤ تا ٧٢ ساعت بعد) انجام شده بود. بيماران بر اساس ميزان FSH روز سوم سيكل قاعدگي به دو گروه تقسيم شدند: گروه اول شامل ٣٦ بيمار با FSH بيشتر يا مساوي ١٥ واحد بين المللي بر ليتر و گروه دوم شامل ١٧٦ بيمار با FSH كمتر از ١٥ واحد بينالمللي بر ليتر. اطلاعات مربوط به سن بيمار مدت ناباروري تعداد ا مپولهاي مصرفي تعداد فوليكولهاي رشد يافته تعداد تخمكهاي به دست ا مده و تعداد جنينهاي انتقال يافته در پرسشنامه ثبت و براي تحليل دادهها از ا زمونهاي مجذور كاي, تي و فيشر با سطح معنيداري ٠/٠٥ استفاده شد. يافتهها : ميانگين سن بيماران و مدت نازايي در گروه اول به ترتيب ٥/٢±٣٤/١ و ٧/٢±١٠/٣ سال و در گروه دوم ٥/٩±٣٢/٢ و ٥/٨±٩/٨ سال بود. در گروه اول ٢٦ بيمار (٧٢/٢ درصد) و در گروه دوم ١٢٥ بيمار (٧١ درصد) نازايي اوليه و مابقي نازايي ثانويه داشتند. سطح LH در بيماران گروه اول افزايش معنيداري را نشان داد( p<٠/٠٥ )(جدول شماره ١). بين تعداد تخمكهاي به دست ا مده جنينهاي منتقل شده و سيكلهاي متوقف شده در دو گروه اختلاف معنيدار وجود داشت اما تعداد و ميزان مصرف ا مپولهاي HMG در دو گروه اختلاف معنيداري نداشت(جدول شماره ٢).

4 ٤ ٩ رابطه ميزان FSH روز سوم قاعدگي با.../ دكتر مهناز اشرفي و همكاران ٦٠ جدول ١ مقايسه دو گروه بيماران برحسب سن, مدت و نوع نازايي, سطح FSH و LH و پروژسترون در پژوهشكده رويان ني نوع نازايي (درصد ( متغيرها سن (سال) ثانويه اوليه گروه او ل FSH) بيشتر يا ٧٢/٢ ٢٧/٨ ± ٥/٢ ٣٤/١ مساوي ١٥ واحد ب المللي بر ليتر) ٧١ ٢٩ ٣٢/٢±٥/٩ دوم FSH) كمتر از ١٥ واحد بينالمللي بر ليتر) ٠/٩٦١ ٠/١٠٢ سطح معنيداري مدت نازايي (سال) ١٠/٣ ± ٧/٢ LH (ميلي واحد بين المللي برليتر) ٢٣/٥ ± ٢٠/٥ پروژسترون روز ٢١ سيكل قاعدگي قبل (نانوگرم بر ميلي ليتر) ٥/٤ ± ٦/١٥ ٨/٩ ± ٨/١٥ ٠/٠١٥* ٩ ± ٨/٥ ٠/٠٠٠١* ٩/٨±٥/٨ ٠/٩٠٣ * اختلاف ا ماري معني دار جدول ٢ مقايسه دو گروه بيماران برحسب ميانگين ا مپولهايHMG مصرفي, تعداد جنينهاي منتقل شده, اووسيتهاي متغيرها گروه اول FSH) بيشتر يا مساوي ١٥ واحد بينالمللي بر ليتر) دوم FSH) كمتر از ١٥ واحد بينالمللي بر ليتر) سطح معنيداري * اختلاف ا ماري معنيدار به دست ا مده, فوليكولهاي رشد يافته, تعداد سيكلهاي متوقف شده در پژوهشكده رويان تعداد ا مپولهاي HMG مصرفي ٣٥/٥ ± ١٧/٣ (١٥ ١٠٤)** تعداد جنينهاي منتقلشده ١/٤ ± ١/٥ (٠ )** تعداد اووسيتهاي به دست ا مده ٤/٥١ ± ٧/٧٥ (٠ ٢٧)** تعداد فوليكولهاي رشد يافته (٢٢ ١٦ ميليمتر) ٣/٣ ± ٣/٣ (٠ )** تعداد سيكلهاي متوقف شده ١١ (٣٠/٥%) ٥ (٢/٨%) ٠/٠٠٠١* ٥/٢ ± ٢/٩ **(١٤ ٠ ) ٠/٠٠١* ٧/٠ ± ٥/٥ **(٣٤ ٠ ) ٠/٠٢٢* ٢/٢ ± ١/٧ **(٧ ٠ ) ٠/٠٠٦* ٣٠/٦٦ ± ١٠/٩ (١١ ٦٩)** ٠/١٧٠ ** حداقل و حداكثر تعداد بحث و نتيجهگيري : اين مطالعه نشان داد بيماران با FSH بيشتر يا مساوي ١٥ واحد بينالمللي بر ليتر در مقابل بيماران با FSH كمتر از ١٥ واحد بينالمللي بر ليتر توفيق كمتري در تعداد فوليكول رشد يافته داشتند. اين يافته با مطالعههاي تونر, چاهيل, شريف و همكاران مبني بر تا ثير سطح FSH روز سوم قاعدگي بر روند فوليكولوژنز ( ٢٠ و ٢١ و ٢٢ ) همخواني دارد. در اين مطالعه بين سن بيماران و افزايش سطح FSH رابطة معنيداري وجود نداشت. لذا پيشبيني پاسخدهي تخمدان در روند تحريك تخمكگذاري با تكيه بر سن بيمار به تنهايي قابل اعتماد نيست. رابطة معكوس بين سطح FSH روز سوم قاعدگي و تخمكهاي به دست ا مده توسط پروك سانانوندا و همكاران در سال ١٩٩٦ و بازيل و همكاران در ( ٢٣ و ٢٤ ) سال ١٩٩٩ نيز عنوان شده است. در اين ارتباط نكتهاي كه به ذهن ميرسد اين است كه ا يا تعداد و ميزان مصرف HMG در اين گروه از بيماران نقشي در پاسخدهي تخمدان دارد يا خير نتايج حاصل از اين مطالعه و ساير مطالعهها نشان داد كه رابطه قابل توجهي بين ميزان پاسخدهي تخمداني با تعداد ا مپول مصرفي وجود ندارد و افزايش تعداد ا مپول HMG مصرفي به پاسخگويي بهتر تخمدان در مورد بيماران با پاسخ ضعيف ( ٢١ و ٢٢ و ٢٣ ) منجر نميشود. لذا ميتوان ادعا كرد كه پاسخدهي تخمدان به ذخيره تخمداني بستگي دارد و در موارد كاهش شديد ذخيره تخمداني, با افزايش دوز ( ١١ و ١٤ ) HMG تغييري در روند فوليكولوژنز رخ نميدهد.

5 ٦١ مجله علمي دانشگاه علوم پزشكي قزوين سال دهم شماره ١ (پيدرپي ٣٨) بهار ١٣٨٥ 3. Fridstrom M, Akerof E, Sjoblom P, Hillensjo T. Serum levels of utilizing and follicle-stimulating hormones in normal and poor- responding patients undergoing ovarian stimulation with urofollitropin after pituitary down regulation. Gynecol Endocrinol 1997; 11: Raga F, Bonilla-Musoles F, Casan EM, Bollina F. Recombinant follicle stimulating hormone stimulation in poor responders with normal basal concentrations of follicle stimulating hormone and oestradiol: improved reproductive outcome. Hum Reprod 1999; 14: Navot D, Drews MR, Bergh PA, Guzman I, Karstagedt A, Scott RT Jr et al. Age related decline in female fertility is not due to diminished capacity of the uterus to sustain embryo implantation. Fertil Steril 1994; 97: Sherman BM, West JH, Korenman SG. The menopausal transition: analysis of LH, FSH, estradiol, and progesterone concentrations during menstrual cycles of older women. J Clin Endocrinol Metab 1976; 42: Scott RT, Toner JF, Muasher SJ, Oehninger SC, Robinson S, Rosenwaks Z. Follicle stimulating hormone levels on cycles day 3 are predictive of in vitro fertilization outcome. Fertil Steril 1989; 51: Khalifa E, Toney JP, Muasher SJ, Acosta AA. Significance of basal folliclestimulating hormone levels in women with on ovary in a program of in vitro fertilization. Fertil Steril 1992; 57: Saadat P et al. Treatment associated serum FSH levels in very poor responders to ovarian stimulation. J Assist Reprod Genet 2003; 20(10): توجه به اين يافته علاوه بر تبيين روند تجويز دارو براي پزشكان از ارزش مهم اقتصادي براي بيماران برخوردار است. نتايج حاصل امكان پيشبيني نسبي متوقف شدن دورههاي درماني كمك باروري بر اساس سطح FSH روز سوم را نيز فراهم ساخت. به عبارت ديگر متوقف شدن تا مرز ٣١ درصد در گروه بيماران با FSH بيشتر يا مساوي ١٥ واحد بين المللي بر ليتر در مقابل كمتر از ٣ درصد در گروه ديگر قابل پيشبيني است. شريف و همكاران نيز احتمال بيشتر متوقف شدن دوره درماني در بيماران با FSH بيشتر از ١٠ واحد بينالمللي بر ليتر (٢٢) را گزارش نمودهاند. رابطه مستقيم افزايش LH و FSH يافته ديگري كه بر اين مطالعه بدان اشاره شده است بدين معني كه با افزايش سطح FSH ميزان LH سرم نيز افزايش مييابد. به طور كلي با تكيه بر يافتههاي اين تحقيق و پژوهشهاي مشابه روشن ميشود كه سطح FSH روز سوم قاعدگي به عنوان يكي از عوامل پيشگوييكننده تخمداني و موفقيت دورههاي درماني روشهاي كمك باروري مطرح است يعني هر چه سطح FSH بالاتر باشد احتمال پاسخ مناسب تخمداني و موفقيت در دورة درماني مورد نظر كاهش مييابد. لذا بررسي و توجه به سطح FSH روز سوم قاعدگي ضمن تبيين پيشا گهي نسبي تحريك تخمگگذاري اتخاذ تدابير مناسب درماني براي پزشك را فراهم ميسازد. مراجع : 1. Ben Rafael Z, Feldberg D. The poor responder patient in an in vitro fertilization embryo transfer program. J Assist Reprod Genet 1993; 10: Olivennes F, Fanchin R, De Ziegley D, Frydman R. Poor responders: screening and treatment possibilities. J Assist Reprod Genet 1993; 10: 115-7

6 رابطه ميزان FSH روز سوم قاعدگي با.../ دكتر مهناز اشرفي و همكاران ٦٢ 10. Fratterelli JL, Bergh PA, Drews MR, Sharan FI, Scott RT. Evaluation of basal estradiol levels in assisted reproductive technology cycles(2). Fertil Steril 2000; 74: Loumaye E, Billion JM, Mine JM, Psalit I, Pensis M, Thomas K. Prediction of individual response to controlled ovarian hyperstimulation by means of a clomiphen citrate challenge test. Fertil Steril 1990; 53: Scott RT, Leonardi MR, Hofmann GE, Illions EH, Neal GS, Navot D. A prospective evaluation of clomiphene citrate challenge test screening in the general infertility population. Obstet Gynecol 1993; 82: Seifer DB, Lambert T, Messerlian G, Hogan JW, Gardiner AC, Blazer AS, Berk CA. Day 3 serum inhibin-b is predictive of assisted reproductive technologies outcome. Fertil Steril 1997; 67: Richard T, Scott Jr. Evaluation and treatment of the low responder patient. In: Gardner DK, Weissman A, Howles CM, Shoham Z, (eds). Textbook of assisted reproductive techniques: laboratory and clinical perspectives. 1 st ed, London, Martin Dunitz, 2001; Syrop CH, Willhoite A, Van Voorhis BJ. Ovarian volume: a novel outcome predictor for assisted reproduction. Fertil Steril 1995; 64: Chang MY, Chiang CH, Hsieh TT, Soong YK, Hsu KH. Use of the atrial follicle count to predict the outcome of assisted reproductive technologies. Fertil Steril 1998; 69: Bider D, Ben-Rafael Z, Shalev J, Goldenberg M, Mashiach S, Blankstein J. Pituitary and ovarian suppression rate after high dosage of gonadotropin-releasing hormone agonist. Fertil Steril 1989; 51: Tirlatzis B, Bili H. Antagonistic analogs of GnRH preferable stimulating protocol. In: Gardner DK, Weissman A, Howles CM, Shoham Z (eds). Textbook of assisted reproductive Technique: laboratort and clinical perspectives. 1 st ed, London, Martin Dunitz, 2001; Karande VC, Jones GS, Veeck L, Muasher SJ. High - dose FSH stimulation at the onset of the menstrual cycle does not suppress the IVF outcome of low - responder patients. Fertil Steril 1990; 53: Toner JP, Philput CB, Jones GS, Muasher SJ. Basal follicle stimulating hormone level is a better predictor of in vitro fertilization performance than age. Fertil Steril 1991; 55: Cahill DJ et al. Relative influence of serum follicle stimulating hormone, age and other factors on ovarian response to gonadotropin stimuation. Br J Obstet Gynaecol 1994 Nov; 101: Sharif KH et al. Age and basal follicle stimulating hormone as predictors of in vitro fertilization outcome. Br J Obstet Gynaecol 1998 Jan; 105(1): Pruksananonda K et al. Basal follicle stimulating hormone levels on day 3 of previous cycle are predictive of in vitro fertilization. J Med Assoc Thai 1996 Jun; 79(6): Bassil S et al. In vitro fertilization outcome according to age and folliclestimulating hormone levels on cycle day 3. J Assist Reprod Genet 1999May;16(5):236-41