Μελλοντικές εξελίξεις στην αντιδιαβητική αγωγή

Transcript

1 Μελλοντικές εξελίξεις στην αντιδιαβητική αγωγή Δρ Ιωαννίδης Ιωάννης Παθολόγος με εξειδίκευση στον ΣΔ Διευθυντής Α ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ και υπεύθυνος ιατρείου διαβήτη και παχυσαρκίας Γενικό Νοσοκομείο Νέας Ιωνίας Κωνσταντοπούλειο Πατησίων

2 ΠΟΛΛΕΣ ΓΝΩΣΤΕΣ ΚΑΙ ΑΓΝΩΣΤΕΣ ΕΤΑΙΡΕΙΕΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΠΟΙΟΥΝΤΑΙ ΣΤΟΝ ΣΔ

3 Διάρθρωση ομιλίας Μέρος A Νέα φάρμακα Μέρος Β Νέες ενέσιμες αγωγές- Πεπτίδια Μέρος Γ Νέες ινσουλίνες

4 Φάρμακα σε ήδη υπάρχουσες κατηγορίες

5 Σεμαγλουτίδη, αγωνιστής των υποδοχέων GLP-1 από το στόμα

6 Νέα κατηγορία :Αναστολείς της 11Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1. Η 1beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11beta- HSD1) είναι ένα ένζυμο που μετατρέπει την κορτιζόνη στην ενεργή της μορφή κορτιζόλη στους ιστούς. Η περίσσεια κορτιζόλης αυξάνει την αντίσταση στην ινσουλίνη, προάγει την νεογλυκογένεση και αναστέλλει την έκκριση ινσουλίνης. Το ένζυμο αυτό είναι υπερδραστήριο 11beta-HSD1 σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο στον λιπώδη τους ιστό. Σε ανθρώπους ο αναστολέας 11beta-HSD1 με τον κωδικό INCB , σε μια διπλή-τυφλή μελέτη φάσης 2b, 302 ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 (μέση HbA1c, 8.3%) που ελάμβαναν μετφορμίνη έλαβαν 1 από 5 διαφορετικές δόσεις του NCB13739, ή placebo, άπαξ ημερησίως για 12 εβδομάδες. Μετά από 12 εβδομάδες, οι ασθενείς που έλαβαν 200 mg του INCB13739 μείωσαν την HbA1c ( 0.6%), το σάκχαρο νηστείας ( 24 mg/dl), και την υπολογιζόμενη με το HOMA αντίσταση στην ινσουλίνη ( 24%). Η κουρκουμίνη δρα ως τέτοιος αναστολέας. Ασθενής δράση αποθαρρύνει περαιτέρω έρευνα Κανένα φάρμακο αυτής της κατηγορίας δεν έχει μπει σε φάση ΙΙΙ.. Figure 1 Cortisol generation within the endoplasmic reticulum lumen is mediated by the reductase activity (cortisone to cortisol) of 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 Tomlinson JW and Stewart PM (2005) Mechanisms of Disease: selective inhibition of 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 as a novel treatment for the metabolic syndrome Nat Clin Pract Endocrino Metabol 1: doi: /ncpendmet0023

7 Θέσεις παρέμβασης στην παραγωγή της ινσουλίνης AUGUST 2015 only two GPCR agonists JTT851 and DS-8500 are under phase 2 trials.

8 Νέα κατηγορία : Γλιμίνες- Ιμεγλιμίνη Poxel closes enrolment in TIMES 2 trial of Imeglimin in Japan, 9 Oct 2018 Imeglimin is a first-in-class, investigational, orally available therapeutic agent targeting mitochondrial bioenergetics. It acts on the liver, muscles and the pancreas, which are known to be associated with the treatment of type 2 diabetes Ind J Clin Biochem DOI /s z

9 Νέα κατηγορία: Γλιμίνες δράση τόσο στην έκκριση της ινσουλίνης όσο και στην δράση της

10 Φάρμακα από το στόμα που προάγουν την έκκριση του GLP-1

11 Εκκριτικά ινσουλίνης : Ενεργοποιητές γλυκοκινάσης

12 Νέα κατηγορία : Αυξητικοί παράγοντες ινοβλαστών- FGF19 NCT Phase II; completed Type 2 diabetes NGM282 versus placebo

13 Νέα κατηγορία :FGF21

14 Διάρθρωση ομιλίας Μέρος A Νέα φάρμακα Μέρος Β Νέες ενέσιμες θεραπείες/πεπτίδια Μέρος Γ Νέες ινσουλίνες

15 Φάρμακα σε ήδη υπάρχουσες κατηγορίες

16 Σεμαγλουτίδη

17 Υβριδικά πεπτίδια Δράσεις πεπτιδίων μαζί με την δράση αγωνιστή υποδοχέων GLP-1 που δοκιμάζονται είναι η γλυκαγόνη (GCG), το glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP), η χολοκυστοκινίνη B (CCKB), και το glucagon-like peptide 2 (GLP-2). Τα πιο «δημοφιλή» στην έρευνα υβριδικών πεπτιδίων είναι οι διπλοί αγωνιστές GLP-1 GIP και GLP-1 GCG που ερευνώνται για τα άτομα με ΣΔ τύπου 2 και παχυσαρκία. Το πεπτίδιο GLP-1 CCKB με τον αγωνισμό CCKB (γαστρίνη) προάγει την λειτουργία των β κυττάρων. Τριπλό πεπτίδιο : GLP-1 GIP GCG. Phase 2a το MK-8521, MSD, GLP-1/ glucagon receptor co-agonist.

18

19

20 Διπλός αγωνισμός GLP-1 και γλυκαγόνης S J Brandt et al. Journal of Endocrinology, 2018, 238:2 R109-R119

21 Διπλός αγωνιστής GLP-1/Glucagon : Μεγαλύτερη απώλεια ΣΒ

22 Διπλός αγωνισμός GLP-1 και GIP S J Brandt et al. Journal of Endocrinology, 2018, 238:2 R109-R119

23

24

25 Μείωση HbA1c έως και 2.4%

26 Μείωση ΣΒ έως και 11.3 κιλά!

27 Τριπλός αγωνιστής S J Brandt et al. Journal of Endocrinology, 2018, 238:2 R109-R119

28 Μονομοριακός τριαγωνιστής

29 Τριπλός αγωνιστής : έως και 30% μείωση του ΣΒ σε ζώα

30 Τριπλός αγωνιστής : Σημαντική μείωση του σακχάρου

31 S J Brandt et al. Journal of Endocrinology, 2018, 238:2 R109-R119

32 Υβριδικά πεπτίδια- πολυαγωνιστές

33 S.J. Brandt et al. Peptides 100 (2018)

34 Εξατομικευμένη θεραπεία βασισμένη στα πεπτίδια

35 Διάρθρωση ομιλίας Μέρος A Νέες θεραπευτικές στρατηγικές Μέρος Β Νέα φάρμακα Μέρος Γ Νέες ινσουλίνες

36 Εβδομαδιαίες ινσουλίνες TransCon Insulin Weekly Phase 2 Insulin immobilized on PEG- Ascendis Pharma (+Sanofi) hydrogel

37 Στοματική ινσουλίνη (ORAL-LYN) Generex insulin oral, insulin buccal (Oral-lyn, Oralgen) launched in United Arab Emirates and India, awaiting approval or Phase III trials in several other markets

38 Ινσουλίνη από το στόμα (OI338GT)

39 Έξυπνη Ινσουλίνη ( Smart Insulin). Calculate Insulin Dose SmartInsulin TM Measure Food Food Blood Glucose Blood Glucose MK-2640 ( Smart Insulin ) Glucose-responsive insulin which starts and stops working depending on glucose levels. Expected launch: 2021 or later

40 Η τεχνολογία της «έξυπνης» ινσουλίνης. Insulin Insulin Insulin Key: Glycosylated insulin-polymer conjugate (IPC) Γλυκόζη Multivalent glucose-binding molecule (GBM) Conceptual particle surface boundary

41 Διαδερμική χορήγηση ινσουλίνης Διαδερμική χορήγηση «έξυπνης» ινσουλίνης The U-Strip (Ultrasonic Strip)

42 Διαδερμική χορήγηση ινσουλίνης με «έξυπνη» ινσουλίνη A novel glucose-responsive insulin delivery device using a painless micro needle-array patch ( smart insulin patch ) containing glucose responsive vesicles (GRVs; with an average diameter of 118 nm), which are loaded with insulin and glucose oxidase (GOx) enzyme. The GRVs are self-assembled from hypoxia-sensitive hyaluronic acid (HS-HA) conjugated with 2-nitroimidazole (NI), a hydrophobic component that can be converted to hydrophilic 2-aminoimidazoles through bioreduction under hypoxic conditions. The local hypoxic microenvironment caused by the enzymatic oxidation of glucose in the hyperglycemic state promotes the reduction of HS-HA, which rapidly triggers the dissociation of vesicles and subsequent release of insulin.

43

44