Ζνκεμα Δεξαμεκαηόνθσ (Ozurdex) Aπό τθ Θεωρία... ςτθ Πράξθ

Transcript

1 Ζνκεμα Δεξαμεκαηόνθσ (Ozurdex) Aπό τθ Θεωρία... ςτθ Πράξθ Αλζξανδροσ Χαρώνθσ, MD Σμιμα Αμφιβλθςτροειδοφσ & Οφκαλμικών Φλεγμονών Ιατρικό Κζντρο Οφκαλμολογίασ Athens Vision 47 ο Πανελλινιο Οφκαλμολογικό υνζδριο, Θεςςαλονίκθ 2014 Δορυφορικό υμπόςιο Allergan - Nexus

2

3 κοπόσ Βαςικζσ αρχζσ παθοφυςιολογίασ Αγγειακό οίδημα ωχράσ (RVO, DME) Κλινικά δεδομζνα Ozurdex ωσ θεραπεία πρώτησ γραμμήσ

4 Ζκφραςθ πολλαπλών φλεγμονωδών μεςολαβθτών ςτο υαλοειδζσ (RVO) 1 4 Concentration of intravitreal cytokines and chemokines 1 IL-1β IL-1ra IL-2 Il-4 Il-5 Il-6 Il-7 Il-8 (CXCL8) Il-9 Il-10 Il-12 (p70) IL-13 Il-15 Il-17 Control group ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± CRVO group ± 35.31** ± ± 45.57* ± ± 18.96* ± ± ± * ± * ± 44.94* ± 44.41* ± ± ± Eotaxin (CCL11) b-fgf G-CSF GM-CSF IFN-γ IP-10 (CXCL10) MCP-1 (CCL2) MIP-1α (CCL3) MIP-1β (CCL4) PDGF-BB RANTES (CCL5) TNF-α VEGF Control group ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± CRVO group ± 48.14* ± ± 67.62* ± ± 35.22* ± * ± * ± ± * ± ± ± * ± * *P<0.05, **P<0.01 compared to control group. 1 ME, macular edema; RVO, retinal vein occlusion. 1. Suzuki Y, et al. Jpn J Ophthalmol 2011;55:256 63; 2. Noma H, et al. Ophthalmology 2009;116: Yoshimura T, et al. PLoS One 2009;4:e8158; 4. Shimura M, et al. Acta Ophthalmol 2008:86:

5 VEGF level in vitreous fluid (pg/ml) VEGF level in vitreous fluid (pg/ml) 30% των οφκαλμών με RVO + ME ζχουν VEGF εντόσ φυςιολογικών ορίων 1, P= P= BRVO (n=25) Control (n=14) 10 Control (n=16) CRVO (n=27) 1. Noma H, et al. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006;244:309 15; 2. Noma H, et al. Ophthalmology 2009;116:87 93.

6 VEGF level in vitreous fluid (pg/ml) IL-6 in vitreous fluid (pg/ml)...ενώ τα επίπεδα τθσ IL6 διαφζρουν μεταξφ RVO και controls VEGF IL P= P< Control (n=16) CRVO (n=27) 0.1 Control (n=16) Mιπωσ θ ςυγκζντρωςθ τθσ IL6 είναι καλφτεροσ βιοδείκτθσ ςε RVO + ME? CRVO (n=27) 1. Noma H, et al. Ophthalmology 2009;116:87 93.

7 Retinal thickness of macular edema (µm) Retinal thickness (µm) Χαμθλι ςυςχζτιςθ VEGF και ME 1,2 30% τθσ διακφμανςθσ του ME ςχετίηεται με τα επίπεδα BRVO του VEGF CRVO Correlation between the severity of macular edema and vitreous fluid levels of VEGF Correlation between the severity of macular edema and vitreous fluid levels of VEGF 2 r 2 = r 2 = VEGF level (pg/ml) VEGF in vitreous fluid (pg/ml) 1. Noma H, et al. Am J Ophthalmol 2011;152:669 77; 2. Noma H, et al. Ophthalmology 2009;116:

8 Preoperative foveal thickness (µm) ενώ 50% τθσ διακφμανςθσ του ME ςχετίηεται με τα επίπεδα τθσ IL Relationship between vitreous level of IL-6 and preoperative foveal thickness 1 r=0.730, P< % διακφμανςθσ του CFT ςχετίηεται με τα επίπεδα του VEGF 50% ςχετίηεται με τθν IL IL-6 (pg/ml) 1. Shimura M, et al. Acta Ophthalmol 2008;86:

9 Μιπωσ όμωσ θ κλινικι ανταπόκριςθ ςε αντιvegf ςχετίηεται με τα επίπεδα του VEGF ; DME προ + μετά ranibizumab 1 Ποςοτική ανάλυςη μεςολαβητών (ΠΘ) Καλφτεροσ δείκτησ βαρφτητασ DME (CFT) = ΙCAM-1 Eπίπεδα + μείωςη ICAM-1 ανταπόκριςη ςτη Rx 1. Muni RH et al, ASRS, Toronto Aug. 2013

10 Πακοφυςιολογία Αγγειακοφ Οιδιματοσ Ωχράσ 1 Αυξημζνη αγγειακή διαπερατότητα Μονοπάτια με/χωρίσ ςυμμετοχή του VEGF Leukostasis Vehicle - Control Triamcinolone Intracellular (Muller cell) swelling Aquaporin-4 (AQP4)

11 Πακοφυςιολογία Αγγειακοφ Οιδιματοσ Ωχράσ 2 Υπόθεση Behar-Cohen et al What are the earliest events? Cellular Activation (RPE, Retinal Müller Glial, Endothelial Cells), Microglia Resident Macrophages IBA1 Microglia Rupture of Ocular Barriers Inflammatory cell infiltration Leakage ILM INL ONL Images provided courtesy of Professor Francine Behar-Cohen. 1. Xu H, et al. Prog Retin Eye Res 2009;28:

12 Διαβθτικι Αμφιβλθςτροειδοπάκεια υςτθματικι Φλεγμονι T1,T2 DM = Meta-inflammation i.e. metabolically driven inflammation 1 Διζγερςη λόγω μεταβολικοφ stress Ζκφραςη πολλαπλών μεςολαβητών φλεγμονήσ (IKK/NFκB) 2 DCCT data - baseline hscrp CSME + ςκληρά εξιδρώματα ωχράσ baseline ICAM 1 εξιδρώματα ωχράσ 3 Shifts in Th1/Th2 (towards Th2) DME 4 PO minocycline data phase 1/2 n=5, VA (+4-5 letters), CFT (-10%), FA leaks (-30%) at 6 months 5 Systemic infliximab data 6 1..Hotamisligil GS, Nature 2006;444: Ye J, Biochem Biophys Res Commun 2008;374: Muni RH et al, JAMA 2013;131(4): Itoi K et al, Ophthalmologica 2008;222(4): Cukras CA et al, Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53(7): Sfikakis PP et al, Diabetes Care 2010;33(7):

13 Διαβθτικι Αμφιβλθςτροειδοπάκεια Σοπικι Φλεγμονι Τοπική φλεγμονή «Ενιςχυτήσ» Endothelial NO > altered hemodynamics VEGF expression Leukostasis > CAP occlusion, ROS cell death, local amplification of inflammation 1 Microglial activation + migration (M1>M2 phenotype, aggregation) 2 Intravitreal triamcinolone data Iluvien data Ozurdex data IBA1 Microglia ILM INL 1. Langmann T, J Leuk Biol 2007;81: Xu H, et al. Prog Retin Eye Res 2009;28: ONL

14 Κορτικοςτεροειδι Μελζτεσ «απαξίωςθσ» 1 DRCRnet ΣΑ vs laser 2+3 yrs 1 N=840, laser vs 1mgTA vs 4mgTA Aρχικό πλεονζκτημα (4 μήνεσ, 4mg TA) Yπο-ομάδα αρχικήσ όραςησ 20/200-20/320 Επιβράδυνςη εξζλιξησ ΔΑ ςτα 3 ζτη (4mg TA) 2 1. DRCRnet, Arch Ophthalmol 2009;127(3): DRCRnet, Arch Ophthalmol 2009;127(12):

15 Κορτικοςτεροειδι Μελζτεσ «απαξίωςθσ» 2 DRCRnet ΣΑ vs laser vs ranibizumab 2 yrs 1 N=854 N=198 Ψphakic at baseline Ψφακία = Πλεονζκτημα ΤΑ + laser Ranibizumab groups 1. DRCRnet, Ophthalmology 2011 Apr 118(4):

16 Koρτικοςτεροειδι - Μελζτεσ «απαξίωςθσ» 3 Tριαμςινολόνθ (1mg, 4mg) ςε BRVO Mζςη Δ ςε ΟΟ / 12 μήνεσ = +4.2 letters (SOC) +5.7 (1mg) +4.0 (4mg) SOC = μζςη 1.5 ( ) grid laser ςυνεδρίεσ / 12 μήνεσ 1mg = μζςη 2.2 ( ) ενζςεισ / 12 μήνεσ 4mg = μζςη 2.1 ( ) ενζςεισ / 12 μήνεσ Σριαμςινολόνθ OXI ΑΝΩΣΕΡΗ του laser με περιςςότερεσ επιπλοκζσ

17 Mean change from baseline (letters) Mean BCVA improvement (no. of letters) Οzurdex Mελζτεσ «κακιζρωςθσ» 1 GENEVA BRVO/CRVO * * Dex Implant 0.7 mg * Dex Implant 0.7 mg/ 0.7 mg (n=341) Sham/Dex Implant 0.7 mg (n=327) Dex Implant 0.7 mg/ 0.7 mg 4 * Sham/Dex Implant 0.7 mg 2 0 Baseline Sham *p<0.001; p= Initial treatment Re-treatment Days from first dose 25 CRUISE HORIZON RVO * +14.9* +9.4* Baseline M Month Ranibizumab 0.5 mg Ranibizumab 0.3/0.5 mg Sham/0.5 mg +12.0* +8.2* +7.6* Patients with VA score (n) Month M Haller JA, et al. Ophthalmology 2011;118: ; 2. Heier JS, et al. Ophthalmology 2012;119:802 9.

18 Ozurdex - Μελζτεσ «κακιζρωςθσ» 2 Δεδομζνα Επανακεραπείασ Trials 15-letter gain (% pts) 15-letter loss (% pts) Reduction in CRT (%) 34.6% CRVO 6.1% CRVO 55.3% CRVO Querques % BRVO 0% BRVO 55.9% BRVO Augustin 2 51% (CRVO + BRVO) Pommier 3 NA Reduction Ocular AEs IOP >10 mmhg IOP >25 mmhg Cataract Sx 0 6.1% % (BRVO) 55.9% M3 55.2% at M3 6.0% NA 35.1% M6 28.1% at M6 15.8% Dodwell 4 NA NA NA 27% (CRVO) 0 (BRVO) 5.7% NA NA 1. Querques L, et al. Ophthalmologica 2013;229:21 5; 2. Augustin A, et al. EVER Congress 2012; 3. Pommier S and Meyer F. Acta Ophthalmologica, 90: 0. doi: /j S042.x; 4. Dodwell DG, Krimmel DA. ARVO Congress 2012.

19 Ozurdex Δεδομζνα Επανακεραπείασ 3 Mean time between 1st and 2nd OZURDEX injections Mean time between 2nd and 3rd Ozurdex injections 5.5 months 8.5 months Time (days) Loewenstein A. Draft re-treatment proposal presented at COPHy 2013; anticipated publication Ophthalmologica August 2013.

20 Θεραπευτικζσ Επιλογζσ Φλεβικών Θρομβώςεων CRVO Photocoagulation 1* Dexamethasone intravitreal implant 700 μg 2 BRVO Photocoagulation 1 Dexamethasone intravitreal implant 700 μg 2 Ranibizumab 3 Bevacizumab (not licensed) 4 Triamcinolone acetonide (contraindicated) 5 Aflibercept Ranibizumab 3 Bevacizumab (not licensed) 4 Triamcinolone acetonide (contraindicated) 5 Aflibercept (not licensed) 6 * Should be used for the treatment of ischaemia or neovascularisation of the anterior/posterior segment, not recommended for treatment of ME secondary to CRVO. 1. Coscas G, et al. Ophthalmologica 2011;226:4 28; 2. OZURDEX Summary of Product Characteristics; 3. Lucentis Prescribing Information; 4. Avastin Summary of Product Characteristics; 5. Kenalog TM Summary of Product Characteristics; 6. Eylea Summary of Product Characteristics.

21 Οzurdex Θεραπεία 1 θσ γραμμισ; Βιοδείκτεσ μονοπατιών «φλεγμονισ» SdOCT (υπερανακλαςτικά κοκκία, SRF) Moριακοί δείκτεσ (ICAM-1, VEGF, IL6) Δημογραφικά δεδομζνα (ηλικία) Bιοδείκτεσ μονοπατιών VEGF + FA (perfusion index) Χρονικι εξζλιξθ αγγειακοφ οιδιματοσ DME > RVO («διάςπαςη αιματο-αμφιβληςτροειδικοφ φραγμοφ») Ανάλυςθ αποτελεςματικότθτασ - αςφάλειασ

22 Οzurdex Θεραπεία 1 θσ γραμμισ; Ψευδοφακία Μετά από υαλοειδεκτομι Χωρίσ «προφίλ γλαυκώματοσ» Αντζνδειξθ αντι VEGF αγωγισ εγκυμοςφνη, πρόςφατο αγγειακό ςφμβαμα, προφίλ «αγγειακοφ κινδφνου» Χαρακτθριςτικά χρονιότθτασ ι «αντοχισ» ςε αντι VEGF αγωγι δεδομζνα sd OCT, oπτική οξφτητα, διάρκεια ςυμπτωμάτων υνυπάρχουςα ατροφία ΜΕ GA or at risk for GA

23 υμπεραςματικά φνκετθ πακοφυςιολογία αγγειακοφ οιδιματοσ ωχράσ VEGF dependent + independent pathways Nεότερεσ πλατφόρμεσ κορτιηονοκεραπείασ επαναπροςδιορίηουν τον κεραπευτικό τθσ ρόλο Πολλαπλζσ κεραπευτικζσ επιλογζσ > ανάγκθ εξατομικευμζνθσ προςζγγιςθσ βάςει βιοδεικτών όχι μόνο βάςει ςυγκριτικισ ανάλυςθσ αποτελεςματικότθτασ + αςφάλειασ

24