Αιέμαλδξνο Υαξώλεο, MD Σκήκα Ακθηβιεζηροεηδούς & Οθζαικηθώλ Φιεγκολώλ Ηαηρηθό Ηλζηηηούηο Οθζαικοιογίας Athens Vision.

Transcript

1 Κνξηηθνζηεξνεηδή 2012 Παζήζεηο Ακθηβιεζηξνεηδνύο Αιέμαλδξνο Υαξώλεο, MD Σκήκα Ακθηβιεζηροεηδούς & Οθζαικηθώλ Φιεγκολώλ Ηαηρηθό Ηλζηηηούηο Οθζαικοιογίας Athens Vision

2 Πεξίιεςε - θνπόο Βαζηθές αρτές παζοθσζηοιογίας παζήζεης βσζού Ρόιος θορηηθοζηεροεηδώλ Γηαθορεηηθόηεηα θορηηθοζηεροεηδώλ Κιηληθές κειέηες ζεραπεσηηθές επηιογές 2012 Γηαβεηηθό Οίδεκα Χτράς (DME) Ζιηθηαθή Δθθύιηζε Χτράς (AMD) Φιεβηθής Θρόκβωζε Ακθηβιεζηροεηδούς (RVO) Ραγοεηδίηηδα (intermediate + posterior uveitis) Nεώηερα θορηηθοζηεροεηδή

3 Uveitis 1 RVO 1 Παζήζεηο Βπζνύ «Πνιππαξαγνληηθέο» Wet age-related macular degeneration (wet AMD) 2 Diabetic retinopathy (DR)/ diabetic macular edema (DME) 1 Φιεγκνλή Νεναγγείσζε Δμίδξσζε Πάζεζε Βσζού 1.Johnson MW. Am J Ophthalmol 2009;147:11 21; 2. Nowak JZ. Pharmacol Rep 2006;58:

4 Οίδεκα Ωρξάο 1-3 Uveitis RVO Oίδεκα Ωρξάο Wet AMD DR / DME 1.Johnson MW. Am J Ophthalmol 2009;147: Tranos PG et al. Surv Ophthalmol 2004;49: Kuppermann BD. Arch Ophthalmol 2007;125:

5 Φιεγκνλώδεηο Μεζνιαβεηέο ( ) Human retinal pericytes Mediator type TNF-α induced mediators IL-1β induced mediators Cytokines Chemokines IL-1β, IL-6, IL-7, IL-12, IL-16, IL-18, IL-1ra, leptin, TNFRII, TNF-β ENA-78, eotaxin, IL-8, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, RANTES Adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1 ICAM-1, VCAM-1 Coagulation and haemostasis Growth factors Factor VII, tissue factor G-CSF, GM-CSF, growth hormone, stem cell factor, VEGF 165, TSH IL-6, IL-7, IL-12, IL-16, IL-18, IL-1ra, leptin, TNF-α, TNFR11, TNF-β ENA-78, eotaxin, IL-8, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, RANTES Factor V11, tissue factor Lipoproteins Lipoprotein (a) Lipoprotein (a) Apoptosis and cell death Others CD40, CD40 ligand Complement pathway C3, glutathione-stransferase, metalloproteinases, plasminogen pathway PAI-1, myoglobin, fatty acid-binding protein G-CSF, GM-CSF, growth hormone, stem cell factor, VEGF 165, BFGF, TSH CD40, CD40 ligand Complement pathway C3, glutathione-stransferase, metalloproteinases, plasminogen pathway PAI-1, myoglobin, fatty acid-binding protein Nehmé A, Edelman J. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008;49:

6 Κεληξηθόο Ρόινο Κνξηηθνζηεξνεηδώλ Lymphocyte Cytokines (IL-2, IL-3, IL-6, TNF-, GM-CSF, IFN- ) Endothelial cell Adhesion molecules (ICAM-I, E-selectin), cytokines (IL-I, GM-CSF), arachidonic acid metabolites Corticosteroids Monocyte Cytokines (IL-1, TNF- ) prostaglandins/leukotrienes synthesis and release, Fc and C3 receptors Page CP, et al. Integrated Pharmacology Mosby, London Basophils Histamine and leukotrine release

7 Κνξηηθνζηεξνεηδή > Παζήζεηο Βπζνύ Corticosteroids 1,2 Φιεγκνλή Αγγεηαθή Γηαξξνή Νεναγγείσζε PDT/laser Anti-VEGFs 1. Page CP, et al. Integrated Pharmacology Mosby, London 2. Funk M et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50:

8 Eλδνϋαινεηδηθή Φαξκαθνζεξαπεία Γηαηί;

9 Kνξηηθνζηεξνεηδή Γηαθνξεηηθή Υεκηθή Γνκή OH O HO H 3 C H 3 C H OH CH 3 O O F H HO O CH 3 H 3 C O HO CH HO 3 H 3 C O H 3 C H F H O Triamcinolone acetonide Dexamethasone HO H F F O O H 3 C H H H CH 3 CH 3 O Fluocinolone acetonide Nehme A, et al. BMC Medical Genomics 2009:2:58

10 Σξηακζηλνιόλε Product labels KENALOG-40 - USA 1 KENALOG-40 - UK / Europe 2 TRIESENCE 3 TRIVARIS 4 Manufacturer Bristol Myers Squibb E.R Squibb Alcon Allergan Active Ingredient Triamcinolone acetonide Triamcinolone acetonide Triamcinolone acetonide Triamcinolone acetonide Presentation Glass vial containing 1 ml, 5 ml or 10 ml Glass vial containing 1 ml Glass vial containing 1 ml Single use syringe containing 0.1 ml Concentration 40 mg/ml 40 mg/ml 40 mg/ml 80 mg/ml Formulation Preservative Excipients Injectable suspension (Variable particle size) Benzyl Alcohol (0.99% w/v) 0.75% sodium carboxymethyl-cellulose 0.04% Polysorbate 80 Sodium hydorxide or Hydrochloric acid Injectable suspension (Variable particle size) Benzyl Alcohol (0.99% w/v) Polysorbate 80 Sodium carboxy-methyl cellulose Sodium chloride Water Injectable suspension (Variable particle size) NIL 0.015% (w/v) Polysorbate % (w/v) sodium carboxy-methyl - cellulose Sodium chloride Water Injectable suspension (More uniform particle size) NIL 2.3% sodium hyaluronate 0.3% sodium phosphate, dibasic 0.04% sodium phosphate, monobasic 0.63% sodium chloride Water ph Not described Ophthalmic Usage Contraindicated NO (Off-label) YES (Specific Contraindication) NO (Off-label) NO (Off-label) 1. Kenalog-40 US Prescribing Information: 2. Kenalog-40 EU SmPC; 3. Triesence US Prescribing Information; 4. Trivaris US Prescribing Information.

11 Σξηακζηλνιόλε Triamcinolone formulations Triamcinolone Benzyl alcohol preservative 1 Preservative-free Kenalog-40 Triesence 2 Trivaris 3 1. Kenalog TM (Triamcinolone acetonide) SmPC, ER Squibb & Sons. 17 July Triesence TM PI. Alcon, Inc. November Trivaris TM PI. Allergan, Inc. December Kenalog-40 EU SmPC; 2. Triesence US Prescribing Information; 3. Trivaris US Prescribing Information.

12 Fluocinolone acetonide FDA approved (US only) Υρόληα κε ιοηκώδες ραγοεηδίηηδα RETISERT 0.59 mg Mε βηοδηαζπούκελο έλζεκα FA Xεηροσργηθή έλζεζε ζηελ pars plana (3.5 mm) Zero order kinetics Γηάρθεηα κήλες Retisert Prescribing Information.

13 Γεμακεζαδόλε Βρατεία εκίζεηα δωή (3 ώρες) 1 Περηορηζκέλε θιηληθή εθαρκογή 1,2 OZURDEX mg dexamethasone Βηοδηαζπούκελο έλζεκα dexamethasone Έλζεζε ζε ζσλζήθες ηαηρείοσ (22g) Γηθαζηθή θαρκαθοθηλεηηθή (first order kinetics) Γηάρθεηα < 6 κήλες Δγθεθρηκέλο γηα RVO + δηάκεζε/οπίζζηα ραγοεηδίηηδα 1.Kwak HW and D Amico DJ. Arch Ophthalmol 1992;110:259 66; 2. Kuppermann BD, et al. Arch Ophthalmol 2007;125:309-17; 3. OZUDEX US Prescribing Information.

14 Γηαθνξέο ζηε Υεκηθή Γνκή > Γηαθνξέο ζηε Φαξκαθνδπλακηθή Steroid Relative affinity for glucocorticoid receptors (nm) Approx. relative antiinflammatory potency Uniquely expressed genes regulated by steroid* Dexamethasone Triamcinolone acetonide Fluocinolone acetonide *in steroid-treated TM93 cells (35 year-old donor) Approximate from literature 1.Nehme A, et al. BMC Medical Genomics 2009:2:58. 2.Hardman JG, Limbird LE (Eds). Goodman and Gilman's: the pharmacological basis of therapeutics. 9th edn. New York: McGraw-Hill, 1996.

15 Γηαθνξέο ζηε Φαξκαθεπηηθή Ιζρύ Corticosteroid Relative potencies Cortisone 0.8 Prednisone 4 Methylprednisolone 5 Triamcinolone 5 Dexamethasone 25 Fluocinolone acetonide 25 Hardman JG, Limbird LE (Eds). Goodman and Gilman's: the pharmacological basis of therapeutics. 9th edn. New York: McGraw-Hill, 1996.

16 Corticosteroid equivalence (vitreous) Γηαθνξέο ζηε Φαξκαθνθηλεηηθή Dexamethasone (700µg ΟΕURDEX ) TA (4 mg injection) Fluocinolone (Retisert ) Time (month) POSURDEX : Allergan data on file; Fluocinolone: Driot et al. J Ocul Pharm Ther Beer et al. Ophthalmology TA: Inoue. Am J Ophthalmol. 2004; TA free drug levels over time estimated from the dissolution kinetics of the Kenalog depot in Kim et al. Retina

17 Dexamethasone concentration in vitreous (ng/ml) Ozurdex Φαξκαθνθηλεηηθή κεηά Ταινεηδεθηνκή 10,000,000 1,000, ,000 10,000 1, Day 2 Day 8 Day 15 Day 22 Day 31 Time (days) Non-vitrectomized eyes (n=5) Vitrectomized eyes (n=5) Allergan Data on file

18 Γηαβεηηθή Ακθηβιεζηξνεηδνπάζεηα Γηαβεηηθό Οίδεκα Ωρξάο DRCR.net 3 year, focal laser vs IVTA (1mg, 4mg) 1 +5 letters focal laser > IVTA groups DRCR.net 3 year exploratory analysis 2 Eπηδείλωζε DR 31% laser > 29% 1mg TA > 21% 4mg TA (p<0.005) DRCR.net 2 year, laser vs IVR (+/- laser) vs laser + IVTA 3 IVR letters > laser 0 letters > laser + IVTA -1.5 letters Φεσδοθαθηθοί οθζαικοί: IVR groups laser + IVTA group 1. DRCR.net, Arch Ophthalmol 2009;127(3): DRCR.net, Arch Ophthalmol 2009;127(12): DRCR.net, Ophthalmology 2011;118(4):

19 Γηαβεηηθή Ακθηβιεζηξνεηδνπάζεηα Γηαβεηηθό Οίδεκα Ωρξάο Fluocinolone implant for refractory DME, 3 year data 1 n=196, FA vs SOC (laser) + 3 γρακκές ΟΟ 31% ζηα 3 έηε Δπηβράδσλζε DR ζε όια ηα τροληθά ζεκεία 33.8% αληηγιασθωκαηηθή, 91% θαηαρράθηες Ozurdex phase 2 DME subgroup, 6 months 2 n=171, + 10 letters 33.3% (vs 12.3%, p=0.007) 1. Pearson PA et al, Ophthalmology 2011;118(8): Haller JA et al, Arch Ophthalmol 2010;128(3):

20 Γηαβεηηθή Ακθηβιεζηξνεηδνπάζεηα Γηαβεηηθό Οίδεκα Ωρξάο CHAMPLAIN, DME post vitrectomy, 26 week data1 Προοπηηθή, «αλζεθηηθό» DME κέζες δηάρθεηας 43 κελώλ n=55, κέζε CFT 156 κm (8 εβδ) θαη 39 κm (26 εβδ) κέζε OO letters (8 εβδ) θαη letters (26 εβδ) 6 mos PPV 3 mos Odex 1. Boyer DS et al, Retina 2011;31(5):

21 Φιεβηθή Θξόκβσζε Ακθηβιεζηξνεηδνύο RVO SCORE BRVO trial, 12 months, laser vs IVTA (1+4mg) letters 29% laser 26% 1mg 27% 4 mg IVTA SCORE CRVO trial, 12 months, obs vs IVTA (1+4mg) letters 7% obs < 27% 1mg 26% 4 mg IVTA SCORE report #11 3 ηοσς 36 κήλες δελ παραηερήζεθε ηωλ λεοαγγεηαθώλ ζσκβακάηωλ ζηο group ηες ΣΑ 1. SCORE, Arch Ophthalmol 2009;127(9): SCORE, Arch Ophthalmol 2009;127(9): SCORE, Ophthalmology 2011;118(7):

22 Φιεβηθή Θξόκβσζε Ακθηβιεζηξνεηδνύο RVO GENEVA, Ozurdex for RVO+ME, 6+6 months letters 41% vs 23% sham (p<0.001) κέζε Γ ΟΟ +6.6 letters (BRVO), +2.2 letters (CRVO) Γ ΟΟ ζηοσς 6 κήλες τωρίς ζηαηηζηηθή ζεκαληηθόηεηα GENEVA post hoc analysis 2 Γηάρθεηα οηδήκαηος ηειηθή ΟΟ κεηά Ozurdex ζηοσς 6+12 κήλες Ηζτσρόηερε επίδραζε ζε BRVO 1. Haller JA et al, Ophthalmology 2011;118(12): Yeh WS et al, Ophthalmology 2012 Feb21 Epub

23 Μέζε αιιαγή ζηελ BCVA (αρηζκός γρακκάηωλ) GENEVA κήλεο Μέζε Γ Οπηηθήο Ομύηεηαο Sham/DEX-PS-DDS 700 κg (n=327) DEX-PS-DDS 350/700 κg (n=329) DEX-PS-DDS 700/700 κg (n=341) * * * * * 2 0 * Baseline Day 30 IT Day 60 IT Day 90 IT Day 120 IT Day 150 IT Day 180 IT Day 30 OL Day 60 OL Day 90 OL Day 120 OL Day 150 OL Day 180 OL 1. Allergan Data on File. Δπαλατορήγεζε ζε όιοσς ηοσς αζζελείς κε 700 µg εθηός εάλ VA 84 γράκκαηα( 20/20) ή OCT <250 κm *P<0.05 IT = initial treatment OL = open-label treatment

24 Mε ε Λνηκώδεο Ραγνεηδίηηδα ΜUST trial, FA implant vs systemic Rx, 24 months data 1 n=479, letters (implant) letters (systemic, p=0.16) OO 15+ letters 21% (34 εβδ) Καιύηερε «ποηόηεηα δωής» (implant) Τποιεηπόκελε ελεργή ραγοεηδίηηδα 12% (implant) < 29% (systemic,p=0.001) OR 3.3 θαηαρράθηες (implant), OR 4.2 γιαύθωκα (implant) σζηεκαηηθές ΑΔ ότη περηζζόηερες ζηε ζσζηεκαηηθή Rx! HURON, Ozurdex, 26 week trial 2 n=229, 47% Ozurdex V haze to 0 vs 12% sham (p<0.001) OO 15+ letters 38% (26 εβδ) 1. Kempen JH et al, Ophthalmology 2011;118(10): Lowder C et al, Arch Ophthalmol 2011;129(5):

25 Mean BCVA improvement (no. of ETDRS letters) HURON Ozurdex Oπηηθή Ομύηεηα Sham (n=76) Ozurdex (n=77) p for all time points * * * * * * Study week *p<0.001, p=0.002 BCVA, best corrected visual acuity; ETDRS, Early Treatment Diabetic Retinopathy Study 1. Lowder C et al. Arch Opthalmol Published online. Doi: /archophthalmol

26 Eλδνπαινεηδηθά Kνξηηθνζηεξνεηδή Νεώηεξα θεπάζκαηα Σρηακζηλοιόλε κηθροζθαηρίδηο (ΗΒΗ20089) 1 θάζε Η, CME ζε έδαθος RVO παραηεηακέλε CFT ζηοσς 6 κήλες Με βηοδηαζπούκελο έλζεκα fluocinolone Ιluvien Medidur πιαηθόρκα αποδέζκεσζε κήλες έλζεζε κε 25g βειόλε zero-order kinetics FAME study > DME 1. Lim JI et al, Ophthalmology 2011;118(7):

27 πκπεξάζκαηα Κεληρηθός ρόιος θορηηθοζηεροεηδώλ ζηο οίδεκα ωτράς Γηαθορεηηθόηεηα θορηηθοζηεροεηδώλ εκαληηθά εργαιεία ζηε ποισπαραγοληηθή αληηκεηώπηζε ηωλ παζήζεωλ ηοσ ακθηβιεζηροεηδούς Γεδνκέλα βαζκνύ αμηνπηζηίαο Ι + ΙΙ Νεώηερο κοληέιο παραηεηακέλες ελδοσαιοεηδηθής θαρκαθοζεραπείας

28